Preparación de

aminas por reducción

 Preparación de aminas por reducción

Prácticamente cualquier compuesto que contenga

nitrógeno, puede ser reducido a una amina, los
cuales incluyen a:
Azidas R-N3

Nitrilos R-CΞN
Derivados del benceno nitro-sustituídos
Ar-NO2

Amidas R-C(O)-NH2
 Preparación de aminas por reducción

Prácticamente cualquier compuesto que contenga

nitrógeno, puede ser reducido a una amina, y los
cuales incluyen a:
Azidas R-N3
Nitrilos R-CΞN
Derivados del benceno nitro-sustituídos
Ar-NO2

Amidas R-C(O)-NH2
 Sintesis de Aminas a través de Azidas

Se lleva a cabo una reacción SN2, seguida

de una reducción, para formar una amina primaria

NaN3
CH2CH2Br CH2CH2N3
(74%)
Las azidas también
pueden ser reducidas por
medio de una 1. LiAlH4
hidrogenación catalítica 2. H2O

CH2CH2NH2
(89%)
 Obtención de la azida de sodio

2 Na + 2 NH3 → 2 NaNH2 + H2
Amiduro
de sodio

2 NaNH2 + N2O → NaN3 + NaOH + NH3

Óxido
nitroso
Poly(ethylene Glycol) (400) as Superior Solvent Medium against Ionic Liquids for
Catalytic Hydrogenations with PtO2, S. Chandrasekhar, S. Y. Prakash, C. L. Rao,
J. Org. Chem., 2006, 71, 2196-2199

Poly(ethylene glycol) (PEG) (400) has been found to be a superior solvent over ionic liquids by
severalfold in promoting the hydrogenation of various functional groups using Adams' catalyst.
Both the catalyst and PEG were recycled efficiently over 10 runs without loss of activity, and
without substrate cross contamination
 Preparación de aminas por reducción

Prácticamente cualquier compuesto que contenga

nitrógeno, puede ser reducido a una amina, y los
cuales incluyen a:
Azidas R-N3

Nitrilos R-CΞN
Derivados del benceno nitro-sustituídos
Ar-NO2

Amidas R-C(O)-NH2
 Síntesis de aminas a través de nitrilos

Se lleva a cabo una reacción SN2, seguida de una

reducción, para formar una amina primaria

NaCN
CH3CH2CH2CH2Br CH3CH2CH2CH2CN

Los nitrilos también (69%)

pueden ser reducidos
por el LiAlH4 H2 (100 atm), Ni

CH3CH2CH2CH2CH2NH2
(56%)
 Síntesis de aminas a través de nitrilos

 Se lleva a cabo una reacción SN2, seguida

de una reducción, para formar una amina primaria
NaCN
CH3CH2CH2CH2Br CH3CH2CH2CH2CN
(69%)
La reducción también
ocurre con las H2 (100 atm), Ni
cianohidrinas
CH3CH2CH2CH2CH2NH2
(56%)
 Preparación de aminas por reducción

Prácticamente cualquier compuesto que contenga

nitrógeno, puede ser reducido a una amina, y los
cuales incluyen a:
Azidas R-N3

Nitrilos R-CΞN

Derivados del benceno nitro-sustituídos

Ar-NO2
Amidas R-C(O)-NH2
 Síntesis de aminas a través de Nitroarenos

HNO3
Cl Cl NO2
H2SO4
Los grupos nitro también se (88-95%)
puden reducir con estaño
(Sn) + HCl o por medio de
1. Fe, HCl
una hidrogenación catalítica 2. NaOH

Cl NH2

(95%)
Lange’s
Handbook of
Chemistry
 Fe2+ CH3NO2

- 1.44 E
- 0.83
Feo CH3NH3+
Pd-Catalyzed Silicon Hydride Reductions of Aromatic and Aliphatic Nitro
Groups, R. J. Rahaim, R. E. Maleczka, Jr., Org. Lett., 2005, 7, 5087-5090.

