Antibiotik Profilaksis Levofloxacin Selama Terapi Induksi pada Leukemia

Limfoblastik Akut Pediatrik

Latar Belakang. Infeksi adalah penyebab paling penting morbiditas dan

mortalitas terkait pengobatan pada pasien anak yang dirawat karena leukemia
limfoblastik akut (ALL). Walaupun rutin diberikan pada orang dewasa dengan
leukemia, profilaksis antibakteri masih kontroversial pada pediatri karena tidak
cukup bukti untuk kemanjuran/efikasi atau pilihan antibiotik dan kekhawatiran
tentang mempromosikan resistensi antibiotik dan infeksi Clostridium difficile.

Metode. Studi ini merupakan studi kohort observasional pusat-tunggal dari pasien
dengan ALL baru didiagnosis, membandingkan secara prospektif dikumpulkan
hasil terkait infeksi pada pasien yang tidak menerima profilaksis, profilaksis
levofloxacin, atau profilaksis lainnya selama terapi induksi pada studi XVI total.
Model regresi logistik berbobot skor kecenderungan digunakan untuk
menyesuaikan perancu.

Hasil. Dari 344 pasien yang dimasukkan, 173 tidak menerima profilaksis, 69
menerima profilaksis levofloxacin, dan 102 menerima rejimen profilaksis lainnya.
Pasien yang menerima profilaksis memiliki durasi neutropenia yang lebih lama.
Profilaksis mengurangi kemungkinan neutropenia demam, kemungkinan infeksi
bakteri, dan infeksi aliran darah hingga ≥70%. Profilaksis Levofloxacin saja
mengurangi infeksi ini, tetapi juga mengurangi paparan sefalosporin,
aminoglikosida, dan vankomisin dan mengurangi kemungkinan infeksi C. difficile
hingga> 95%. Tidak ada peningkatan infeksi terobosan dengan organisme resisten
antibiotik yang terlihat, tetapi ini tidak dapat dikecualikan.

Kesimpulan. Ini adalah penelitian terbesar sampai saat ini mengenai profilaksis
antibakteri selama terapi induksi untuk ALL anak dan yang pertama memasukkan
fluoroquinolone spektrum luas. Profilaksis mencegah neutropenia demam dan
infeksi sistemik. Profilaksis Levofloxacin juga meminimalkan penggunaan
antibiotik pengobatan dan mengurangi infeksi C. difficile secara drastis. Meskipun
pemantauan resistensi antibiotik jangka panjang diperlukan, data ini mendukung
penggunaan profilaksis yang ditargetkan dengan levofloxacin pada anak-anak
yang menjalani kemoterapi induksi untuk ALL.

Registrasi Uji Klinis. NCT00549848

Kata kunci. profilaksis; leukemia; anak; levofloxacin; Clostridium difficile.

Infeksi tetap menjadi penyebab paling sering morbiditas dan mortalitas

terkait pengobatan serius pada anak-anak dan remaja dengan leukemia
limfoblastik akut (ALL); saat ini, hingga 4% anak-anak dengan SEMUA
meninggal karena infeksi [1-4]. Bahkan infeksi nonfatal dapat mengakibatkan
kerusakan organ akhir permanen, berkontribusi terhadap keterlambatan
kemoterapi atau modifikasi, dan meningkatkan paparan antibiotik [5]. Sebagian
besar infeksi serius terjadi selama fase induksi kemoterapi yang relatif singkat [2].
Profilaksis antibakteri primer selama neutropenia terkait kemoterapi pada orang
dewasa mengurangi infeksi yang didokumentasikan secara klinis, infeksi yang
didokumentasikan secara mikrobiologis, dan mortalitas terkait infeksi [6].
Jaringan Kanker Komprehensif Nasional AS merekomendasikan profilaksis
antibakteri dengan levofloxacin, fluoroquinolone spektrum luas, untuk penderita
leukemia akut dewasa. Selain itu, temuan penelitian pada hewan menunjukkan
bahwa kolonisasi dengan Clostridium difficile dapat dikurangi dengan mengganti
antibiotik β-laktam dengan fluoroquinolones [7] yang menarik karena infeksi C.
difficile yang didapat di rumah sakit terkait dengan peningkatan 6,7 kali lipat
dalam peluang kematian. pada anak-anak yang dirawat di rumah sakit [8]. Namun,
tidak ada penelitian klinis yang menunjukkan bahwa profilaksis fluoroquinolone
dapat mencegah infeksi C. difficile pada pasien berisiko tinggi.

