Protocolo Ejercicio DBL

1.
PÁGINA DEL TÍTULO

Protocolo Número: 123
Título: Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con

placebo, de tres brazos, con grupo paralelo para evaluar la eficacia y la
seguridad de GDOGOMITAS DE OSITOS de liberación extendida
(GDOGDO1) (1200 y 2400 mg/día) como tratamiento adyuvante en
sujetos con crisis convulsivas parciales refractarias debidas a epilepsia
que reciben hasta tres medicamentos antiepilépticos concomitantes.
Patrocinador: SPONSOR Pharmaceuticals, Inc.

Estados Unidos
Teléfono: 111 234-2500
Facsímil. (FAX): 111 234-2502
Número IND: 8888
Producto Medicinal Tabletas de GDOGOMITAS DE OSITOS de liberación extendida

en Investigación: (GDOGDO1)
Indicación: GDOGDO1 es un medicamento antiepiléptico proyectado para ser indicado como

terapia coadyuvante en el tratamiento de las convulsiones parciales en adultos.
Fase: 3
Fecha de publicación: 05Junio 2010 / Versión 4.0

29 Marzo 2010 / Versión 3.0
25 Agosto 2009/ Versión 2.0
18 Julio 2009 / Versión 1.0
Declaración de Buenas Este estudio se realizará cumpliendo completamente con las BPC de la
Prácticas Clínicas Conferencia Internacional para la Armonización (ICH) y todas las regulaciones
(BPC): locales aplicables. Toda la documentación del estudio se archivará según lo
requerido por las autoridades regulatorias.
Confidencialidad: Este documento es confidencial. Contiene información de propiedad exclusiva de

SPONSOR Pharmaceuticals, Inc. Está estrictamente prohibida la revisión o
divulgación de dicha información si no está autorizada por escrito por el
Patrocinador. Dicha información podrá usarse únicamente para los fines de revisión
o realización de este estudio.
Yo, quien suscribe, he leído este protocolo y estoy de acuerdo en conducir este ensayo
conforme a todas las estipulaciones del protocolo y de conformidad con las BPC de la ICH
y todos los lineamientos locales aplicables, incluyendo la Declaración de Helsinki y todas
sus enmiendas aceptadas hasta la fecha.
Investigador Principal Firma Fecha

SPONSOR Pharmaceuticals, Inc. CONFIDENCIAL 05 de Junio de 2010
versión 4.0 Página 2 de 58
2. SINOPSIS DEL PROTOCOLO CLÍNICO
Nombre de la Compañía: Número IND:

SPONSOR Pharmaceuticals, Inc. 8888
Nombre del Producto Terminado: Name of Active Ingredient:
Tabletas de GDOGOMITAS DE OSITOS de GDOGOMITAS DE OSITOS (GDOGDO)
Liberación Extendida (GDOGDO1)
Título Completo del Estudio: Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de
tres brazos, con estudio de grupo paralelo para evaluar la eficacia y la seguridad de GDOGOMITAS DE
OSITOS de liberación extendida (GDOGDO1) (1200 y 2400 mg/día) como tratamiento coadyuvante en
sujetos con convulsiones parciales refractarias debidas a epilepsia
Investigadores/Sitios del Estudio: Este estudio se conducirá en hasta 125 sitios de América del Norte y
Europa.
Protocolo Número: 123 Fase de Desarrollo: 3
Objetivos:
Primario
El objetivo primario de este estudio es evaluar la eficacia del coadyuvante GDOGDO1 (de SPONSOR
Pharmaceuticals, Inc.) en el tratamiento de convulsiones de origen parcial en sujetos con epilepsia
refractaria en adultos.
Secundario
Los objetivos secundarios son:
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del adyuvante GDOGDO1 en el tratamiento de convulsiones
de origen parcial en sujetos con epilepsia refractaria que estén recibiendo al menos uno y hasta
otros tres MAE;
• Evaluar el efecto de GDOGDO1 en la Impresión Global de los Sujetos acerca del Cambio en el
estado de su epilepsia;
• Evaluar el efecto de GDOGDO1 sobre la calidad de vida según evaluación hecha mediante el
Cuestionario de Calidad de Vida en Epilepsia 31 (QOLIE-31) y
• Evaluar de manera secundaria las convulsiones generalizadas de cada grupo de tratamiento.
Terciario
El objetivo terciario de este estudio es examinar los parámetros fármaco-cinéticos (PK) de GDOGDO1.
Diseño del Estudio (Metodología):
Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de tres brazos con grupo paralelo
con la selección de sujetos elegibles para enrolarlos al estudio de extensión de etiqueta abierta 123-2123-
2123-2.
Número de Sujetos: 360
Indicación y Criterios para Inclusión/Exclusión:
Criterios para inclusión
Capaces de cumplir con los procedimientos del estudio.
Capaces de proporcionar consentimiento informado escrito antes de que se conduzca algún procedimiento
del estudio.
Hombres o mujeres de 18 a 65 años de edad, inclusive.
Con diagnóstico actual de convulsiones parcialmente desarrolladas con o sin convulsiones secundarias
generalizadas confirmado según las Clasificaciones de 1981 y 1989 de la Liga Internacional Contra la
Epilepsia [ILAE].
Que experimente al menos tres convulsiones parciales en promedio en 28 días durante la Fase Basal de
ocho semanas o durante la Fase Basal de cuatro semanas más el periodo previo a la Fase Basal de
cuatro semanas, asumiendo que el método de registro se considera aceptable. En las convulsiones
parciales simples de la Fase Basal debe haber habido un componente motor observable.
Que actualmente esté recibiendo tratamiento con al menos uno y hasta tres MAE con tratamiento MAE que
permanezca a una dosis estable por al menos cuatro semanas antes de la Fase Basal (equivalente a
12 semanas antes de la aleatorización). Se permitirá un estimulador del nervio vago (ENV), pero no
será considerado como uno de los MAE concomitantes para los propósitos de inclusión en el estudio.
El ENV debe haber estado implantado por al menos seis meses antes de la aleatorización. Los
parámetros del estimulador pudieran no ser cambiados por al menos un mes antes de la selección
(equivalente a 12 semanas antes de la aleatorización) o durante el estudio. Obsérvese que se permite
el uso de imanes, pero éste debe estar documentado a lo largo del estudio.
Antecedentes de ser refractario ante al menos uno y hasta tres MAE, solos o en combinación.
Imagen de resonancia magnética (IRM), con o sin contraste, o Tomografía computarizada (TC), que en los
5 años anteriores no muestre condiciones de progreso neurológico. Para aquellos sujetos que tengan
una IRM o TC de más de 5 años, se puede realizar una IRM o TC en la selección.
El uso de medicamentos de prescripción, excepto aquellos específicamente prohibidos por el protocolo, y
productos de venta libre, incluyendo suplementos alimenticios naturales, vitaminas, ajo como
suplemento, estarán permitidos siempre y cuando se haya mantenido una dosis estable durante las
cuatro semanas previas a la administración del medicamento de estudio (M de E).
Peso corporal ≥ 41kg.
Las mujeres sexualmente activas, a menos que sean quirúrgicamente estériles (al menos 6 meses antes
de la administración del M de E) o que sean post menopáusicas por al menos un año, deben usar un
método efectivo para evitar el embarazo (incluyendo anticonceptivos orales, transdérmicos o
implantados [cualquier método hormonal en conjunción con un método secundario], dispositivo
intrauterino, preservativo femenino con espermicida, diafragma con espermicida, capuchón cervical,
abstinencia, uso de preservativo con espermicida por la pareja sexual o pareja sexual estéril [al menos
6 meses antes de la administración del M de E] por al menos cuatro semanas antes de la
administración del M de E, y deben estar de acuerdo en continuar usando dichas precauciones hasta
la visita de Fin del Estudio. El cese de la anticoncepción después de este punto deberá ser discutido
con el médico responsable del paciente.
Criterios para exclusión
1) Antecedentes de ser refractario a GDOGOMITAS DE OSITOS por razones de eficacia con base en la
dosis de 1200 mg/día y en un periodo de ensayo de 2 meses.
2) Una historia documentada de estado epiléptico generalizado en los 2 años anteriores.
3) Una historia documentada de convulsiones no epilépticas en los 2 años anteriores.
4) Convulsiones secundarias a drogas ilegales o al uso de alcohol, infección, neoplasia, enfermedad
desmielinizante; enfermedad neurológica degenerativa; o enfermedad del sistema nervioso central
considerada como progresiva, enfermedad metabólica; o enfermedad degenerativa progresiva.
5) Diagnóstico o electroencefalograma compatible con un diagnóstico de trastornos con convulsiones
distintos a la epilepsia parcial.
Criterios para exclusión (continuación)
6) Cumplir con los criterios de episodio depresivo mayor actual, de acuerdo al Manual Diagnóstico y
Estadístico de Trastornos Mentales, Texto Revisado Cuarta Edición, en los 6 meses anteriores a la
Selección (Visita 1).
7) Uso actual de antidepresivos. Sin embargo, aquellos sujetos que solamente estén tomando una dosis
estable de un medicamento antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) o
un medicamento antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI) para
un trastorno depresivo diagnosticado, pueden ser incluidos siempre y cuando hayan estado recibiendo
el SSRI o el SNRI por un periodo de al menos 56 días antes de la aleatorización. No estarán
permitidos otros medicamentos antidepresivos.
8) Plan/intento activo de suicidio o pensamiento suicida activo en los 6 meses anteriores.
9) Intento de suicidio en los 2 años anteriores;

10) Más de un intento de suicidio en la vida.
11) Historia o presencia de padecimiento médico crónico clínicamente significativo, incluyendo
hiponatremia, especialmente aquellos en los que esté contraindicada la medicación anticonvulsiva,
(por ejemplo, cualquier enfermedad neurológica, gastrointestinal, endocrina, cardiovascular, pulmonar,
hematológica, inmunológica, renal, hepática o metabólica) que en opinión del Investigador pudiera
afectar la seguridad del sujeto.
Uso actual de GDOGOMITAS DE OSITOS.
Se permite el uso de fenitoína si el sujeto ha recibido una dosis estable y los resultados de dos mediciones
consecutivas de niveles de fenitoína en suero son <15mcg/mL. Una de las dos mediciones debe
hacerse durante la selección.
Uso de felbamato con menos de 18 meses de exposición continua, anteriores a la selección.
Necesidad frecuente de benzodiacepinas de rescate (más de una vez en un periodo de 7días).
Uso actual de diuréticos u otros medicamentos no anti-epilépticos para reducir el sodio (Na+).
_____________________________________________________________Historia o presencia de
alteraciones clínicamente significativas en los exámenes de laboratorio, electrocardiograma (ECG), o
signos vitales (presión arterial sistólica [STA] de <90 o >140 milímetros de mercurio [mmHg], presión
arterial diastólica [DTA] de <40 o >90 mmHg, o frecuencia cardiaca [FC] de <40 o >100 latidos por
minuto [BPM]) en la selección que, en opinión del Investigador, pudieran afectar la seguridad del
sujeto.
Presencia de daño potencial de la función hepática como se muestra por, pero sin limitarse a, los valores
de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior
normal (ULN), o bilirrubina total > 1.5ULN.
Presencia de sospecha de insuficiencia renal definida mediante la creatinina sérica ≥ 1.5 veces el ULN.
Historia de abuso de alcohol en los dos años previos a la selección.
Historia de abuso o dependencia de substancias en los dos años previos a la selección.
Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
Hipersensibilidad conocida previa a la GDOGDO u otros medicamentos relacionados, tales como la
carbamazepina o a alguno de los componentes del producto.
Uso de un medicamento o dispositivo en investigación, o participación en un estudio de investigación en
los 30 días previos a la primera dosis de M de E.
Dificultad para deglutir las tabletas del M de E.
Cualquier razón que, en opinión del Investigador, pudiera impedir la participación del sujeto en el estudio.
Tratamiento de Prueba, Dosis y Vía de Administración:

A - Dosis diaria total de 2400 mg de GDOGDO1 una vez al día (QD), tabletas orales
B - Dosis diaria total de 1200 mg de GDOGDO1 QD, tabletas orales
Tratamiento de Referencia, Dosis y Vía de Administración:
C – Placebo QD, tabletas orales
Duración del Tratamiento y Duración del Estudio:

• Fase Basal – 4 a 8 semanas, dependiendo de la disponibilidad del historial apropiado de convulsiones
• Fase de Tratamiento – de 19 hasta 23 semanas
− Periodo de Titulación – 4 semanas
− Periodo de Mantenimiento – de 12 hasta 13 semanas
− Periodo de Disminución Progresiva o Conversión – de 3 hasta 6 semanas
• Seguimiento – 28 días + 2 días (solamente para sujetos que están participando en el estudio 123)
• Se espera que la duración total del estudio sea de:
- aproximadamente 23 a 35 semanas por sujeto, dependiendo de la utilización que haga el
sujeto de las ventanas permisibles y la elegibilidad del sujeto y la participación en el
estudio de extensión de etiqueta abierta 123-2123-2123-2.
Programa de Tratamiento (Procedimiento):

Los sujetos tomarán el GDOGDO1 o el placebo QD junto con el tratamiento coadyuvante con dosis estables de
al menos uno y hasta otros tres MAE (no puede incluir GDO). Durante la Fase de Tratamiento, las dosis de MAE
concomitante deberán permanecer estables a menos que, por la seguridad del sujeto, sea necesaria una
reducción de la dosis para intentar aminorar un EA que el Investigador juzgue que es atribuible a ese MAE
concomitante. Durante el Periodo de Mantenimiento, las dosis de MAE concomitantes no se deberán aumentar.
Los sujetos no consumirán alimentos 1 hora antes y 1 hora después de la dosis de M de E. El programa del
tratamiento se describe abajo.
Visita # Días del estudio 2400 MG/DÍA 1200 MG/DÍA PLACEBO
Periodo de Titulación
2 1-7 1 X 600mg GDOGDO1 + 3 X placebo 4 X placebo
8-14 2 X 600mg GDOGDO1 + 2 X placebo 4 X placebo
15 -21 3 X 600mg GDOGDO1 2 X 600mg GDOGDO1 + 4 X placebo
+ 1 X placebo 2 X placebo
22 -28 4 X 600mg 2 X 600mg GDOGDO1 + 4 X placebo
a
GDOGDO1 2 X placebo
Periodo de Mantenimiento
b
3 29 (+7) - 56 4 X 600mg 2 X 600mg GDOGDO1 + 4 X placebo
a
GDOGDO1 2 X placebo
4 ±7) - 84
57 (±
5 ±7) - 112
85 (±
c
Periodo de Disminución Progresiva
6 ±7) -119
113 (± 3 X 600mg GDOGDO1 2 X 600mg GDOGDO1 + 4 X placebo
+ 1 placebo 2 X placebo
120 - 126 2 X 600mg GDOGDO1 1 X 600mg GDOGDO1 + 4 X placebo
127 - 133 1 X 600mg GDOGDO1 + 3 X placebo 4 X placebo
d, e
7 [134] (+7) No SM
c
Periodo de Conversión
6 ±7) -119
113 (± 3 X 600mg GDOGDO1 2 X 600mg GDOGDO1 + 1 X 600mg
+ 1 X placebo 2 X placebo GDOGDO1 + 3 X
placebo
120 - 126 2 X 600mg GDOGDO1 + 2 X placebo
d, e
7 [134] (+7) 2 X 600mg GDOGDO1 + 2 X placebo
c
Periodo Adicional de Disminución Progresiva ( si es necesario)
e
8 [134] (+7) -140 1 X 600mg GDOGDO1 + 3 X placebo
e
9 [141] (+7) Sin M de E
a Desde el comienzo de la Semana 4 hasta el final del Periodo de Mantenimiento, se permitirá la reducción ciega en la dosis a una dosis diaria
total de 1800 mg en presencia de problemas de tolerabilidad o EA. Para la disminución progresiva, se omitirá la última tableta del blíster en
cada régimen de dosis.
b Para mantener al menos 7 días por cada Periodo de Titulación de dosis; no se permite ventana prematura (-7 días) para esta visita; se
permite la última ventana (+ 7 días).
c Cada sujeto completará ya sea el Periodo de Disminución Progresiva o el Periodo de Conversión, dependiendo de su participación en el
estudio de extensión de etiqueta abierta 123-2123-2. Todos los sujetos que hayan sido elegibles para el estudio 123-2123-2 en la Visita 6,
pero que hayan sido inelegibles para el estudio de extensión de etiqueta abierta en la Visita 7, deberán proceder en cambio con la Visita 8 en
el Día 134 y la Visita 9, como la visita del Fin del Estudio, para reducir progresivamente hasta suspender el M de E (ver la Sección 9.4.1.2.4)
d La Visita 7 DEBE ocurrir AL MENOS 21 DÍAS DESPUÉS de la Visita 6, por ejemplo, si la Visita 6 es el Día 115, entonces la Visita 7 es el Día
136 (+ 7 días).
e Para mantener al menos 7 días por cada Periodo de Disminución Progresiva de dosis, Conversión o Periodo Adicional de Disminución
Progresiva de dosis; no se permite ventana prematura (-7 días) para esta visita; se permite la última ventana (+ 7 días).
Criterios para Evaluación:

Análisis de Poblaciones:
• Población reclutada: Todos los sujetos que proporcionen consentimiento informado firmado.
• Población de seguridad: Todos los sujetos aleatorizados que tomen al menos una dosis de M de E.
• Población Intención de Tratar (ITT): Todos los sujetos de la población de seguridad con información del
Diario de Convulsiones en el basal y al menos una visita durante la Fase de Tratamiento. La población ITT
es la población primaria para los análisis de eficacia.
• Población Según el Protocolo (PP): Todos los sujetos de la población ITT que completen al menos cuatro
semanas del Periodo de Mantenimiento sin violaciones mayores al protocolo. La población PP es la
población secundaria para los análisis de eficacia.
• Población PK: Todos los sujetos de la población de seguridad que han recibido al menos una dosis de M de
E y hayan tenido al menos una toma de muestra para el análisis PK.
Evaluaciones de Eficacia:
Criterio de Evaluación Primario:
El Porcentaje de Cambio (PC) en la frecuencia de convulsiones parciales por 28 días durante la Fase de
Tratamiento (excluyendo las 3 semanas del Periodo de Disminución Progresiva o Conversión) en comparación
con la Fase Basal en la población ITT. Todas las convulsiones parciales hasta el momento de descontinuación
del sujeto (excluyendo las convulsiones parciales durante las 3 semanas del Periodo de Disminución Progresiva
o Conversión) se incluirán en los análisis.
Frecuencia de convulsiones parciales por 28 días = (# de convulsiones parciales durante la fase específica del
estudio/# de días durante la fase específica del estudio) X 28
Criterios de Evaluación Secundarios:

• El PC en la frecuencia de convulsiones parciales por 28 días durante la Fase de Tratamiento (excluyendo
las 3 semanas del Periodo de Disminución Progresiva o Conversión) en comparación con la Fase Basal en
la población PP. Todas las convulsiones parciales hasta el momento de la descontinuación del sujeto
(excluyendo las convulsiones parciales durante las 3 semanas del Periodo de Disminución Progresiva o
Conversión) se incluirán en los análisis.
• El PC en la frecuencia de convulsiones parciales por 28 días durante la Fase de Mantenimiento en
comparación con la Fase Basal en las poblaciones ITT y PP.
• Respuesta al tratamiento definida como un 50% o más de reducción en la frecuencia de convulsiones
parciales en la Fase de Tratamiento (excluyendo las 3 semanas del Periodo de Disminución Progresiva o
Conversión) en comparación con la Fase Basal. Aquellos sujetos que descontinúen antes del final del
Periodo de Mantenimiento aun serán clasificados como sujetos que responden al tratamiento si su
frecuencia de convulsiones parciales se redujo en 50% o más hasta el momento de la descontinuación.