Palladium-catalyzed reduction of aromatic nitro groups to amines can be accomplished in high

yield, with wide functional group tolerance and short reaction times at r.t. using aqueous
potassium fluoride and polymethylhydrosiloxane (PMHS) for aromatic nitro groups.
Aliphatic nitro compounds are reduced to the corresponding hydroxylamines
using triethylsilane instead of PMHS/KF
REDUCCIÓN DE STAUDINGER
Las azidas se pueden convertir en aminas por medio de una reacción de
hidrogenación, pero otra posibilidad es la reacción de Staudinger, la cual
es una reducción suave de una azida. Como hay varios métodos para
preparar azidas, la reacción de Staudinger hace posible usar el grupo -N3
como un sintón del grupo -NH2
Mecanismo de la reacción de Staudinger
La trifenilfosfina reacciona con la azida para generar una fosfazida, la
cual pierde N2 para formar un iminofosforano. Al adicionar agua al final
de la reacción, se obtiene la amina y el óxido de trifenilfosfina

W. Q. Tian, Y. A. Wang, J. Org. Chem. 2004, 69, 4299.

F. L. Lin, H. M. Hoyt, H. v. Halbeek, R. G. Bergman, C. R. Bertozzi, J. Am.
Chem. Soc, 2005, 127, 2686.
 A One-Pot, Solid-Phase Synthesis of Secondary Amines from
Reactive Alkyl Halides and an Alkyl Azide
S. Ayesa, B. Samuelsson, B. Classon, Synlett, 2008, 89-93.

La trifenilfosfina como reactivo, unida a un polímero como soporte, permite

llevar a cabo la síntesis de aminas secundarias a partir de la azida c
orrespondiente y un halogenuro de alquilo, en un solo paso.
ROMPgel-Supported Triphenylphosphine with Potential Application in
Parallel Synthesis
E. Arstad, A. G. M. Barrett, B. T. Hopkins, J. Koebberling, Org. Lett., 2002, 4,
1975-1977.
La trifenilfosfina soportada en una Gel con ROMP fue sintetizada en tres
pasos a partir de norbornadien, 4-bromoiodobenceno, y clorodifenilfosfina.
El reactivo soportado tiene una carga alta (2.5 mmol/g) y se incha en
presencia de disolventes orgánicos. Se ha utilizado para la conversión de
alcoholes en halogenuros, la reducción de ozónidos, la isomerización de
ésteres α,β-acetilénicos y en la reacción de Staudinger.
REDUCCIÓN SELECTIVA DE UN GRUPO NITRO

REDUCCIÓN DE ZININ
 Síntesis de aminas a partir de nitrocompuestos

NO2 NH2
REACTIVOS CON 1) S8, NaOH
AZUFRE (S)
NaOH
NO2 55 oC NO2
2) HCl
3) NaOH (80 %)

N. N. Zinin (1812-1880).

Zinin. N. Ann. Chem. Pharm. 1842. 44. 283-287;

1844, 52, 361-362: 1853, 85,328-329.
1er. ESTADO DE REDUCCIÓN

m-DINITROBENCENO A
m-NITRO-NITROSOBENCENO
2º. ESTADO DE REDUCCIÓN

m-NITRO-NITROSOBENCENO A
N-(m-NITROBENCEN)-
HIDROXILAMINA
3er. ESTADO DE REDUCCIÓN:
FORMACIÓN DE LA m-NITROANILINA

Funcionalización del grupo OH del grupo hidroxilamina para convertirlo en un

mejor grupo saliente
ATAQUE DEL ÁTOMO DE AZUFRE QUE ACTÚA COMO MEJOR NUCLEÓFILO (EFECTO ).
 Preparación de aminas por reducción

Prácticamente cualquier compuesto que contenga

nitrógeno, puede ser reducido a una amina, y los
cuales incluyen a:
Azidas R-N3

Nitrilos R-CΞN
Derivados del benceno nitro-sustituídos
Ar-NO2

Amidas R-C(O)-NH2
 Síntesis de aminas a través de Amidas
O O
1. SOCl2
COH CN(CH3)2
2. (CH3)2NH
Solo el LiAlH4 es un (86-89%)
agente reductor
apropiado para llevar a 1. LiAlH4
2. H2O
cabo esta reacción

CH2N(CH3)2

(88%)
Aminación reductiva
 Síntesis de aminas a través
de la aminación reductiva

En la aminación reductiva, un aldehído o cetona

se somete a una hidrogenación catalítica en
presencia de amoniaco o una amina
R rápido R
C O + NH3 C NH + H2O

R' R'

