Universidade Federal de Santa Maria

Centro de Ciências da Saúde

Departamento de Fisiologia e Farmacologia
Disciplina de Farmacologia Médica II

Quimioterapia da Tuberculose

Prof.: Guilherme Vargas Bochi

 Quimioterapia da Tuberculose

A tuberculose não é causada por uma única espécie e sim por uma mistura de espécies:
O complexo inclui Mycobacterium avium-intracellulare (Complexo Mycobacterium
avium), M. tuberculosis, M. canettii, M. bovis e M. microti.
As micobactérias são bacilos aeróbicos em
forma de bastonete que se multiplicam
lentamente!
TB é ainda uma das doenças que mais causa
morte em humanos.
As micobactérias são intrinsecamente resistentes à maioria dos antibióticos.

A parede celular das micobactérias é rica em

lipídeos é impermeável a muitos agentes.

Os ácidos micólicos são ácidos graxos β-hidroxilados

com cadeias muito longas.
 Quimioterapia da Tuberculose

Continua sendo difícil de ser tratada, principalmente devido a três barreiras naturais:

 Parede celular: Mais de 60% da parede celular são lipídeos, principalmente ácidos
micólicos. Escudo que impede diversos compostos farmacológicos cheguem à
membrana celular bacteriana ou ao citosol.
 Bombas de efluxo: Essas proteínas de transporte são responsáveis pela resistência
nativa das micobactérias aos vários antibióticos-padrão.
 Localização no hospedeiro: Alguns bacilos se escondem no interior das células do
paciente (macrófagos), envolvendo-se dessa forma com uma barreira físico-química
extra que deverá ser atravessada pelos agentes antimicrobianos para que eles sejam
eficazes.
 Quimioterapia da Tuberculose

TERAPIA ANTITUBERCULOSE:

 A monoterapia de fármacos anti-TB é induz resistência e pode ser ineficiente.

 A terapia com múltiplos fármacos é altamente recomendada e levou a uma redução
na sua duração.
 Nos pacientes com alto risco de TB ativa (após a infecção com M. tuberculosis,
aproximadamente 10% dos indivíduos desenvolvem doença ativa ao longo da vida),
recomenda-se a profilaxia para impedir a doença ativa.

 A profilaxia consiste em Isoniazida

oral, 300 mg diárias ou 2 vezes/semana
durante seis meses em adultos.
 Quimioterapia da Tuberculose

TERAPIA DEFINITIVA: O atual regime padrão para a TB suscetível ao fármaco

consiste em Isoniazida (5 mg/kg, máximo de 300 mg/dia), Rifampicina (10 mg/kg,
máximo de 600 mg/dia) e Pirazinamida (15 a 30 mg/kg, máximo de 2 g/dia) durante
dois meses, seguidos por 10 mg/kg de Rifampicina intermitente e 15 mg/kg de
Isoniazida 2 ou 3 vezes/semana durante quatro meses.

No caso de resistência à Isoniazida, a terapia inicial

também pode incluir Etambutol (15 a 20 mg/kg/dia)
ou Estreptomicina (1 g/dia) até que a suscetibilidade
à Isoniazida seja documentada.
 Quimioterapia da Tuberculose
As micobactérias são definidas pela sua taxa de crescimento sobre o ágar como de
crescimento rápido e lento. Os organismos de crescimento lento tendem a ser
suscetíveis aos antibióticos especificamente desenvolvidos para as micobactérias;
os de crescimento rápido tendem a ser também suscetíveis aos antibióticos usados
contra muitas outras bactérias.
Quimioterapia da Tuberculose
Quimioterapia da Tuberculose

A prevalência de resistência à Isoniazida

entre os isolados clínicos nos EUA é de
10%. A prevalência de resistência tanto a
Isoniazida quanto a Rifampicina (resistência
a múltiplos fármacos ) é de 3%.
Mecanismos de resistência aos fármacos em micobactérias
 FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS
1. RIFAMICINAS Fármacos de primeira escolha contra a TB.
Rifampicina Inibem a RNA polimerase (interagindo com a subunidade β da
Rifapentina enzima) e a síntese de RNA mensageiro.

Rifabutina ATIVIDADE ANTIBACTERIANA

o A Rifampicina inibe o crescimento da maioria das bactérias gram-positivas

(Staphylococcus aureus) e de muitos microrganismos gram-negativos
(Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus sp. e Klebsiella).
o Também possui alta atividade contra Neisseria meningitidis e Haemophilus
influenzae.
o A Rifampicina inibe o crescimento de M. tuberculosis, Mycobacterium leprae,
Mycobacterium kansasii, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium
intracellulare e M. avium.
o O Mycobacterium fortuitum mostra-se altamente resistente ao fármaco.
 FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS
1. RIFAMICINAS

RESISTÊNCIA BACTERIANA

o A resistência à Rifampicina é causada por mutações da RNA-polimerase.

o Como rapidamente surgem cepas resistentes no monotratamento, ela nunca é usada
como único fármaco para tratar a TB ativa.