• Índices libres de convulsiones durante el Periodo de Mantenimiento, definidos como la proporción del
número de pacientes del grupo de tratamiento respectivo que completa el Periodo de Mantenimiento sin
ninguna convulsión.
• Índices libres de convulsiones durante la Fase de Tratamiento (excluyendo las 3 semanas del Periodo de
Disminución Progresiva o Conversión), definidos como la proporción del número de pacientes en el grupo de
tratamiento respectivo que completa la Fase de Tratamiento sin ninguna convulsión.
• Impresión Global del Sujeto acerca del Cambio, escala tipo Likert de 7 puntos, que se basa en la evaluación
que hace el sujeto del estado de su epilepsia durante la Fase de Tratamiento en comparación con la Fase
Basal.
Criterios de Evaluación Secundarios (continuación):

• Cambios a partir de la Visita 2 (Día 1) en la puntuación total y las puntuaciones de las siete subescalas del
QOLIE-31 durante la Fase de Tratamiento.
• El cambio en la frecuencia de convulsiones generalizadas secundarias por 28 días durante la Fase de
Tratamiento (excluyendo las 3 semanas del Periodo de Disminución Progresiva o Conversión) en relación
con la aparición total de convulsiones parciales en comparación con el Periodo Basal, expresado por la
siguiente proporción de convulsiones generalizadas secundarias:
#2°GS
Proporción 2°GS ratio = ,
# SPS + # CPS+ #2°GS
con 2°GS - convulsión generalizada secundaria,
SPS - convulsión parcial simple,
CPS - convulsión parcial compleja.
Criterio de Evaluación Exploratorio:
• El tiempo de inicio de las convulsiones.
Evaluaciones de Seguridad:
Cada dosis se evaluará comparando los hallazgos de los exámenes físico y neurológico, los signos vitales, el
ECG de 12 derivaciones y la información de laboratorio previos al tratamiento, con la información recopilada
durante el curso del estudio. Los EA y los medicamentos concomitantes también estarán monitoreados a lo largo
del estudio.
Mediciones de la Concentración del Fármaco:
Las concentraciones plasmáticas del metabolito 10-monohidroxi de la GDO (MHD) y la GDO se determinarán
por muestras recolectadas durante los Periodos de Titulación, Mantenimiento y Disminución Progresiva o
Conversión del estudio. Se obtendrán cinco muestras durante el curso del tratamiento. Una de las muestras se
tomará previamente a la dosis; las cuatro restantes se tomarán posteriormente a la dosis en la hora 1 (± 30
min), hora 2 (± 30 min), hora 4 (± 1h) y hora 7 (±1h). Cada muestra se obtendrá en una visita separada, si es
posible, durante las visitas 3 a 7. Los sujetos deben registrar el tiempo de la dosis del M de E en el día de la
visita en que se recolectarán las muestras de sangre.
Métodos Bioanalíticos:
Las concentraciones de MHD y GDO en las muestras de plasma se determinarán usando un método
cromatográfico validado.
Mediciones farmacodinámicas:
El PC en la frecuencia de convulsiones parciales por 28 días durante la Fase de Tratamiento en comparación
con la Fase Basal.
Métodos Estadísticos:
Determinación del Tamaño de la Muestra:
El tamaño de la muestra se determinó usando el método propuesto por Noether para la prueba de suma de
rangos de Wilcoxon (Noether GE, 1987). Para usar este método, deben estimarse las probabilidades simples p1
y p2 donde p1 = probabilidad de que PCHT sea mayor para el placebo en comparación con GDOGDO1 1200
mg/día, y p2 = probabilidad de que PCHT sea mayor para el placebo que para GDOGDO1 2400 mg/día.
Basándose en los resultados publicados de las pruebas de la terapia coadyuvante del GDO de liberación
inmediata en adultos, se espera ∆1 de 24-32% y ∆2 of 31-42%, donde ∆1 = la mediana de la diferencia PCHT
entre el placebo y GDOGDO1 1200 mg/día, además de que ∆2 = la mediana de la diferencia PCHT entre placebo
y GDOGDO1 2400 mg/día con una desviación estándar común estimada (DE) de aproximadamente 60-70%. El
tamaño de la muestra y los cálculos de potencia utilizan estas estimaciones, obteniendo la siguiente Tabla:
Tamaño de la (∆1 , ∆2) DE (p1, p2) Potencia

muestra por grupo
de tratamiento
110 (32%, 42%) 70% (0.6267, 0.6643) (84%, 97%)
130 (24%, 31%) 60% (0.6114, 0.6426) (80%, 95%)
Lo cual sugiere que un tamaño de muestra intermedia de 120 sujetos por grupo de tratamiento (para un total de
360 sujetos) proporcionará más del 80% de poder para detector la diferencia de 24-32% entre placebo y
GDOGDO1 1200 mg/día y más del 95% de poder para detectar la diferencia de 31-42% entre placebo y
GDOGDO1 2400 mg/día, cada uno en un nivel de 0.025 de dos lados (para un índice total de error Tipo I de
0.050).
Análisis de Eficacia:
Se realizarán comparaciones de grupo por pares, de cada grupo de tratamiento con GDOGDO1 contra placebo
para todas las variables de eficacia. Para mantener el índice total de error Tipo I en 0.050 para el criterio de
evaluación primario, se usará un procedimiento step-up de Hochberg. Si ambos valores-p observados de las
comparaciones son ≤ 0.050 en favor de los grupos de tratamiento con GDOGDO1, entonces ambos grupos
serán declarados significativamente mejores estadísticamente que el placebo. Si el valor-p observado es > 0.050
para uno de los grupos de tratamiento de GDOGDO1, pero ≤ 0.025 en favor del otro grupo de tratamiento con
GDOGDO1, entonces el segundo grupo de tratamiento con GDOGDO1 será declarado significativamente mejor
estadísticamente que el placebo.
Se realizará el análisis del PC y del índice de convulsiones generalizadas secundarias en los rangos de PC
usando la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon. Las comparaciones por pares (GDOGDO1 vs. placebo) de
los índices libres de convulsiones se llevarán a cabo por medio de la prueba exacta de Fisher. La respuesta al
tratamiento se analizará usando un modelo de regresión logística con grupo de tratamiento, país, edad, sexo y
frecuencia basal de convulsiones por 28 días como variables aclaratorias. Se registrará el momento de aparición
de las convulsiones (Eventos múltiples). El análisis de la Impresión Global del Sujeto acerca del Cambio se
realizará sobre rangos de puntuaciones usando la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon. El análisis de la
puntuación global QOLIE-31 y siete subescalas de puntuaciones se llevará a cabo usando el análisis de
covarianza con un grupo de tratamiento, país, edad, sexo y las puntuaciones de la Visita 2 (Día 1) como
variables aclaratorias.
Análisis Intermedios:
No hay análisis intermedios planeados.
Análisis de Seguridad:
La información de seguridad y tolerabilidad se reportará usando estadísticas descriptivas. Se harán pruebas
estadísticas para algunos de los criterios de evaluación de seguridad, pero los valores-p resultantes se usarán
solamente con propósitos descriptivos (esto es, no con propósitos de hacer deducciones).
Análisis de Farmacocinética y Farmacodinámica:
Se desarrollará un modelo de farmacocinética de la población usando un enfoque de efectos mezclados. El
modelo estructural incorporará el conocimiento obtenido de los estudios en donde el muestreo por sujeto es más
amplio que en presente estudio.
Se considerarán las covariables para su inclusión dentro del modelo como variables de explicación. Las
variables demográficas, como edad, género, peso y área superficial corporal son representativas del tipo de
covariables que podrían evaluarse. Las probables covariables se elegirán y seleccionarán usando análisis
gráfico, modelado aditivo generalizado o a través de un enfoque de secuencia inicial de instrucciones. La

evaluación y selección del modelo se basará en los diagnósticos del modelo estándar y en el criterio de la
bondad del ajuste.
El modelo fármaco-cinético de la población servirá para dos fines. En primer lugar se usará para evaluar el
papel de las covariables tales como edad, género, origen étnico, tamaño corporal, función renal y hepática,
además si es apropiado, los medicamentos concomitantes. En Segundo lugar el modelo se usará en simulación,
para determinar el perfil de concentración de plasma en estado continuo para cada uno de los elementos GDO y
MHD en cada sujeto, asumiendo una dosis diaria a intervalos de 24 horas. Las mediciones para cada sujeto
incluirán la eliminación aparente, Cmin, Cmax, Cmedia, y AUC.
El MHD Cmin, ss, determinado por simulación será la medida de la concentración de plasma usada para el análisis
Fármaco-cinético/Eficacia. La variable de eficacia será el cambio reciente en la frecuencia de convulsiones
parciales por cada 28 días, durante la Fase de tratamiento relativa a la Fase Basal. Se ajustará un modelo
Fármaco-cinético/Eficacia con los datos y se investigará la importancia de las covariables basales, como
frecuencia de convulsiones parciales, los MAE concomitantes y el peso basales, entre otros, como variables de
explicación.
3. ÍNDICE
Página
SPN-804O - 804P301 versión 4.0 Página 11 de 58
4. LISTA DE ABREVIATURAS
ALT Alanino aminotransferasa

AST Aspartato aminotransferasa
AUC0-24H Área bajo la curva tiempo-concentración en plasma a partir del tiempo 0 (dosificación) a
las 24h
AUC0-t Área bajo la curva tiempo-concentración en plasma a partir del tiempo 0 (dosificación) a
la última concentración cuantificable.
AUC0-τ Área bajo la curva tiempo-concentración en plasma para un intervalo de dosis (τ) en
estado estable
AUCinf Área bajo la curva tiempo-concentración en plasma a partir del tiempo 0 (dosificación) al
infinito
BID Dos veces al día durante las horas de vigilia
BNA Bajo, normal, alto
BPC Buenas Prácticas Clínicas
BPM Latidos por minuto
BUN Nitrógeno ureico en sangre
+2
Ca Calcio
CEI Comité de Ética Independiente
CFR Código de Regulaciones Federales
Cmax Concentración plasmática máxima observada
Cmax ss Concentración plasmática máxima medida en el lapso de tiempo especificado en el
estado estable
Cmin, ss Concentración plasmática mínima medida en el lapso de tiempo especificado en el estado
estable
CRA Asesor de la Investigación Clínica
CRI Consejo de Revisión Institucional
CRO Organización de Investigación por Contrato
CSR Reporte del estudio clínico
DTA Presión arterial diastólica
p.e. Por ejemplo
EA Evento adverso
EAS Evento adverso serio
ECG Electrocardiograma
EE. UU. Estados Unidos de Norteamérica
ENV Estimulador del nervio vago
eFRC Forma electrónica de reporte de caso
FAX Facsímil
FC Frecuencia cardiaca
FCI Forma de consentimiento informado
FDA Administración de Alimentos y Medicamentos
FR Frecuencia respiratoria
H Hora, horas
HCT Hematocrito
Hgb Hemoglobina
i.e. Esto es
IC Intervalo de confianza
SPONSOR Pharmaceuticals, Inc. CONFIDENCIAL 05 de junio de 2010
ICH Conferencia Internacional en Armonización

ILAE Liga Internacional contra la Epilepsia
IRM Imagen de resonancia magnética
ITT Intención de tratar
IVRS Sistema interactivo de respuesta de voz
+
K Potasio
LLD Registro de probabilidad de diferencia
LSMs Mínimos Cuadrados geométricos
M Frecuencia de convulsiones parciales en 28 días durante el Período de Mantenimiento
MAE Medicamentos antiepilépticos
M de E Medicamento de estudio
MedDRA Diccionario Médico para Actividades Regulatorias
MHD Metabolito 10-monohidroxi de la GDO
MPF Mujeres potencialmente fértiles
+
Na Sodio
GDO GDOGOMITAS DE OSITOS
GDOGDO1 GDOGOMITAS DE OSITOS de liberación prolongada
PC Porcentaje del cambio
PCM Porcentaje del cambio en la frecuencia de convulsiones parciales por 28 días durante el
Período de Mantenimiento en comparación con la Fase Basal
PCT Porcentaje del cambio en la frecuencia de convulsiones parciales por 28 días durante la
Fase de Tratamiento (excluyendo la 3 semanas del Período de Disminución Progresiva o
Conversión) en comparación con la Fase Basal
PCP Fenciclidina
PDR Referencia del escritorio de los médicos
pH Registro negativo de la concentración del ión de hidrógeno
PK Farmacocinética
PP Según el protocolo
PR Intervalo desde la onda P (contracción auricular o despolarización) al principio de la onda
Q en la medición de la actividad eléctrica del miocardio
QD Una vez al día
QOLIE-31 Inventario de Calidad de Vida en Epilepsia-31
QRS El complejo QRS se refiere a la despolarización ventricular en la medición de la actividad
eléctrica en el miocardio
QT el intervalo de la despolarización ventricular y la repolarización en la medición de la
actividad eléctrica en el miocardio
QTc QT corregido
QTcF QT corregido usando el método de Fridericia
RBC Cuenta de eritrocitos
PAE Plan del Análisis Estadístico
STA Presión arterial sistólica
SD Desviación estándar
SNRI Medicamento antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina
SOPs Procedimientos estandarizados de operación
SSRI Medicamento inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
TA Presión arterial
T4 Tiroxina
TEAE EA emergente del tratamiento

TESS Signos y síntomas del tratamiento emergente
TSH Hormona estimulante de la tiroides
UA Examen general de orina
UE Unión Europea
ULN Límite superior de lo normal
US Estados Unidos de Norteamérica
vs Versus
WBC Cuenta de leucocitos
5. ÉTICA
5.1. Juntas de Revisión Institucional / Comités Independientes de Ética
En el reporte del estudio clínico (CSR) para este protocolo se incluirá una lista de Consejos de Revisión
Institucionales (CRI) y/o Comités de Ética Independientes (CEI) que aprobaron este estudio y las cartas
de aprobación.
El CRI / CEI adecuado revisará y aprobará el protocolo, todas las enmiendas al protocolo y la forma de
consentimiento informado (FCI) ………...
5.2. Conducción Ética del Estudio

Este estudio será conducido de acuerdo con los procedimientos estandarizados de operación (SOP) de
……(CRO), que ha sido designada para garantizar el cumplimiento de las guías de la Buenas Prácticas
Clínicas (BPC) requeridas para cumplir con lo siguiente:
• Declaración de Helsinki, ……..

• Guía de la ICH para las BPC (.
• Código de Regulaciones Federales (CFR) de los Estados Unidos de Norteamérica (US) que tengan
que ver con los estudios clínicos (21 CFR, incluyendo las partes 50 y 56 acerca del Consentimiento
Informado del Paciente y las regulaciones del CRI).
• Directiva 2001/20/EC de Ensayos Clínicos de la Unión Europea (UE) …….-.
• Guías legales nacionales y locales.
5.3. Información para el Sujeto y Consentimiento
El Investigador (o su representante) informará a los sujetos acerca de todos los aspectos concernientes
a la participación del sujeto en estudio. A todos los sujetos se les proporcionará información oral y escrita
que describa la naturaleza y la duración del estudio y los procedimientos que se llevarán a cabo.
El proceso para obtener el consentimiento informado estará de acuerdo con …...
La decisión acerca de la participación del sujeto en estudio es completamente voluntaria. ……
Si la FCI se enmienda durante el estudio, el Investigador deberá llenar todos los requerimientos
regulatorios aplicables concernientes a la aprobación de ……
6. INVESTIGADORES Y PERSONAL DEL ESTUDIO

Este estudio será conducido por Investigadores calificados bajo el Patrocinio de SPONSOR
Pharmaceuticals, Inc. (Patrocinador) en hasta 125 sitios de estudio en Norte América y Europa.
La lista de personas a contactar, está en la Carpeta Regulatoria que se proporciona a cada sitio de
investigación.
La información del contacto para reportar los eventos adversos serios (EAS) se puede encontrar en la
sección 9.4.4.2.1 del protocolo.
El estudio será monitoreado por …….
7. INTRODUCCIÓN
Una convulsión parcial es un episodio de actividad eléctrica anormal que es producto de una lesión en
alguna parte de la corteza cerebral. Estas lesiones pueden haber estado presentes desde el nacimiento
o antes (congénitas), o bien pueden haberse desarrollado después de un trauma en la cabeza,

infecciones, accidente vascular cerebral, y ciertas condiciones más. El tipo específico y el patrón de las
convulsiones varían de acuerdo con el lugar de la lesión. Las convulsiones parciales pueden además ser
simples (que no afectan la conciencia ni la memoria) o complejas (que afectan la conciencia y la
memoria de eventos antes, durante e inmediatamente después de la convulsión y afectan la conducta).
Las convulsiones parciales comúnmente evolucionan. Las convulsiones parciales simples pueden
progresar a convulsiones parciales complejas, y ambas convulsiones parciales simples y complejas
pueden progresar a convulsiones secundariamente generalizadas, en la cuales la actividad eléctrica
anormal se ha extendido a todo del cerebro. (Adams y Victor. 1989, Principles of Neurology).
La GDOGOMITAS DE OSITOS (GDO) se aprobó en los Estados Unidos de Norte América como un
medicamento antiepiléptico (MAE) indicado como monoterapia o como tratamiento adyuvante para el
tratamiento de convulsiones parciales en los adultos, como monoterapia en el tratamiento de
convulsiones parciales en niños de 4 años de edad o mayores y como tratamiento adyuvante en niños de
2 años de edad y mayores. La dosificación inicial recomendada es de 600mg diariamente, repartida en
dos dosis. Si está clínicamente indicada, la dosis se puede aumentar en un máximo de 600 mg/día con
incrementos a intervalos semanales aproximadamente. La dosis diaria recomendada es de 1200 mg/día
mientras que la dosis máxima tolerada es de 2400mg/día. GDOEl medicamentoGDO
La actividad farmacológica de GDO se ejerce primeramente a través del metabolito 17- osito GDO. Como
con la mayoría de los anticonvulsivos, se desconoce el mecanismo preciso por medio del cual GDOlas
gomitas de osito ejercen su efecto anticonvulsivo; sin embargo, los estudios in vitro indican que éstos
+
producen un bloqueo de los canales voltaje-sensibles de sodio (Na ) de tal modo que estabilizan las
membranas neurales, inhibiendo el encendido de la estimulación neuronal repetitiva y disminuyendo la
actividad del impulso sináptico. GDOEl medicamentoGDO……
Después de la administración oral, GDO se absorbe completamente y se metaboliza extensamente a su