Pada populasi ALL pediatrik, profilaksis antibakteri primer masih

kontroversial, karena data yang mendukung kemanjuran/efikasi dan
keamanannya juga masih jarang. Ada 2 penelitian yang diterbitkan profilaksis
antibakteri dengan fluoroquinolones untuk ALL anak. Analisis retrospektif yang
tidak disesuaikan, dari Arab Saudi, melaporkan berkurangnya infeksi aliran darah
(BSI) dan infeksi lain dengan profilaksis ciprofloxacin selama penundaan
intensifikasi [9]. Namun, uji coba terkontrol secara acak terhadap profilaksis
siprofloksasin selama terapi induksi di Indonesia menemukan peningkatan yang
nyata dalam risiko demam, BSI, dan kematian [10]. Tidak ada penelitian yang
diterbitkan untuk pengetahuan kami yang dilakukan pada populasi anak yang
mengevaluasi penggunaan fluoroquinolon spektrum luas (yang mungkin memiliki
kemanjuran/efikasi yang lebih besar daripada agen spektrum sempit seperti
ciprofloxacin), dibandingkan fluoroquinolon dengan rejimen profilaksis lain, atau
menilai dampak profilaksis antibakteri. pada infeksi C. difficile. Penelitian saat ini
bertujuan untuk mengidentifikasi efek profilaksis antibakteri selama terapi induksi
untuk ALL pediatrik pada pajanan antibiotik, infeksi, dan neutropenia demam, dan
pada infeksi C. difficile.

METODE

Penelitian ini adalah penelitian kohort observasional terhadap pasien yang

menerima terapi induksi untuk ALL yang baru didiagnosis. Data kejadian buruk
terkait infeksi dikumpulkan secara prospektif oleh tim studi dan dievaluasi dengan
rujukan silang dengan catatan medis elektronik dan mikrobiologi kelembagaan
dan database farmasi. Data yang menggambarkan resep profilaksis dan paparan
antibiotik dikumpulkan secara retrospektif. Penelitian ini disetujui oleh Dewan
Peninjauan Institusional Rumah Sakit Penelitian Anak St Jude (XPD04-070).

Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Yang memenuhi syarat untuk dimasukkan adalah semua pasien yang terdaftar
dalam studi XVI total untuk yang baru didiagnosis ALL (ClinicalTrials.gov
identifier: NCT00549848) di Rumah Sakit Penelitian St Jude Children's dari
pembukaan percobaan (29 Oktober 2007) yang menyelesaikan terapi induksi
sebelum 6 Januari 2016. Demikian pula dengan penelitian sebelumnya, total XV
[11], terapi induksi diberikan selama 42 hari dan terdiri dari 4 minggu prednison,
4 dosis vincristine mingguan, 2 dosis daunorubicin mingguan, dan 1 atau 2 dosis
PEG-asparaginase, diikuti oleh 2 minggu siklofosfamid, sitarabin, dan tioguanin,
ditambah kemoterapi intratekal sesuai dengan kategori risiko (Tambahan Tabel
S1). Fase induksi dapat dimodifikasi atau diperpanjang sebagai respons terhadap
infeksi atau komplikasi lain. Peserta dengan infeksi yang didokumentasikan
secara klinis atau mikrobiologi sebelum memulai terapi induksi atau yang
mengalami demam sebelum terapi induksi yang membutuhkan terapi antibiotik
jangka panjang (> 4 hari) dikeluarkan dari analisis ini untuk menghindari
kesalahan klasifikasi pengobatan antibakteri sebagai profilaksis. Demikian pula,
pasien yang mengembangkan neutropenia demam atau infeksi yang dicurigai
selama 7 hari pertama induksi atau setelah <2 hari neutropenia dikeluarkan karena
tidak ada kesempatan yang cukup untuk memulai profilaksis primer.