El aldehído o la cetona se encuentra en equilibrio

con la imina, antes de que ocurra la hidrogenación
 Síntesis de aminas a través de una
aminación reductiva
Una vez formada la imina, esta es hidrogenada
más rapidamente que el aldehído o la cetona.
El producto es una amina

R rápido R
C O + NH3 C NH + H2O
R' R'
R
H2, Ni
R' C NH2

H
Ejemplo:
El amoniaco da una amina primaria

H2, Ni H
O + NH3
etanol NH2

(80%)

NH
 Ejemplo:
Las aminas primarias dan aminas secundarias
O
CH3(CH2)5CH + H2N

H2, Ni etanol

CH3(CH2)5CH2NH (65%)
A través de

CH3(CH2)5CH N
Ejemplo:
Las aminas secundarias dan aminas terciarias

CH3CH2CH2CH +
N

H
H2, Ni, etanol

CH2CH2CH2CH3 (93%)
Ejemplo:
Las aminas secundarias dan aminas terciarias

Los intermediarios posibles incluyen a:

+
N N

HO CHCH2CH2CH3 CHCH2CH2CH3

CH CHCH2CH3
 amina
1ª.

3-fenil-2-propanona amoniaco

amina
2ª.
3-fenil-2-propanona amina 1ª.

amina
3ª.
amina 2ª.
Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride.
Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures
A. F. Abdel-Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Maryanoff, R. D. Shah, J. Org. Chem.,
1996, 61, 3849-3862.
En la aminación reductiva de algunos aldehídos con aminas primarias, en donde la
dialquilación es un problemas, se desarrolló un procedimientos por pasos el cual
involucra a la formación de la imina en metanol seguida de la reducción con borohidruro
de sodio
A reductive amination of carbonyls with amines using decaborane in methanol
J. W. Bae, S. H. Lee, Y. J. Cho, C. M. Yoon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 145-
146.

RESUMEN
Los Aldehídos y las cetonas se convierten con facilidad en las aminas
correspondientes por medio de la reacción con aminas en presencia ade metanol
usando decaborano a temperatira ambiente bajo nitrógeno. La reacción es simple y
eficiente.
Direct and indirect reductive amination of aldehydes and ketones with
solid acid-activated sodium borohydride under solvent-free conditions
B. T. Cho, S. K. Kang, Tetrahedron, 2005, 61, 5725-5734.
RESUMÉN
Un procedimiento simple y conveniente permite la aminación reductiva de aldehídos y cetonas
utilizando borohidruro de sodio como agente reductor, en presencia de ácido bórico, ácido p-
toluensulfónico monohidratado o bien ácido benzoíco como activante bajo condiciones libres de
disolvente
 Directed Reductive Amination of β-Hydroxy-ketones:
Convergent Assembly of the Ritonavir/Lopinavir Core
D. Menche, F. Arikan, J. Li, S. Rudolph, Org. Lett., 2007, 9, 267-270.

RESUMÉN
Una aminación reductiva directa sobre β-hidroxicetonas permite la
preparación estereoselectiva de 1,3-sin-aminoalcohols usando Ti(iOPr)4
para la corrdinación del aminoalcohol que se forma como intermediario y
emplenado PMHS como el agente reductor
PMHS, Polimetilhidrosiloxano
El Polimetilhidrosiloxano (PMHS) – es un subproducto de la industria de la
silicona - es un agente reductor barato, fácil de manipular y amistoso con el
medio ambiente. El PMHS es más estable al aire y a la humedad que otros
silanes y se puede almacenar por largos periodos de tiempo sin perden su
actividad
Estado de transición propuesto
Hydrogen Bond Catalyzed Direct Reductive Amination of Ketones.
D. Menche, J. Hassfeld, J. Li, G. Menche, A. Ritter, S. Rudolph, Org. Lett.,
2006, 8, 741-744.