metabolito farmacológicamente activo MHD. Sólo el 2% de GDO se encuentra en el plasma como GDO
sin cambios, con aproximadamente 70% se presenta como MHD, y el resto como metabolitos menores.
GDO en su mayoría, se depura del organismo en forma de metabolitos los cuales se excretan
predominantemente por los riñones (Novartis Pharmaceuticals Corporation, El medicamento
[GDOGOMITAS DE OSITOS] Tabletas/ Suspensión Oral, Prospecto revisado en 2007). Las
concentraciones estables de MHD en el plasma se alcanzan en 2 a 3 días en sujetos a los que se les ha
dado GDO dos veces al día en las horas de vigilia (BID) en tabletas de liberación inmediata. En el estado
estable, la farmacocinética (PK) de MHD es lineal y muestra dosis proporcionales sobre el rango de
dosis de 300 a 2400mg/día (Novartis Pharmaceuticals Corporation, El medicamento [GDOGOMITAS DE
OSITOS] Tabletas/Suspensión Oral, Prospecto revisado en 2007).
Cuando se administra a dosis mayores de 1200 mg/día y hasta 2400mg/día, El medicamento, interactúa
con la fenitoína administrada a dosis de 250-500mg/día. El medicamento incrementa la concentración
media plasmática de la fenitoína en un promedio de 40%. Además, …..
El código de embarazo de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para GDO es C. No

hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas (Novartis Pharmaceuticals
Corporation, El medicamento [GDOGOMITAS DE OSITOS] Tabletas/Suspensión Oral, Prospecto
revisado en 2007).
GDO (El medicamento) requiere un régimen de administración BID. SPONSOR está desarrollando un
producto de una sola vez al día equivalente a la administración de GDO de dos veces al día. Con la
reducción de la frecuencia de administración de la dosis se puede incrementar el cumplimiento
terapéutico y administrando el producto en la formulación de liberación extendida se pueden aliviar

algunos de los efectos secundarios observados con El medicamento. SPONSOR seleccionó la
formulación final de GDOGOMITAS DE OSITOS de liberación -extendida (GDOGDO1) basado en dos
estudios previos de PK en humanos. SPONSOR evaluó la PK de la dosis única de GDOGDO1 en el
estudio 804P101, el cual demostró que el perfil del área bajo la curva de la concentración-plasma de
GDO a partir del tiempo 0 (dosificación) a la última concentración cuantificable (AUC0-t) y el perfil del área
bajo la curva de tiempo de la concentración-plasma a partir del tiempo 0 (dosificación) al infinito (AUCinf)
fueron aproximadamente ……... Subsecuentemente, SPONSOR evaluó el estado estable de la
biodisponibilidad después de siete días consecutivos de administración de GDOGDO1 en el estudio ------
. Para MHD, los resultados del estudio ---- sugirieron que GDOGDO1 tuvo una extensión e índice de
absorción comparables en el estado estable bajo condiciones de ayuno cuando se le comparó con El
medicamento. Esto se evidenció con las proporciones de los promedios de los cuadrados mínimos
geométricos (LSMs) (GDOGDO1 versus [vs] El medicamento) y con los intervalos de confianza (IC)
geométricos de …….. Para GDO, los resultados de este estudio sugirieron que GDOGDO1 tuvo una
extensión e índice de absorción menor en el estado estable bajo condiciones de ayuno cuando se
comparó con El medicamento.
Se han conducido estudios adicionales de Fase 1 para evaluar la GDOGDO1 en voluntarios adultos
sanos. Estos estudios examinaron el estado estable de la PK de GDOGDO1 vs El medicamento (.
• Los resultados del estudio 804P103 demostraron que, en el estado estable, OXR XR tiene una
Cmax, ss y AUC0-24 menor que El medicamento tanto para MHD como para GDO. Estos resultados
sugirieron que GDOGDO1 y El medicamento no tienen una extensión e índice de absorción
comparables en condiciones de ayuno.
• Los resultados del estudio 804P104 demostraron que las dosis de 150mg, 300mg, y 600mg de la
formulación de SPONSOR GDOGDO1 fueron proporcionales después de la administración de 4
x 150mg tabletas, 2 x 300mg tabletas, o 1 x 600mg tabletas bajo condiciones de ayuno.
• El estudio ------- fue diseñado para poder concluir si la dosis lineal del 90% de los IC geométricos
de las proporciones de LSM (1 x 300mg vs 1 x 150mg, 1 x 600 mg vs 1x 300mg y 1 x 600mg vs
1x 150mg) para AUC0-t, AUCinf y Cmax estaban dentro …….. Sin embargo, el AUCinf de MHD se
incrementó aproximadamente 2.4 veces después de un incremento de 2 veces en la dosis, con
base en los datos de 1 x600mg y 1 x150mg sin normalización para la dosis.
• Los datos del estudio +++++ indicaron que GDOGDO1 de 600mg se afecta por la ingesta de
comida. Después de comer, GDOGDO1 tiene una mayor AUC0-t y Cmax, la cual es más
pronunciada con el fármaco original, la GDO, y es menos pronunciada con el metabolito, MHD.
GDOGDO1 es un medicamento antiepiléptico proyectado para hacer indicado como adyuvante en el

tratamiento de las convulsiones parciales en adultos. Este protocolo evaluará la seguridad y la
efectividad de GDOGDO1 como tratamiento adyuvante a dosis de 1200 mg/día y 2400mg/día en sujetos
con diagnóstico de convulsiones parciales simples y convulsiones parciales complejas con o sin
convulsiones generalizadas secundarias confirmado por las Clasificaciones de la Liga Internacional
Contra la Epilepsia (International League Against Epilepsy [ILAE] de 1981 y 1989) (Comisión para la
Clasificación y Terminología de la Liga Internacional Contra la Epilepsia. Epilepsia 1981 y 1989;
Comisión para la Clasificación y Terminología de la Liga Internacional Contra la Epilepsia.). Ver Sección
9.2 para la justificación del estudio.
8. OBJETIVOS DEL ESTUDIO

El objetivo primario de este estudio es evaluar la eficacia del coadyuvante GDOGDO1 (SPONSOR
Pharmaceuticals, Inc.) en el tratamiento de convulsiones de origen parcial en sujetos adultos con
epilepsia refractaria que reciben al menos uno y hasta otros tres MAE en adultos.
Los objetivos secundarios de este estudio son evaluar la seguridad y la tolerabilidad de OCX XR como
coadyuvante en el tratamiento de convulsiones de origen parcial en sujetos con epilepsia refractaria que
estén recibiendo al menos uno y hasta otros tres MAE; evaluar el efecto de GDOGDO1 en la Impresión
Global del Sujeto acerca del Cambio en el estado de su epilepsia; evaluar el efecto de GDOGDO1 en la
calidad de vida según evaluación hecha mediante el Cuestionario de Calidad de Vida en Epilepsia-31
(QOLIE-31), y evaluar las convulsiones generalizadas secundarias en cada grupo de tratamiento.
El objetivo terciario de este estudio es examinar los parámetros PK de GDOGDO1.
9. PLAN DE LA INVESTIGACIÓN
9.1. Diseño General del Estudio y Plan
El protocolo 123 es un estudio multicéntrico, de dosis múltiple, aleatorizado (proporción 1:1:1), doble
ciego, controlado con placebo, de tres brazos con grupo paralelo en hombres y mujeres (18 a 65 años de
edad inclusive) con epilepsia parcial refractaria tratados con al menos uno y hasta tres MAE
concomitantes. Aproximadamente 360 sujetos serán enrolados en hasta 125 sitios en Norteamérica y
Europa. Los sujetos serán aleatorizados a uno de tres grupos de tratamiento y tomarán GDOGDO1
(1200 o 2400mg/día) o placebo. El estudio tiene una Fase Basal y una Fase de Tratamiento, como se
ilustra en la Figura 1.
La Fase de Tratamiento comprende tres periodos: Titulación, Mantenimiento, y ya sea Conversión

(Figura 1, Panel A) o de Disminución Progresiva (Figura 1, Panel B). La Figura 1, Panel A describe el
ajuste ciego de dosis a 1200 mg/día durante el Periodo de Conversión para sujetos aleatorizados a
GDOGDO1 de 2400mg/día o placebo, que son elegibles y eligen participar en el estudio de extensión
abierto 123-2123-2. Para los sujetos participantes en el estudio 123-2123-2, la Visita 6 del estudio 123
servirá como la Visita inicial de Selección para el estudio 123-2123-2 abierto, estudio de extensión y la
visita del Fin del Estudio 123 (Visita 7) servirá como la Visita Basal para el estudio de extensión abierto
123-2123-2. La Figura 1, Panel B ilustra el Periodo de Disminución Progresiva y la llamada telefónica de
seguimiento a los 28 días (+ 2 días) después de la visita del Fin del Estudio para los sujetos que
participarán en el 123 y que no participarán en el estudio de extensión abierto 123-2123-2. Cualquier
sujeto, que haya sido elegible para el estudio 123-2123-2 en la Visita 6, pero que haya sido inelegible
para el estudio de extensión abierto en la Visita 7, deberá proceder en cambio con la Visita 8 y la Visita
9, como la visita del Fin del Estudio (ver Sección 9.4.1.2.4.) con objeto de disminuir progresivamente
hasta suspender el M de E durante una semana. Para estos sujetos, la llamada telefónica de
seguimiento será 28 días (+ 2 días) después de la visita del Fin del Estudio en la Visita 9.
Additional
Tapering
Follow-
up phone
call on
OR Day 169
(28 days
+ 2 days
after
(if needed)* Visit 9 )
1200
600
8 9
134 141
19 20
B: Para pacientes no enrolados en el estudio 123-2
Figure 1: Study Design
* Cualquier sujeto elegible para el estudio 123-2123-2 en la visita 6, pero que no puede elegirse para el estudio de extensión de etiqueta abierta en la Visita 7,
deberá proseguir en su lugar con la Visita 8 y Visita 9, como la visita de Fin del estudio (véase la Sección 9.4.1.2.4) con la finalidad de lograr la reducción
progresiva del M de E a lo largo de una semana. Para estos sujetos, la llamada telefónica de seguimiento se realizará a los 28 días (+ 2 días) después del Fin del
Estudio en la Visita 9.
Página 19 de 58
9.1.1. Fase Basal

Comenzando con la Visita de Selección (Visita 1), la Fase Basal durará 8 semanas antes de la
aleatorización, en el caso en que el método de registro de convulsiones del sujeto para las 4 semanas
precedentes se considere aceptable y consistente con el protocolo, la Fase Basal podrá reducirse a 4
semanas. No se podrán hacer evaluaciones específicas del estudio hasta que se haya obtenido el
consentimiento informado. Los procedimientos de selección se realizarán para determinar la elegibilidad
de cada sujeto para participar en el estudio y pueden llevarse a cabo en más de una visita durante la
Fase Basal. Los resultados de las pruebas de laboratorio con alteraciones se pueden repetir a juicio del
Investigador durante la Fase Basal. Antes de conducir cualquier evaluación de selección, se obtendrá el
consentimiento informado escrito de cada sujeto.
En el momento de la selección los sujetos serán valorados usando la Clasificación Internacional de la

Liga Contra la Epilepsia (International League Against Epilepsy [ILAE] Classification) para confirmar el
diagnóstico actual de convulsiones de inicio parcial con o sin convulsiones generalizadas secundarias.
Los procedimientos adicionales de selección incluirán la revisión de la historia clínica y psiquiátrica; la

evaluación de las características demográficas y basales; exámenes físicos y neurológicos completos;
medición de signos vitales y peso; ECG; recolección de muestras para hematología, bioquímica y
prueba de embarazo en orina (sólo para mujeres potencialmente fértiles [MPF]) y también se recopilará
la información de medicamentos previos y concomitantes y EA. A los sujetos que reciban fenitoína se les
tomará una muestra durante la selección para determinar si el nivel de fenitoína está dentro de límites
aceptables. Si es que una medición previa, también dentro de los límites aceptables, no está disponible,
se tomará una segunda muestra antes de la aleatorización
Durante la Fase Basal, los sujetos permanecerán con sus dosis actuales estables de MAE (equivalente a
por lo menos 12 semanas previas a la aleatorización). No se permitirán cambios de los MAE o de sus
dosis. Se permitirá un estimulante del nervio vago (ENV), pero para los propósitos de inclusión en el
estudio no se considerará como un MAE concomitante. Los parámetros estimuladores no pueden
cambiarse por al menos un mes antes de la selección (equivalente a por lo menos 12 semanas previas a
la aleatorización) o durante el estudio. Los sujetos mantendrán un Diario de Convulsiones para registrar
las fechas y horas de cualquier convulsión que presenten. El sitio contactará al sujeto cada 2 semanas
para recordarle que continúe completando el Diario de Convulsiones basales. La información sobre
medicamentos concomitantes y EA se recopilará una vez que se obtenga el consentimiento informado
escrito.
9.1.2. Fase de Tratamiento

La Fase de Tratamiento constará de tres periodos; el Periodo de Titulación, el Periodo de Mantenimiento
y el Periodo de Disminución o Periodo de Conversión. La Fase de Tratamiento durará un total de 19 a 23
semanas, dependiendo de la utilización que haga el sujeto del periodo permitido de ventana, y la
elegibilidad del sujeto y su participación en el estudio de extensión abierto 123-2123-2. Se aleatorizarán
un total de aproximadamente 360 sujetos en una proporción 1:1:1, usando un sistema de aleatorización
central, para tomar ya sea GDOGDO1 de 2400mg/día, GDOGDO1 de 1200 mg/día, o placebo como
parte del tratamiento coadyuvante. Los EA serán monitoreados durante la Fase de Tratamiento. Los
exámenes físicos y neurológicos, medición de los signos vitales, ECG y recolección de muestras de
sangre para exámenes de laboratorio clínico y análisis PK se realizarán en las visitas programadas
durante la Fase de Tratamiento.
9.1.2.1. Periodo de Titulación

Los sujetos elegibles para este estudio serán aleatorizados a sus grupos de tratamiento durante la Visita
2 (Día 1) del Periodo de Titulación. Los sujetos tomarán dosis diarias del M de E. Aquellos sujetos
aleatorizados a 1200 mg/día o 2400mg/día empezarán con 600mg/día y la dosis se titulará en
incrementos de 600mg por semana en forma doble ciego hasta llegar al nivel de dosis apropiado a lo
largo del curso de cuatro semanas. Los sujetos seguirán manteniendo los Diarios de Convulsiones en el
Periodo de Titulación. Al comienzo de la Semana 4, a los sujetos que no puedan tolerar el nivel de sus
dosis, se les permitirá la disminución de la titulación de forma ciega a juicio del Investigador. Para
disminuir la titulación, se omitirá la última tableta del día suministrada en el blíster.
9.1.2.2. Periodo de Mantenimiento

Los sujetos se mantendrán con su nivel designado de dosis por 12 semanas recibiendo diariamente las
dosis ciegas. A los sujetos que no puedan tolerar su nivel de sus dosis se les permitirá la disminución de
la titulación de forma ciega a juicio del Investigador. Para disminuir la titulación, la última tableta del día
suministrada en el blíster será omitida. El Diario de Convulsiones en el Mantenimiento continuará siendo
registrado por los sujetos.
Si un sujeto es descontinuado prematuramente del estudio, se harán todos los intentos para garantizar
que el sujeto disminuya progresivamente hasta suspender el M de E siguiendo el proceso descrito en el
Periodo de Disminución (ver Sección 9.1.2.4.).
9.1.2.3. Periodo de Conversión

Después de que los sujetos hayan completado el Periodo de Mantenimiento de 12 semanas, tendrán la
opción de participar en el estudio de extensión abierto 123-2123-2. La Visita 6 de este estudio servirá
como la Visita de Selección para el estudio de extensión abierto 123-2123-2, durante la cual se verificará
la elegibilidad para el estudio 123-2123-2 y se obtendrá el consentimiento informado firmado. Los sujetos
aleatorizados a GDOGDO1 de 2400mg/día o placebo que sean elegibles para participar en el estudio de
extensión abierto 123-2123-2, tendrán un ajuste ciego de la dosis a 1200 mg/día durante el Periodo de
Conversión (ver Figura 1, Panel A). Los sujetos seguirán manteniendo los Diarios de Convulsiones en el
Periodo de Conversión. Para los sujetos que participen el estudio de extensión abierto 123-2123-2, la
visita del Fin del Estudio (Visita 7) de este estudio servirá como la visita Basal del estudio de extensión
abierto 123-2123-2.
9.1.2.4. Periodo de Disminución o Periodo Adicional de Disminución

(si es necesario)
Los sujetos que sólo participen en el estudio 123 tendrán una disminución progresiva de 600mg por
semana (para aquellos sujetos aleatorizados a GDOGDO1 2400 mg/día o 1200 mg/día) a lo largo de un
periodo de 3 semanas. El Panel B de la Figura 1, ilustra el Periodo de Disminución. Los sujetos seguirán
manteniendo los Diarios de Convulsiones del Periodo de Disminución durante el Periodo de Disminución.
Cualquier sujeto, que sea elegible para el estudio 123-2123-2 en la Visita 6, pero que sea inelegible para
el estudio de extensión abierto en la Visita 7, deberá proceder a la Visita 8 y Visita 9, así como a la visita
del Fin del Estudio (ver Sección 9.4.1.2.4.) con el objeto de disminuir progresivamente hasta suspender
el M de E a lo largo de una semana.
9.1.2.4.1. Contacto Telefónico para Seguimiento

