ANTINEOPLASICOS

Los antineoplásicos actúan en fase de replicación, en profase, en fase S

Etapas de la mitosis

Carcinogénesis:

¿Qué es el cáncer? Es la proliferación incontrolada de las células, que mediante el torrente

sanguíneo o vasos linfáticos colonizan otros territorios, lo cual produce un inadecuando
funcionamiento de la población normal de las celulas

Se refiere a tipos de neoformaciones malignas y su estirpe puede ser multiple: tejido conectivo
(sarcomas), epitelio (carcinomas); también del sistema nervioso, en conclusión de cualquier
celula

Debido a factores intrínsecos y extrínsecos

Ejemplo: Los vómitos a repetición o la pirosis a larga data unidos al estres producen
enfermedad por reflujo gastroesofágico

Procesos de carcinogénesis

1. fase de inicio

Resultado de la aplicación de una dosis única y baja de un carcinogeno, el cula produce una
alteración estructural en el DNA que conlleva la activación de un oncogen o la inactivación de
un gen supresor. Proceso irreversible y con memoria
2. fase de promoción

una segunda fase de promoción que no requiere necesariamente la exposición al agente

carcinógeno, pero sí a un segundo agente denominado promotor. Existe dosis umbral y
respuesta máxima. Se caracteriza por la expansión de la población iniciada y es reversible. Se
desencadena por estímulo de receptores de membrana.

3. fase de progresión

Finalmente en una tercera etapa de progresión tumoral, la neoplasia ya establecida adquiere

propiedades que conllevan mayor malignidad, como la capacidad de diseminar a distancia o la
resistencia a fármacos, probablemente por acumulación de nuevas mutaciones en el DNA
celular.

Neoplasias: alteración en los mecanismos de regulación de la dicision de la celula, replicación

exesiva e incontrolada de las celulas del organismo

Existe:

 Cabios bioquímicos, morfológicos e inmunológicos

 Penetración en tejidos adyacentes
 Compresión de estructuras vecinas
 Un oncólogo solo empieza el tratamiento luego de conocer la estirpe exacta de la
célula cancerígena

Objetivo de la terapia antineoplásica:

1.Erradicacion completa de las células cancerosas (dependiendo del estado del cáncer)

2. reducir el tamaño del tumor y el N de células cancerosas (generalmente cuando la lesión es

muy grande por el peligro de metástasis, se le tiene que tratar también con quimioterápicos)

Brindando: alivio de los síntomas, mejora de la calidad de vida, prolongación de la

supervivencia

Aproximaciones terapéuticas: Cirugía, Radioterapia, Quimioterapia (fármacos antineoplásicos)

El tratamiento solo es quirúrgico cuando el cáncer es in situ. Ejemplo cuando vas a una
endoscopia de control y encuentran una lesión worman III, cuando se realizan screening

QUIMITERAPIA ANTIEOPLASICA
Velocidad de crecimiento del tumor

-Tiempo de duplicación del volumen de un tumor: 1-6 meses

Dependiente de: Duración del ciclo celular, Fracción celular proliferante, Mortalidad celular

- Fármacos antineoplásicos: Actúan preferentemente sobre la fracción tumoral en fase de

división; A mayor velocidad de crecimiento tumoral, mayor respuesta al tratamiento
farmacológico (por lo que mayormente actúan a nivel de la fase S de la replicación)

Se tiene que tener cuidado con los quimioterápicos, por ejemplo con la ciclofosfamida,
paciente que viene con una infección severa por inmunosupresión, en la anamnesis se le tiene
que preguntar cuando fue su última terapia, los efectos de la ciclofosfamida duran hasta 15
días después de la terapia

Toxicidad

- Los fármacos antineoplásicos afectan a células no tumorales, en especial aquéllas con mayor
tasa de replicación: epitelios, médula ósea, células germinales

Índice terapéutico = dosis mínima toxica/ dosis mínima eficaz = 1

Resistencia a quimiterapicos

Objetivos del tema: aprender clasificación, mecanismos y efectos colaterales

CLASIFICACIÓN
1. FARMACOS QUE DAÑAN EL ADN:

AGENTES ALQUILANTES

Mostazas nitrogenadas: ciclofosfamida, melfalán, clorambucil

Alquilsulfonatos: Busulfán
 Nitrosoureas: carmustine

Varios: dacarbazina, mitomicina C

ENLACES CRUZADOS A TRAVÉS DE COMPUESTOS DE PLATINO

Cisplatino, carboplatino

INHIBICION DE TOPOISOMERASA

Topoisomerasa I: Irinotecan

Topoisomerasa II: ATB antraciclínicos (doxorrubicina), Epipodofilotoxinas (etopósido)

2. FARMACOS ANTIMETABOLITOS:

- ANTIFOLICOS: Metotrexate

- ANALOGOS DE LAS BASES PIRIMIDINICAS: 5 Fluoracilo, Citarabina O Arabinosido De Citosina

-ANALOGOS DE LAS BASES PURICAS: 6- Mercaptopurina

3. FARMACOS ANTIMICROTUBULOS:

- ALCALOIDES DE LA VINCA: Vincristina Vinblastina

- TAXANOS: Paclitaxel, Docetaxel

AGENTES ALQUILANTES

 Compuestos muy reactivos

 Formación de enlaces covalentes entre grupos alquilo y moléculas nucleofilas
  Desamparamiento de bases
 Enlaces cruzados
 Desprendimiento de guanina alteración de la transcripción y replicacion
 Mayor eficacia al final de la fase G1 y S
 Resistencia: aumento en la reparación de ADN, disminución del transporte,
inactivación de agentes alquilantes

