I- INTRODUCCIÓN

La hemostasia es un proceso que incluye una serie de reacciones proteolíticas

que secuencialmente genera una gran variedad de enzimas. La localización y
la limitación del proceso hemostático a los sitios de daño vasculares es la
principal característica del sistema hemostático. La actividad de las mismas
debe ser limitada al sitio de la injuria para detener la propagación de sus
efectos en la circulación. Esto es llevado a cabo por una serie de mecanismos
endógenos de control. (5)

Existe una familia de proteínas plasmáticas con capacidad para inhibir las
enzimas/ proteasas o inactivar a los llamados cofactores de la coagulación.
Cuando existen deficiencias congénitas o adquiridas de estos inhibidores
fisiológicos hay claramente una tendencia trombótica. (5)

Los inhibidores fisiológicos se clasifican en serpinas o inhibidores de

serinoproteasas, otros inhibidores que no son exclusivamente
antiserinoproteasas sino antiproteasas en general y algunos que inactivan a los
cofactores proteicos. (5)

Los inhibidores adquiridos de la coagulación son, en la mayoría de los casos,

defectos raros e infrecuentes (1-3). Se asocian a diferentes manifestaciones
clínicas y pueden causar morbi-mortalidad significativa, de allí la importancia
de su rápida detección e identificación, a fin de implementar el tratamiento
adecuado sin demora. (3)

1
 II- JUSTIFICACIÓN

Los inhibidores son sustancias capaces de inhibir el proceso de coagulación.

Los inhibidores no afectan el lugar, la frecuencia o la gravedad de las
hemorragias, pero hacen que sean más difíciles de controlar. (1)
Los inhibidores de los factores de la coagulación pueden ser alo-anticuerpos,
que se desarrollan en pacientes deficitarios en respuesta a la terapia de
reemplazo y complican la terapéutica o autoanticuerpos, en individuos sin
manifestaciones o alteraciones previas de la coagulación, que presentan
imprevistamente sangrados de diferente severidad, los cuales pueden o no
estar asociados con patología subyacente o drogas. (2)
Hay otros anticuerpos que reconocen epitopes no funcionales y no inhiben
su función, aunque pueden afectar su vida media. (2)
Los inhibidores de interferencia son inmunoglobulinas u otras sustancias que
por diversos mecanismos “interfieren” en el proceso de la coagulación in vitro
y se asocian a diferentes situaciones clínicas. Se pueden detectar en individuos
asintomáticos, también pueden dar manifestaciones hemorrágicas o ser factor
de riesgo de trombosis y/o complicaciones obstétricas. (3)

Hay efectos inhibitorios que afectan específicamente a un factor de la

coagulación, bloqueando su función o efectos de interferencia que pueden
manifestarse en una o varias de las etapas o vías de la coagulación. Pueden ser
mediados por anticuerpos o debidos a presencia de otras sustancias
(heparina/heparinoides, inmunoglobulinas, moléculas anómalas, etc.). (3)

2
 III- IMPORTANCIA

Los inhibidores mantienen la fluidez de la sangre en el interior de los vasos

sanguíneos. Entre estos, destacan 4 sistemas naturales: el sistema
antitrombina, el sistema de la proteína C, el inhibidor de la vía extrínseca
(TFPI), y el inhibidor de proteasas dependiente de proteína Z (ZPI). (5)
Los inhibidores son anticuerpos que neutralizan la actividad de un factor de
coagulación. Los anticuerpos inhibidores de los factores VIII ó IX pueden
surgir como aloanticuerpos en pacientes con hemofilia A ó B que han recibido
transfusiones de factores VIII ó IX exógenos, respectivamente. Los
anticuerpos inhibidores del factor VIII (FVIII) pueden surgir como
autoanticuerpos en personas no hemofílicas, pero este documento no
abordará tales anticuerpos. (2)
Cuando se inicia la formación de un coágulo, la formación continuada de éste
sólo tiene lugar si la sangre no circula, porque la sangre en movimiento se lleva
la trombina y otros procoagulantes liberados durante el proceso de
coagulación, alejándolos tan rápidamente que su concentración no puede
aumentar con rapidez suficiente y promover una mayor coagulación. Así pues
la extensión del coágulo casi siempre se interrumpe cuando entra en contacto
con la sangre que está fluyendo a una velocidad mayor de cierto límite. La
principal función de los inhibidores de la coagulación es mantener la
coagulación sanguínea bajo condiciones fisiológicas y en control la cascada de
coagulación después de un daño vascular. (3)