FARMACOCINÉTICA:
o Após administração oral, as Rifamicinas são absorvidas em graus variáveis.
o Devido à autoindução, todas as três Rifamicinas reduzem a sua própria área sob as
curvas de concentração versus tempo (ASC) com a administração repetida.
 FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS
1. RIFAMICINAS

USOS TERAPÊUTICOS

o Rifampicina: Está disponível como fármaco isolado e como combinação em dose

fixa com Isoniazida (150 mg de Isoniazida, 300 mg de Rifampicina) ou com
Isoniazida e Pirazinamida (50 mg de Isoniazida, 120 mg de Rifampicina e 300 mg
de Pirazinamida).
o Uma forma parenteral da Rifampicina também encontra-se disponível.
o A dose de Rifampicina para o tratamento da TB em adultos é de 600 mg/dia, 1 hora
antes ou 2 horas depois de uma refeição.
o Tratamento de outras infecções bacterianas: Neisseria meningitidis, H. influenzae,
Staphylococcus sp. (osteomielite e endocardite com prótese valvar).
 FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS
1. RIFAMICINAS

USOS TERAPÊUTICOS

o As crianças devem receber uma dose de 10 a 20 mg/kg.

o A Rifabutina é administrada em 5 mg/kg/dia, e a Rifapentina em 10 mg/kg 1 vez por
semana.
o A Rifampicina também é útil para profilaxia da doença meningocócica e da
meningite por Haemophilus influenzae.
o Combinada com um antibiótico β-lactâmico ou com a Vancomicina, a Rifampicina
poderá ser útil para o tratamento em casos selecionados de endocardite
estafilocóccica ou osteomielite.
 FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS
1. RIFAMICINAS

USOS TERAPÊUTICOS

RIFAXIMINA: Derivado da Rifampicina não absorvido no TGI.

o Está aprovada para administração oral na prevenção da encefalopatia hepática e no
tratamento da diarreia dos viajantes provocada por cepas não invasivas de
Escherichia coli em pacientes com 12 anos ou mais.
o Tem sido utilizada no tratamento da síndrome do colo irritável e da colite por
Clostridium difficile não responsiva a outros fármacos.
 FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS
1. RIFAMICINAS

EFEITOS ADVERSOS

o Em geral, a rifampicina é bem tolerada pelos pacientes.

o Reações comuns: Exantema, febre, náuseas e vômitos.
o A rifampicina atravessa a placenta e apresenta potencial
teratogênico; portanto, é melhor evitar usá-la durante a
gravidez.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
o A Rifampicina induz potencialmente as CYPs e a sua
administração leva a uma diminuição da meia-vida de
vários compostos que são por elas metabolizados. A
Rifabutina é um indutor de CYPs menos potente que a
rifampicina.
 FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS
2. PIRAZINAMIDA

 A Pirazinamida é o análogo sintético da nicotinamida.

 Usado em associação à Isoniazida, à Rifampicina e ao Etambutol.
 Ativo por via oral.
 A maior parte do benefício clínico da Pirazinamida ocorre no princípio do
tratamento. Por isso, seu uso é interrompido, em geral, após 2 meses de um
tratamento de 6 meses.
 O mecanismo de ação preciso é desconhecido. A Pirazinamida precisa ser hidrolisada
pela pirazinamidase (nicotinamidase) a ácido pirazinoico, que é a sua forma ativa.
Algumas cepas resistentes não têm a enzima pirazinamidase (ou apresentam enzima
com pouco afinidade).
 O efeito colateral mais importante da Pirazinamida consiste no comprometimento
hepático.
 FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS
3. ISONIAZIDA

 Fármaco primário usado na quimioterapia da TB.