Definisi Profilaksis Utama/Primer

Profilaksis primer didefinisikan sebagai pemberian agen antibakteri sistemik

selama terapi induksi, sebelum episode pertama infeksi yang dicurigai atau
terbukti atau neutropenia demam, dengan maksud untuk mencegah infeksi.
Profilaksis pneumonia perioperatif atau pneumokokus yang sesuai dan pemberian
antibiotik jangka pendek empiris yang diberikan untuk demam saat presentasi atau
untuk kejadian klinis selain infeksi atau neutropenia demam, seperti muntah, sakit
kepala, atau vertigo, tidak dianggap sebagai profilaksis. Dari 2007 hingga Juli
2014, profilaksis antibakteri diberikan atas kebijakan dokter yang merawat. Ini
biasanya terdiri dari cefepime, ciprofloxacin, atau vankomisin ditambah cefepime
atau ciprofloxacin dan dimulai setelah neutropenia yang pertama kali
didokumentasikan setelah kemoterapi. Dari Agustus 2014, pedoman kelembagaan
merekomendasikan profilaksis levofloxacin selama semua episode neutropenia
yang diperkirakan berlangsung ≥7 hari.

Manajemen Neutropenia demam dan Dugaan Infeksi

Pengobatan neutropenia demam yang direkomendasikan adalah cefepime (atau

ceftazidime plus vankomisin jika cefepime tidak tersedia), dengan penambahan
vankomisin atau aminoglikosida untuk indikasi tertentu [12, 13] dan substitusi
meropenem untuk cefepime pada pasien yang baru saja menerima cefepime atau
telah diduga secara intra Infeksi-perut atau Bacillus cereus [13]. Pedoman ini
tidak berubah selama periode penelitian.

Definisi Terkait Infeksi

Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian yang Tidak Diinginkan, versi 3.0
[14], digunakan untuk menangkap semua kejadian buruk terkait infeksi dalam
database penelitian, dan definisi standar digunakan untuk lebih lanjut
mengkategorikan episode (Tabel 1). Paparan antibiotik dihitung sebagai "hari
antibiotik," "hari antibiotik tertentu," dan "paparan antibiotik kumulatif." Hari
antibiotik dihitung untuk setiap pasien sebagai proporsi sederhana dari hari
induksi yang diberikan ≥ 1 antibiotik sistemik antibakteri yang diberikan (tidak
termasuk Pneumocystis pneumonia profilaksis), dan hari antibiotik spesifik
dihitung sebagai proporsi hari induksi di mana antibiotik spesifik diberikan
(cefepime dan ceftazidime digabungkan). Paparan antibiotik kumulatif dihitung
sebagai jumlah dari semua hari antibiotik spesifik dibagi dengan jumlah hari
induksi, memperhitungkan efek aditif potensial dari antibiotik yang diberikan
bersama.

Metode Statistik

Uji eksak Fisher digunakan untuk membandingkan proporsi, dan uji Kruskal-
Wallis atau Wilcoxon-Mann-Whitney digunakan untuk membandingkan median.
Hubungan antara profilaksis antibakteri primer dan hasil klinis dinilai
menggunakan regresi logistik berganda, dan pendekatan kemungkinan hukuman
Firth digunakan untuk mengatasi masalah pemisahan lengkap [20].
Kecenderungan untuk menerima profilaksis diperkirakan dengan model regresi
logistik multinomial termasuk usia, jenis kelamin, ras, sindrom Down, dan tipe
leukemia sebagai prediktor. Kemudian, model regresi logistik digunakan untuk
memodelkan kelompok profilaksis dan durasi neutropenia mendalam sebagai
prediktor, dengan pembobotan probabilitas terbalik berdasarkan skor
kecenderungan. Perkiraan KaplanMeier tentang kelangsungan hidup bebas
penyakit digunakan untuk membuat grafik waktu kejadian pertama untuk kejadian
infeksi pada kelompok profilaksis dan dibandingkan dengan menggunakan uji
log-rank. Analisis statistik dilakukan dengan SAS (versi 9.4; SAS Institute), dan
perbedaan dianggap signifikan pada P <0,05 (2 tailed). Tidak ada perhitungan
daya yang dilakukan.