Para los sujetos que sólo participan en el 123, se requerirá al sitio que haga un seguimiento telefónico de
cada sujeto 28 días (+ 2 días) después de la última dosis del M de E para evaluar los EA. Se recopilarán
todos los EA nuevos (Incluyendo todos los EAS, ya sea relacionados o no con el M de E) que se
iniciaron en los 7 días posteriores a la última dosis del sujeto. Se recopilarán todos los EAS nuevos que
hayan ocurrido de 8 hasta 28 días después de la última dosis del M de E, y se reportarán si es que el
evento está al menos posiblemente relacionado con el M de E. Se debe dar seguimiento a los EA no
serios (que se iniciaron durante el tratamiento o en los 7 días posteriores a la última dosis) o los EAS que
se encuentren en desarrollo en la última visita de estudio del sujeto hasta su resolución o hasta que, de
acuerdo al juicio médico del Investigador, el evento se haya estabilizado o se considere como crónico.
9.2. Discusión del Diseño del Estudio, Incluyendo la Elección de los Grupos de
Tratamiento y la Idoneidad de las Mediciones
El diseño del estudio está basado en un estudio previo de GDO de liberación inmediata como tratamiento
coadyuvante (Barcs G, 2000, Epilepsia). Los sujetos serán aleatorizados a uno de tres grupos de
tratamiento con GDOGDO1 (2400 ó 1200 mg/día) o placebo como coadyuvante a dosis estables de otro
u otros tres MAE. Durante la Fase de Tratamiento, la dosis concomitante de los MAE se deberá
mantener estable a menos que, por la seguridad del sujeto, sea necesaria la reducción de la dosis para
intentar aminorar un EA que el Investigador juzgue sea atribuible a ese MAE concomitante. Durante el
Periodo de Mantenimiento, no se deberán incrementar las dosis de los MAE concomitantes. La selección
de la dosis de GDOGDO1 en este protocolo está basada en la dosis máxima recomendada para El
medicamento de 2400mg/día como tratamiento coadyuvante y la dosis de mantenimiento recomendada
para El medicamento de 1200 mg/día (Novartis Pharmaceuticals Corporation, El medicamento
[GDOGOMITAS DE OSITOS] Tabletas/ Suspensión Oral, Prospecto revisado en 2007).
El cegamiento del tratamiento será empleado para reducir los sesgos potenciales durante la recolección
de datos y en el análisis de los criterios de evaluación. La aleatorización se usará en este estudio para
evitar los sesgos en la asignación de los sujetos al tratamiento, para incrementar la posibilidad de que las
características conocidas y desconocidas de los sujetos (por ejemplo [p.e.], las características
demográficas y basales) estén equitativamente balanceadas en todos los grupos de tratamiento y para
incrementar la validez de las comparaciones estadísticas en todos los grupos de tratamiento. Este
estudio ha sido diseñado para permitir la reducción ciega a 1800 mg/día para los sujetos que
experimenten problemas de tolerabilidad en el grupo de tratamiento de 2400 mg/día, con base en los
resultados de un estudio publicado en el que se observó que un numeroso grupo de sujetos que recibió
2400 mg/día fueron descontinuados debido a EA (Barcs G, 2000, Epilepsia).
El grupo de tratamiento que recibe placebo en el contexto de otros MAE es típicamente es el grupo de
control estándar en los estudios de eficacia de tratamiento adyuvante para convulsiones parciales. La
variable primaria de eficacia es el porcentaje de cambio (PC) en la frecuencia de las convulsiones
parciales por 28 días durante la Fase de Tratamiento (excluyendo las convulsiones parciales durante el
periodo de Disminución Progresiva o Periodo de Conversión de 3 semanas) en comparación con la Fase
Basal (ver Sección 9.7.2.). Esta variable de eficacia primaria ha sido usada previamente en un estudio
publicado para demostrar la efectividad de GDO de liberación inmediata como tratamiento coadyuvante
en el mismo periodo de 28 días en un estudio publicado (Barcs G, 2000, Epilepsia). Los criterios de
evaluación secundarios incluyen los índices libres de convulsiones y cambio en la frecuencia de
convulsiones generalizadas secundarias por 28 días durante la Fase de Tratamiento (excluyendo el
periodo de Disminución Progresiva o Periodo de Conversión de 3 semanas) en relación al total de
convulsiones de inicio parcial del Periodo Basal. También, los periodos libres de convulsiones durante el
Periodo de Mantenimiento en comparación con el total de convulsiones parciales en el Periodo Basal.
Los criterios de evaluación secundarios de Impresión Global del Sujeto acerca del Cambio (ver Apéndice
12.1.) y el QOLIE-31 (ver Apéndice 12.2.) usados en este estudio han sido utilizados en otros estudios
publicados (Stafford M, 2007, Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research). Los
momentos específicos para el análisis PK seleccionados para este estudio están basados en estudios
previos de Fase 1 con GDOGDO1 (ver Sección 7.). Un criterio de evaluación exploratorio incluye el
tiempo a la aparición de las convulsiones (eventos múltiples). Los parámetros de seguridad usados en
este estudio son los mismos (exámenes físicos y neurológicos, signos vitales, pruebas de laboratorio,
ECG y reporte de EA) que se han utilizados en otros protocolos del programa de GDOGDO1.
9.3. Selección de la Población del Estudio
La población de estudio fue seleccionada para demostrar la eficacia y la seguridad de GDOGDO1 en el
tratamiento de convulsiones parciales en adultos, con edades de 18 a 65 años. Este estudio planea
aleatorizar a un total de aproximadamente 360 sujetos en hasta 125 sitios. Ver la Sección 9.7.2. para los
detalles de la selección del tamaño de la muestra asumiendo la misma magnitud del efecto que en los
resultados publicados del ensayo de tratamiento adyuvante con GDO de liberación inmediata en sujetos
adultos (Barcs G, 2000, Epilepsia).
9.3.1. Criterios de Inclusión

1. Capaces de cumplir con los procedimientos del estudio.
2. Capaces de proporcionar consentimiento informado escrito antes de que se conduzca algún

procedimiento del estudio.
3. Hombres o mujeres de 18 a 65 años de edad, inclusive.
4. Con diagnóstico actual de convulsiones de inicio parcial con o sin convulsiones generalizadas
secundarias confirmado por las Clasificaciones de 1981 y 1989 de la Liga Internacional Contra la
Epilepsia [ILAE].
5. Que experimente al menos tres convulsiones parciales en promedio en 28 días durante la Fase
Basal de ocho semanas o durante la Fase Basal de cuatro semanas más el periodo de cuatro
semanas previo a la Fase Basal, asumiendo que el método de registro se considera aceptable. En
las convulsiones parciales simples de la Fase Basal debe haber habido un componente motor
observable.
6. Que actualmente esté recibiendo tratamiento con al menos uno y hasta tres MAE con tratamiento
MAE que permanezca a una dosis estable por al menos cuatro semanas antes del Basal
(equivalente a 12 semanas previas a la aleatorización). Se permitirá un estimulador del nervio vago
(ENV), pero no será considerado como uno de los MAE concomitantes para los propósitos de
inclusión en el estudio. El ENV debe haber estado implantado por al menos seis meses antes de la
aleatorización. Los parámetros del estimulador no pueden ser cambiados por al menos un mes antes
de la selección (equivalente a 12 semanas previas a la aleatorización) o durante el estudio.
Obsérvese que se permite el uso de imanes, pero éste debe estar documentado a lo largo del
estudio.
7. Antecedentes de presentar refracción a al menos uno y hasta tres MAE solos o en combinación.
8. Imagen de resonancia magnética (IRM), con o sin contraste o Tomografía computarizada (TC), que
en los 5 años anteriores no muestre condiciones progresivas neurológicas. Para aquellos sujetos que
tengan una IRM o TC de más de 5 años, se puede realizar una IRM o TC en la selección.
9. El uso de medicamentos de prescripción, excepto aquellos específicamente prohibidos por el
protocolo, y productos de venta libre, incluyendo suplementos alimenticios naturales, vitaminas, ajo
como suplemento, estarán permitidos siempre y cuando se haya mantenido una dosis estable
durante las cuatro semanas previas al inicio del medicamento de estudio (M de E).
10. Peso corporal ≥ 41kg.
11. Las mujeres sexualmente activas, a menos que sean quirúrgicamente estériles (al menos 6 meses
antes de la administración del M de E) o que sean post menopáusicas por al menos un año de
duración, deben usar un método efectivo para evitar el embarazo (incluyendo anticonceptivos orales,
transdérmicos o implantados [cualquier método hormonal en conjunción con un método secundario],
dispositivo intrauterino, preservativo femenino con espermicida, diafragma con espermicida,
capuchón cervical, abstinencia, uso de preservativo con espermicida por la pareja sexual o pareja
sexual estéril [al menos 6 meses antes de la administración del M de E] por al menos cuatro
semanas antes de la administración del M de E, y deben estar de acuerdo en continuar usando
dichas precauciones hasta la visita de Fin del Estudio. El cese de la anticoncepción después de este
punto deberá ser discutido con el médico responsable del paciente.
9.3.2. Criterios de Exclusión
1) Antecedentes de ser refractario a GDO por razones de eficacia con base en la dosis de 1200
mg/día y en un periodo de ensayo de 2 meses.
2) Una historia documentada de estado epiléptico generalizado en los 2 años anteriores.
3) Una historia documentada de convulsiones no epilépticas en los 2 años anteriores.
Convulsiones secundarias a drogas ilegales o uso de alcohol, infección, neoplasia, enfermedad
desmielinizante, enfermedad neurológica degenerativa o enfermedad del sistema nervioso central
considerada como enfermedad metabólica progresivas, o enfermedad degenerativa progresiva.
Diagnóstico o electroencefalograma compatible con un diagnóstico de trastornos con convulsiones

distintos a la epilepsia parcial.
4) Cumplir con los criterios de episodio depresivo mayor actual, de acuerdo al Manual Diagnóstico y
Estadístico de Trastornos Mentales, Texto Revisado Cuarta Edición, en los 6 meses anteriores a la
Selección (Visita 1).
5) Uso actual de antidepresivos. Sin embargo, aquellos sujetos que solamente estén tomando una
dosis estable de un medicamento antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
(SSRI) o un medicamento antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina
(SNRI) para un trastorno depresivo diagnosticado, pueden ser incluidos siempre y cuando hayan
estado recibiendo el SSRI o el SNRI por un periodo de al menos 56 días antes de la aleatorización.
No estarán permitidos otros medicamentos antidepresivos.
6) Plan/intento activo de suicidio o pensamiento suicida activo en los 6 meses anteriores.
7) Intento de suicidio en los 2 años anteriores;
8) Más de un intento de suicidio en la vida;
Historia o presencia de padecimiento médico crónico clínicamente significativo, incluyendo hiponatremia,
especialmente aquellos en los que esté contraindicada la medicación anticonvulsiva, (por ejemplo,
cualquier enfermedad neurológica, gastrointestinal, endocrina, cardiovascular, pulmonar,
hematológica, inmunológica, renal, hepática o metabólica) que en opinión del Investigador pudiera
afectar la seguridad del sujeto.
Uso actual de GDOGOMITAS DE OSITOS
Se permite el uso de fenitoína si el sujeto ha recibido una dosis estable y los resultados de dos mediciones
consecutivas de niveles de fenitoína en suero son <15mcg/mL. Una de las dos mediciones debe hacerse
durante la selección.
Uso de felbamato con menos de 18 meses de exposición continua anteriores a la selección.
Necesidad frecuente de benzodiacepinas de rescate (más de una vez en un periodo de 7 días).
+
Uso actual de diuréticos u otros medicamentos no anti-epilépticos para reducir el sodio (Na ).
________________________________________________________Historia o presencia de
alteraciones clínicamente significativas en los exámenes de laboratorio, electrocardiograma (ECG), o
signos vitales (presión arterial sistólica [STA] de <90 o >140 milímetros de mercurio [mmHg], presión
arterial diastólica [DTA] de <40 o >90 mmHg, o frecuencia cardiaca [FC] de <40 o >100 latidos por
minuto [BPM]) en la selección que, en opinión del Investigador, pudieran afectar la seguridad del
sujeto.
Presencia de daño potencial de la función hepática como se muestra por, pero sin limitarse a los valores
de alanino aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior
normal (ULN), o bilirrubina total > 1.5 ULN.
Presencia de sospecha de insuficiencia renal definida mediante la creatinina sérica ≥ 1.5 veces el ULN.
Historia de abuso de alcohol en los dos años previos a la selección.
Historia de abuso o dependencia de substancias en los dos años previos a la selección.
Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
Hipersensibilidad conocida previa a la GDO u otros medicamentos relacionados, tales como la
carbamazepina o a alguno de los componentes del producto.
Uso de un medicamento o dispositivo en investigación, o participación en un estudio de investigación en
los 30 días previos a la primera dosis de M de E.
Dificultad para deglutir las tabletas del M de E.
Cualquier razón que, en opinión del Investigador, pudiera impedir la participación del sujeto en el estudio.
9.4. Métodos del Estudio
9.4.1. Calendario de Visitas y Procedimientos
A todos los sujetos que sean aleatorizados y tomen alguno de los M de E se les dará seguimiento de
acuerdo con el protocolo, independientemente del número de dosis de M de E que hayan tomado, a
menos que el consentimiento para el seguimiento sea retirado. El Patrocinador, o su representante, debe
ser notificado de cualquier desviación de las visitas del protocolo o procedimientos y estos
procedimientos, si es aplicable, serán reprogramados o realizados lo más cerca posible del programa
original
Se debe instruir a los sujetos para llamar al personal y reportar cualquier anormalidad durante los
intervalos entre las visitas de estudio y acudir al sitio de estudio si es necesaria una evaluación médica y
la urgencia de la situación lo permite. El Investigador o un representante calificado, obtendrá los
expedientes médicos de las emergencias y otras visitas no programadas a un servicio médico distinto al
sitio de estudio.
En la Tabla 1 se presenta el calendario para las visitas y procedimientos del estudio.

Tabla 1: Calendario de Visitas y Procedimientos

FASE Basal Tratamiento
Disminución o Disminución adicional
PERIODO Selección Titulación Mantenimiento
conversión (si es necesaria)
VISITA Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4 Visita 5 Visita 6 Visita 7 Visita 81 Visita 9
De -1 a 134 / 141 /
DÍA 1 29 57 85 113 134
-28 o -562 Fin del Estudio3 Fin del Estudio c
(PERIODO DE VENTANA) (+ 7 días) (± 7 días ) (+ 7 días ) (+ 7 días)
Consentimiento Informado4 Xd X
Criterios de Inclusión/Exclusión X Xe X X
Historia Médica y Datos
X
Demográficos
Exámenes Físicos X X X
Exámenes Neurológicos X X X X X X X X X
Signos Vitales X X X X X X X X X
Peso X X
ECG de 12 derivaciones X X X X X
Hematología/Bioquímica XJ X X X X
Prueba de Embarazo en Orina (sólo MPF)f X X X X
Aleatorización X
Administrar/Dispensar M de E X X X X X X
M de E Recogido/Cumplimiento Valorado X X X X X X X
Muestras de Plasma para PKg X X X X X
Frecuencia de las Convulsiones h X X X X X X X X X
Impresión Global del Sujeto Acerca del
X X X X
Cambio
QOLIE-31 X X X X X
Recopilación de Medicamentos Previos y
X X X X X X X X X
Concomitantes
Recopilación de los EAi X X X X X X X X X
a
Los procedimientos de la Visita 8 se realizarán el Día 134 (usualmente la Visita 7) únicamente para los sujetos que pueden elegirse para el estudio 123-2123-2 en la
Visita 6 pero que después se encontró que no podían elegirse en la Visita 7. Para aquellos sujetos, la Visita 8 sustituye a la Visita 7, además de que la siguiente visita
(Visita 9) es la visita de Fin del estudio.
b
La selección comenzará en el Día -56 (o el día -28, si el método de registro de las convulsiones es aceptable para la recopilación de datos) . Las Evaluaciones pudieran
llevarse a cabo en más de una visita. Los valores anormales de laboratorio se pueden repetir una vez a juicio del Investigador.
c
La visita Fin del Estudio (Visita 7) ocurrirá después de la Semana 19, en el Día 134, para los sujetos que no continúen con el estudio 123-2123-2, o como la visita final
para los sujetos que abandonen prematuramente el estudio. Para los participantes en 123-2123-2, la Visita 7 también sirve como Fase Basal para dicho estudio. Los
sujetos elegibles para el estudio 123-2123-2 en la Visita 6, pero que se encuentre que no son elegibles en la Visita 7, seguirán los procedimientos enumerados para la
Visita 8 el Día 134 y continuará con la Visita 9 como la visita de fin del estudio.
d
El consentimiento informado por escrito se obtendrá antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio, incluyendo las evaluaciones de la selección. El
consentimiento informado 804P301 se obtiene en la Visita 1. El consentimiento informado 123-2123-2 se obtiene en la Visita 6.
e
Verifique los criterios de inclusión y exclusión 804P301.
f
Las MPF deben tener una prueba negativa de embarazo en la selección, antes de recibir el M de E ya sea para 804P301 (Visita 2) o 123-2123-2 (Visita 7).
g
Se obtendrá un total de cinco muestras de plasma a lo largo del estudio para el análisis PK, una previa a la dosis, 1 a las 2 horas (± 30 min), y a las 4 y 7 horas (± 1 h)
posteriores a la dosis. Cada toma de muestra debe obtenerse en una visita parte durante las Visitas 3-7.
h
Los sujetos mantendrán un Diario de Crisis Convulsivas para capturar la fecha y el número de crisis convulsivas.
i
Para los sujetos que no participen en 123-2123-2, los EA se recopilarán si son reportados por el sujeto dentro del plazo de 7 días después de la última dosis de M de E;
los nuevos MAE que ocurran entre 8 y 28 días después de la última dosis del M de E se recopilarán si el evento se relaciona al menos posiblemente con el M de E.
J Se realizará una medición de fenitoína en sujetos que reciban este medicamento en la selección; podría requerirse una segunda medición antes de la aleatorización si no
hay mediciones previas disponibles.
SPONSOR Pharmaceuticals, Inc. CONFIDENCIAL
9.4.1.1. Fase Basal

9.4.1.1.1. Selección; Visita 1 (Días -1 al -28 ó -56)
Antes de realizar alguno de los procedimientos relacionados con el estudio, incluyendo las Evaluaciones
de la selección, se debe obtener el consentimiento informado escrito de los sujetos. Las evaluaciones de
la Selección pudieran comenzar en la Semana -8 durante la Fase Basal y pudieran completarse a lo
largo de más de una visita. En el caso de que el método de registro de las convulsiones del sujeto se
considere consistente con el protocolo y aceptable para la recopilación de datos, se podrán usar los
datos de convulsiones de las cuatro semanas previas, lo cual permite que la Fase Basal comience a las -
4 semanas. Los resultados anormales de las pruebas de laboratorio se pueden repetir una vez a juicio
del Investigador o de un representante calificado. Los siguientes procedimientos se realizarán en la Visita
de Selección (Visita 1):
1. Obtener el consentimiento informado escrito para el estudio 123.
2. Obtener información demográfica e historia médica.
3. Registrar los medicamentos previos (en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de M de E) y
concomitantes desde el momento en el que se firme el consentimiento.
4. Realizar exámenes físico y neurológico completos.
5. Registrar los signos vitales (FC, presión arterial [TA], temperatura y frecuencia respiratoria [FR]).
6. Registrar el peso.
7. Realizar un ECG de 12 derivaciones (el QT corregido [QTc] se reportará como QTcF [QTcF = QT
corregido usando el método de Fridericia]).
8. Extraer muestras sanguíneas para:
- Hematología (RBC, Hgb, HCT, plaquetas y WBC con diferencial [neutrófilos, linfocitos,
monocitos, eosinófilos, basófilos]); y
+ +
- Bioquímica (Na , K , cloruro, bicarbonato, fosfatasa alcalina, AST, ALT, GGT, bilirrubina
+2
total, bilirrubina directa, BUN, creatinina, glucosa en ayuno, Ca , albúmina, fósforo,
deshidrogenasa láctica, proteína total, globulina y ácido úrico.
- Nivel de fenitoína para sujetos que tomen este medicamento. Los resultados deben ser <15
mcg/mL. El sujeto debe tener dos resultados consecutivos <15mcg/mL mientras toma una
dosis estable de fenitoína para entrar al estudio. Si no hay resultados previos, se debe tomar
y evaluar una segunda muestra para fenitoína antes de la aleatorización.
9. Recolectar muestra de orina para:
- Prueba de embarazo (sólo MPF).
10. Evaluar EA y EAS a partir de la firma del consentimiento.
11. Evaluar que el método de registro de las convulsiones usado actualmente por el sujeto sea
consistente con el protocolo y el criterio de aceptación para la recopilación de datos. Si es
aceptable, se necesitará informar los casos de convulsiones y registrarse en el Diario de
Convulsiones por un periodo adicional de cuatro semanas en vez de las ocho semanas que se
requiere de otro modo.
12. Proporcionar al sujeto Diario de Convulsiones basa.
13. Verificar elegibilidad para el estudio 123.
9.4.1.1.2. Contacto Telefónico (cada 2 semanas)

