El sistema glifático: una guía para principiantes

Nadia Aalling Jessen, Anne Sofie Finmann Munk, [...] y Maiken Nedergaard
Información adicional del artículo
Abstracto
El sistema glifático es un sistema de eliminación de desechos macroscópicos reciente-
mente descubierto que utiliza un sistema único de canales perivasculares, formado por
células astrogliales, para promover la eliminación eficiente de proteínas solubles y me-
tabolitos del sistema nervioso central. Además de la eliminación de desechos, el sis-
tema glifático también puede funcionar para ayudar a distribuir compuestos no residua-
les, como glucosa, lípidos, aminoácidos y neurotransmisores relacionados con la trans-
misión de volumen, en el cerebro. Curiosamente, el sistema glifático funciona principal-
mente durante el sueño y se desconecta en gran medida durante la vigilia. La necesi-
dad biológica de dormir en todas las especies puede por lo tanto reflejar que el cerebro
debe entrar en un estado de actividad que permita la eliminación de productos de
desecho potencialmente neurotóxicos, incluido el β-amiloide. Dado que el concepto del
sistema glifático es relativamente nuevo, revisaremos aquí sus elementos estructurales
básicos, organización, regulación y funciones. También discutiremos los estudios re-
cientes que indican que la función glifatica se suprime en varias enfermedades y que la
falla de la función glifatica a su vez puede contribuir a la patología en trastornos neuro-
degenerativos, lesión cerebral traumática y apoplejía.
Palabras clave: sistema glifático, astrocitos, espacios perivasculares, espacio de Vir-
chow-Robin, secreción de líquido cefalorraquídeo, sueño, envejecimiento, enfermeda-
des neurodegenerativas, lesión cerebral traumática
Introducción
La eliminación del exceso de líquido y de los solutos intersticiales es crítica para la ho-
meostasis del tejido. En los tejidos periféricos, el sistema linfático devuelve a la circula-
ción general las proteínas y el fluido del espacio intersticial [ 1 ]. La red linfática se ex-
tiende por todas las partes de los tejidos periféricos y la densidad de los vasos linfáticos
se correlaciona con la tasa de metabolismo tisular. Aunque el cerebro y la médula espi-
nal se caracterizan por una tasa metabólica desproporcionadamente alta [ 2 ], y la
transmisión sináptica es exquisitamente sensible a los cambios en su entorno, el sis-
tema nervioso central (SNC) carece por completo de vasos linfáticos convencionales.
Esta revisión aborda hallazgos recientes que arrojan luz sobre esta paradoja y discute
estos hallazgos dentro del contexto más amplio de lo que se sabe sobre la eliminación
de desechos del SNC. Finalmente, discutimos nuestros hallazgos recientes que indican
que este sistema también podría servir para distribuir compuestos no residuales como
lípidos y glucosa dentro del cerebro.
Producción de CSF
El cerebro consta de cuatro compartimentos de líquidos: líquido cefalorraquídeo (LCR),
líquido intersticial, líquido intracelular y la vasculatura de la sangre ( Figura 1 ). La san-
gre se mantiene separada del parénquima cerebral y CSF por las barreras sangre-cere-
bro y sangre-CSF, respectivamente. Estas barreras son esenciales para mantener el
entorno extracelular del cerebro porque regulan la composición iónica y bioquímica de
los diferentes compartimentos de fluidos [ 3 ]. La barrera hematoencefálica está com-
puesta por células endoteliales de vasos sanguíneos, mientras que la barrera CSF-san-
gre se forma principalmente entre las células epiteliales del plexo coroideo [ 4 ]. Debido
a que las células endoteliales capilares del plexo, a diferencia de otros capilares en el
cerebro, están desprovistas de uniones estrechas, son más permeables a las macro-
moléculas [ 3 ]. Las células epiteliales del plexo coroideo, a su vez, están conectadas
por uniones estrechas. En el plexo coroideo, el transporte transepitelial de macromolé-
culas reguladas por los transportadores de epiteliales, por tanto, determina qué
macromoléculas que entran en CSF de la sangre ( Fig. 1 y
y2
2 ).

En los mamíferos, el LCR comprende el 10% del volumen total de líquido dentro de la
cavidad craneal [ 5 ]. El LCR fluye a través de los cuatro ventrículos que están unidos
por canales o agujeros en el espacio subaracnoideo de la corteza y la médula espinal (
Figura 1 ). Desde el espacio subaracnoideo cortical penetra el parénquima cerebral de
forma perivascular y baña el cerebro antes de que salga del SNC y drene hacia el sis-
tema linfático.
Se piensa que el CSF es producido principalmente por los plexos coroideos, que son
expansiones del epitelio ependimal, que recubre los ventrículos laterales, tercero y
cuarto [ 6 ]. Los plexos coroideos son estructuras altamente dobladas y vascularizadas
que consisten en un epitelio cilíndrico o cilíndrico de una sola capa que reside en una
membrana basal. El área de la superficie luminal de las células epiteliales del plexo co-
roideo está densamente cubierta por microvellosidades y posee ya sea cilios primarios
o pequeños mechones de cilios móviles [ 4 , 7 ].
La producción de CSF en el plexo coroideo está mediada por intercambio y transporte
de iones (especialmente Cl - , Na + y HCO 3 - ) a través de las células epiteliales, lo
que genera un gradiente osmótico que impulsa el movimiento del agua desde la sangre
al lumen del ventrículo [ 3 , 4 , 8 ]. La importancia de los transportadores iónicos en la
producción de LCR se estableció originalmente utilizando herramientas farmacológicas,
que en los últimos años han sido respaldadas por estudios genéticos. A continuación,
describiremos brevemente algunos de los principales mecanismos de transporte iónico
que impulsan la producción de CSF. Para obtener revisiones más exhaustivas sobre el
papel del plexo coroideo en la producción de LCR, nos referimos a [ 4 , 8 ].
La Na + / K + -ATPasa localizada en la membrana apical de la célula epitelial del plexo
coroideo es central para la producción de LCR [ 4 , 8 - 10 ]. Los datos de varios labora-
torios muestran que la ouabaína, que inhibe la Na + / K + -ATPasa, reduce la produc-
ción de LCR en un 50-60% [ 9 , 11 , 12 ]. La Na + / K + -ATPasa bombea activamente
Na + desde la célula epitelial al LCR en la luz ventricular, manteniendo así la
concentración intracelular de Na + baja (45 mM en comparación con la extracelular
141-152 mM) [ 10 ]. Esto crea un gradiente de transmembrana, que impulsa la importa-
ción de Na + a través de la membrana basolateral posiblemente a través de la Na + -
dependiente HCO 3 - co-transportador, NCBE [ 13 ] y / o el Na + / H + intercambiador
de NHE1 [ 10 ]. El papel fundamental del transporte de Na + a través del epitelio del
plexo coroideo para la producción de LCR se ha demostrado mejor en estudios que
usan amilorida, un inhibidor del transporte de sodio, o por agotamiento genético de
transportadores de Na + en ratones. La amilorida reduce la producción de LCR en un
50% [ 11 , 12 ] y el tamaño del ventrículo cerebral en un 80% [ 14 ]. Del mismo modo, la
supresión de la Slc4a10 gen que codifica la Na + -dependiente HCO 3 - co-transporta-
dor, NCBE, disminuye la expresión de la Na + / K + -ATPasa y del canal de agua AQP1
en coroides ratón plexo [ 15 ].