3
 IV- OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL
Inhibidores de la coagulación sanguínea.

OBJETIVOS ESPECIFICOS

 Describir los inhibidores de la coagulación.

 Desarrollar los inhibidores fisiológicos de la coagulación sanguínea.
 Detallar los inhibidores inducidos de la coagulación sanguínea.

4
 CAPITULO II
MARCO TEORICO

5
 1. INHIBIDORES DE LA COAGULACION SANGUINEA

Cuando la sangre es extraída del organismo, o cuando se extravasa a los tejidos

circundantes, permanece fluida en el interior de los vasos sanguíneos, gracias
a la presencia de los inhibidores (anticoagulantes) que normalmente circulan
en la sangre. Los Inhibidores pueden ser de dos tipos: Fisiológicos e
Inducidos. (1)
Se entiende por inhibidores de la coagulación, aquellas sustancias capaces de
inhibir la acción biología de uno o más factores de la coagulación.
Normalmente existen en el organismo sustancias con este tipo de
propiedades, pero su función es mantener el equilibrio dinámico de la
hemostasia. (4)
Dentro de estas se encuentran sustancias como la heparina, la antitrombina II
y otras más. Con las nuevas técnicas biológicas y particularmente con las
inmunológicas, se ha visto que la mayoría de los inhibidores adquiridos son
inmunoglobulinas, con características de anticuerpos, que solo neutralizan un
factor especifico de la coagulación. (4)
Cuando existen deficiencias congénitas o adquiridas de estos inhibidores hay
claramente una tendencia trombótica. Los inhibidores fisiológicos se clasifican
en serpinas o inhibidores de serinoproteasas, otros inhibidores que no son
exclusivamente antiserinoproteasas sino antiproteasas en general y algunos
que inactivan a los cofactores proteicos. (3)
Existen 4 sistemas anticoagulantes naturales: el sistema antitrombina, el
sistema de la proteína C, el inhibidor de la vía extrínseca (TFPI), y el inhibidor
de proteasas dependiente de proteína Z (ZPI). (3)

6
 2. INHIBIDORES FISIOLOGICOS DE LA COAGULACION
SANGUINEA

La coagulación sanguínea esta cuidadosamente regulada por una serie de

inhibidores fisiológicos que limitan la generación de trombina que limitan la
generación de trombina y la formación de fibrina y por el sistema fibrinolítico,
que elimina eficazmente los trombos de fibrina. La deficiencia hereditaria de
estos inhibidores está asociada a cuadros trombóticos principalmente en el
sistema venoso. (2)

Algunos de estos inhibidores son:

• Sistema de las antitrombinas, Antitrombinas: I, II, III, IV, V. Aunque

modernamente se aplica el nombre de la antitrombina a la actividad
que causa destrucción progresiva e irreversible destrucción de la
trombina en el plasma. (1)

• La antitrombina se produce principalmente en el hígado:

Electroforéticamente es considerada globulina alfa 2 y su peso
molecular es de 58,000. La antitrombina inactiva, la trombina,
prekalikreina y los factores XII, XI Y X. (1)

