Aplicación de la DRX en la

fabricación y control de calidad de

productos farmacéuticos
MSc. Manolo Taquire De la Cruz
Especialista en DRX y FRX
Inkalloys Perú
www.inkalloys.com

LIMA 2018

LIMA - 2018 Inkalloys Perú

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 Difracción de Rayos X

Que información podemos obtenemos con DRX

• Determinar la Estructura Cristalina del compuesto

• Identificar Fases Cristalinas (APIs, excipientes, etc)
• Detectar Impurezas en Fármacos
• Distinguir Polimorfos
• Refinar Estructuras Cristalinas
• Establecer la composición cuantitativa
• Tamaño de grano (cristalito)… etc

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 Interacción Radiación - Materia

Como se genera el patron de difracción

Diferentes planos cristalográficos generan diferentes picos de

difracción ( = interferencia constructiva de las ondas)

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 Espectro de Difracción

• Posición de los Picos es usado para calcular el

parámetro de red, de la celda unitaria.

• Ancho de Pico usado para calcular Tamaño de

Cristalito y Microtensiones.

• Intensidad de Pico usado para calcular fracción

en peso (porcentaje) de cada fase en un
compuesto.

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 Ecuación de Bragg

nλ = 2dSen(θ)

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 Sistemas Cristalinos

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 Sistemas Cristalinos

Para una red tridimensional la distancia

interplanar dhkl se puede generalizar
1 h2 k2 l2 2hk 2kl / bccos  cos  cos   2lh / cacos cos  cos  
 sen 2
  sen 2
  sen 2
  cos cos   cos  
d 2 hkl a 2 b2 c2 ab 1  cos2   cos2   cos2   2 cos cos  cos

Donde los ejes y ángulos de la celdilla directa se

denominan con las letras a, b, c y α, β, γ.

Para las distintas redes cristalinas encontramos

relaciones distintas

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 Estructura Cristalina

Cobre

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 Estructura Cristalina

Intensidad relativa (u.a) Carbonato de Calcio

20 30 40 50 60 70 80 90
2()
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 Identificación de Fases Cristalinas

La DRX de polvo policristalino se utiliza como herramienta en el

campo farmacéutico para el control de calidad de medicamentos,
permitiendo identificar al Principio Activo y los Excipientes.

Cada fase cristalina siempre produce un patrón de difracción

característico.

La identificación se realiza comparando el difractograma de la

muestra a identificar, con los patrones experimentales
almacenados en una base de datos de difracción de polvo
(JCPDS-PDF 2)*.

*(JCPDS-PDF) : Joint Committee on Powder Diffraction Standards-Powder

Diffraction File.

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 Identificación APIs & Excipientes
4500
ANTIACIDO POLVO

4000

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

0
10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 70.0 80.0

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 Identificación APIs & Excipientes
4500
ANTIACIDO POLVO
[BICARBONATO DE SODIO] 73-1390>
4000

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

0
10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 70.0 80.0

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 Identificación APIs & Excipientes
6000
ANTIACIDO POLVO
[BICARBONATO DE SODIO] 73 - 1390 >
[BISMUTO SUBCARBONATO] 84 - 1752 >
5000

4000

3000

2000

1000

0
10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 70.0 80.0

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 Identificación APIs & Excipientes
6000
ANTIACIDO POLVO
[BICARBONATO DE SODIO] 73 - 1390 >
[BISMUTO SUBCARBONATO] 84 - 1752 >
5000 [CARBONATO DE M AGNESIO] 86 - 175 >
EXCIPIENTES PEAKS

4000

3000

2000

1000

0
10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 70.0 80.0

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 POLIMORFOS

El polimorfismo es la formación
de diferentes estructuras
cristalinas de un mismo
compuesto químico, en el cual los
átomos y/o moléculas presentan
diversas configuraciones
estructurales.

Las Formas Polimórficas muestran diferentes

propiedades, Espectroscopicas, Termodinámicas,
Mecánicas.

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 POLIMORFOS
Un ejemplo práctico es el átomo de carbono

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 ¿Cómo se caracteriza un polimorfo?

Tradicionalmente, los distintos

polimorfos se han caracterizado
mediante diversas técnicas:

• Difracción de Rayos X
• Análisis Térmico
• Espectroscopia Vibracional
• Resonancia Magnética Nuclear
(RMN)
• Microscopia de Barrido

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 POLIMORFOS DEL PARACETAMOL

Datos Cristalográficos de la Forma I del Paracetamol

c a

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 POLIMORFOS DEL PARACETAMOL

Datos Cristalográficos de la Forma II del Paracetamol

b
c a

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 POLIMORFOS DEL PARACETAMOL
1400

ACETAMINOPHEN
1200
Forma I
Intensidad relativa (u.a)

1000
Forma II
800

600

400

200

10 15 20 25 30 35 40
2()
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 Cuantificación de Compuestos

Refinamiento Rietveld es un método potente que nos permite

refinar el modelo de la estructura cristalina de un fármaco a
partir del espectro de difracción.