HASIL

Dari 505 pasien yang dinilai memenuhi syarat, 161 dikeluarkan karena dugaan
infeksi sebelum terapi induksi (n = 64), dalam 7 hari pertama induksi (n = 41),
atau setelah <2 hari neutropenia (n = 19) ), atau karena demam pada presentasi
yang membutuhkan perawatan berkepanjangan (n = 37). Dari 344 pasien yang
tersisa, 173 tidak menerima profilaksis primer, 69 menerima profilaksis
levofloxacin, dan 102 menerima profilaksis lainnya (Tabel 2 dan Gambar
Tambahan S1). Regimen profilaksis lainnya terdiri dari sefepime, ciprofloxacin,
atau vankomisin plus sefepime atau ciprofloxacin (Tabel Tambahan S2). Durasi
rata-rata neutropenia dan neutropenia berat lebih lama pada pasien yang menerima
profilaksis (Tabel 2), sehingga durasi neutropenia berat dimasukkan dengan skor
kecenderungan dalam analisis multivariat. Analisis yang terkait dengan infeksi C.
difficile juga termasuk durasi pajanan meropenem, karena obat ini ditargetkan
oleh intervensi penatalayanan antimikroba. Total hari antibiotik dan pajanan
antibiotik kumulatif meningkat secara signifikan pada pasien yang menerima
profilaksis (P <0,001) (Gambar 1). Pola penggunaan antibiotik pada pasien yang
menerima levofloxacin berbeda dari pada pasien yang tidak mendapat profilaksis;
pajanan levofloxacin meningkat, tetapi ada penurunan yang bersamaan pada
cefepime / ceftazidime, vankomisin, meropenem (P <0,001 untuk semua
perbandingan), dan aminoglikosida (P = 0,002) (Gambar 1). Tabel 3 menunjukkan
kejadian efek samping terkait infeksi pada populasi ini. Setelah penyesuaian untuk
kovariat lainnya, pasien yang menerima profilaksis antibakteri secara signifikan
lebih kecil kemungkinannya daripada mereka yang tidak menerima profilaksis
memiliki neutropenia demam, infeksi yang didokumentasikan secara klinis,
infeksi yang didokumentasikan secara mikrobiologis, enterocolitis, infeksi C.
difficile, kemungkinan infeksi bakteri, atau BSI (Tabel 4) [12] Pengurangan
infeksi C. difficile dan enterocolitis hanya terjadi pada pasien yang menerima
profilaksis fluoroquinolone; pasien yang menerima profilaksis berbasis cefepime
memiliki risiko lebih tinggi untuk keduanya (Gambar Tambahan S2 dan Tabel
Tambahan S3). Analisis regresi logistik ganda (Tabel Tambahan S4) dan analisis
Kaplan-Meier menunjukkan hasil yang sama (Gambar 2 dan Gambar Tambahan
S3). Profilaksis Levofloxacin saja dikaitkan dengan pengurangan yang serupa
secara statistik pada neutropenia demam, infeksi yang didokumentasikan secara
mikrobiologis, dan kemungkinan infeksi bakteri. (Tabel 5) Ada juga secara
signifikan lebih sedikit enterocolitis dan infeksi C. difficile (Tabel 5). Analisis
regresi logistik ganda (Tabel Tambahan S4) dan analisis Kaplan-Meier
menunjukkan hasil yang sama (Gambar 2 dan Gambar Tambahan S4).
Dibandingkan dengan pasien yang menerima rejimen profilaksis lain, pasien yang
menerima profilaksis levofloxacin memiliki risiko serupa dengan neutropenia
demam, infeksi yang didokumentasikan secara klinis, infeksi yang
didokumentasikan secara mikrobiologis, kemungkinan infeksi bakteri, dan BSI
(Tabel 5). Namun, profilaksis levofloxacin dikaitkan dengan tingkat infeksi C.
difficile yang secara signifikan lebih rendah (rasio odds yang disesuaikan, 0,04;
interval kepercayaan 95%, <0,01 hingga 0,36; P <0,001) (Tabel 5). Ada beberapa
heterogenitas di antara rejimen alternatif: Rejimen berbasis ciprofloxacin yang
dikumpulkan, terutama ciprofloxacin plus vankomisin, tampaknya lebih unggul
untuk beberapa hasil, tetapi tidak ada rejimen individu yang secara signifikan
lebih unggul daripada levofloxacin (Gambar Tambahan S2 dan Tabel Tambahan
S3). Analisis regresi logistik ganda (Tabel Tambahan S4) dan analisis Kaplan-
Meier (Gambar 2 dan Gambar Tambahan S4) kembali menunjukkan hasil yang
sama.