El sitio contactará al sujeto cada 2 semanas para monitorear que el sujeto esté cumpliendo con llenar el
Diario de Convulsiones basal.
9.4.1.2. Fase de Tratamiento
9.4.1.2.1. Periodo de Titulación; Visita 2 (Día 1)
1. Confirmar toda la elegibilidad para el estudio 123.
2. Aleatorizar al sujeto.
3. Realizar el examen neurológico.
4. Registrar los signos vitales (FC, TA, temperatura y FR).
5. Extraer muestras sanguíneas para:
- Hematología Basal (RBC, Hgb, HCT, plaquetas y WBC con diferencial [neutrófilos, linfocitos,
monocitos, eosinófilos, basófilos]);
+ +
- Bioquímica Basal (Na , K , cloro, bicarbonato, fosfatasa alcalina, AST, ALT, bilirrubina total,
+2
bilirrubina directa, BUN, creatinina, glucosa en ayuno, Ca , albúmina, fósforo,
deshidrogenasa láctica, proteínas totales, globulina y ácido úrico
6. Recolectar muestra de orina para Prueba de embarazo (sólo MPF) - Los resultados deben ser
negativos antes de la aleatorización.
7. Administrar el cuestionario QOLIE-31.
8. Recopilar la información del Diario de Convulsiones basal del sujeto y proporcionarle el Diario de
Convulsiones del Periodo de Titulación.
9. Registrar los medicamentos concomitantes.
10. Monitorear los EA y los EAS.
11. Dispensar el M de E y revisar las instrucciones del medicamento con el sujeto.
9.4.1.2.2. Periodo de Mantenimiento; Visitas 3, 4 y 5 (Día 29 + 7

días; Días 57 y 85, ± 7 días)
Para cada sujeto, se tomarán un total de cinco muestras de plasma para el análisis PK a lo largo del
curso del estudio. Se tomará una muestra antes de la dosis, a 1 hora (±30 min), 2 horas (±30 min), 4
horas, (±1h) y 7 horas (±1h). Cada muestra se tomará en una visita por separado durante las Visitas 3-7,
con excepción de las muestras previas a la dosis y de 1 hora, las cuales pueden tomarse en la misma
visita. Las muestras deben tomarse de manera no secuencial (por ejemplo sin seguir un orden
específico).
1. Realizar los exámenes físico y neurológico abreviados.

corregido usando el método de Fridericia]) - solamente en la Visita 3.
4. Extraer muestras de sangre para análisis PK.
5. Administrar el cuestionario QOLIE-31 y la escala Impresión Global del Sujeto Acerca del Cambio -
solamente en la Visita 4.
6. Recopilar la información de los Diarios de Convulsiones de la titulación (sólo en la Visita 3) o del

mantenimiento (sólo en las Visitas 4 y 5) y proporcionarle al sujeto el Diario de Convulsiones del
mantenimiento.
9. Recolectar los blísteres usados. Dispensar el M de E y revisar las instrucciones del medicamento con
el sujeto.
9.4.1.2.3. Periodo de reducción progresiva o conversión

9.4.1.2.3.1. Visita 6 (Día 113 ± 7 días)
4. Extraer muestras de sangre para:
monocitos, eosinófilos, basófilos]);
+ +
- Bioquímica (Na , K , cloro, bicarbonato, fosfatasa alcalina, AST, ALT, GGT, bilirrubina total,
2+
deshidrogenasa láctica, proteínas totales, globulina y ácido úrico
- Análisis PK
5. Administrar el cuestionario QOLIE-31 y la escala Impresión Global del Sujeto Acerca del Cambio.
6. Recopilar la información del Diario de Convulsiones del mantenimiento y proporcionarle al sujeto el

Diario de Convulsiones de la disminución progresiva o conversión.
9. Si el sujeto continua con el estudio 123-2123-2, se verifica la elegibilidad y se obtiene el

consentimiento informado por escrito.
el sujeto.
9.4.1.2.3.2. Visita 7 (Día 134 [Fin del Estudio] + 7 días)

Si un sujeto interrumpe su participación en el estudio, se completarán los procedimientos de la visita de
Fin del estudio en la visita de descontinuación.
Para los sujetos que participen en el estudio 123-2123-2, la Visita de fin del estudio 123 servirá como la
visita de fase basal para el estudio de extensión de etiqueta abierta.
1. Se verifica la elegibilidad 123-2123-2. Si un sujeto era elegible en la Visita 6, pero no es inelegible,

la visita se convierte en la Visita 8 y se seguirán los procedimientos de para la Visita 8 (véase la
siguiente sección) en vez de los de la Visita 7. El sujeto continuará la descontinuación gradual y
regresará para la Visita 9, que será la visita de fin del estudio.
2. Realizar exámenes físico y neurológico.
corregido usando el método de Fridericia].
- Hematología (RBC, Hb, HCT, plaquetas y WBC con diferencial [neutrófilos, linfocitos,
+ +
+2
deshidrogenasa láctica, proteínas totales, globulina, ácido úrico y
- Análisis PK
6. Recolectar muestra de orina para Prueba de embarazo (sólo MPF).
7. Administrar el cuestionario QOLIE-31 y la escala Impresión Global del Sujeto Acerca del Cambio -
(solamente para la visita de Fin del Estudio para los sujetos descontinuados antes del final del
Periodo de Mantenimiento.
8. Recopilar la información del Diario de Convulsiones de la disminución progresiva o conversión.
11. Recolectar los blísteres usados.
12. Registrar el peso (solamente para los sujetos que estén participando en el estudio 123-2123-2).
9.4.1.2.4. Periodo Adicional de Disminución (si es necesario)

Cualquier sujeto elegible para el estudio 123-2123-2 en la Visita 6 pero que se encuentra no elegible en
la Visita 7, debe procesarse en su lugar como en la Visita 8 y Visita 9 (visita de fin del estudio), a fin de
de que se reduzca gradualmente el M de E.
9.4.1.2.4.1. Visita 8 (Día 134 + 7 días)


3. Recopilar la información del Diario de Convulsiones de la conversión y proporcionarle al sujeto el

Diario de Convulsiones de disminución.
el sujeto.
9.4.1.2.4.2. Visita 9 (Día 141 [Fin del Estudio] + 7 días)

1. Realizar exámenes físico y neurológico completos.
+ +
+2
deshidrogenasa láctica, proteínas totales, globulina y ácido úrico.
5. Recolectar muestra de orina para Prueba de embarazo (sólo MPF).
6. Administrar el cuestionario QOLIE-31 y la escala Impresión Global del Sujeto Acerca del Cambio.
7. Recopilar la información del Diario de Convulsiones de la disminución.
10. Recolectar los blísteres usados.
9.4.1.2.5. Visitas/Evaluaciones No Programadas o Repetidas

Se instruirá a los sujetos para llamar al personal del sitio de estudio para reportar cualquier EA que
ocurra durante los intervalos entre las visitas de estudio. Si el Investigador lo considera necesario, se le
pedirá al sujeto ser visto para una evaluación médica, si se necesita y la urgencia de la situación lo
permite, o se le instruirá para que vaya al sitio de la investigación para una visita no programada. El
Investigador o un representante calificado, obtendrá los expedientes médicos de las emergencias y otras
visitas no programadas a un servicio médico distinto al sitio de estudio. Los resultados anormales de las
pruebas de laboratorio que en opinión del Investigador estén relacionadas con la seguridad, se deberán
repetir tan pronto como sea posible (preferentemente en las siguientes 24 - 48 horas [h]).
Los sujetos que reciban fenitoína deberán tener dos niveles consecutivos de fenitoína <15mcg/mL
mientras toma una dosis estable al entrar al estudio. Se hará una medición en la Selección; si no hay
resultados previos disponibles, se tomará otra muestra para tener resultados antes de la aleatorización.
Esto podría requerir una visita adicional.
Veintiocho (+2) días después de la última dosis de M de E, el investigador (o su representante)

contactará a los sujetos por vía telefónica para evaluar los EA. Se recopilarán los EA nuevos (Incluyendo
todos los EAS, ya sea relacionados o no con el M de E) que hayan comenzado en los 7 días siguientes a
la última dosis del sujeto. Se recopilarán todos los EAS nuevos que hayan ocurrido de 8 hasta 28 días
después de la última dosis de M de E y se reportarán si el evento está al menos posiblemente
relacionado con el M de E. Se debe dar seguimiento a los EA no serios (que hayan comenzado en los 7
días siguientes a la última dosis del sujeto) y a los EAS que se encuentren en desarrollo en la última
visita del sujeto, hasta su resolución o hasta que, de acuerdo al juicio médico del Investigador, el evento se haya
estabilizado o se considere como crónico.
9.4.1.3. Contacto Telefónico para Seguimiento (Día 162 o 169 + 2 días)
Se hará contacto telefónico para seguimiento con los sujetos que sólo participan en el 123. Se requerirá
al sitio que haga un seguimiento telefónico de cada sujeto veintiocho días después de la visita de Fin del
Estudio en el Día 162 o 169 (+ 2 días). Esta llamada telefónica permitirá que el investigador recopile los
EA (Incluyendo todos los EAS, ya sea relacionados o no con el M de E) que hayan sucedido hasta 7 días
después de la última dosis de M de E y dar seguimiento a cualquier sujeto que experimente un EA en
desarrollo (ya sea serio o no serio) o tenga valores anormales clínicamente significativos en las pruebas
de laboratorio en la visita de Fin del Estudio. Si se reporta un EAS nuevo que ocurra de 8 hasta 28 días
después de la última dosis de M de E, se deberá recopilar y reportar si está al menos posiblemente
relacionado con el M de E. Se dará seguimiento a los EA o EAS que estén en desarrollo en la última
visita de estudio del sujeto hasta que el evento se resuelva o si, de acuerdo al juicio médico del
Investigador el evento se ha estabilizado (o si se considera como crónico) para detener el seguimiento.
9.4.1.4. Recolección de la Muestra Farmacocinética
Para cada sujeto, se tomará un total de cinco muestras de plasma para los análisis PK a lo largo del
curso del estudio. Se tomará cada una de las muestras previamente a la dosis, después de 1 hora (±30
min), 2 horas (±30 min), 4 horas, (±1h), y 7 horas (±1h). Cada muestra se tomará en una visita por
separado durante las Visitas 3 a 7, con la excepción de las muestras previa a la dosis y a 1 hora, las
cuales se tomarán en la misma visita. Las muestras deben tomarse de manera no secuencial (por
ejemplo sin un orden específico).
Los sujetos anotarán la hora en que se tomen el M de E en esos días y se registrar esta información en
el eCRF. Para facilitar el asignar correctamente la hora para la recolección de la muestra, se aconsejará
a los sujetos una hora determinada para su visita, basada en el tiempo en que se anticipa que se tomará
el M de E ese día.
Las muestras de sangre se recolectarán y procesarán conforme a las instrucciones del Patrocinador.
9.4.2. Evaluaciones de Eficacia

9.4.2.1. Variable de Eficacia Primaria
El criterio de evaluación primario es el PC en la frecuencia de convulsiones parciales por 28 días durante
la Fase de Tratamiento (excluyendo las 3 semanas del Periodo de Disminución o Conversión) en
comparación con la Fase Basal en la población ITT. Todas las convulsiones parciales hasta el punto de
descontinuación del sujeto (excluyendo las convulsiones parciales durante las 3 semanas del Periodo de
Disminución o Conversión) se incluirán en los análisis. Cada uno de los sujetos registrará la fecha y el
número de convulsiones parciales en su Diario de Convulsiones.
El Diario de Convulsiones se le proporcionará al sujeto en la Visita de Selección y se usará para
monitorear la frecuencia, cantidad y tipo de las convulsiones. Durante la visita 1 se entrenará al sujeto
para llenar el Diario de Convulsiones. El Investigador le explicará meticulosamente al sujeto como
reconocer y clasificar las convulsiones específicas del sujeto, para garantizar la identificación correcta de
los subtipos de las convulsiones en el Diario. Se hará todo lo posible para garantizar que el sujeto
registre las convulsiones de manera consistente a lo largo del estudio. En cada visita programada
después de la visita inicial de selección se recopilará la información de los diarios de convulsiones del
sujeto.
La variable de eficacia primaria se usó previamente (Barcs G, 2000, Epilepsia) para demostrar la
efectividad de GDO de liberación inmediata como tratamiento coadyuvante.
Ver la Sección 9.7.1.2.1. para los detalles y el análisis estadístico de la variable de eficacia primaria.
9.4.2.2. Variables Eficacia Secundarias

Los criterios de evaluación secundaria son los siguientes:
• El PC en la frecuencia de convulsiones parciales por 28 días durante la Fase de Tratamiento en
comparación con la Fase Basal en la población PP.
• El PC en la frecuencia de convulsiones parciales por 28 días durante la Fase de Mantenimiento en
comparación con la Fase Basal (en las poblaciones ITT y PP).
• La respuesta al tratamiento definida como un 50% o más de reducción en la frecuencia de
convulsiones parciales en la Fase de Tratamiento (excluyendo las 3 semanas del Periodo de
Disminución o Conversión) en comparación con la Fase Basal. Los sujetos descontinuados antes del
final del Periodo de Mantenimiento aun serán clasificados como pacientes que responden al
tratamiento si su frecuencia de convulsiones parciales se redujo en 50% o más hasta el momento de
la descontinuación.
• Índices libres de convulsiones durante el Periodo de Mantenimiento, definidos como la proporción del
número de pacientes del grupo de tratamiento respectivo que completa el Periodo de Mantenimiento
sin ninguna convulsión.
• Índices libres de convulsiones durante la Fase de Tratamiento (excluyendo las 3 semanas del
Periodo de Disminución o Conversión), definidos como la proporción del número de pacientes en el
grupo de tratamiento respectivo que completa la Fase de Tratamiento sin ninguna convulsión.
• Impresión Global del Sujeto acerca del Cambio, escala tipo Likert de 7 puntos, que se basa en la
evaluación que hace el sujeto del estado de su epilepsia durante la Fase de Tratamiento en
comparación con la Fase Basal.
• Cambios a partir de la Visita 2 (Día 1) en la puntuación total y las puntuaciones de las siete sub-
escalas del QOLIE-31 durante la Fase de Tratamiento.
El cambio en la frecuencia de convulsiones generalizadas secundarias por 28 días durante la Fase de
Tratamiento (excluyendo las 3 semanas del Periodo de Disminución o Conversión) en relación con la
aparición total de convulsiones parciales en comparación con el Periodo Basal, expresado por la
siguiente proporción de convulsiones generalizadas secundarias:
#2°GS
Proporción 2°GS ratio =
# SPS + # CPS+ #2°GS
con 2°GS - convulsión generalizada secundaria,
SPS - convulsión parcial simple,
CPS - convulsión parcial compleja.
Ver la Sección 9.7.1.2.2. para los detalles y los análisis estadísticos de las variables de eficacia
secundaria. Ver en el Apéndice 12.1 la escala Impresión Global del Sujeto Acerca del Cambio y en el
Apéndice 12.2 el cuestionario QOLIE-31.
9.4.2.3. Eventos Adversos

Según la definición de la guía de la ICH para las BPC un EA es:
Cualquier suceso médico desafortunado en un paciente o sujeto de una investigación clínica al que
se le ha administrado un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene una relación causal
con el tratamiento.
Un EA puede ser:
• Cualquier signo desfavorable e imprevisto (incluyendo un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma

o enfermedad temporalmente asociada con el uso de un producto medicinal, que se considere
relacionado o no relacionado con el producto medicinal.
• Cualquier enfermedad nueva o exacerbación de una enfermedad existente.
• Cualquier deterioro en un valor de laboratorio u otra prueba clínica (por ejemplo, ECG) que resulte en
síntomas, un cambio en el tratamiento, o descontinuación del M de E.
• Recurrencia de un padecimiento médico intermitente (por ejemplo, cefalea) que no haya estado
presente en el basal.
Los EA entran en las categorías de "no serio" y "serio". Los procedimientos quirúrgicos no son EA; son
medidas terapéuticas para padecimientos que requieren cirugía. El padecimiento por el cual se requiere
la cirugía es un EA, si ocurre o se detecta durante el periodo del estudio. Las medidas quirúrgicas
planeadas permitidas por el protocolo del estudio clínico y los padecimientos que conduzcan a estas
medidas no son EA, si el padecimiento se conoció antes del tratamiento del estudio y no se empeoró
durante el curso de la participación en el estudio. En el último caso, el padecimiento deberá estar
reportado en la historia clínica. Los EA se recopilarán después de que se haya firmado la FCI.
Para aquellos sujetos que elijan participar en el estudio de extensión abierto 123-2123-2, los EA del
tratamiento nuevo-emergente (TEAE) después de la Visita 6 se registrarán en ambos estudios y los
TEAE nuevos después de la visita de Fin del Estudio 123 se registrarán solamente en el estudio 123-
2123-2.
Para los aquellos sujetos que participan solamente en el estudio 123, los EA nuevos (Incluyendo todos
los EAS, ya sea relacionados o no con el M de E) se recopilarán si lo reporta el sujeto en los 7 días
siguientes a la última dosis (ver Sección 9.4.1.3.). Todos los EAS nuevos se recopilarán y se reportarán
si el evento está al menos posiblemente relacionado con el M de E de 8 hasta 28 días después de la
última dosis del M de E. Se debe dar seguimiento a todos los EA y los EAS que se encuentren en
desarrollo en la última visita de estudio del sujeto hasta su resolución o hasta que, de acuerdo al juicio
médico del Investigador, el evento se haya estabilizado o se considere como crónico. Se recopilarán
todos los EAS nuevos.
9.4.2.3.1. Reporte de los Eventos Adversos

Todos los sujetos serán monitoreados en relación con la aparición de EA.
Para todos aquellos que tomen M de E, todos los EA, incluyendo todos los SAES relacionados o no con
el M de E (de los que se tenga conocimiento a través de reportes espontáneos o de entrevista con el
sujeto) comenzando desde el momento de firma del consentimiento informado para participación en el
estudio hasta 7 días después de la última dosis de M de E (como se especifica en la Sección 9.4.4.1.))
Se recopilarán en la Forma Electrónica de Reporte de Caso (eFRC). Los EAS nuevos se recopilarán de
8 hasta 28 días después de la última dosis del M de E y se reportarán si el Investigador cree que el
evento está al menos posiblemente relacionado con el M de E. Los EA serios se documentarán en una
Forma separada de Reporte de EAS y el Embarazo se documentará en una Forma de Reporte de
Embarazo (ver Sección 9.4.4.2.2.).
Los EA se reportarán usando un término médico reconocido o diagnóstico que refleje fielmente el evento.
Un grupo de signos y síntomas que resulte de una misma causa se deberá reportar como un solo EA
(por ejemplo fiebre, cuenta elevada de leucocitos, tos, radiografía de tórax anormal, etc. se deberá
reportar como "neumonía" al hacer el diagnóstico)
9.4.2.3.2. Criterios para Evaluar la Severidad

El Investigador evaluará los comentarios del sujeto y su respuesta al tratamiento con el fin de que pueda
juzgar la verdadera naturaleza y la severidad del EA. La severidad se refiere a la intensidad acumulada
del malestar/daño a la salud desde el último registro de ella y se evaluará de acuerdo a los siguientes
criterios:
Leve: Conciencia de los signos, síntomas o evento, pero se tolera fácilmente
Moderado: Malestar suficiente para interferir con las actividades normales y se

pudiera justificar una intervención
Severo: Discapacitante con incapacidad para realizar las actividades normales o

afecta significativamente el estado clínico y se justifica una intervención
Los criterios para evaluar la severidad son diferentes de aquellos que se usan para la seriedad (ver la
Sección 9.4.4.2. para la definición de EAS).
9.4.2.3.3. Criterios para Evaluar la Causalidad