RESUMÉN
Una aminación reductiva biomimética directa de cetonas depende en la activación
selectiva de la imina por la formación de un puente de hidrógeno con la tiourea
como donador del puente de hidrógeno y utiliza al éster de Hantzsch para la
transferencia de hidrogenación. El método permite lasíntesis eficiente de aminas
con estructuras diversas
 Reacción de Eschweiler-Clarke

Esta reacción permite la preparación de metilaminas terciarias

a partir de aminas secundarias a través del tratamiento con
formaldehído en presencia de ácido fórmico. El anión formato
actua como un donador de hidruros para reducir a la imina o
a la sal de iminio, de tal manera que todo el proceso es una
aminación reuctiva. No es posible la formación de sales de
amonio cuaternarias
DEGRADACIÓN DE AMIDAS
DE HOFMANN
 Degradación de amidas de Hofmann

O
H2O
C + Br2 + 4 NaOH H3C NH2 + 2 NaBr + 2 H2O
H3C NH2
Degradación de amidas de Hofmann

August Wilhelm von Hofmann

(8 abril (1818) – 5 mayo (1892) fue un químico alemán

Degradación de amidas de Hofmann
Mecanismo de la degradación de
amidas de Hofmann
Mecanismo de la degradación de
amidas de Hofmann
Ácido tricloroisocianúrico
(TCICA)

(95 %)
Fosgeno N-fenilisocianato
COMPARACIÓN DE LA RAPIDEZ DE REACCIÓN DE 4 REACCIONES
Preparación de Aminas primarias
Reactivo Reactivo 1a Reacción Producto 2a Reacción 2a Reacción Producto
Ejemplo
nitrógeno Carbono Tipo Inicial Condiciones Tipo Final
RCH2-X
RCH2-N3 o LiAlH4 o RCH2-NH2 o
1. N3(–) o SN2 Hidrogenólisis
R2CH-N3 4 H2 / Pd R2CH-NH2
R2CH-X
RCH2-X RCH2-NHSO2C6H5
C6H5SO2N Na en NH3 RCH2-NH2 o
2. o SN2 o Hidrogenólisis
H(–) R2CH-NHSO2C6H5 (liq) R2CH-NH2
R2CH-X
RCH2-X
RCH2-CN o RCH2-CH2NH2 o
3. CN(–) o SN2 LiAlH4 Reducción R2CH-CH2NH2
R2CH-CN
R2CH-X
RCH=O
Adición / RCH=NH o H2 / Ni RCH2-NH2 o
4. NH3 o Reducción
Eliminación R2C=NH o NaBH3CN R2CH-NH2
R2C=O
Adición /
5. NH3 RCOX RCO-NH2 LiAlH4 Reducción RCH2-NH2
Eliminación
NH2CONH2
6. R3C(+) SN1 R3CNHCONH2 NaOH soln. Hidrolisis R3C-NH2
(urea)
 4 H2 / Pd (catalizador)
(o LiAlH4)

calor
ftalimida

(se adiciona un CH2 a la estructura)

Un nitrilo

AcOH
cat. H2 / Ni (catalizador)

Una imina

piridina

Una amida

calor
Urea
Preparación de Aminas
secundarias y terciarias
 CH3CO2H
H2, Ni
(CATALIZADOR) (CATALIZADOR)

IMINA

CH3CO2H
H2, Ni
(CATALIZADOR) (CATALIZADOR)

ION IMINIO ENAMINA

piridina

AMIDA

ANHÍDRIDO DE UN ÁCIDO CARBOXÍLICO

piridina

CLORURO DE UN ÁCIDO CARBOXÍLICO

AMIDA
Reacciones de aminas:
Un panorama
 Reacciones de las aminas

Las reacciones de las aminas casi siempre involucran

al par de electrones libre del nitrógeno.

Como una base: N •• H X

Como un nucleófilo: N •• C O
 Reacciones de las aminas

BASICIDAD:

1. Reacción con aldehídos y cetonas

2. Reacción con derivados de ácidos carboxílicos:

Cloruros de acilo, anhídridos y ésteres
Reacciones de aminas con
halogenuros de alquilo
 Reacciones con halogenuros de alquilo

Las aminas actuan como nucleófilos con los

halogenuros de alquilo
R2 R2
R1 R1
•• + •• –
N •• + R X •• N R + •• X ••
•• ••

H H

R2
R1
+
N R + H
••
Ejemplo: exceso de amina

NH2 + ClCH2

(4 mol) (1 mol)

NaHCO3 90°C

NHCH2

(85-87%)
Ejemplo: exceso del halogenuro de alquilo

CH2NH2 + 3CH3I

metanol calor

+ –
CH2N(CH3)3 I

(99%)
La eliminación de Hofmann
August Wilhelm von Hofmann
químico alemán
 Eliminación de Hofmann