HCO 3 - y su intercambio transcelular con Cl - también han demostrado ser importantes
para la producción de LCR. La aplicación de acetazolamida o DIDS, inhibidores de las
anhidrasas carbónicas y el intercambio aniónico, respectivamente, reduce la formación
de CSF en un 30-50% [ 9 , 16 - 18 ]. Los mecanismos por los que HCO 3 - y Cl - y su
intercambio contribuyen a la regulación de la producción de LCR todavía no está claro [
8 ]. Se especula que la acumulación intracelular de HCO 3 - (como consecuencia de
HCO 3 - co-importación con Na + a través de NCBE, y HCO intracelular 3 - formación
por carbónico hidratación anhidrasa catalizada de CO 2 ) acciona el transporte hacia el
exterior de HCO 3 - Abajo su gradiente electroquímico a través de HCO 3 - Canales y
el HCO 3 - / Cl - Intercambiador, AE2 en la membrana basolateral. El intercambio de
HCO 3 - con Cl - provoca la acumulación de Cl - [ 8 , 10 ] intracelular y genera un gra-
diente electroquímico para Cl - . Como resultado, Cl - sale de la célula a través situadas
apicalmente-Cl - canales y transportadores tales como NKCC1 (que también exporta
Na + y K + a los ventrículos) [ 8 , 19 ] ( Fig. 2 ). En general, los procesos mencionados
anteriormente generan un movimiento neto de Na + , Cl - y HCO 3 - desde la sangre a
través del epitelio del plexo coroideo hasta los ventrículos. Este movimiento exterior de
Na + , Cl - y HCO 3 - se cree que genera el gradiente osmótico que impulsa el agua en
la misma dirección a través de la membrana apical [ 4 , 8 , 10 ]. Los flujos de agua a
través del epitelio del plexo coroideo se producen principalmente a través del canal al-
tamente permeable al agua, AQP1, localizado principalmente en la membrana apical y
en menor grado en la membrana basolateral de las células epiteliales del plexo coroi-
deo [ 19 - 23 ]. Se debate si AQP1 es la única ruta para el transporte de agua a través
del plexo coroideo, sin embargo, AQP1 es crítico para la producción de LCR ya que la
inactivación de AQP1 en ratones reduce la tasa de producción de LCR en 35% y la per-
meabilidad del agua en plexo coroideo en 80%. compañeros de camada [ 24 , 25 ]. En
general, el resultado neto del movimiento de iones y agua a través del epitelio del plexo
coroideo es la producción de CSF que, en comparación con la sangre, es más baja en
proteínas y K + [ 26 ], y mayor en Na + , Cl - y Mg 2+ y tiene un contenido de agua del
99% en comparación con un contenido de agua del 92% en plasma [ 3 , 5 ].
A pesar de décadas de investigación, sorprendentemente se sabe poco sobre los pro-
cesos fisiológicos que regulan la producción de LCR. Se espera que la producción de
LCR esté regulada por la presión intracraneal, pero los informes existentes son contra-
dictorios y sugieren que la presión intracraneal debe incrementarse significativamente o
de forma crónica para suprimir la producción de LCR [ 4 , 27 ]. Además, la producción
de LCR posiblemente también esté regulada por el sistema nervioso autónomo, pero
nuevamente la literatura es compleja y posiblemente refleja limitaciones técnicas [ 28 ].
El plexo coroideo como única fuente de LCR se debate
CSF se produce continuamente. En humanos y ratones, el CSF se renueva aproxima-
damente cuatro y 12 veces cada 24 horas, respectivamente, y el volumen total de CSF
de 150-160 ml en humanos y 0,04 ml en ratones se mantiene constante mediante la eli-
minación de CSF [ 3 , 25 , 29 ]. El líquido cefalorraquídeo se drena hacia el sistema lin-
fático periférico por eflujo a través del bulbo olfatorio y a lo largo de los nervios craneal
y espinal [ 20 , 30 , 31 ]. Recientemente, se ha cuestionado la importancia de las granu-
laciones aracnoideas en la eliminación del LCR [ 32 ]. Por lo tanto, el flujo de salida a lo
largo de los nervios craneales y espinales y la ruta olfativa podrían representar las vías
de salida de líquido cefalorraquídeo más importantes [ 30 , 33 ].
De acuerdo con el modelo clásico, los plexos coroideos solos son responsables de la
gran mayoría (80-90%) de la formación de LCR [ 34 - 36 ]. La evidencia de la participa-
ción significativa del plexo coroideo de roedores en el transporte de solutos se puso de
relieve en un estudio proteómico que informa que el 6,7% del número total de proteínas
en el plexo coroideo está involucrado en el transporte de iones transmembrana. Esta es
una proporción mayor que en el riñón, donde la proporción de proteínas que se estima
que participan en la actividad de transporte iónico transmembrana fue del 4,8% [ 37 ].
Sin embargo, las discrepancias entre los resultados experimentales de los estudios fun-
damentales de la formación de LCR y la hipótesis clásica, han proporcionado la base
para los investigadores, entre ellos Bulat, Orešković y Klarica, abogando por un nuevo
modelo de hidrodinámica CSF [ 36 , 38 ]. Básicamente, Bulat, Orešković y Klarica pro-
ponen que la formación de LCR se produce por filtración y flujo de líquido a través de
las paredes capilares, y que los volúmenes respectivos de LCR y líquido intersticial de-
penden principalmente de las fuerzas hidrostáticas y osmóticas entre el LCR y el parén-
quima cerebral creados por gradientes de proteínas e iones inorgánicos a través de la
membrana capilar [ 36 , 39 ]. En consecuencia, en condiciones fisiológicas, el agua se
filtra desde los capilares con alta presión capilar, al fluido intersticial y al líquido
cefalorraquídeo. En estos capilares, la permeabilidad de los electrolitos plasmáticos
como Na + y Cl - es baja y, por lo tanto, se retienen los electrolitos. Esto genera una
contrapresión osmótica que se opone a la filtración de agua, por lo que cuando el
plasma alcanza los capilares y vénulas de baja presión hidrostática, el agua se reab-
sorbe en los vasos del líquido intersticial y el líquido cefalorraquídeo [ 36 ]. Por lo tanto,
de acuerdo con esta nueva hipótesis, el LCR y el líquido intersticial se intercambian
continuamente y el volumen ocupado por cada compartimento depende de las fuerzas
hidrostáticas y osmóticas.