• La proteína C, dependiente de vitamina K, que actúa inhibiendo los

factores Va, y VIII a; además de los inhibidores naturales o fisiológicos,
existen los inhibidores inducidos como el dicumarol que actúa
neutralizando la acción de la vitamina K. Los anticuerpos de tipo IgG
y los antígenos del lupus eritematoso que actúan contra el factor VIII.
(1)

7
 2.1 SISTEMA ANTITROMBINA
La antitrombina (AT) es una glicoproteína que pertenece a la familia de las
serpinas. Tiene un peso molecular (PM) de 58 KD y es de cadena simple. Es
de síntesis hepática y su vida media es de 2,5 días. Neutraliza las proteasas de
la coagulación (trombina, FIXa, FXa, FXIa y FXIIa) formando complejos con
los factores activos. La heparina acelera la inactivación de las proteasas en
aproximadamente 500-1000 veces. Aproximadamente el 30% de las cadenas
de heparina presentan el pentasacárido de carga negativa que es la región
responsable de la unión AT-heparina. La heparina y el heparán sulfato son
polímeros heterogéneos de ácido idurónico y glucosamina sustituido con
grupos N-sulfatos y O-sulfatos. En la sangre no existe heparina circulante, pero
el endotelio vascular es rico en proteoglicanos con cadenas laterales de
heparina/heparán que son necesarias para el reconocimiento por la AT. La
heparina induce un cambio conformacional en la AT que resulta en una mejor
exposición del sitio activo de la AT para interactuar con la enzima. Neutraliza
las proteasas de la coagulación a través de la interacción de un sitio reactivo
(arginina) en la AT y un centro activo (serina) en la enzima. (5)

2.2 SISTEMA DE LA PROTEINA C

La proteína C es una glicoproteína dependiente de vitamina K que circula en
el plasma como precursor de serino proteasa. Es sintetizada en el hígado y
secretada como un polímero de 2 cadenas unidas por puente disulfuro. La
vida media es corta, de 4-6 horas. El sistema proteína C inhibe dos cofactores:
el factor Va y el factor VIIIa. Este sistema está constituido por la proteína C,
la proteína S y la trombomodulina. (5)
Trombomodulina (TM). Es una glicoproteína transmembrana que une
específicamente trombina y actúa como cofactor para la activación de la
proteína C por trombina. Para que la proteína C cumpla su función
anticoagulante debe ser activada (APC) sobre la superficie de las células
endoteliales, donde se forma un complejo reversible de alta afinidad entre la
trombina y la trombomodulina. Este complejo activa catalíticamente a la
proteína C, la cual se disocia rápidamente de este complejo. (5)
Proteína S. Es la única proteína dependiente de vitamina K que no es una
enzima, sino que es un cofactor de la proteína C activada. Es sintetizada en el
hígado y la vida media es de 60 horas. (5)

8
 2.3 INHIBIDOR DE PROTEASAS DEPENDIENTE DE
PROTEINA Z

La proteína Z (PZ) es un factor vitamina K dependiente. Tiene un PM de 62

KD y es de cadena simple. Su síntesis es hepática y la vida media es de 2,5
días. Su estructura molecular es muy similar a los factores VII, IX, X y
proteína C, pero en contraste a éstos, la típica tríada de activación (histidina,
serina, ácido aspártico) está ausente, por lo tanto, la PZ no tiene función
proteolítica. (5)
2.4. SISTEMA FIBRINOLÍTICO
La plasmina es una enzima producida por la acción de activadores como tPA
y la urokinasa activadora del plasminógeno (uPA), que al ser liberados desde
el endotelio activan al plasminógeno; la plasmina se une a la fibrina donde
degrada el coágulo en productos de degradación (PDF y dímero D). El
principal inhibidor de estos activadores es el PAI-1, mientras que la plasmina
circulante es inhibida por la antiplasmina alfa2, lo que evita la fibrinólisis. (5)