Se utiliza como reactivo un hidróxido de una sal

de amonio cuaternaria y se obtiene como producto
un alqueno

Es una reacción de eliminación anti

El grupo saliente es una trialquilamina

La regioselectividad es opuesta a la regla de

Zaitsev, aplicándose la regla de Hofmann.
 Hidróxidos cuaternarios de amonio

Se preparan al tratar halogenuros cuaternarios

de amonio con óxido de plata acuoso
+
–
CH2N(CH3)3 I

Ag2O H2O, CH3OH

+ –
CH2N(CH3)3 HO
 Eliminación de Hofmann

Los hidróxidos cuaternarios de amonio, cuando son

calentados, presentan una reacción de eliminación

160°C

CH2 + N(CH3)3 + H2O

(69%)
Mecanismo

– •• ••
•• O H O H
•• ••
H
H
CH2
CH2

N(CH3)3
+
• N(CH3)3
•
 Regioselectividad

La eliminación ocurre en la dirección que da

lugar al doble enlace menos sustituído. Esta se
conoce como la regla de Hofmann

CH3CHCH2CH3 H2C CHCH2CH3 (95%)

calor
+ N(CH3)3 +

– CH3CH CHCH3 (5%)

HO
No hay reacción (:NH2- es un mal grupo
saliente)

(95 %) (5%)
Más impedido Menos impedido
Menos accesible Más accesible

Menos impedido
Más impedido Más accesible
Menos accesible
 Regioselectividad

Parece ser que los factores estéricos (tensión de

van der Waals) son los que controlan la
regioselectividad.

Johannes Diderik van der

Waals
El Estado de Transición que da lugar al 1-buteno
ésta menos impedido que el ET que da lugar a
los diastereoisómeros cis o trans-2-buteno
 Regioselectividad

H
H H
CH3CH2 H C

H H C
CH3CH2 H
+ N(CH3)3
Producto principal

El grupo mas voluminoso se encuentra entre dos

átomos de H
 Regioselectividad

H
CH3 H
H CH3 C

C
CH3 H H CH3

+ N(CH3)3 Producto
minoritario

El grupo más voluminoso se encuentra entre un

átomo de H y un grupo CH3
 Eliminación de Hofmann
1) Ag2O

2) calor

1) Ag2O 5%

1) Ag2O

2) calor
Eliminación de Hofmann

calor,
reflujo

1) AgOH

2) calor 3) calor

2) calor

trans-cicloocteno cis-cicloocteno
ELIMINACIÓN DE ZAYZETFF

O Na
+
H
Br O 19 % 81 %
CALOR

ELIMINACIÓN DE HOFMANN
OXIDOS DE AMINA. ELIMINACIÓN DE COPE (SINPERIPLANAR)

calor

Diastereoisómero
eritro Isómero Z (90 %)

calor
Diastereoisómero
treo Isómero E (93 %)
ELIMINACIÓN DE COPE

Arthur C. Cope (1909-1966) fue un

químico orgánico con mucho éxito y muy
influyente. Fue miembro de la Academia
Nacional de Ciencias de los Estados
Unidos. Se le ha dado el credito, de varias
reacciones químicas importantes, las
cuales llevan su nombre y las cuales son
la transposición de Cope y la eliminación
de Cope
calor
Sustitución Electrofílica Aromática
en Arilaminas
 Nitración de la Anilina

El grupo NH2 es un activante muy fuerte por

resonancia
El grupo NH2 no solo activa al anillo hacia la SEA,
sino que también hace que el anillo se oxide con
facilidad
Si se intenta llevar a cabo la nitración de la
anilina en forma directa, esta reacción de
nitración falla debido al caracter oxidante del
ácido nítrico, obteniéndose un alquitrán negro
 Nitración de la Anilina

Estrategia: se disminuye la reactividad de la

anilina convirtiendo al grupo NH2 en un grupo
amida –C(O)-NH2 O

NH2 O O NHCCH3

CH3COCCH3
(98%)

CH(CH3)2 CH(CH3)2

(se puede usar cloruro de acetilo en lugar de anhidrido acético)

 Nitración de la Anilina
Estrategia: nitrar a la amida formada en el
primer paso
O

NHCCH3
NO2
HNO3

CH(CH3)2

(94%)