Recientemente, Buishas, Gould y Linninger introdujeron una tercera hipótesis, a saber,
un modelo computacional que se basa en datos empíricos existentes. Su modelo in-
tenta combinar las dos hipótesis mencionadas anteriormente y tiene en cuenta la evi-
dencia de la vía glifática [ 40 ] que se explica a continuación. El modelo matemático se
propone para " predecir los efectos de la osmolaridad de ECS (espacio extracelular),
sangre y LCR en el flujo de agua en el cerebro, estableciendo un vínculo entre los des-
equilibrios osmóticos y las afecciones patológicas como la hidrocefalia y el edema " [ 40
]. Este nuevo modelo necesita validación, pero podría proporcionar una visión única de
la dinámica del LCR durante la fisiología y la patología normales.
La vasculatura del cerebro y el espacio perivascular
La vasculatura del cerebro tiene varias características únicas que la distinguen de la
vasculatura en el resto del cuerpo [ 41 ]. La circulación cerebral cerebral consiste en
una circulación cerebral anterior y una circulación cerebral posterior suministrada por
las arterias carótidas internas y las arterias vertebrales, respectivamente. La circulación
anterior, que incluye las arterias cerebrales media y anterior, se comunica con la circu-
lación posterior, la arteria basilar y las arterias cerebrales posteriores, a través de las
arterias comunicantes anterior y posterior en el Círculo de Willis [ 42 ]. Desde el Círculo
de Willis, la circulación anterior perfunde las partes evolutivas más jóvenes del cerebro,
incluida la neocorteza de los hemisferios cerebrales, mientras que la circulación poste-
rior suministra el tallo cerebral y el cerebelo [ 42 ]. En la superficie cortical, las arterias
cerebrales se extienden a las arterias piales que atraviesan el espacio subaracnoideo
que contiene CSF y el espacio subpial [ 43 , 44 ]. A medida que las arterias piales se
sumergen en el parénquima cerebral, pasan a arteriolas penetrantes ( Fig. 3 ) [ 41 ] y
crean un espacio perivascular, conocido como espacio Virchow-Robin. Los espacios de
Virchow-Robin están llenos de CSF y bordeados por una capa de células
leptomeníngeas tanto en la pared interna que da al vaso como en la pared externa que
mira hacia los pies endoscópicos astrosíticos perivasculares. De hecho, una caracterís-
tica única de la vasculatura del sistema nervioso central es que todas las arteriolas, ca-
pilares y vénulas dentro del parénquima cerebral están rodeadas por pies
endoscópicos astrocíticos. Estos pies terminales vasculares crean la pared externa del
espacio perivascular que se asemeja a un túnel en forma de rosquilla que rodea la vas-
culatura. A medida que las arteriolas penetrantes se estrechan más profundamente en
el parénquima cerebral, los espacios de Virchow-Robin se vuelven continuos con la lá-
mina basal. Por lo tanto, el espacio de Virchow-Robin desaparece antes del nivel capi-
lar donde el espacio perivascular consiste únicamente en lámina basal. La lámina basal
es una lámina delgada de matriz extracelular compuesta principalmente de laminina,
fibronectina, colágeno tipo IV en el que reside el proteoglicano sulfato de heparina y
otro componente de la matriz extracelular. Las células endoteliales, los pericitos y los
astrocitos están separados por la lámina basal. Estos tres tipos de células y los otros
dos componentes celulares de "la unidad neurovascular", las células del músculo liso y
las neuronas, están estrechamente vinculadas a la matriz extracelular de la lámina ba-
sal por las moléculas de adhesión, incluidas las integrinas y dystroglycan [ 5 , 45 ]. De-
bido a la estructura porosa de la matriz extracelular, la lámina basal proporciona una re-
sistencia mínima al influjo de CSF.

Además de constituir una vía de baja resistencia para la afluencia de LCR, los espacios
perivasculares también son sitios importantes para el suministro de sustrato de energía
y la regulación del flujo sanguíneo. En condiciones patológicas, como el accidente cere-
brovascular, la respuesta inflamatoria innata y la formación de edema se inicia en los
espacios perivasculares [ 45 ].
Desde los capilares cerebrales, la sangre continúa hasta las vénulas poscapilares
donde las membranas basales de las células endoteliales y los astrocitos se agrandan
para proporcionar un espacio perivascular drenado de LCR [ 46 ]. En general, la sangre
del interior del cerebro, que incluye la sustancia blanca y gris profunda que rodea el
ventrículo lateral y el tercer ventrículo, fluye hacia las venas central / profundas más
profundas y sale de la corteza cerebral y la sustancia blanca subcortical a través de las
venas corticales que se extienden a la superficie del cerebro. venas pial [ 47 , 48 ]. Sin
embargo, en contraste con la circulación arterial cerebral, donde los territorios están
restringidos a arterias anteriores y posteriores separadas, los territorios drenados por
las venas centrales y las venas corticales revelan un marcado grado de superposición.
Por lo tanto, en ciertas regiones, los territorios de las venas corticales se extienden
hasta la pared ventricular y en otras áreas un territorio de vena central puede incluir
áreas de las capas subcorticales [ 47 ]. Las venas corticales superficiales se anastomo-
san con las venas profundas y se vacían en el seno sagital superior. La sangre venosa
cerebral del seno sagital superior y las venas profundas salen del cerebro a través de
una confluencia de senos que drenan hacia los senos sigmoides y las venas yugulares
[ 48 ].
El sistema glifatico
Estudios recientes han demostrado que el líquido cefalorraquídeo y el líquido intersticial
(ISF) se intercambian continuamente. Este intercambio se ve facilitado por la afluencia
convectiva de CSF a lo largo del espacio periarterial [ 49 ]. Desde el espacio subarac-
noideo, el LCR se dirige a los espacios de Virchow-Robin mediante una combinación
de pulsatilidad arterial, respiración y gradientes de presión del LCR, y la matriz fibrosa
suelta del espacio perivascular se puede considerar como una vía de baja resistencia
para la afluencia de LCR. El transporte posterior de LCR en el parénquima cerebral
denso y complejo se ve facilitado por los canales de agua AQP4 expresados en un
feudo altamente polarizado en pies endógenos que envuelve la vasculatura del cerebro
[ 49 , 50 ]. El movimiento del LCR hacia el parénquima impulsa los flujos de fluido in-
tersticial convectivo dentro del tejido hacia los espacios perivenosos que rodean las ve-
nas profundas grandes. El líquido intersticial se recoge en el espacio perivenoso desde
donde drena hacia el sistema linfático cervical [ 30 , 33 ]. Este sistema macroscópico
altamente polarizado de flujos de fluido convectivo con intercambio rápido de líquido
cefalorraquídeo y líquido intersticial se tituló sistema glifático basado en su similitud con
el sistema linfático en el tejido periférico en función, y en el importante papel de los ca-
nales glial AQP4 en el fluido convectivo transporte.