Ciclofosfamida

 Mostaza nitrogenada.
 Enlaces covalentes con DNA: altera síntesis, división celular.
 No ciclo específica - Mayor susceptibilidad fin G1 o en S.
 V/O 1 -2 sem – I/V c/3 a 4 semanas (cada mes)
 Se usa en: Leucemias linfocíticas aguda y crónica, linfomas, mieloma, Neuroblastoma,
Cáncer genital: mamario, ovario, cuello uterino, testicular. Cáncer pulmonar y
sarcomas.
Efectos colaterales
 Naúseas y vómitos.
 Ulceración mucosa oral y gastrointestinal.
 Mielosupresión:
- Neutropenia 6 – 10 días
- Recuperación 14 – 21 días
- Menor riesgo de plaquetopenia
 Cistitis hemorrágica – Hidratación, Mesna i/v
 alopecía ↑
 Secreción inadecuada de ADH
 Menos frecuente: pulmonar, hepática, renal y cardíaca
 Cardiotoxicidad: adriamicina
 Neurotoxicidad: paclitaxel – vincristina
 Toxicidad pulmonar: bleomicina

OTROS AGENTES ALQUILANTES

1.Nitrosoureas: carmustina (IV) lomustina (VO)

 Muy liposolubles, atraviesan la barrera hematoencefálica

 Actúan en G0
 Se usa en linfomas (hodking y otros), mielomas, tumores cerebrales

2. alquisulfonatos: busulfan

 Acción especifica sobre medula ósea. Leucemia mielocitica crónica

3. alquilantes atípicos: procarbazina

 Metabolismo por P450: acción alquilantes y generación de radicales libres

 Se usa en linfoma de hodking
COMPLEJOS DE PLATINO

 Cisplatino
 Carboplatino
 Oxaliplatino

 Acción similar a los agentes alquilantes

 Inhibición de replicación y transcripción
 Mayor actividad en fase S
 Actividad mutagena, carcinógena y teratógena
 Cisplatino: nefrotoxicidad y ototoxicidad
 Carboplatino: menor toxicidad
 Uso: carcinoma de testículo, ovario y otros carcinomas

ANTIMETABOLITOS

 METOTREXATE (análogo del ácido fólico)

 5- FLUORACILO (análogo de pirimidinas)
 CITARABINA (análogo de pirimidinas)

1.CITARABINA (ARABINÓSIDO DE CITOSINA) – AraC

 Mecanismo:
 Penetra a la célula (transportador)
 AraC → 5`-monofosfato (AraCMP)
 AraCMP → nucléotidos AraCDP y AraCTP
 Compite con el sustrato fisiológico dCTP
 Inhibe la polimerasa de DNA
 Fase específico - Fase S. Especialmente cuando inicia la fase logarítmica.
 F v/o ↓↓ (desaminasa de citidina GI)
 Uso i/v
 En humanos se recomiendan 2 protocolos de administración durante 5 a 7 días:
- Infusión x 2 horas c/12 horas
- Infusión continua diaria
 Se puede administrar i/tecal para el tratamiento de “santuarios farmacológicos”.
 Riesgos
 Estomatitis
 Trastornos GI
 Disfunción hepática leve
 Neumonitis
 Mielosupresión potente
 Convulsiones (adm. i/tecal, dosis elevadas)

2. METROTEXATE

 Fase específico - Fase S. Especialmente cuando inicia la fase logarítmica.

 Dosis ↓ v/o – administración i/v.
 50% unión a proteínas: Interacciones: sulfas, AINes, Tetrac., cloranfenicol, DFH.
 CL renal 90%.

- Control de FR, riesgo de acumulación y mielosupresión

 - Interacciones (AINes, cisplatino)

 Retención en forma de poliglutamatos (semanas) - Riñón - hígado.

 Aplicaciones terapéuticas: Leucemia linfoide aguda (inducir, consolidar y mantener
remisión), Osteosarcoma, coriocarcinoma y tumores trofoblasticos.

FIJADORES DE LA TUBULINA

1.ALCALOIDES DE LA VINCA: Vincristina, Vinblastina

 Fase específicos – M – Tubulina/microtúbulos – huso mitótico - Detención en metafase.

 Monitorización del tratamiento:
 Neurotoxicidad.
- Polineuropatía, disfunción motora (interrumpir).
- Efectos acumulativos.
 Estreñimiento. (laxantes, agentes hidrófilos)
 Mielosupresión. Efecto menor con dosis usuales de vincristina.
 Alopecía.
 Extravasación: celulitis local y flebitis (aplicación local de hialuronidasa y calor).
 Aplicaciones terapéuticas:
 Uso i/v.
 Administración combinada y semanal.
o Con GCC para inducir remisión en leucemias.
o Con ciclofosfamida, prednisona y doxorrubicina en linfomas.
o Como adyuvante en el carcinoma mamario.
 En monoterapia. - Sarcoma de Sticker (curación).

TAXANOS: Paclitaxel o taxol, Docetaxel

 Unión a la subunidad b de la tubulina

 Polimerización
 Formación de microtúbulos poco funcionales
 Resistencia
 Disminuye transporte al interior de la celula
 Disminuye capacidad de fijación a tubilina
 Usos: cancer de ovario y mama (metastasico)