 O uso da terapia de combinação (Isoniazida + Pirazinamida + Rifampicina) fornece a
base para a terapia de “curso rápido” com melhores taxas de remissão.
 Ativas contra organismos intra e extracelulares.
 A Isoniazida penetra no bacilo por difusão passiva. O fármaco não é diretamente
tóxico ao bacilo, porém deve ser convertido em sua forma tóxica (radical nicotinoil)
no interior do bacilo por uma catalase-peroxidase micobacteriana (KatG). O fármaco
ativado inibe passos essenciais na síntese de ácido micólico (parede celular) e na
síntese de ácidos nucleicos.
 A Isoniazida está disponível em comprimidos, como elixir e para administração
parenteral.
 FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS
3. ISONIAZIDA

 Hepatite é o efeito adverso mais grave associado à Isoniazida. A incidência aumenta

com a idade (acima dos 35 anos), entre os pacientes que também usam Rifampicina
ou entre aqueles que consomem bebida alcoólica diariamente.
 Hepatite clínica (1%) com perda de apetite, náuseas. Vômitos, icterícia e dor.
 Neuropatia periférica (manifestada como parestesia nas mãos e nos pés) é observada
em cerca de 2% dos pacientes. Ela pode ser evitada pela suplementação de 25-50 mg
por dia de Piridoxina (vitamina B6).
 Podem ocorrer efeitos adversos no SNC, incluindo convulsões, perda de memória e
psicose em pacientes propensos.
 A Isoniazida inibe a biotransformação de Carbamazepina e da Fenitoína,
potencializando os efeitos adversos desses dois fármacos (nistagmo e ataxia).
 FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS
3. ISONIAZIDA
 FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS
4. ETAMBUTOL

 O Etambutol é um bacteriostático específico contra micobactérias. Possui atividade

contra uma ampla variedade de micobactérias.
 Inibe a arabinosiltransferase (enzima envolvida na polimerização do arabinoglicano),
enzima importante para a síntese da parede celular das micobactérias.
 Usado em combinação com Pirazinamida, Isoniazida e Rifampicina, dependendo de
dados de cultura e suscetibilidade. (Nota: o Etambutol pode ser suspenso ao se
determinar que o isolado é suscetível a Isoniazida, Rifampicina e Pirazinamida).
 O efeito adverso mais importante é a neurite óptica, resultando em diminuição da
acuidade visual e perda da capacidade de diferenciar o verde e o vermelho. O risco
de neurite óptica aumenta com a dosagem e em pacientes com insuficiência renal.
 A terapia com Etambutol leva a uma concentração aumentada de urato no sangue em
cerca de 50% dos pacientes, devido à excreção renal reduzida de ácido úrico.
 FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS
5. AMINOGLICOSÍDEOS
Estreptomicina
Inibem a síntese de proteínas por se
Amicacina
ligarem à subunidade ribossômica 30S
Canamicina

 Utilizado no tratamento de infecções resistentes a outros fármacos.

 Infecções decorrentes de microrganismos resistentes à Estreptomicina podem ser
tratadas com Canamicina ou Amicacina, às quais esses bacilos continuam sensíveis.
 Ototoxicidade (vertigem e perda auditiva) e Nefrotoxicidade.

6. FLUOROQUINOLONAS

 Bactérias gram-positivas e negativas e cepas de Mycobacterium tuberculosis.

 Ofloxacino e o Ciprofloxacino têm representado por vários anos os agentes anti-TB
de segunda linha, porém são limitados pelo rápido desenvolvimento de resistência.
 FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS

6. FLUOROQUINOLONAS

 O Moxiflacino (400 mg/dia) apresenta efeitos bactericidas semelhantes aos

observados com doses-padrão de Isoniazida.
 No caso de substituição do Etambutol no regime-padrão de múltiplos fármacos, 400
mg/dia de Moxiflacino poderá levar, a uma terapia anti-TB com quatro meses de
duração, no lugar dos atuais seis meses.
 FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS

7. OUTROS FÁRMACOS (Segunda Linha)

1. Resistência aos agentes de
• ETIONAMIDA (análogo estrutural da Isoniazida)
primeira linha
• ÁCIDO PARA-AMINOSSALICÍLICO (Inibidor
2. Falência da resposta clínica
da síntese do folato – análogo ao PABA). a terapia convencional
• CICLOSSERINA (Inibidor da parede celular) 3. Reações adversas graves
• CAPREOMICINA (Utilizada quando há resistência que restringem o

Estreptomicina e Amicacina) tratamento.

• MACROLÍDEOS (Azitromicina e Claritromicina)

• DAPSONA (Também Tratamento da Hanseníase)

Amplo espectro com efeitos antibacterianos,

antiprotozoários e antifúngicos.
Bacteriostática para Mycobacterium leprae
 FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS

8. FÁRMACOS USADOS NA HANSENÍASE

Mycobacterium leprae

o Devido a resistência crescente a Dapsona (fármaco relacionado as Sulfonamidas),

recomenda-se o tratamento com combinações de fármacos.
o Recomenda-se a associação Dapsona, Rifampicina e Clofazimina.
o O eritema nodoso da hanseníase pode ser suprimido por corticosteroides ou de
Talidomida.

Clofazimina: Corante de fenazina (efeito indesejado: coloração da pele). Mecanismo de

ação desconhecido, parece envolver ligação ao DNA.