En 2012, la dinámica del sistema glifático se caracterizó por primera vez in vivo
utilizando microscopía de dos fotones en ratones [ 49 ]. Mediante el etiquetado de LCR
con trazadores fluorescentes inyectados en la cisterna magna, Iliff et al. mostró que el
LCR ingresa rápidamente al cerebro a lo largo de las arterias corticales piales. La en-
trada fue seguida de afluencia en los espacios de Virchow-Robin a lo largo de las arte-
riolas penetrantes ( Fig. 4 ) [ 49 ]. Era evidente que los trazadores de CSF, en lugar de
distribuirse de forma difusa y aleatoria en el parénquima, ingresaron al parénquima a
través de una vía periarterial que rodea las células del músculo liso vascular
delimitadas por astros perivasculares astrocíticos, y la evidencia ex vivo mostró que los
trazadores salieron rápidamente del cerebro principalmente a lo largo de las venas pro-
fundas centrales y las venas dorsales caudales lateral-ventrales [ 49 ]. Los siguientes
análisis mostraron que el movimiento convectivo de CSF periarterial hacia el parén-
quima cerebral y a través de él facilitó la eliminación de solutos intersticiales en las vías
de drenaje perivenoso, ampliando así los estudios anteriores con proteínas marcadas y
moléculas pequeñas (revisado en [ 51 ]). Según lo propuesto por Weller y colegas [ 52 -
54 ], tal mecanismo macroscópico de eliminación de solutos intersticiales puede ser de
particular importancia para las enfermedades neurodegenerativas, incluida la enferme-
dad de Alzheimer, que se caracteriza por la acumulación de proteínas, incluidas placas
amiloides y marañas de tau. Para evaluar si β-amiloide se elimina por la vía glifatica,
Iliff et al. inyectada fluorescente o amiloide marcado radiactivamente β 1-40 en el
cuerpo estriado de ratón, y se encontró que β-amiloide se elimina rápidamente del ce-
rebro de ratón a lo largo de la vía de flujo de salida de paravenosa glymphatic [ 49 ].
Además, las imágenes del movimiento del trazador CSF en ratones knockout AQP4 re-
velaron una reducción del ~ 65% en el flujo de líquido CSF a través del parénquima en
comparación con ratones de control de tipo salvaje y un aclaramiento de β-amiloide ra-
diomarcado inyectado intraestriatal, que se redujo en un 55% [ 49 ] Por lo tanto, se pro-
puso que la vía glifática paravascular impulsada por el flujo a granel dependiente de
AQP4 constituye una importante vía de eliminación de solutos de líquido intersticial del
parénquima cerebral [ 50 ].
Transporte de lípidos por el sistema glifático
El cerebro humano pesa el 2% del peso total del cuerpo pero contiene el 25% del co-
lesterol en el cuerpo humano [ 55 ]. A pesar de que el cerebro está altamente enrique-
cido en colesterol, la barrera hematoencefálica impide la entrada de lípidos y lipoproteí-
nas, incluido el colesterol, desde la sangre hasta el cerebro. A diferencia de los tejidos
periféricos, que obtienen el colesterol transportado por la sangre secretado por el hí-
gado, el cerebro sintetiza todo su colesterol de novo . El exceso de colesterol se eli-
mina del cerebro por hidroxilación de colesterol a 24-OH colesterol. De hecho, el 80%
del colesterol 24-OH en el cuerpo se encuentra en el cerebro y el sistema circulatorio
actúa como sumidero del exceso de colesterol producido en el cerebro [ 56 , 57 ]. El ce-
rebro está bien equipado para el transporte interno de lípidos a través de su propio su-
ministro de partículas de lípidos portadores del tipo de lipoproteínas de alta densidad
secretadas por los astrocitos [ 58 ]. La secreción de partículas de lipoproteínas de alta
densidad de los astrocitos depende de las lipoproteínas, principalmente la apolipopro-
teína E y J, y permite el suministro de lípidos como el colesterol a las neuronas [ 58 ].
Los portadores de apolipoproteína también median la eliminación del exceso de coles-
terol hidroxilado y β-amiloide [ 59 ]. La apolipoproteína E alel 4 es un importante factor
de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer, lo que indica que este transporta-
dor de lípidos es importante para mantener la homeostasis necesaria para un ambiente
saludable del cerebro [ 60 , 61 ]. La apolipoproteína E se concentra particularmente en
procesos astrocíticos en la superficie pial y alrededor de los vasos sanguíneos [ 62 ].
Además, el plexo coroideo y los tancitos en la pared del tercer ventrículo también
producen apolipoproteína E [ 62 , 63 ]. Por lo tanto, la producción de apolipoproteína E
está localizada junto con los sitios de producción de LCR y las vías de transporte que
sugieren que los lípidos son transportados por el sistema glifático. Las inyecciones de
trazadores de CSF lipofílicas mostraron que varias moléculas lipofílicas diferentes de
tamaños <1 kDa, similares al tamaño del colesterol (0,387 kDa) y una molécula lipófila
más grande de 3 kDa, ingresaron al cerebro por vía periarterial y se expiraron periven-
sivamente [ 64 ], similar a moléculas hidrófilas [ 49 ]. De esta manera, el sistema glifá-
tico era comparable al sistema linfático periférico que transporta la grasa de la dieta, in-
cluido. colesterol, absorbido en el intestino. Sin embargo, solo los trazadores lipofílicos
<1 kDa se difundieron en el parénquima cerebral, mientras que los trazadores más
grandes se limitaron en gran parte a las vías perivasculares [ 64 ]. Esto sugiere que el
sistema glifático juega un papel central en la distribución macroscópica de lípidos en el
cerebro y que las moléculas solubles en lípidos de medianas a grandes pueden reque-
rir partículas portadoras para ser administradas a través del LCR. Por lo tanto, los as-
trocitos juegan un papel clave en la síntesis de lípidos y en la distribución de lípidos
mediante la liberación de proteínas portadoras de lípidos, como la apolipoproteína E, y
en el mantenimiento de la carretera para su distribución, el sistema glifático.
¿Qué impulsa la afluencia de glifosato?
El transporte linfático de líquido cefalorraquídeo a lo largo de los espacios periarteria-
les, seguido del flujo convectivo a través del parénquima cerebral y la salida del líquido
intersticial (FSI) a lo largo del espacio periveno al sistema linfático cervical, es un pro-
ceso que requiere muchos mecanismos. La producción constante de LCR por el plexo
coroideo crea una presión que dicta la dirección del flujo de fluido a través del sistema
ventricular hacia el espacio subaracnoideo. Además, varias líneas de trabajo muestran
que la respiración es instrumental en el movimiento de LCR a través del acueducto [ 65
, 66 ]. La entrada de CSF a lo largo del espacio perivascular es crucial para facilitar el
intercambio de ISF-CSF glifático y la función de eliminación. Usando ratones informa-
dores para distinguir las arterias de las venas (proteína fluorescente Ds-roja expresada
bajo el promotor NG2 en pericitos y células de músculo liso) [ 67 , 68 ], se demostró
que los trazadores CSF siguen arterias en la superficie pial que atraviesa la superficie
cortical y descienden a lo largo de las arterias penetrantes, que se sumergen perpendi-
cularmente en el cerebro para llegar a los lechos capilares [ 49 , 69 ]. ¿Qué impulsa la
entrada de CSF a lo largo del espacio perivascular de las arterias leptomeníngeas
penetrantes específicamente? Particularmente en las arterias, la pulsación generada
por las células musculares lisas crea ondas de pulso a lo largo de toda la longitud de la
arteria pial y las arterias penetrantes que penetran en el cerebro desde la superficie
cortical [ 70 - 73 ]. La dobutamina, un agonista adrenérgico, aumentó el efecto pulsátil
significativamente cuando se administró a ratones y dio como resultado una mayor can-
tidad de penetración de LCR en el parénquima. El efecto opuesto se obtuvo cuando la
pulsatilidad arterial fue amortiguada por la ligadura de la arteria carótida interna.