3. INHIBIDORES INDUCIDOS DE LA COAGULACION

SANGUINEA. (ADQUIRIDOS)
Se denominan inhibidores adquiridos aquellos anticuerpos o sustancias que
afectan una o varias etapas de la coagulación, prolongando las pruebas
correspondientes, por ejemplo: tiempo de tromboplastina parcial activado
(TTPA), tiempo de protrombina (TP) y/o tiempo de trombina (TT). Pueden
afectar la actividad coagulante de uno o varios factores al inhibir
específicamente algún factor de la coagulación o al interferir en su reacción.
Según su modo de acción pueden ser clasificados en específicos o de
interferencia. (5)
Los inhibidores adquiridos, según su mecanismo de acción, afectarán una o
varias vías de la coagulación y en consecuencia las pruebas que las evalúan. La
no corrección de la prueba alterada, luego del agregado de plasma normal,
sugiere la presencia de efecto inhibitorio, el cual deberá ser posteriormente
caracterizado. El inhibidor, según sea específico o de interferencia, podrá
afectar la actividad funcional de un factor (aquel específicamente inhibido) o
de varios factores a la vez (al interferir en su función). Es útil y en ciertos casos,
imprescindible, determinar la actividad de los factores involucrados en la vía
o vías alteradas para poder confirmar el diagnóstico. (5)

9
4. INHIBIDORES ESPECÍFICOS
Son inmunoglobulinas dirigidas contra epitopes funcionales de un factor
de la coagulación en particular; se los denomina anticuerpos neutralizantes.
Hay además anticuerpos no-neutralizantes. (5)

4.1. ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES

Actúan de modo específico sobre la actividad coagulante de un factor al
bloquear sitios funcionales del mismo y se manifiestan alterando las
pruebas de coagulación correspondientes. Pueden desarrollarse en
pacientes deficitarios, de modo secundario a la terapéutica de reemplazo;
como ejemplo se citan el desarrollo de inhibidores anti-factor VIII (a-
FVIII) o anti-factor IX (a-FIX) en pacientes hemofílicos (aloanticuerpos o
isoanticuerpos). Asimismo, pueden presentarse en individuos con un
mecanismo hemostáticos previo normal (autoanticuerpos), asociados a
enfermedades autoinmunes, neoplasias, ingesta de drogas, cirugía, o como
el caso del a-FVIII, post parto. La aparición de aloanticuerpos complica la
terapéutica de reemplazo en los pacientes deficitarios. En cambio, el
desarrollo de autoanticuerpos puede generar cuadros hemorrágicos que
mimetizan las manifestaciones clínicas típicas del déficit del factor
inhibido. Hay descriptos anticuerpos neutralizantes dirigidos contra los
diferentes factores de la coagulación y también contra el factor von
Willebrand (VWF). (5)
4.2. ANTICUERPOS NO-NEUTRALIZANTES
Reconocen específicamente epitopes no-funcionales, por lo cual no
inhiben la actividad del factor, ni las pruebas de coagulación globales
correspondientes. Su presencia puede implicar disminución de la
concentración por formación de complejos antígeno- anticuerpo que
pudiesen modificar la depuración del factor disminuyendo su vida media
y provocando un déficit mediado por anticuerpos. La expresión clínica de
estos anticuerpos es variable. En algunos individuos no se observa
alteración de la coagulación, a pesar de que el anticuerpo pueda modificar
la vida media del factor. En otros casos los pacientes tienen disminución
de la actividad del factor y pueden presentar manifestaciones
hemorrágicas. La hipoprotrombinemia mediada por anticuerpos anti-
factor II (a-FII), asociada a la presencia de inhibidor lúpico, es un ejemplo
de anticuerpos no-neutralizantes; hay descriptos otros que reconocen
FVIII (11), FXIII o VWF (12), con diferente efecto clínico. (5)