Objetivo
• Cuantificar el porcentaje de las Fases presentes,
• Identificar Impuerzas,
• Determinar el Tamaño de Cristalito, etc…

Por ejemplo: Podemos cuantificar una sal hiposódica

comercial constituida de NaCl y KCl

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 Cuantificación de Compuestos
Se requiere realizar un análisis cualitativo previo y disponer de
información estructural completa de todas las fases (parámetros de
celda, grupo espacial, posiciones atómicas, etc.).

• Nombre: NaCl (Halita)

• Simetría:
Sistema Cristalino: Cúbico
Grupo Espacial: Fm-3m
• Parámetros de Red:
a = b = c = 5.640 (2) Å
α = β = γ = 90°
• Coordenadas Atómicas
(x,y,z):
Na (4a): 0.000, 0.000, 0.000
Cl (4b): 0.500, 0.500, 0.500

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 Cuantificación de Compuestos
Se requiere realizar un análisis cualitativo previo y disponer de
información estructural completa de todas las fases (parámetros de
celda, grupo espacial, posiciones atómicas, etc.).

• Nombre: KCl (Silvina)

• Simetría:
Sistema Cristalino: Cúbico
Grupo Espacial: Fm-3m
• Parámetros de Red:
a = b = c = 6.29310 (2) Å
α = β = γ = 90°
• Coordenadas Atómicas
(x,y,z):
K (4a): 0.000, 0.000, 0.000
Cl (4b): 0.500, 0.500, 0.500

b
c
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Cuantificación de Compuestos

Sales de NaCl y KCl

Yobs
Ycalc
Yobs – Ycalc
Braggs_Peaks

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 Cuantificación de Compuestos

Valores obtenidos del refinamiento son:

Rp = 6.63, Rwp = 10.302, Rexp = 6.85, χ2 = 2.20,
RB = 5.95 para la fase NaCl y RB = 1.08 para la fase KCl.

Porcentajes Cuantificados
[25.53 % NaCl]
[74.47 % KCl]

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 Tamaño de Cristalito
Las propiedades físicas, químicas y mecánicas de los Fármacos
son fuertemente influenciadas por el tamaño, la forma, y la
tensión estructural de las partículas del Fármaco.

SOLUBILID ESTABILI
AD DAD

Propiedad BIODISP
Disoluci es
Fisico - ONI-
ón
Químicas BILLIDA
D

compacta uniform
ción idad

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 Tamaño de Cristalito

Cristal: Un cristal es un arreglo periódico tridimensional de átomos que

presentan un ordenamiento a largo alcance; los átomos se encuentran
agrupados en una unidad estructural denominada celda unitaria la cual al
repetirse genera el cristal.

Polvo: Es un policristal compuesto por un gran número de núcleos o

cristales orientados al azar.

Tamaño de cristal: Este concepto se refiere al tamaño del dominio

coherente donde se lleva a cabo la difracción de rayos-X. Cada dominio tiene
diferente orientación

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Determinación del Tamaño de Cristalito por XRD
Podemos determinar un tamaño de cristal entre 30 a 1000 Ǻ de un espectro de DRX
La reducción del tamaño del cristal origina que los picos de difracción
se ensanchen.
Intensity (a.u.)

66 67 68 69 70 71 72 73 74

2 (deg.)
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 Ecuación de Scherrer

Donde:
•D es el promedio del tamaño del
cristalito de un determinado dominio.
•K es la constante de Scherrer o
Factor de Forma (geometría del

Intensity (a.u.)
cristal), valor típico de 0.9.
•λ es la Longitud de Onda de los Rayos
X. β
•β es el ancho de Línea a media altura
del Pico de Difracción (FWHM) en
radianes.
•θ es el ángulo de Bragg del Pico de
28.5 29.0 29.5 30.0
Difracción 2 (deg.)

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 La Ecuación de Laue describe la intensidad de los

picos de Difracción de un dominio Cristalino

sin 2  /  s  sO   N1a1 sin 2  /  s  sO   N 2 a 2 sin 2  /  s  sO   N 3 a3
I  IeF 2

sin 2  /  s  sO   a1 sin 2  /  s  sO   a 2 sin 2  /  s  sO   a3

• N1, N2, y N3 son el número de celdas unitarias en las direcciones a1, a2, and
a3
• Cuando N es pequeño, el pico de difracción se ensancha y disminuye la
intensidad de difracción
400
350 N=20
300 N=10
250 N=5
200
N=2
150
100
50
0
Cristalito 2.4 2.9 3.4

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 Cristalito, Grano y Partícula

DRX, MEB MEB, M. Óptico DL, MEB, TEM

Cristalito Grano Partícula

~ 30 a 1000 Å (0.1 µm) ~ 1 a 1000 µm ~ 1 mm a más

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 Técnicas Complementarias

D(90) = 55 µm

Microscopía Electrónica Difracción Láser (DL)

de Barrido (MEB)

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 Muchas Gracias
Contacto:
mtaquire@inkalloys.com

https://linkedin.com/manolo.taquire

929808958

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