Además, la reducción de las ondas de pulso disminuyó el intercambio CSF-ISF [ 70 ].
Esto sugiere que la actividad glifatica, al menos en parte, es impulsada por la pulsatili-
dad arterial y explica por qué la afluencia perivascular ocurre preferentemente alrede-
dor de las arterias pulsantes y no de las venas cerebrales.
El sistema glifático se enciende durante el sueño
Si bien el sueño es esencial para todos los mamíferos, el sueño también es un estado
vulnerable ya que la disminución del estado de alerta durante el sueño aumenta las
probabilidades de ser atacado por los depredadores. Este compromiso en estado de
alerta versus descanso sugiere que el sueño cumple una función biológica
fundamental. Múltiples estudios que indican que el sueño mejora la consolidación de la
memoria, que podría ser importante para la competencia entre las especies [ 74 - 77 ],
sin embargo, la necesidad biológica básica de dormir no está clara [ 78 ]. El metabo-
lismo de la energía cerebral solo disminuye un 25% durante el sueño, lo que sugiere
que el sueño no solo sirve para conservar la energía [ 79 ]. Los análisis recientes mues-
tran que el estado de sueño es único en el sentido de que la actividad glifática se me-
jora dramáticamente, mientras que su función se suprime durante la vigilia. In vivo 2
imágenes de fotones de la función glifática mostró que la afluencia de CSF en el estado
de vigilia se redujo en un 90% en comparación con los ratones anestesiados [ 80 ].
Para probar si esto era específico del estado inconsciente o un efecto secundario de
los anestésicos utilizados, se realizó el mismo experimento en ratones que duermen
naturalmente. Este análisis de afluencia de LCR mostró una similitud sorprendente en-
tre el sueño verdadero y los ratones anestesiados. La diferencia entre el sueño y la vigi-
lia en la afluencia de glifosa se correlacionó con la fracción de volumen del espacio in-
tersticial que fue del 13-15% en el estado de vigilia y se expandió al 22-24% tanto en
ratones dormidos como anestesiados [ 80 ]. Esta observación indica que el estado de
sueño es particularmente propicio para los flujos de fluido convectivo y, por lo tanto,
para la eliminación de los metabolitos. Por lo tanto, una función principal del sueño pa-
rece ser que el sistema glifático está encendido y que el cerebro se libera de los pro-
ductos de desecho neurotóxicos producidos durante la vigilia.
La observación de que la función glifática es muy activa tanto en ratones anestesiados
como en ratones que duermen naturalmente pero que no despiertan ratones indica que
son las diferencias en el estado de sueño versus estado de vigilia y no los ritmos circa-
dianos diarios que regulan la actividad glifática. Un importante impulsor de la excitación
es el neuromodulador norepinefrina [ 81 ]. Nuestro análisis mostró que la norepinefrina
también es un regulador clave de la actividad glifática y que la norepinefrina podría ser
responsable de la supresión del glifatismo durante la vigilia. La aplicación local de un
cóctel de antagonistas del receptor de la norepinefrina en ratones despiertos dio como
resultado un aumento de la afluencia del trazador de LCR casi comparable al obser-
vado durante el sueño o la anestesia [ 80 ]. Por el contrario, la aplicación de norepine-
frina, imitando el estado de vigilia, disminuyó significativamente la fracción de volumen
intersticial. Un aumento en el volumen del espacio intersticial en el estado de reposo re-
duce la resistencia del tejido hacia el flujo convectivo, lo que permite el intercambio
CSF-ISF. Por lo tanto, la liberación de estallido de norepinefrina durante la excitación
aumenta la fracción de volumen celular, lo que resulta en una disminución en el espa-
cio intersticial [ 82 ]. A su vez, la resistencia al intercambio convectivo de CSF e ISF au-
menta y esto da como resultado una supresión de los flujos glifáticos durante la vigilia.
La norepinefrina también actúa directamente sobre las células epiteliales del plexo co-
roideo e inhibe la producción de LCR. Por el contrario, la eliminación de la señalización
de norepinefrina, imitando el estado de sueño, mejora la producción de LCR [ 83 ]. El
efecto concertado de la norepinefrina actúa así a través de diferentes mecanismos
tanto de disponibilidad de fluidos como de flujos convectivos para suprimir la función
glifática y la norepinefrina puede considerarse un regulador clave del cambio entre el
sueño y el estado de vigilia y el aclaramiento de solutos del cerebro.
Flujos convectores de CSF en el envejecimiento y la patología
La actividad glifática disminuye bruscamente durante el envejecimiento
Una reciente evaluación de la función del glifosato en ratones viejos versus jóvenes
mostró una reducción dramática en ~ 80-90% en la edad en comparación con los rato-
nes jóvenes [ 84 ]. La supresión de la actividad glifática incluyó tanto la afluencia de tra-
zadores de CSF como la eliminación de \ beta - amiloide e inulina radiomarcados. La
gliosis reactiva, definida por hipertrofia de los procesos de astrocitos GFAP + , aumenta
con el envejecimiento [ 85 ] y puede contribuir a la disminución de la función glifática re-
lacionada con la edad, aunque el mecanismo de cómo los cambios en la expresión de
GFAP pueden contribuir a la función glifática alterada sigue sin estar claro. AQP4, que
en animales jóvenes se localiza en pies astrocíticos, juega un papel central en facilitar
el intercambio CSF-ISF a lo largo de las vías de afluencia periarterial, así como el acla-
ramiento de solutos intersticiales a través de las vías de drenaje perivascular [ 49 ] (
Fig. 5A ). La deleción genética de AQP4 se demostró previamente que altera el inter-
cambio de CSF-ISF por ~ 65% y reduce el aclaramiento de β-amiloide en ~ 55% [ 49 ].