La pregunta de la relación del EA con el M de E deberá ser determinada por el Investigador después de
una minuciosa consideración de todos los hechos que estén disponibles. La evaluación de la causalidad
está basada en la consideración de las conexiones asociativas (tiempo o lugar), explicaciones
farmacológicas, conocimiento previo del fármaco, presencia de características clínicas o fenómenos
patológicos, exclusión de otras causas y/o ausencia de explicaciones alternativas. La relación causal de
un EA con el M de E se evaluará de acuerdo a los siguientes criterios (con base en las Definiciones de
Fármaco de la Organización Mundial de la Salud):
El Investigador es el responsable de determinar la relación entre la administración del M de E y el

acontecimiento de un EA como no sospechada o sospechada. Éstas se definen como sigue:
No sospechada; La relación temporal del EA con la administración del M de E hace improbable que
exista una relación causal, u otros fármacos, intervenciones terapéuticas o padecimiento
subyacente proporcionan una explicación suficiente para el evento observado.
• No relacionado: Falta la relación temporal con la administración del M de E o es poco

convincente o hay otra causa evidente.
• Improbablemente relacionado: La relación temporal con la administración del M de E
hace improbable una relación causal; y otros fármacos, químicos o enfermedad
subyacente proporcionan explicaciones verosímiles
Sospechada: La relación temporal del EA con la administración del M de E hace que sea posible la
relación causal, y otros fármacos, intervenciones terapéuticas o padecimientos subyacentes no
proporcionan una explicación suficiente del evento observado.
• Posiblemente relacionado: Secuencia de tiempo razonable con la administración del M

de E, pero el evento también podría estar explicado por la enfermedad concurrente u
otros fármacos o químicos. Se pudiera carecer de información acerca del retiro del
fármaco o ésta pudiera ser poco clara.
• Definitivamente relacionado: La relación de tiempo con la administración del M de E es
convincente; el evento no se puede explicar por la enfermedad concurrente u otros
fármacos o químicos. La respuesta a la suspensión del medicamento (“dechallenge”)
deberá ser clínicamente convincente. El evento debe ser farmacológicamente o
fenomenológicamente definitivo, usando un procedimiento satisfactorio de reinicio del
estímulo (“rechallenge”) si es necesario.
9.4.2.4. Eventos Adversos Serios

Un EAS es cualquier suceso médico desafortunado que a cualquier dosis:
• Deriva en muerte;
• pone en peligro la vida (esto es, el sujeto estuvo en riesgo inmediato de muerte debido al EA tal y
como ocurrió. Esto no incluye un evento, que si hubiera sido más severo o se hubiera permitido que
continuara, podría haber causado la muerte)
• requiere de la hospitalización del paciente o prolonga la hospitalización existente;
• da como resultado la discapacidad/incapacidad persistente o significativa; o
• es una anomalía congénita/defecto del nacimiento (en el hijo de un sujeto que estuvo expuesto al M
de E)
• es un evento o reacción médicamente importante (Ver abajo)
Otros eventos médicos importantes que pudieran no poner en peligro la vida inmediatamente o dar
como resultado la muerte o la hospitalización, pero que con base en el juicio médico apropiado,
pudieran arriesgar al sujeto o requerir intervención para prevenir uno de los resultados en la definición
de EAS enumerados arriba, también deberán ser considerados como EAS. Ejemplos de tales eventos
son los tratamientos intensivos en una sala de emergencias o en casa para broncoespasmo alérgico,
discrasias sanguíneas o convulsiones que no resulten en hospitalización, o el desarrollo de
dependencia o abuso de drogas. Se puede considerar que estos eventos tienen que ser reportados
rápidamente por el Patrocinador a las autoridades regulatorias (ver Sección 9.4.4.2.2.).
.
Cualquier EAS nuevo reportado por el sujeto que ocurra de 8 hasta 28 días después de la última dosis
de M de E se recopilará y se reportará si el Investigador cree que el evento está al menos posiblemente
relacionado con el M de E. Se dará seguimiento a los EAS que estén en desarrollo en la última visita de
estudio del sujeto hasta que el evento se resuelva o si, de acuerdo al juicio médico del Investigador el
evento se ha estabilizado (o si se considera como crónico) para detener el seguimiento.
9.4.2.4.1. Reporte de los EAS
Todos los EAS (relacionados o no con el M de E) que ocurran en las fases basales y de tratamiento
hasta 7 días después de la última dosis de la M de E se recopilarán y se reportarán. Todos los EAS que
ocurran seguimiento de 8 hasta 28 días después de la última dosis del M de E. Se recopilarán y se
reportarán si el evento está al menos posiblemente relacionado con el M de E. Los EAS deben ser
reportados al Patrocinador por teléfono o facsímil (FAX) en las siguientes 24h de que se tenga
conocimiento del EAS o a más tardar al siguiente día hábil de que se tenga conocimiento del EAS por
teléfono o FAX al contacto de Seguridad de PAREXEL utilizando los números que encontrará en esta
sección (ver la Tabla 3). Las hospitalizaciones debidas a razones sociales (por ejemplo, el sujeto no tiene
como irse a su casa después de la toma de muestra sanguínea para análisis PK) no serán consideradas
como EAS.
Los nombres de las personas del Contacto de Seguridad están en la Carpeta Regulatoria proporcionada
a cada sitio de investigación.
El Investigador debe completar la Forma de EAS, incluyendo una descripción detallada del EAS y toda la
demás información que tenga disponible (por ejemplo, registros del hospital, reportes de autopsia y otros
documentos relevantes). La Forma de EAS estará firmada por el Investigador antes de enviarla al
Patrocinador. El Investigador o el Patrocinador, dependiendo de las regulaciones locales, debe informar
al CRI/CEI y a la Secretaría de Salud (SS), si esto es aplicable, acerca de tales EA de conformidad con
las guías de la ICH y las prácticas que gobiernen al CRI/CEI (Sección 5.1.).
La información mínima requerida para un reporte inicial de EAS es:
• Remitente del reporte (nombre, dirección del investigador, número del sitio);
• Identificación del sujeto (número de selección/aleatorización, iniciales, NO anotar el nombre del

sujeto);
• Número del protocolo;
• Descripción del EAS;
• Evento que sea reportable;
• Evaluación de la causalidad.
Hasta donde sea posible, se deberán cubrir todos los puntos de la información de la forma de EAS en el
reporte inicial y la forma ya completada se debe mandar por fax al Centro de Seguridad. Además, el
evento debe estar documentado en la eFRC.
En caso de que no pueda ser contactado el Centro de Seguridad (por ejemplo fuera de las horas
normales de trabajo o en fines de semana), está disponible un servicio automático para reportes. La
información requerida se deberá enviar por fax y se deberá dejar un mensaje en el servicio de correo de
voz.
Después de recibir el reporte inicial, el Centro de Seguridad revisará la información y, si es necesario, se

pondrá en contacto con el Investigador para obtener mayor información para la evaluación del evento.
Se deberá solicitar activamente la información del seguimiento o la información nueva que esté
disponible después del reporte inicial y cuando se disponga de ella se deberá reportar usando la forma
de EAS.
9.4.2.4.2. Otros Eventos que Requieren de Reporte Inmediato

Los eventos que requieren de reporte inmediato al Monitor Médico por teléfono o FAX dentro de las 24h
del conocimiento del evento son los siguientes:
1. El retiro del consentimiento por el sujeto durante el estudio

2. Embarazo o intención de embarazarse*
3. EA que pudieran ser considerados reacciones alérgicas
4. Ruptura del código ciego del sujeto por alguna razón
5. Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólisis Tóxica de la Epidermis o padecimientos dermatológicos
relacionados cuya relación con el M de E no pueda ser descartada definitivamente
6. Cualquier otro evento que, en opinión del Investigador, pudiera contraindicar las dosis futuras del
sujeto del estudio.
*A los sujetos que se embaracen durante el estudio se les debe reducir el M de E (ver Sección
9.4.1.2.3.) y se les dará seguimiento en el estudio. Se deberá dar seguimiento al embarazo
para conocer el resultado, las suspensiones prematuras del embarazo reportadas y el estado
de salud de la madre y del hijo por 3 meses a partir del nacimiento. Después del parto se
deberán reportar el género y peso del bebé.
Los embarazos que ocurran en sujetos femeninos durante el estudio clínico deben ser reportados al
Patrocinador usando la Forma de Reporte de Embarazo. El Investigador debe reportar al Monitor Médico
los embarazos que ocurran en un sujeto femenino durante el estudio clínico por teléfono o FAX en las 24
horas que siguen al conocimiento del evento. El Investigador debe dar seguimiento y documentar el
curso y el resultado de todos los embarazos aunque el sujeto haya sido descontinuado del estudio o el
estudio haya concluido. Todos los resultados de los embarazos deben ser reportados por el Investigador
al Patrocinador en la Forma de Reporte de Embarazo dentro de los 30 días siguientes a la fecha en la
que el Investigador se haya enterado del resultado (por ejemplo, parto normal, aborto espontáneo o
aborto electivo). El investigador debe dar seguimiento a todos los sujetos femeninos embarazados por 3
meses a partir del nacimiento del bebé.
.
Los EA con respecto al embarazo de los sujetos femeninos durante el embarazo, o al niño después del
nacimiento deben estar documentados y ser reportados al Patrocinador. Cualquier EAS que ocurra
durante el embarazo debe estar registrado en la forma de reporte de EAS (por ejemplo, complicaciones
maternas serias, aborto espontáneo o terapéutico, embarazo ectópico, producto mortinato, muerte
neonatal, anormalidad congénita, defecto del nacimiento) y ser reportado en las siguientes 24h de
acuerdo con el procedimiento para reportar EAS.
9.4.2.4.3. Reporte Expedito

Para cumplir con los requerimientos regulatorios aplicables, el Patrocinador informará a los
Investigadores y a las autoridades regulatorias de los eventos reportables, de manera expedita (esto es,
dentro de los marcos de tiempo específicos). Por esta razón, es imperativo que el sitio de estudio someta
la información de los EAS al Patrocinador de la manera descrita arriba.
Los investigadores deben cumplir con los requerimientos regulatorios aplicables relacionados con el
reporte de los EAS al CRI/CEI. Los Investigadores también deben someter la información de seguridad
proporcionada por el Patrocinador al CRI/CEI, a menos que las regulaciones legales del país requieran
que el Patrocinador sea el responsable de hacer los reportes de seguridad al CRI/CEI.
9.4.2.5. Mediciones de Laboratorio

Con excepción de la prueba de embarazo en orina, las pruebas clínicas de laboratorio serán realizadas
por el Laboratorio Central Quest. Los detalles para la recolección, manejo y envío de las muestras
(incluyendo las direcciones para los envíos) se explican ampliamente en un manual de laboratorio clínico
separado. El Programa de Visitas y Procedimientos (Sección 9.4.1) muestra los tiempos en los cuales se
tomarán las muestras sanguíneas para pruebas clínicas de laboratorio y se recolectarán las muestras de
orina para el análisis general de orina.
Cualquier enmienda al protocolo que cambie el programa de visitas y procedimientos se incluirá en el

CSR para este estudio. La Tabla 3 presenta las pruebas clínicas de laboratorio que se realizarán.
Tabla 1: Pruebas Clínicas de Laboratorio
Categoría Parámetros
Hematología RBC, Hgb, HCT, cuenta de plaquetas y WBC con diferencial
(neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos)
Bioquímica
+ +
Electrolitos Na , K , cloro, bicarbonato
Pruebas de función fosfatasa alcalina, AST, ALT, bilirrubina total, bilirrubina directa
hepática
Parámetros de función BUN, creatinina
renal
+2
Otros Glucosa en ayuno, Ca , albúmina, fósforo, deshidrogenasa láctica,
proteínas totales, globulina, ácido úrico
Nivel de fenitoína Sólo para sujetos bajo tratamiento de fenitoína; los resultados
deben ser <15 mcg/ml.
Examen de orina Prueba de embarazo en orina (sólo MPF)
Todas las pruebas de laboratorio serán revisadas de manera oportuna por personal calificado del sitio
para garantizar la seguridad. Cualquier anormalidad en los valores de laboratorio podría calificar como
EA a juicio del investigador.
Las alteraciones de los valores de laboratorio registrados como EA que cumplan con los criterios (ver el
manual de laboratorio central) de alerta (pánico) pudieran ser registrados como EA y deberán ser
evaluados por el Investigador como EAS potenciales (Sección 9.4.4.2.). Si la anormalidad de los valores
de laboratorio es un EAS, éste debe ser reportado al Patrocinador usando la forma para EAS.
9.4.2.6. Medición de los Signos Vitales y el Peso

Las mediciones de los signos vitales (por ejemplo, TA, FC, temperatura y FR) se obtendrán en cada
visita según está indicado en el Programa de Visitas y Procedimientos (Tabla 1). Los signos vitales
pudieran ser tomados en algún otro momento, si el Investigador lo considera necesario.
La TA y la FC se medirán con los sujetos en posición sentada por 5 minutos, excepto cuando ellos estén
en posición supina o casi reclinada debido a los procedimientos del estudio y/o a un EA (por ejemplo,
náusea, mareo) o si el Investigador lo considera necesario. El peso se medirá solamente en la Selección
(Visita 1) y en la Visita 7.
9.4.2.7. Historia Médica y Exámenes Físicos

La historia médica se realizará en la Selección (Visita 1). Los exámenes físico y neurológico completos
se llevarán a cabo en la Selección (Visita 1) durante la Fase Basal, en las Visitas 6 y 8 y en la visita de
Fin del Estudio (Visita 7 o 9) durante el Periodo de Disminución Progresiva o Conversión como se indica
en el Programa de Visitas y Procedimientos (ver Tabla 1). En la selección (Visita 1) se realizará un
examen físico completo y al Final del estudio (Visitas 7 ó 9).
9.4.2.8. Electrocardiogramas (ECG)

Se obtendrá un ECG de 12 derivaciones* en la Selección (Visita 1) durante el Fase Basal, en la Visita 3,
en la Visita 6 y la visita de Fin del Estudio (Visita 7 o 9) como se indica en el Programa de Visitas y
Procedimientos (ver Tabla 1). Se podrían realizar ECG adicionales en otros momentos si el Investigador
lo considera necesario.
El ECG se registrará mientras el sujeto está descansando en posición supina. El ECG medirá
electrónicamente el intervalo desde la onda P (contracción auricular o despolarización) al principio de la
onda Q en la medición de la actividad eléctrica del miocardio (PR), la despolarización ventricular en la
medición de la actividad eléctrica en el miocardio (complejo QRS), el intervalo de la despolarización
ventricular y la repolarización en la medición de la actividad eléctrica en el miocardio (QT) e intervalos
QTC y FC.
Todos los trazos del ECG serán revisados de manera oportuna por personal calificado para garantizar la
seguridad. Las mediciones inválidas se repetirán. Si es posible, el QTc se reportará como QTcF.
El Investigador determina si un ECG es clínicamente significativo y resulta en un EA.
9.4.2.9. Otras Pruebas Especiales

No es aplicable
9.4.3. Finalización del Estudio, Descontinuación de los Sujetos y Pérdida para el

Seguimiento
Se considerará que los sujetos han finalizado el estudio si completan los procedimientos de su visita de
Fin del Estudio después de la Semana 19 (Día 134).
Los Investigadores o los mismos sujetos podrían suspender el tratamiento con el M de E en cualquier
momento por seguridad o por razones personales. Los sujetos están en libertad de retirarse del estudio
en cualquier momento por cualquier razón sin perjuicio para su atención médica futura por el médico o
en la institución. El Investigador o el Patrocinador también pueden retirar al sujeto en cualquier momento
por el bien de su seguridad. El retiro de un sujeto del estudio se deberá discutir, siempre que sea posible,
con el Monitor Médico y/o con el Asesor de la Investigación Clínica (CRA) antes de que el sujeto
suspenda el M de E. Si un sujeto descontinúa su participación en este estudio, se hará todo lo posible
para disminuir hasta suspender el M de E según está descrito para los sujetos que finalizan el estudio
durante el Periodo de Disminución (ver Tabla 4 y Figura 1, Panel B). Si un sujeto es retirado del estudio,
los procedimientos de la visita Fin del Estudio (ver Secciones 9.4.1.2.3. y 9.4.5.) se llevarán a cabo de la
manera más completa posible en la última visita del sujeto. Los sujetos que sean eliminados del estudio
por cualquier razón, no serán reemplazados.
Las razones para el retiro incluyen:
• Retiro del consentimiento o el sujeto se rehúsa a continuar con el tratamiento y/o los
procedimientos/las observaciones;
• La condición clínica que está en estudio requiere de una alternativa de tratamiento;
• Presencia de EA o EAS inmanejables (ver Sección 9.4.4.1.) o si el sujeto requiere medicación
concomitante no permitida por este protocolo (ver Sección 9.5.8.);
• Es lo mejor para el sujeto, en opinión del Investigador, Patrocinador o Monitor Médico;
• Si el sujeto se embaraza;
• Si se rompe el código ciego del sujeto por cualquier razón;
• Incumplimiento terapéutico (por ejemplo, 7 días de dosis perdidas u omite dosis
consistentemente),
• Suspensión definitiva del estudio; y
• Por otras razones.
Se puede contactar al Patrocinador si se requiere de aclaración, considerando caso por caso.
La razón primordial para el retiro debe estar registrada en el expediente médico del sujeto y en la eFRC.
Si un sujeto es retirado por más de una razón, cada una de las razones deberá estar documentada en el
documento fuente y la razón médica más significativa se debe anotar en la eFRC.
Si un sujeto ha omitido una o más dosis del M de E durante este estudio, el Investigador deberá advertir
al sujeto sobre la importancia del cumplimiento terapéutico. Si el sujeto ha omitido 7 dosis consecutivas,
será descontinuado del estudio después de que se haya realizado la visita de Fin del Estudio.
Si un sujeto no asiste a una visita, se deberán hacer todos los intentos para reprogramar la visita tan
pronto como sea posible. Si no se puede restablecer el contacto con el sujeto, el Investigador, o un
representante calificado, documentará en los documentos fuente los intentos para establecer contacto
con el sujeto perdido (fecha, hora y razón para el contacto). Se requiere que el sitio haga tres intentos
por vía de llamadas telefónicas y uno mediante correo registrado para intentar contactar al sujeto. Si no
es posible contactar al sujeto después de que se han tomado estas medidas, el sujeto será considerado
como “perdido para el seguimiento” y se requiere registrar esta información en los documentos fuente.
9.4.4. Abuso o Desviación del Medicamento de Estudio