10
5. INHIBIDORES DE INTERFERENCIA
Son inmunoglobulinas u otras sustancias que por diversos mecanismos
“interfieren” en el proceso de coagulación in vitro, pudiendo afectar la
determinación de la actividad coagulante de los factores involucrados en la vía
alterada. Ejercen su efecto en una o varias de las etapas de la coagulación.
Como ejemplo de inhibidores de interferencia, además del inhibidor lúpico,
se pueden mencionar la heparina, los heparinoides, los productos de
degradación de fibrinógeno/ fibrina, las para proteínas y algunas formas
anómalas de fibrinógeno, entre otros, que ejercen su acción en diferentes
etapas de la coagulación. (5)

11
 CONCLUSIÓN
La principal función de la fibrina es contribuir al taponamiento de la lesión
que se haya producido en un determinado vaso que sangra. Sin embargo,
deben existir unos mecanismos que limiten o modulen la formación de
fibrina. De entre los mecanismos que existen, destacan dos sistemas: la
antitrombina-III y el sistema de la proteína C.

La coagulación sanguínea esta cuidadosamente regulada por una serie de

inhibidores fisiológicos que limitan la generación de trombina que limitan la
generación de trombina y la formación de fibrina y por el sistema fibrinolítico,
que elimina eficazmente los trombos de fibrina.

Los inhibidores atacan distintos factores de la coagulación. El cuerpo los crea

como respuesta inmune después de la administración del tratamiento
sustitutivo con algún factor. Este anticuerpo se adhiere al Factor y neutraliza
su capacidad para detener una hemorragia de diferentes maneras:
interfiriendo en las interacciones moleculares necesarias en un proceso de
hemostasia normal, favoreciendo la eliminación rápida del factor a partir de
la fabricación de complejos inmunes, o degradando directamente el Factor.

12
 BIBLIOGRAFÍA

1. Maribel Bautista Roa, Prontuario de Hematología. UCE

(1998)

2. Bertram G. Katzung. Farmacología básica y clínica. 11ª

Edición. UCE (2010)

3. Shirlyn B. Mckenzie. Hematología clínica. Editorial Salvat.

UCE (2000)

4. Rodak I. Atlas de Hematología clínica 3ra Edición. Editorial:

Medica Panamericana, 2002.

5. Hernán Vélez A. Fundamentos de Hematologia.1984.

13
 GLOSARIO
C
Congénito
Término congénito hace alusión a cualquier rasgo o identidad
presente en el nacimiento adquirido durante el desarrollo
intrauterino.

Ca: calcio.
Es un elemento químico, de símbolo Ca y de número atómico 20.
Su masa atómica es 40,078 u. El calcio es un metal blando,
grisáceo, y es el quinto más abundante en masa de la corteza
terrestre.

F
Fibrina
Proteína fibrosa que resulta de la descomposición del fibrinógeno
cuando la sangre se extravasa, y contribuye a la formación del
coágulo sanguíneo.
H
Hemofilia
Es una enfermedad genética recesiva que impide la correcta
coagulación de la sangre.
Hemostasia
Contención o detención de una hemorragia mediante los
mecanismos fisiológicos del organismo o por medio de
procedimientos manuales.

14
 L
Lisis
Es el proceso de ruptura de la membrana celular de células o
bacterias que produce la salida del material intracelular,
provocado por lisinas.
P
Pentasacárido
Cualquier oligosacárido que tiene cinco residuos de azúcar.
Proteasas
Son enzimas que rompen los enlaces peptídicos de las
proteínas. Para ello, utilizan una molécula de agua por lo que se
clasifican como hidrolasas.
S
Serina proteasa
Las proteasas de serina son hidrolasas que degradan enlaces
peptídicos de péptidos y proteínas y que poseen en su centro
activo un aminoácido serina esencial para la catálisis enzimática.

T
Trombina
Enzima de la sangre que cataliza la transformación del
fibrinógeno en fibrina durante el proceso de coagulación.
V
Vasculatura
Distribución de los vasos sanguíneos en un órgano o tejido

15