La falta de paridad entre la disminución del intercambio CSF-ISF y el aclaramiento de
β-amiloide probablemente se deba a que una fracción del β-amiloide inyectado se eli-
mina directamente a la sangre a través del transporte trans-endotelial mediado por
LRP-1 / RAGE [ 86 ]. Sin embargo, la polarización vascular del AQP4 astrocítico se
pierde parcialmente en los astrocitos reactivos en cerebros viejos, es decir, el AQP4 ya
no se limita a los pies endógenos pero está presente en los procesos parenquimatosos
de astrocitos [ 84 ] ( Figura 5B ). Los hallazgos de que el envejecimiento se asoció con
la pérdida de polarización AQP4 perivascular, específicamente a lo largo de arteriolas
penetrantes, y que la presencia de AQP4 parenquimatoso cortical se correlacionó con
el intercambio CSF-ISF, sugiere que la disminución relacionada con la edad en la fun-
ción glifática podría ser en parte atribuible a desregulación del transporte de agua as-
troglial. Otros factores que quizás contribuyen a la reducción de la actividad glifática
con el envejecimiento son la disminución de la producción de LCR en un 66% y la pre-
sión de LCR en un 27% por ciento [ 70 , 87 , 88 ]. El envejecimiento también se
acompaña de una rigidez de la pared arterial que conduce a una reducción de la pulsa-
tilidad arterial, que es uno de los impulsores de la afluencia de glifosa [ 70 , 89 ]. La ob-
servación del declive relacionado con la edad en la actividad glifática es importante por-
que el mayor factor de riesgo identificado para las enfermedades neurodegenerativas
es el envejecimiento. El fracaso del sistema glifático en el envejecimiento podría contri-
buir a la acumulación de proteínas mal plegadas e hiperfosforiladas y, por lo tanto, ha-
ría que el cerebro sea más vulnerable a desarrollar una patología neurodegenerativa o
tal vez intensifique la progresión de la disfunción cognitiva.

De hecho, todas las enfermedades neurodegenerativas prevalentes se caracterizan por

la acumulación de proteínas agregadas [ 90 ]. El trabajo previo sobre la degradación de
proteínas en el SNC se ha centrado principalmente en procesos intracelulares, es decir,
degradación proteosomal o lisosómica [ 91 ]. Sin embargo, estudios más recientes han
revelado que los monómeros, oligómeros y agregados de proteínas tóxicas también es-
tán presentes en el fluido intersticial y el LCR: β-amiloide mal plegado y marañas fibrila-
res de tau en la enfermedad de Alzheimer, α-sinucleína mal plegada en la enfermedad
de Parkinson y superóxido dismutasa mal plegada en modelos de ratón de esclerosis
lateral amiotrófica [ 52 , 92 - 96 ]. Los depósitos de β-amiloide se encuentran en las si-
napsis del hipocampo, donde la actividad de las neuronas puede llevar a un aumento
del desprendimiento haciendo de las sinapsis una fuente de β-amiloide extracelular [ 97
]. En concierto con esto, la producción de β-amiloide es más alta durante el estado de
vigilia cuando la actividad neuronal es más alta [ 98 ]. Sin embargo, el β-amiloide no
solo es producido por neuronas. De hecho, todas las células producen β-amiloide y en
particular oligodendrocitos y sus células precursoras [ 99 ], que, al menos en parte, po-
drían explicar los trastornos de mielina observados en la enfermedad de Alzheimer. El
concepto emergente de una propagación similar a priones de agregados de proteínas
neurotóxicas resalta la importancia del espacio intersticial con respecto a los depósitos
de proteína agregada, como el β-amiloide en la enfermedad de Alzheimer [ 100 , 101 ].
La producción y el recambio de β-amiloide es sorprendentemente rápido en humanos.
En sujetos sanos y jóvenes, el 8.3% del β-amiloide total se elimina cada hora a través
del LCR [ 102 ]. Las vías de drenaje perivascular funcionan como un sumidero para el
β-amiloide intersticial en la enfermedad de Alzheimer y los espacios perivasculares son
un sitio tanto para los depósitos de amiloide como para la patología de la enfermedad
de Alzheimer [ 103 ]. El aclaramiento masivo por el sistema glifático podría, en combi-
nación con el transporte a través de la barrera hematoencefálica [ 59 ], proporcionar la
eliminación necesaria y suficiente del β-amiloide extracelular hasta el final de la vida re-
productiva, momento en el que la falla en un flujo de CSF adecuado conduce a la acu-
mulación de β-amiloide [ 84 ] ( Fig. 5 ). Esto sugiere que la baja actividad del sistema
glifático podría ser un importante factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades
neurodegenerativas. Las rutas anatómicas del flujo intersticial a granel en el espacio
perivascular son consistentes con los sitios de acumulación de β-amiloide, aunque el β-
amiloide se acumula predominantemente en las arterias cerebrales. La acumulación
periarterial de β-amiloide alrededor de las arterias podría reflejar la recirculación de un
líquido cefalorraquídeo β-amiloide que deposita agregados después de ser absorbido
por células musculares lisas [ 104 ], aunque el concepto de recirculación de LCR es
controvertido [ 44 ]. A su vez, la amiloidosis vascular podría reducir la afluencia del LCR
glifatico y el estancamiento del influjo de LCR podría acelerar la acumulación de β-
amiloide. Además, la absorción monocítica de β-amiloide parece ocurrir selectivamente
en las venas [ 105 ]. El agrandamiento anormal del espacio perivascular se observa
con mayor frecuencia en la enfermedad de Alzheimer en comparación con los sujetos
de control emparejados que sugieren una espiral de acumulación de proteínas, defor-
mación de las rutas glifáticas y una mayor reducción del aclaramiento y la patología de
las proteínas ( Fig. 6 ).

Sin embargo, las anormalidades en el espacio perivascular también son prominentes

en la demencia sin Alzheimer. Sólo superado por la enfermedad de Alzheimer, las de-
mencias vasculares son la segunda causa más común de demencia y estas enferme-
dades también se caracterizan por la deformación del espacio perivascular [ 106 , 107
]. Los cambios en o alrededor de los vasos cerebrales debido a la hipertensión, ateros-
clerosis o enfermedades hereditarias pueden causar demencia vascular [ 107 ]. La de-
mencia vascular a menudo es causada por patología en pequeños vasos sanguíneos y
capilares cerebrales, denominados colectivamente enfermedad de pequeños vasos. En
la enfermedad de vasos pequeños, se observa con frecuencia agrandamiento del espa-
cio perivascular [ 108 ]. Un ejemplo de esto es la enfermedad arteriopatía dominante
autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía [ 109 , 110 ].
Especulamos que estas anomalías anatómicas en el espacio perivascular podrían tener
un profundo impacto en los flujos glifáticos debido a la alteración de las vías de
señalización física, y quizás también celular, de formas que no son permisivas para el
flujo a granel en los espacios perivasculares. De hecho, numerosos informes de casos
encontraron un ensanchamiento anormal del espacio perivascular en pacientes con de-
mencia con buen estado de salud [ 111 ]. Una explicación para la ampliación del espa-
cio perivascular podría ser el bloqueo periarterial que lleva a la obstrucción local de los
flujos glifáticos, que tal vez afecte el ancho del espacio periarterial aguas abajo ( Fig. 5
). Roher et al. la hipótesis de que la ampliación del espacio perivascular en la sustancia
blanca se produce como un efecto secundario de la obstrucción del espacio perivascu-
lar en la arteria aguas arriba, que generalmente se encuentra en la sustancia gris [ 112
]. El tejido rico en mielina puede ser más sensible a la obstrucción de los flujos convec-
tivos de líquido intersticial, lo que tal vez explique por qué las enfermedades vascula-
res, incluida la arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y
leucoencefalopatía, afectan principalmente a la sustancia blanca [ 113 ]. Es importante
señalar que el papel potencial de los flujos glifáticos en las enfermedades con promi-
nencia prominente de los espacios perivasculares aún no se ha abordado de forma ex-
perimental, pero es probable que los grandes cambios en el espacio perivascular afec-
ten negativamente a las funciones glifáticas. Una supresión de la función glifática po-
dría a su vez exacerbar la patología.