No es aplicable
9.4.5. Efectos Farmacológicos de Interés Especial

No es aplicable
9.5. Tratamientos
9.5.1. Tratamientos Administrado
Los sujetos tomarán GDOGDO1 o placebo QD como adyuvante junto con un tratamiento con dosis
estables de al menos uno y hasta tres MAE (no pueden incluir GDO o fenitoína). Durante la Fase Basal
no se permitirá alterar las dosis de MAE. Durante la Fase de Tratamiento, las dosis de los MAE
concomitantes deberán permanecer estables a menos que, por seguridad del sujeto, sea necesaria una
reducción de la dosis para intentar aminorar un EA que el Investigador juzgue que es atribuible a ese
MAE concomitante. Durante el Periodo de Mantenimiento, las dosis de los MAE concomitantes no se
deberán incrementar. Los sujetos no ingerirán alimentos durante 1 hora antes y 1 hora después de la
dosis de M de E. Los sujetos serán aleatorizados a uno de tres Tratamientos: A, B o C según se observa
a continuación.
Los tratamientos de prueba tomados durante el Periodo de Mantenimiento se presentan abajo:
A - Dosis diaria total de 2400 mg de GDOGDO1 QD, tabletas orales

B - Dosis diaria total de 1200 mg de GDOGDO1 QD, tabletas orales
El tratamiento de referencia tomado durante el Periodo de Mantenimiento se presenta abajo:
C - Placebo, QD, tabletas orales

La Tabla 4 resume el programa de dosis para cada grupo de tratamiento durante los Periodos de
Titulación, Mantenimiento y Disminución Progresiva o Conversión.
Tabla 2: Programa de Dosis para Cada Grupo de Tratamiento por Periodo
Visita # Días del estudio Tratamiento A (2400 Tratamiento B (1200 Tratamiento C

mg/día) mg/día) (PLACEBO)
Periodo de Titulación
2 1-7 1 X 600mg GDOGDO1 + 3 X placebo 4 X placebo
8-14 2 X 600mg GDOGDO1 + 2 X placebo 4 X placebo
15 -21 3 X 600mg GDOGDO1 2 X 600mg GDOGDO1 + 4 X placebo
22 -28 4 X 600mg 2 X 600mg GDOGDO1 + 4 X placebo
a
GDOGDO1 2 X placebo
Periodo de Mantenimiento
b
3 29 (+7) - 56 4 X 600mg 2 X 600mg GDOGDO1 + 4 X placebo
a
GDOGDO1 2 X placebo
4 ±7) - 84
57 (±
5 ±7) - 112
85 (±
c
Periodo de Disminución
6 ±7) -119
113 (± 3 X 600mg GDOGDO1 2 X 600mg GDOGDO1 + 4 X placebo
+ 1 placebo 2 X placebo
120 - 126 2 X 600mg GDOGDO1 1 X 600mg GDOGDO1 + 4 X placebo
127 - 133 1 X 600mg GDOGDO1 + 3 X placebo 4 X placebo
d, e
7 [134] (+7) No SM
c
Periodo de Conversión
6 ±7) -119
113 (± 3 X 600mg GDOGDO1 2 X 600mg GDOGDO1 + 1 X 600mg
+ 1 X placebo 2 X placebo GDOGDO1 + 3 X
placebo
d, e
7 [134] (+7) 2 X 600mg GDOGDO1 + 2 X placebo
c
Periodo Adicional de Disminución Progresiva (si es necesario)
e
8 [134] (+7) -140 1 X 600mg GDOGDO1 + 3 X placebo
e
9 [141] (+7) No SM
a
Desde el comienzo de la Semana 4 hasta el final del Periodo de Mantenimiento, se permitirá la reducción ciega
en la dosis a una dosis diaria total de 1800 mg en presencia de problemas de tolerabilidad o EA. Para la
disminución progresiva, se omitirá la última tableta del blíster en cada régimen de dosis.
b
Para mantener al menos 7 días por cada Periodo de Disminución Progresiva de dosis; no se permite ventana
prematura (-7 días) para esta visita; se permite la última ventana (+ 7 días).
c
Cada sujeto completará ya sea el Periodo de Disminución o el Periodo de Conversión, dependiendo de su
participación en el estudio de extensión de etiqueta abierta 123-2123-2. Todos los sujetos que hayan sido
elegibles para el estudio 123-2123-2 en la Visita 6, pero que hayan sido inelegibles para el estudio de extensión
de etiqueta abierta en la Visita 7, deberán proceder en cambio con la Visita 8 en el Día 134 y la Visita 9, como la
visita de Fin del Estudio, para reducir progresivamente hasta suspender el M de E (ver la Sección 9.4.1.2.4.).
d
La Visita 7 DEBE ocurrir AL MENOS 21 DÍAS DESPUÉS de la Visita 6, por ejemplo, si la Visita 6 es el Día 115,
entonces la Visita 7 es el Día 136 (+ 7 días).
e
Para mantener al menos 7 días por cada Periodo de Disminución Progresiva de dosis, Conversión o Periodo
Adicional de Disminución Progresiva de dosis; no se permite ventana prematura (-7 días) para esta visita; se
permite la última ventana (+ 7 días).
Para el Periodo de Titulación, el M de E se dispensará durante la Visita 2. Para el Periodo de

Mantenimiento, el M de E se dispensará durante las Visitas 3, 4 y 5. Para el Periodo de Disminución
Progresiva o Conversión, el M de E se dispensará durante la Visita 6. (Ver en la Tabla 1 el programa de
visitas y procedimientos)
La distribución de M de E se podría ajustar durante el estudio, ya sea por el Investigador en los sitios
individuales después de una consulta previa con el Patrocinador, o por el Patrocinador en todos los
sitios, según sea necesario para manejar el riesgo de abuso o desviación. Al comienzo de la Semana 4 y
hasta el final del Periodo de Mantenimiento, se permitirá la reducción ciega en la dosis en presencia de
problemas de tolerabilidad o EA. Para la disminución progresiva, se omitirá la última tableta del blíster en
cada régimen de dosis.
9.5.2. Identificación del Producto en Investigación

Los productos de prueba y de referencia (placebo) son tabletas oblongas de color café rojizo, que serán
suministradas en blísteres etiquetados por el Patrocinador. El Patrocinador empacará el M de E en una
configuración doble ciego. Véase la Sección 9.5.7. para información acerca del cegamiento y el
procedimiento de emergencia para romper el código ciego.
Cada blíster de M de E contendrá 32 tabletas de 600 mg de GDOGDO1 o placebo, lo cual le

proporcionará al sujeto un suministro para ocho días de dosis. Los blísteres estarán previamente
empacados en estuches de M de E de acuerdo al programa de aleatorización. Habrá las siguientes
cuatro configuraciones de estuche único de M de E: Periodo de Titulación (cinco blísteres de M de E),
Periodo de Mantenimiento (cuatro blísteres), Periodo de Disminución Progresiva (cuatro blísteres), y
Periodo de Conversión (cuatro blísteres). Cada sujeto que haya completado este estudio habrá recibido
un estuche del Periodo de Titulación, tres estuches del Periodo de Mantenimiento, y un estuche de
Disminución Progresiva o un estuche de Conversión. Estos suministros de M de E son para las19
semanas de la Fase de Tratamiento, con una semana adicional de suministros de M de E para el
Periodo de Mantenimiento que serán usados por los sujetos que hayan realizado la Visita 6 en el séptimo
día de la ventana permisible y una segunda semana adicional de suministros de M de E para la Semana
19 para aquellos sujetos que hayan realizado la Visita 7 en el séptimo día de la ventana permisible.
Todos los estuches de M de E serán idénticos en apariencia, excepto que cada estuche de M de E porta
un número único de aleatorización, el cual también se llama número del estuche de M de E. Cada
estuche de M de E portará una etiqueta de dos paneles, diseñada de manera tal que el panel
desprendible de un estuche de M de E dispensado, se pueda colocar en los registros de contabilidad del
M de E.
9.5.3. Manejo y Contabilidad del Medicamento de Estudio

Todo el M de E será suministrado al Investigador por el Patrocinador. Los suministros de M de E deben
estar guardados en un área segura adecuada (por ejemplo, un estante cerrado) y se deben almacenar
de acuerdo a las condiciones especificadas en las etiquetas del M de E. El M de E debe estar
almacenado entre 59-86 grados Fahrenheit (15-30 grados Celsius).
Siguiendo las instrucciones del Patrocinador y en cumplimiento con la Guía E6 de la ICH así como con
las regulaciones locales, estatales y federales, el Investigador y el personal del estudio serán
responsables de rendir cuentas de todos los suministros clínicos (envío, distribución, inventario y
mantenimiento de los registros) en un registro de contabilidad del M de E, del cual se entregará una
copia al Patrocinador al final del estudio.
Bajo ninguna circunstancia el Investigador permitirá que el M de E se use de manera diferente a la

indicada en este protocolo. Los suministros clínicos no se dispensarán a ningún individuo que no esté
enrolado en el estudio.
Se debe mantener un registro preciso y oportuno con fechas del recibo de todos los suministros clínicos;
de la distribución del M de E al sujeto; de la recolección de los suministros sin usar devueltos por el
sujeto; y de la devolución subsecuente del M de E sin usar al Patrocinador. Este registro de contabilidad
del M de E incluye, pero no está limitado a: (a) documentación de recibo de los suministros clínicos, (b)
registro de cotejo de la distribución/devolución del M de E, (c) registro de contabilidad del M de E y (d)
todos los recibos del servicio de envío. Todos los formatos serán proporcionados por el Patrocinador.
Otros formatos comparables que el sitio de estudio desee usar, deben ser aprobados por el
Patrocinador.
A solicitud de los interesados, los registros de los suministros y del inventario deben estar a disposición
del representante designado por el Patrocinador, del representante de la FDA o del representante de una
autoridad de salud que no sea de los EE UU. El CRA asignado revisará estos documentos junto con
todos los otros documentos de la conducción del estudio en todas y cada una de las visitas al sitio de
estudio una vez que el M de E haya sido recibido por el sitio de estudio. Todos los suministros clínicos
usados, parcialmente usados y sin usar, incluyendo los envases vacíos, serán devueltos al Investigador
por el sujeto y finalmente al Patrocinador a la conclusión del estudio, a menos que el Patrocinador haya
previsto la destrucción de los suministros y de los envases en el sitio del estudio. Al completar los
procedimientos de recuento y cotejo del M de E por el personal del sitio de estudio y los procedimientos
de documentación por el personal del Patrocinador, el M de E se devolverá al Patrocinador con una
copia de la forma de disposición del M de E completada de la manera en que se explica en el Manual del
Material del Ensayo Clínico.
9.5.4. Método de Asignación de los Sujetos a los Grupos de Tratamiento

La aleatorización para este estudio será manejada centralmente por un sistema interactivo de respuesta
de voz (IVRS) proveedor y vendedor; las instrucciones específicas para conducir la aleatorización del
sujeto se proporcionarán en un documento separado a todos los sitios, junto con el acceso del personal
del sitio al sistema.
El IVRS vendedor generará un esquema de aleatorización usando un pseudo generador de números

aleatorios en un programa de computación. El método evita sesgos por el uso de un mecanismo de
oportunidad. El esquema de aleatorización asigna el tratamiento con GDOGDO1 2400 mg, GDOGDO1
1200 mg o placebo a cada número de aleatorización en una proporción 1:1:1.
Al ser admitidos al estudio, a los sujetos se les asignarán números de sujeto, en la secuencia en la que
ellos ingresen al estudio. A los sujetos que completen la Fase Basal y continúen cumpliendo con todos
los criterios de elegibilidad se les asignarán números de aleatorización secuenciales, de acuerdo al
esquema de aleatorización, contactando al proveedor IVRS.
9.5.5. Programa de Dosis

Durante la Visita 2, los sujetos serán aleatorizados a los Tratamientos A, B o C e iniciarán las dosis. La
Tabla 4 presenta los detalles del programa de dosis para cada cohorte de tratamiento a lo largo de las 19
semanas de este estudio.
9.5.6. Método de Administración

Las tabletas de M de E se deberán deglutir enteras y no se deberán triturar, masticar ni cortar. Los
sujetos tomarán cuatro tabletas juntas cada día. Los sujetos no ingerirán alimentos durante 1 hora antes
y 1 hora después de la dosis de M de E.
9.5.7. Modo Ciego y Procedimiento de Emergencia para Ruptura del Ciego

Durante la fase doble ciego, el sujeto, todo el personal relacionado con la conducción y la interpretación
del estudio, incluyendo a los Investigadores, personal del sitio de estudio, el Patrocinador y el personal
clínico de la CRO, estarán cegados a los códigos de la medicación. Aunque no tendrán acceso al
programa de aleatorización, un número limitado de miembros del personal de SPONSOR que realizará e
interpretará los análisis de plasma para la población del subestudio de PK, estará al tanto de la
información de estos plasmas durante el estudio. Este personal no tendrá acceso al programa de
aleatorización y no estará asociado con la conducción clínica del estudio y no revelará a ningún miembro
del personal clínico involucrado en el estudio, el tratamiento al cual está asignado un sujeto. Además, los
sujetos individuales identificados en el Informe Anual UE estarán cegados conforme a las normas de
informe UE; un representante Normativo de SPONSOR tundra acceso a esta información, aunque no
será revelada a ningún personal clínico involucrado en el estudio. La información del programa de
aleatorización se mantendrá estrictamente confidencial, archivada en forma segura por el vendedor IVRS
y accesible solamente a las personas autorizadas hasta que sea el momento de romper el código ciego.
La tableta de prueba y la tableta de placebo son idénticas en apariencia (ver la Sección 9.5.2.) y su sabor
es indistinguible. El código ciego se mantiene primordialmente a través del IVRS.
El Investigador debe tratar de evitar romper el código ciego. La información de la decodificación no se

verá a menos que ocurra una emergencia real médica o de seguridad del medicamento. El Investigador
puede tener acceso a la información del tratamiento del sujeto aleatorizado llamando al IVRS solamente
si el conocimiento del régimen de tratamiento tendrá influencia o ayudará en el manejo médico del sujeto
en una emergencia aguda. Antes de romper el código ciego, se deben de realizar todos los esfuerzos
para contactar al Monitor Médico para establecer la necesidad de romper el código. Si el Investigador no
tiene éxito en contactar al Monitor Médico, contactará al Monitor Médico de apoyo (o a otro representante
apropiado si el Monitor Médico de apoyo no está disponible). Si no es posible contactar al Monitor
Médico ni al Monitor Médico de apoyo (o a su representante) y la situación es una emergencia, el
Investigador puede romper el código ciego y contactar al Monitor Médico tan pronto como sea posible. El
Investigador hará una nota cuidadosa de la fecha y la hora de la ruptura del código ciego, la razón por la
cual se necesitó romper el código y la firma de la persona que rompió el código. Al romper el código de
aleatorización, el sujeto deberá ser retirado del estudio pero se le dará seguimiento por razones de
seguridad.
En caso de que el Investigador no pueda acceder al IVRS para romper el código ciego en situación de
emergencia, el Investigador puede romper el código ciego abriendo el sobre de decodificación sellado
que está en el sitio para revelar el grupo de tratamiento.
9.5.8. Medicamentos Concomitantes

Al menos uno y hasta tres tratamientos MAE concomitantes (no pueden incluir GDO ni fenitoína) deben
permanecer a dosis estables por al menos 12 semanas antes del Basal. El uso de otros medicamentos
de prescripción, excepto aquellos específicamente prohibidos por el protocolo, y otros productos
medicinales de venta libre, incluyendo suplementos alimenticios naturales, vitaminas, ajo como
suplemento, estarán permitidos siempre y cuando se haya mantenido una dosis estable por cuatro
semanas antes de recibir el M de E en la Visita 2.
Los medicamentos antidepresivos no están permitidos. Sin embargo, aquellos sujetos que solamente
estén tomando una dosis estable de un medicamento antidepresivo SSRI o un medicamento
antidepresivo SNRI para un episodio depresivo mayor actual diagnosticado, de acuerdo al Manual
Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, Texto Revisado Cuarta Edición (American Psychiatric
Association, 2000), en los 6 meses previos a la Selección (Visita 1) pueden ser elegibles para el estudio
siempre y cuando hayan estado recibiendo el SSRI o el SNRI por un periodo de al menos 56 días antes
de la aleatorización. No estarán permitidos otros medicamentos antidepresivos.
+
Los diuréticos y otros medicamentos no anti-epilépticos para reducir el Na están prohibidos durante este
estudio. Los medicamentos que puedan resultar en hiponatremia (reducción del Na+ sérico) están
prohibidos durante el estudio. Éstos incluyen la clorpromacina, análogos de vasopresina, indapamida,
teofilina y amiodarona.
Para los sujetos que tomen M de E, los medicamentos concomitantes y tratamientos que estén
recibiendo a partir de la fecha de firma del consentimiento informado, se registrarán en la documentación
fuente y en la eFRC de Medicamentos Concomitantes. El investigador registrará todos los medicamentos
concomitantes, incluyendo los medicamentos de venta libre. El investigador registrará los EA para los
que se tomó medicación concomitante en la eFRC para EA.
Los sujetos tomarán M de E como parte de un tratamiento adyuvante con dosis estables de uno a tres
MAE (ver Sección 9.5.1.). Se permitirá un ENV, pero no se le considerará como uno de los MAE
concomitantes para los propósitos de inclusión en el estudio (ver Sección 9.3.1.). Si se usa un ENV debe
haber estado implantado por al menos seis meses antes de la aleatorización. Los parámetros del
estimulador no pueden ser cambiados por al menos un mes antes de la selección o durante el estudio.
Obsérvese que se permite el uso de imanes, pero éste debe estar documentado a lo largo del estudio.
Durante la Fase de Tratamiento, las dosis de los MAE concomitantes deberán permanecer estables a
menos que, por seguridad del sujeto, sea necesaria una reducción de la dosis para intentar aminorar un
EA que el Investigador juzgue atribuible a ese MAE concomitante. Durante el Período de Mantenimiento
no se deberán incrementar las dosis de MAE concomitantes.
Los sujetos que reciban fenitoína como MAE concomitante deberán tener dos niveles consecutivos de
fenitoína <15mcg/mL y tomar una dosis estable al entrar al estudio. Se hará una medición en la
Selección; si no hay resultados previos disponibles, se tomará otra muestra para tener resultados antes
de la aleatorización.
Las benzodiacepinas se pueden usar intermitentemente para el control de las convulsiones agrupadas
como medida de rescate de una sola vez hasta un máximo de 12 ocasiones como sigue:
• Los sujetos que necesiten benzodiacepinas para el control de las convulsiones más de una vez
por semana o más de 12 veces en total durante las Fases de Titulación y Mantenimiento serán
descontinuados del estudio.
• Cada ocasión puede ser dentro de un período de 24h, durante el cual se pueden usar hasta
tres dosis de benzodiacepina.
• Si un sujeto está tomando benzodiacepina crónicamente para epilepsia y para padecimientos
no epilépticos, se contará como uno de los tres MAE y la dosis no se puede cambiar durante el
estudio.
9.6. Aseguramiento de Calidad de la Información
Este estudio se organizará, realizará y reportará de conformidad con el protocolo, con los procedimientos
estandarizados de operación (SOP), con los documentos de trabajo de la práctica, con las regulaciones y
lineamientos aplicables. Periódicamente se llevarán a cabo visitas de auditoría al sitio por el equipo de
Aseguramiento de Calidad del Patrocinador o un representante calificado, que es una función
independiente de la del equipo de conducción del estudio.
9.6.1. Recopilación de Datos