Lesión cerebral traumática y sus implicaciones para las enfermedades neurodegenera-
tivas
La lesión cerebral traumática, que con mayor frecuencia afecta al personal militar o
atletas, aumenta el riesgo de demencia prematura y la enfermedad de Alzheimer [ 114 ,
115 ]. Múltiples estudios han demostrado que los eventos traumáticos repetidos, e in-
cluso eventos únicos de traumatismo craneoencefálico de moderado a grave, pueden
conducir a una neurodegeneración progresiva. Sin embargo, actualmente no se en-
tiende por qué una subpoblación de individuos desarrolla encefalopatía traumática
crónica, mientras que otros expuestos al mismo grado de lesión cerebral inicial no se
ven afectados [ 116 ]. La lesión cerebral traumática induce la liberación de péptido β-
amiloide y de C-tau, un producto escindido proteolíticamente de MAP-tau, que es una
proteína de microtúbulos intracelular muy abundante en los axones [ 117 - 119 ]. C-tau
es un biomarcador de lesión cerebral, ya que se libera en grandes cantidades y se co-
rrelaciona con la gravedad de la lesión cerebral traumática [ 120 ]. Una hipótesis emer-
gente es que los aumentos de gran amplitud de tau intersticial conducen a la captación
celular y al inicio de agregados fibrilares, lo que atrae tau adicional que conduce a la
formación de ovillos neurofibrilares que finalmente produce una diseminación de la pa-
tología similar a priones [ 100 , 101 ]. La lesión cerebral traumática está relacionada
con la formación de grandes cicatrices astrogliales y la activación persistente de la neu-
roinflamación innata [ 121 ]. Sorprendentemente, en un modelo de lesión cerebral
traumática moderada repetitiva, la afluencia de LCR en el cerebro y el aclaramiento
mediado por LCR se deterioraron en el hemisferio ipsilateral ya en el día 1 después de
la lesión. La reducción de la función glifática persistió hasta al menos 28 días después
de la lesión. La disminución severa en la función glifática se asoció con cicatrices glia-
les caracterizadas por procesos hipertróficos GFAP-positivos en los hemisferios ipsila-
terales. Además, se observó una mala localización de AQP4 desde el extremo endote-
lial vascular a los procesos parenquimatosos, similar a la ubicación incorrecta de AQP4
en el envejecimiento [ 84 ]. Mediante inyecciones intracorticales de tau humano Iliff et
al. fueron capaces de rastrear el camino de separación de tau. La tau humana se
acumuló alrededor de venas grandes y la cantidad de tau restante en el tejido se corre-
lacionó con una disminución en el aclaramiento glifático [ 121 ]. Esto sugiere que la eli-
minación de tau mediada por CSF a través de rutas glifáticas es crucial para limitar el
daño neuronal secundario después de una lesión cerebral traumática. Otro estudio que
utilizó imágenes por resonancia magnética (IRM) para evaluar la función glifatica
proporcionó una indicación adicional de que el traumatismo craneoencefálico, como la
hemorragia subaracnoidea, afecta severamente la función glifatica [ 122 ]. La sangre
arterial recién aislada inyectada en el líquido cefalorraquídeo fue suficiente para blo-
quear las vías de influjo del LCR en el cerebro, pero no el cerebelo, lo que sugiere que
la hemorragia cerebral puede causar una inhibición generalizada de la función glifática.
En este modelo de hemorragia subaracnoidea, la aplicación de tipo tisular del activador
del plasminógeno que elimina los coágulos de fibrina mejora la perfusión glifática. El ic-
tus isquémico embólico produjo una inhibición transitoria del flujo glifático en las horas
posteriores a la isquemia, sin embargo, la función se recuperó espontáneamente a las
24 horas después de la isquemia transitoria [ 122 ]. Esto sugiere que la inhibición a
corto plazo de la función glifática, ya sea por disminución de la pulsación arterial u
oclusión de las vías perivasculares causadas por un accidente cerebrovascular leve,
puede resolverse y está relacionada con una recuperación mejorada.
El eflujo glinfático desempeña un papel clave en el transporte de biomarcadores de le-
sión cerebral traumática
Debido a las dificultades para diagnosticar la gravedad de la lesión cerebral traumática
basada únicamente en el examen clínico, se han realizado esfuerzos considerables
para desarrollar biomarcadores del plasma de la lesión cerebral. Aunque se sabe que
el líquido cefalorraquídeo drena en los ganglios linfáticos cervicales, los esfuerzos ante-
riores prestaron atención minuciosa a cómo las proteínas celulares, por ejemplo, la
enolasa neuronal específica, GFAP y S100B, ingresan a la sangre [ 123 ]. La mayoría
de las revisiones han sugerido que estos biomarcadores ingresan a la circulación gene-
ral a través de la apertura de la barrera hematoencefálica en el contexto de una lesión
tisular [ 124 ]. En cambio, recientemente demostramos que los biomarcadores de la le-
sión cerebral traumática salen del cerebro a través del sistema glifático. La inhibición de
la actividad glifática por cuatro manipulaciones mecánicamente distintas, incluida la pri-
vación del sueño, la punción cisterna magna, la inhibición de la producción de CSF
usando acetazolamida o la deleción genética de AQP4 produjo una marcada reducción
de las proteínas astrocíticas GFAP, S100B y la enolasa neuronal específica en plasma
después del cerebro traumático lesión [ 125 ]. Varias de estas manipulaciones son rele-
vantes desde el punto de vista clínico. Por ejemplo, la privación del sueño es común en
la sala de emergencias ya que los órganos vitales se toman con frecuencia. Por lo
tanto, los biomarcadores plasmáticos pueden no ser un enfoque útil para evaluar la gra-
vedad de la lesión traumática si es la actividad del sistema glifático la que determina la
extensión por la cual los biomarcadores se transportan desde el tejido cerebral lesio-
nado al compartimento sanguíneo. Si un paciente con una lesión cerebral traumática no
puede dormir o si se realiza una ventriculostomía descompresiva, la transferencia de
biomarcadores del plasma de LCR será baja. El bajo nivel de biomarcadores en la san-
gre bajo estas condiciones no reflejará el grado de lesión tisular sino que la actividad
glifática es baja.