El documento fuente principal será el expediente médico del sujeto. Si el Investigador mantiene
expedientes de la investigación separados, tanto el expediente médico como el expediente de la
investigación serán considerados los documentos fuente para los propósitos de monitoreo y auditoría del
estudio.
Se usarán técnicas electrónicas de recolección de datos para recopilar la información directamente de

los sitios de estudio usando las eFRC. La información electrónica estará almacenada centralmente en
una base de datos clínicos completamente validada.
La información registrada en los documentos fuente se transcribirá a las eFRC de acuerdo con las
Instrucciones para Completar las eFRC es que se proporcionan a los sitios de estudio. El investigador es
el responsable de asegurar que todas las secciones de cada una de las eFRC se completen
correctamente y que todas las anotaciones puedan ser verificadas contra los documentos fuente. Las
eFRC serán monitoreadas regularmente por el/la CRA para verificar el llenado y la precisión contra los
documentos fuente. Las inconsistencias entre la eFRC y los documentos fuente se resolverán de
acuerdo con los principios de las BPC.
Las eFRC completadas se extraerán de la base de datos clínica, se almacenarán como archivos PDF en
un CD-ROM y se enviarán a los respectivos sitios de estudio para ser archivadas. El Patrocinador
conservará en el Archivo Maestro del Ensayo un CD-ROM que contenga todas las eFRC.
9.6.2. Manejo de la Información Clínica

La información de las eFRC y otra información externa (por ejemplo, la información del laboratorio),
serán ingresadas o se fusionará con una base de datos clínica como se especifica en el plan de manejo
de la información. Se aplicarán procedimientos de control de calidad y validación de datos para asegurar
la validez y precisión de la base de datos clínica.
9.6.3. Aseguramiento de Calidad de la Base de Datos

De conformidad con los procedimientos de la CRO, la base de datos clínica se revisará y se verificarán
las omisiones, los errores aparentes y los valores que requieran de mayor aclaración usando
procedimientos computarizados y manuales. El procedimiento para manejar los datos faltantes estará
señalado en el Plan de Análisis Estadístico (PAE). Las dudas de la información (data queries) que
requieran aclaración estarán documentadas y se devolverán al sitio de estudio para su resolución.
Solamente el personal autorizado hará correcciones a la base de datos clínica y todas las correcciones
estarán documentadas en un registro de auditoría.
9.6.4. Manejo de los Datos Bioanalíticos y Control de Calidad

Las concentraciones de MHD y GDO en el plasma de las muestras se determinarán usando un método
cromatográfico validado. Los detalles de la metodología analítica, el método de validación y los
procedimientos analíticos para el control de calidad dentro del estudio estarán incluidos en el CSR para
este protocolo.
9.7. Información del Sujeto y Consentimiento Informado

Se obtendrá el consentimiento informado escrito de todos los sujetos. Como parte de la administración
de la FCI, el Investigador o su representante calificado le explicarán a cada sujeto a la naturaleza del
estudio, su propósito, los procedimientos involucrados, la duración esperada del estudio, los riesgos
potenciales y los beneficios incluidos, las alternativas de tratamiento y cualquier malestar potencial. Cada
uno de los sujetos estará informado de que la participación en el estudio es voluntaria y de que puede
retirarse del estudio en cualquier momento y que el retiro del consentimiento no afectará su tratamiento
médico subsecuente ni su relación con el médico tratante.
El consentimiento informado se dará por medio de una declaración escrita estándar en lenguaje no
técnico. El sujeto deberá entender la declaración antes de firmarla y fecharla y se le dará una copia del
documento firmado. Ningún sujeto puede ingresar al estudio antes de que se haya obtenido su
consentimiento informado.
9.8. Cambios al Protocolo

No hay cambios al protocolo sin la aprobación escrita del Patrocinador. Los protocolos se seguirán en la
forma en que están escritos.
Cualquier cambio al protocolo requiere de una enmienda escrita al protocolo o cambio administrativo que
debe estar aprobado por el Patrocinador antes de su implementación. Las enmiendas que
específicamente afecten la seguridad de los sujetos, el alcance de la investigación o la calidad científica
del estudio, requieren aprobación adicional por los CRI/CEI aplicables y, en algunos países, por la
autoridad regulatoria. Estos requerimientos de ninguna manera deberán impedir cualquier acción
inmediata tomada por el Investigador o por el Patrocinador, para preservar la seguridad de todos los
sujetos incluidos en el estudio. Si el Investigador piensa que es necesario un cambio inmediato al
protocolo por razones de seguridad, se debe notificar rápidamente al Monitor Médico y al CRI/CEI.
Los cambios que afecten solamente los aspectos administrativos del estudio no requieren de enmiendas
formales al protocolo o de aprobación del CRI/CEI, pero se debe mantener informado al CRI/CEI de
dichos cambios. En estos casos, el Patrocinador mandará una carta al CRI/CEI explicando los detalles
de dichos cambios.
9.9. Apego al Protocolo

El Investigador conducirá el estudio en estricta conformidad con el protocolo, el cual ha sido escrito para
posibilitar que el Investigador cumpla con la Guía E6 de la ICH, Sección 4, "Guía del Investigador para
las Buenas Prácticas Clínicas."
No habrá desviaciones del protocolo iniciadas por el Investigador. Cualquier sujeto cuyo tratamiento se
desvíe del protocolo o que no califique para participar en el estudio puede ser inelegible para análisis y
pudiera comprometer el estudio. Si el investigador se entera en cualquier momento después de que ha
sido firmado el consentimiento informado, que un sujeto no cumple con las especificaciones del protocolo
para participar en el estudio, deberá llamar inmediatamente al Monitor Médico.
Los sujetos que no hayan firmado un FCI aprobado por el CRI/CEI no pueden recibir M de E.
El Investigador y el equipo de la investigación deben cumplir con los principios de la Guía E6 de la ICH y
con todos los requerimientos regulatorios aplicables y las leyes locales.
9.10. Descontinuación del Estudio

El Patrocinador se reserva el derecho de discontinuar el estudio en cualquier momento por razones
médicas o administrativas. Se reembolsará al investigador por los gastos razonables que cubran a los
sujetos, el uso de instalaciones para habitación, pruebas de laboratorio y se le pagarán otros honorarios
profesionales. El Investigador devolverá el excedente de los pagos que se le hayan hecho por
adelantado.
El investigador se reserva el derecho de discontinuar el estudio si su juicio así lo dicta. En tal caso, se
hará un ajuste proporcional de la liquidación final de la subvención de ayuda, y el Investigador devolverá
el excedente de los pagos que se le hayan hecho por adelantado. El Investigador notificará al CRI/CEI
en caso de discontinuación del estudio. Los registros del estudio se deben retener como se apunta en la
Sección 10.5.
10. APÉNDICES
10.1. Impresión Global de Cambio del Sujeto
La Impresión Global del Sujeto Acerca del Cambio, una escala Likert de 7 puntos, es la evaluación auto-
reportada por el sujeto del estado de su epilepsia, en comparación con la Fase Basal. El estado de la
epilepsia consta de una evaluación global de la frecuencia e intensidad de las convulsiones. Al sujeto se
le hace la siguiente pregunta acerca de su padecimiento: "¿Cómo se ha sentido usted en comparación
como se sentía antes de empezar con el medicamento en estudio?" El sujeto selecciona la respuesta de
abajo que describa mejor su padecimiento:
1. Muchísimo mejor
2. Mucho mejor
3. Un poco mejor
4. Sin cambios
5. Un poco peor
6. Mucho peor
7. Muchísimo peor
10.2. Inventario de Calidad de Vida en Epilepsia-31

QOLIE-31 es una encuesta de la calidad de vida relacionada con la salud para adultos (de 18 años o
más) con epilepsia. Contiene siete escalas multi-elemento que tocan los siguientes conceptos de salud:
bienestar emocional, funcionamiento social, energía/fatiga, funcionamiento cognitivo, preocupación por
las convulsiones, efectos de los medicamentos y calidad de vida en general. La puntuación global del
QOLIE-31 se obtiene usando un promedio ponderado de las puntuaciones de las escalas multi-elemento.
Nota: La autorización RAND de salud del uso de la encuesta QOLIE-31 no es de ninguna manera un
aval del producto en investigación que está siendo probado o del ensayo.
La Escala Visual Análoga QOLIE-31 que se presenta a continuación NO ES PARA CALIFICAR

CALIDAD DE VIDA EN EPILEPSIA:

QOLIE-31 (Versión 1.0)
Inventario del Paciente
Copyright © 1993 RAND. Todos los derechos reservados.

QOLIE se desarrolló en cooperación con la división de Servicios
de Postgrado Profesional del Grupo de Comunicaciones Mundial
de Médicos y el Grupo de desarrollo QOLIE.
CALIDAD DE VIDA ANTE LA EPILEPSIA:
QOLIE-31 (Versión 1.0)
Inventario del Paciente
Día de hoy ______/______/______

dd mm aa
Nombre del paciente ______________________________________________

Número de Identificación del Paciente Género: Masculino Femenino
Fecha de nacimiento ______/______/_____
¿Ha contestado este cuestionario antes de la visita de hoy? Sí No
Nombre del Medico _________________________________________________________
INSTRUCCIONES
En esta encuesta se le preguntara acerca de su salud y actividades diarias. Responda a cada una de las preguntas
encerrando en un circulo el número apropiado (1, 2, 3...).
Si no está seguro acerca de la respuesta de alguna de las preguntas, por favor dé la mejor respuesta que pueda y
escriba un comentario o explicación al margen.
Por favor no dude en pedir que alguien le auxilie si necesita ayuda para leer o anotar en el formato.
__________________________________________________________________________
1. En general, ¿cómo calificaría su calidad de vida?
(Encierre en un circulo uno de los números de la siguiente escala)
La mejor calidad de La peor calidad de

vida posible vida posible
(tan mala o peor que estar
muerto)
NO SE USE PARA CALIFICAR

Estas preguntas se refieren a cómo se SIENTE y como se ha sentido en las últimas 4
semanas. En cada pregunta, por favor indique la respuesta que se acerque más a la manera
en la que usted se ha estado sintiendo.
En qué medida durante las últimas 4 semanas...
(Encierre en un círculo la respuesta para cada renglón)
Todo La Una Algo Poco En

el mayor buena de tiempo ningún
tiempo parte parte tiempo momento
del del
tiempo tiempo
2. ¿Se sintió lleno de ánimo? 1 2 3 4 5 6
3. ¿Considera que ha estado 1 2 3 4 5 6

nervioso?
4. ¿Se siente tan abatido que 1 2 3 4 5 6

considera que nada puede
entusiasmarle?
5. ¿Se ha sentido calmado y 1 2 3 4 5 6

tranquilo?
6. ¿Se siente lleno de energía? 1 2 3 4 5 6
7. ¿Se ha sentido deprimido y 1 2 3 4 5 6

triste?
8. ¿Se sintió hastiado? 1 2 3 4 5 6

9. ¿Se ha sentido feliz? 1 2 3 4 5 6
10. ¿Se sintió cansado? 1 2 3 4 5 6

11. ¿Se ha preocupado por 1 2 3 4 5 6
padecer una nueva crisis
epiléptica?
12. ¿Ha tenido dificultades para 1 2 3 4 5 6

razonar y resolver problemas
(por ejemplo al realizar planes,
en la toma de decisiones y al
aprender cosas nuevas)?
13. ¿Su estado de salud le ha 1 2 3 4 5 6

limitado sus actividades
sociales (por ejemplo visitar a
sus amigos o parientes
cercanos?
14. ¿Cómo ha sido SU CALIDAD DE VIDA durante las últimas 4 semanas (es decir, cómo
han transcurrido las cosas para usted)?
(Encierre en un círculo uno de los siguientes números)
La siguiente pregunta es acerca de su MEMORIA.
Sí, mucho Sí, algo Sólo un poco No
15. En las últimas 4 semanas ¿ha 1 2 3 4

tenido algún problema con su
memoria?
En la siguiente pregunta debe indicar con qué frecuencia en las últimas 4 semanas ha tenido
problemas para recordar o con qué frecuencia estos problemas han interferido con su vida normal o su
trabajo.
Todo el La Una Algo de Poco Nada
tiempo mayor buena tiempo tiempo de
parte parte tiempo
del del
tiempo tiempo
16. Problemas para recordar cosas 1 2 3 4 5 6

que los demás le dicen
Las siguientes preguntas son acerca de los problemas de CONCENTRACIÓN que usted padece.
Encierre en un círculo uno de los números que describa con qué frecuencia ha tenido problemas de
concentración, en el mes pasado o con qué frecuencia estos problemas han interferido con su trabajo
o vida normal.
Todo el La Una Algo de Poco Nada
tiempo mayor buena tiempo tiempo de
parte parte Tiempo
del del
tiempo tiempo
17. Concentración al leer 1 2 3 4 5 6
18. Concentración al hacer una tarea a 1 2 3 4 5 6

la vez
Las siguientes preguntas tratan acerca de problemas que usted podría tener respecto de determinadas
ACTIVIDADES. Encierre en un círculo el número que indique mejor como su epilepsia, o los
medicamentos administrados para su tratamiento, le han causado problemas en las últimas 4
semanas...
Un gran Mucho En Muy poco Nada

problema alguna
medida
19. Tiempo libre (como por ejemplo 1 2 3 4 5

al practicar sus pasatiempos, al
salir al exterior)
20. Mientras conduce 1 2 3 4 5

Las siguientes preguntas tratan acerca de cómo se siente debido a sus crisis epilépticas
(Encierre en un círculo uno de los números de cada renglón)
Mucho temor Algo de No mucho Ningún temor
temor temor
21. ¿Qué tanto temor tiene respecto 1 2 3 4

a sufrir una crisis epiléptica
durante el siguiente mes?
Me preocupa por Ocasionalmente No me preocupa

completo me preocupa
22. ¿Que tan preocupado se siente 1 2 3

de herirse durante una crisis
convulsiva?
Muy Algo No muy Sin

preocupado preocupado preocupado preocupación
23. ¿Qué tan preocupado ustedes 1 2 3 4

encuentra acerca de pasar
vergüenzas o sufrir de
problemas sociales que sean el
resultado de sufrir una crisis
epiléptica en el siguiente mes?
24. ¿Qué tan preocupado está 1 2 3 4

usted de que los medicamentos
que toma le hagan mal si los
toma por mucho tiempo?
Para cada uno de los siguientes PROBLEMAS, encierre en un círculo el número que represente su grado de
molestia al respecto de cada caso, use para ello una escala de 1 al 5 (5 es igual a extremadamente molesto).
Sin Extremadamente
ninguna molesto
molestia
25. Crisis epilépticas 1 2 3 4 5
26. Dificultad con la memoria 1 2 3 4 5
27. Limitaciones en el trabajo 1 2 3 4 5
28. Limitaciones sociales 1 2 3 4 5
29. Efectos físicos de los 1 2 3 4 5

medicamentos para tratar la
epilepsia
30. Efectos mentales de los 1 2 3 4 5

medicamentos contra la
epilepsia
31. ¿Qué tan bien o mal piensa que se encuentra su salud? En la siguiente escala, el mejor estado
imaginable de salud corresponde al número 100, mientras que el peor estado de salud imaginable
es igual a 0. Por favor indique como se siente acerca de su estado de salud, para ello tiene que
encerrar en un círculo uno de los números de la escala. Por favor considere a la epilepsia como
parte de su salud cuando conteste esta pregunta.
NO SE USE PARA CALIFICAR

Comentarios (si hubiese alguno)
El desarrollo de los tres inventarios QOLIE fue

fundado por un apoyo económico sin
restricciones para una investigación de los
laboratorios Wallace, administrado por los
Servicios de Posgrado Profesionales, una
división del Grupo de Comunicación Mundial
de médicos.
Pregunta 14, Copyright® Fideicomisarios del
Colegio Dartmouth

Protocolo Ejercicio DBL

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1.

PÁGINA DEL TÍTULO

Título: Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con

Patrocinador: SPONSOR Pharmaceuticals, Inc.

Número IND: 8888

Producto Medicinal Tabletas de GDOGOMITAS DE OSITOS de liberación extendida

Indicación: GDOGDO1 es un medicamento antiepiléptico proyectado para ser indicado como

Fecha de publicación: 05Junio 2010 / Versión 4.0

Confidencialidad: Este documento es confidencial. Contiene información de propiedad exclusiva de

Investigador Principal Firma Fecha

2. SINOPSIS DEL PROTOCOLO CLÍNICO

Nombre de la Compañía: Número IND:

9) Intento de suicidio en los 2 años anteriores;

Tratamiento de Prueba, Dosis y Vía de Administración:

Duración del Tratamiento y Duración del Estudio:

Programa de Tratamiento (Procedimiento):

Criterios para Evaluación:

Criterios de Evaluación Secundarios:

frecuencia de convulsiones parciales se redujo en 50% o más hasta el momento de la descontinuación.

Criterios de Evaluación Secundarios (continuación):

Tamaño de la (∆1 , ∆2) DE (p1, p2) Potencia

gráfico, modelado aditivo generalizado o a través de un enfoque de secuencia inicial de instrucciones. La

ALT Alanino aminotransferasa

ICH Conferencia Internacional en Armonización

TEAE EA emergente del tratamiento

5.2. Conducción Ética del Estudio

• Declaración de Helsinki, ……..

El proceso para obtener el consentimiento informado estará de acuerdo con …...

La decisión acerca de la participación del sujeto en estudio es completamente voluntaria. ……

6. INVESTIGADORES Y PERSONAL DEL ESTUDIO

El estudio será monitoreado por …….

o antes (congénitas), o bien pueden haberse desarrollado después de un trauma en la cabeza,

Después de la administración oral, GDO se absorbe completamente y se metaboliza extensamente a su

El código de embarazo de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para GDO es C. No

terapéutico y administrando el producto en la formulación de liberación extendida se pueden aliviar

GDOGDO1 es un medicamento antiepiléptico proyectado para hacer indicado como adyuvante en el

8. OBJETIVOS DEL ESTUDIO

El objetivo terciario de este estudio es examinar los parámetros PK de GDOGDO1.

La Fase de Tratamiento comprende tres periodos: Titulación, Mantenimiento, y ya sea Conversión

B: Para pacientes no enrolados en el estudio 123-2

Figure 1: Study Design

9.1.1. Fase Basal

En el momento de la selección los sujetos serán valorados usando la Clasificación Internacional de la

Los procedimientos adicionales de selección incluirán la revisión de la historia clínica y psiquiátrica; la

9.1.2. Fase de Tratamiento

9.1.2.1. Periodo de Titulación

9.1.2.2. Periodo de Mantenimiento

9.1.2.3. Periodo de Conversión

9.1.2.4. Periodo de Disminución o Periodo Adicional de Disminución

9.1.2.4.1. Contacto Telefónico para Seguimiento

9.3.1. Criterios de Inclusión

2. Capaces de proporcionar consentimiento informado escrito antes de que se conduzca algún

Diagnóstico o electroencefalograma compatible con un diagnóstico de trastornos con convulsiones

En la Tabla 1 se presenta el calendario para las visitas y procedimientos del estudio.

Tabla 1: Calendario de Visitas y Procedimientos

9.4.1.1. Fase Basal

1. Obtener el consentimiento informado escrito para el estudio 123.

2. Obtener información demográfica e historia médica.

4. Realizar exámenes físico y neurológico completos.

8. Extraer muestras sanguíneas para:

9. Recolectar muestra de orina para:

- Prueba de embarazo (sólo MPF).

10. Evaluar EA y EAS a partir de la firma del consentimiento.