Por lo tanto, varios estudios han demostrado que la lesión aguda, incluida la lesión
cerebral traumática, la hemorragia subaracnoidea o el accidente cerebrovascular, afec-
tan profundamente la función glifática y afectan el flujo de líquido convectivo. La
supresión del intercambio CSF-ISF tiene implicaciones inmediatas con respecto a las
limitaciones de la relevancia diagnóstica de los biomarcadores plasmáticos en la lesión
cerebral traumática [ 122 , 125 ]. Lo que es más importante, el deterioro de la función
glifática podría agravar aún más las lesiones debido a la acumulación de desechos me-
tabólicos normales y de desechos inducidos por lesiones. El grado en que se suprime
la función glifática después de una lesión cerebral traumática podría, por lo tanto, con-
tribuir a la variabilidad en el resultado. Los estudios futuros definirán la relevancia clí-
nica de las manipulaciones farmacológicas del sistema glifático después de una lesión
traumática aguda.
Las observaciones anteriores habían documentado la existencia de transporte de fluido
perivascular
Aunque el concepto del sistema glifático se desarrolló hace apenas tres años, ya se
han descrito muchos aspectos de esta vía altamente organizada de intercambio de flui-
dos CSF-ISF. A mediados de los 80, una joven investigadora, Patricia Grady, notó que
cuando se inyectaba peroxidasa de rábano picante, una glicoproteína de 44 kDa en el
LCR, el trazador perfilaba toda la vasculatura de los perros o gatos 4-5 minutos des-
pués [ 126 , 127 ]. Esta observación, que mostraba la afluencia generalizada de un
gran trazador de LCR a lo largo del espacio perivascular, recibió justificadamente una
considerable atención entre los grupos más establecidos. Tal rápida afluencia de LCR
no podría justificarse por el lento proceso de difusión. Solo los flujos convectivos a lo
largo del espacio perivascular podrían explicar la distribución de la peroxidasa de rá-
bano picante. Sin embargo, la incapacidad de otros grupos para repetir los hallazgos de
Patricia Grady llevó a la conclusión incorrecta de que la peste porcina clásica ingresó
inconsistentemente y en menor medida al espacio perivascular [ 128 ]. En retrospec-
tiva, la discrepancia entre las observaciones puede explicarse por el hecho de que Pa-
tricia Grady usó animales más grandes que estuvieron expuestos a cirugía mínima,
mientras que estudios posteriores prepararon ventanas craneales abiertas en ratas,
que eliminaron los gradientes de presión que conducen los flujos convectivos de CSF.
Más tarde, en una serie de elegantes estudios, Gerald Dienel demostró que los meta-
bolitos de la glucosa, incluido el lactato, se liberan rápidamente en grandes cantidades
durante la activación cerebral [ 129 , 130 ]. Lo más interesante es que los metabolitos
de la glucosa o trazadores de pesos moleculares similares podrían identificarse poste-
riormente en el espacio perivascular y en los ganglios linfáticos cervicales. Por lo tanto,
el trabajo de Gerald Dienel identificó convincentemente el espacio perivascular como
un camino para la eliminación de productos de desecho metabólicos. Incluso estudios
más antiguos del grupo de Bradbury habían documentado que los trazadores radiomar-
cados inyectados en el parénquima cerebral más tarde se podían encontrar tanto en el
bulbo olfatorio como en los vasos linfáticos cervicales [ 123 ].
Perspectivas futuras
La acumulación de evidencia sugiere que la disminución relacionada con la edad en el
aclaramiento glifático de manera significativa contribuye a la acumulación de agrega-
ción de proteínas. La actividad glifática disminuye en 80-90% en ratones viejos y varias
líneas de evidencia han documentado que β-amiloide y tau salen del cerebro a través
del sistema glifático [ 84 , 121 ]. Además, el trabajo de David Holtzman documenta que
la concentración de β-amiloide en CSF sigue el ciclo de sueño-vigilia en sujetos huma-
nos [ 131 ]. Por lo tanto, es imperativo que se desarrolle una prueba diagnóstica de ac-
tividad glifática capaz de identificar pacientes con disminución prematura del aclara-
miento glifático. Utilizando la misma lógica, la evaluación de la actividad glifatica en pa-
cientes después de una lesión cerebral traumática puede identificar a los pacientes con
la supresión más grave del aclaramiento glifático e identificar así a las personas con
mayor riesgo de desarrollar encefalopatía traumática crónica. El grupo de Helene Ben-
veniste ha progresado con respecto al desarrollo de una prueba de diagnóstico glifatico
basada en escaneos de MRI. Al administrar un agente de contraste en la cisterna
magna, el movimiento del LCR podría seguirse en tiempo real en todo el cerebro [ 69 ].
Estas observaciones hechas en ratas confirmaron y extendieron la noción de la existen-
cia de un sistema glifático en todo el cerebro. En particular, el análisis de IRM reveló
cinética de afluencia rápida en dos nodos clave, la hipófisis y los recesos de la glándula
pineal [ 69 ]. Curiosamente, ambas regiones están involucradas en la regulación del ci-
clo de sueño y vigilia [ 132 , 133 ]. Estos estudios que utilizan MRI con contraste pro-
porcionan la base experimental para evaluar la función de la ruta glifática en el cerebro
humano y en el futuro evaluar si la falla de los flujos de LCR contribuye a la progresión
de la enfermedad de Alzheimer. El desarrollo de un enfoque de imaginología
mínimamente invasivo y seguro para visualizar la función glifatica es por lo tanto nece-
sario para futuros esfuerzos de traducción. Es en este sentido importante señalar que
el análisis posterior mostró que las inyecciones lumbares intratecales, que se usan de
forma rutinaria en los estudios mielográficos clínicos, proporcionan una ruta alternativa
viable para evaluar los parámetros básicos de la función glifática [ 134 ]. Se espera que
pronto se publiquen los primeros estudios del sistema glifático en sujetos humanos, ya
que la administración intratecal de agentes de contraste ya está aprobada para el estu-
dio de los flujos de LCR en pacientes sometidos a tratamiento de hipotensión intra-
craneal espontánea y rinorrea del LCR [ 135 , 136 ].
Se espera que los estudios futuros con enfoque en el sistema glifático identifiquen las
funciones de los flujos convectivos de CSF más allá de la eliminación de los productos
de desecho metabólicos. Recientemente hemos encontrado que la afluencia de glifosa
puede servir como un sistema de distribución de lípidos [ 64 ] y glucosa [ 137 ], y espe-
culamos que la afluencia glifática proporciona una ruta esencial para la distribución de
electrolitos, macromoléculas y otros compuestos más grandes que ingresan al cerebro
predominantemente a través de la barrera sangre-CSF en el plexo coroideo. Del mismo
modo, el sistema glifatico puede servir como un camino para el suministro y la distribu-
cion de drogas, incluidos los medicamentos para el cancer dentro del cerebro [ 138 ].
Además, esperamos que los factores de crecimiento producidos por el plexo coroideo,
así como los neuromoduladores liberados por varios núcleos del tronco encefálico colo-
cados cerca del sistema ventricular, se distribuyan ampliamente a través del sistema
nervioso central por el sistema glifático. Por lo tanto, la transmisión de volumen puede,
además de la liberación microscópica de neuromoduladores de los terminales nervio-
sos locales seguida de difusión local, también implicar la circulación por flujos CSF
convectivos macroscópicos a través del sistema glifático.