Introdução à biologia das radiações

"... understanding the concept is of fundamental importance to understanding the application."

Elisabeth Travis in Primer of Medical Radiobiology

Efeitos biológicos = esforço para lidar com a energia absorvida

Radiobiologia:

 estudo da sequência de eventos que se segue à absorção de energia,

 dos esforços do organismo para compensar os efeitos daí decorrentes e
 dos danos que podem vir a ser produzidos.

Biologia celular

Composição bioquímica da célula

 Célula: a menor unidade orgânica capaz de existência independente

 Água: 70-85% da massa celular.
 Componentes orgânicos: proteinas, carbohidratos, lipidos e ácidos nucleicos.

Estrutura celular

 Citoplasma, organelas, núcleo:

 DNA: direcção da actividade celular; transmissão da informação genética
 Genoma Humano: 30.000 genes (2.109 bases)

Divisão celular e ciclo celular (mitose)

 G1 - horas a anos (G0) (diferenciação/degeneração/repouso)

 S - 15 horas,
 G2 - 1-5 horas,
 M - 1 hora

Interacção biológica da radiação ionizante

Pontos a reter

1. A interacção da radiação nas células é uma função probabilística (i.e. pode ou não interagir e se
interagir pode ou não provocar danos);
2. A deposição inicial de energia é muito rápida (10 elevado a -17 seg.)
3. A interacção radiação-célula não é selectiva (i.e. a energia é depositada ao acaso na célula);
4. As alterações nas células, tecidos ou órgãos, resultantes da interacção com radiações ionizantes
não são características (i.e. não podem ser distinguidas das devidas a outros tipos de trauma);
5. As alterações biológicas em células e tecidos, devidas às radiações ionizantes ocorrem apenas
após um periodo de latência, que pode ir de minutos a semanas ou até anos (em função de dose,
cinética celular, etc.).

Interações básicas da radiação

 Ionizações e excitações
  Macromoléculas biológicas críticas (alvos): DNA e 'meio' intracelular

* Acção directa: DNA (predominante para radiação com alto LET)

fotão X ==> electrão rápido ====================> alt. químicas ==> ef. biológicos

* Acção indirecta: H2O => DNA

fotão X ==> electrão rápido ==> ião => radical livre ==> alt. químicas ==> ef. biológicos

HOH + RX ==> HOH+ + e-

e- + HOH ==> HOH-

Os ions resultantes são instáveis e são dissociados imediatamente, originando noutros ions e radicais
livres:

HOH+ ==> H+ + OH*

HOH- ==> OH- + H*

Os radicais livres resultantes destas reacções são altamente reactivos, capazes de dar início a reacções
químicas complexas, que podem levar à destruição ou inactivação moléculas vitais na célula.

LET e RBE

LET (linear energy transfer): frequência de deposição de energia sob a forma de partículas carregadas, no
trajecto de um determinado tipo de radiação.

Unidade de medição: keV.µm-1 i.e. energia depositada por unidade de distância percorrida.

LET baixo - ionizações dispersas: raios X e gama e eletrões

LET alto - ionizações densas: partículas a, iões pesados (C+, He+), neutrões
(Massa e carga ++; Muitas ionizações num trajecto curto)

 Radiações com LET diferente produzem graus diferentes dos mesmos efeitos
 Doses iguais de radiações com LET diferente não produzem o mesmo efeito

RBE (relative biologic effect): relação entre a dose de um feixe de radiação qualquer e a dose de um feixe
de raios X de 250 keV que produz o mesmo efeito biológico:

RBE = X Gy RX 250 keV com ef.biológico A / Y Gy radiação de teste com ef.biológico A

 Tipo de radiação LET ( keV.µm-1)
. Cobalto 60 0.3
. Raios-X
3 MeV 0.3
250 keV 3.0
. Partículas alfa 5 MeV 100.0
. Neutrões
19 MeV 7.0
2.5 MeV 20.0
. Eletrões
1.0 MeV 0.25
1.0 KeV 12.3

Radiação e alvos celulares

 Alvos: pontos críticos que quando atingidos acarretam a maior probabilidade de resultar em
morte da célula.
 São independentes do mecanismo de produção da lesão (directo ou indirecto)
 Todas as estruturas da célula são importantes para manter a célula viva, mas ...
 Algumas estruturas celulares são redundantes (organelas, enzimas), outras não ...
 DNA: molécula controladora de todas as actividades celulares
 A lesão no DNA acarreta as consequências mais sérias
 Dados experimentais demonstram ser esta a molécula alvo das radiações

Efeitos da radiação no DNA

1. Muitos dos danos no DNA podem ser e são de facto reparados pela célula,
2. Nem todos os danos no DNA têm a mesma relevacia em termos biológicos

Tipos de lesão do DNA

Lesão de bases

 alteração na sequência do código genético (mutação)

 consequências variáveis com a importância dos genes envolvidos.

Quebras simples de cadeia

 relativamente inconsequentes
 são reparados com eficiência

Quebras duplas de cadeia

 se ocorrerem na proximidade uma da outra podem ter consequências graves

 a reparação correcta é difícil
 se forem distantes comportam-se como duas quebras simples

Crosslinks
  ligações anómalas entre zonas da cadeia de DNA com:

. zonas distantes da mesma (intracadeia) ou

. de outra cadeia de DNA (intercadeia) ou
. de moléculas proteicas não nucleares (extracadeia)

 ocorrem em consequência das quebras (simples ou duplas)

papel pouco claro na morte celular

Efeitos da radiação nos cromossomas

 As alterações no DNA reflectem-se nos cromossomas

 Nem todas as alterações no DNA são evidenciáveis através de modificações na estrutura visível
dos cromossomas.
 Podem ser vistas ao microscópio na divisão celular logo após a radiação da célula (metafase e
anafase)
 Quebras em cromossomas: resultam em combinações anómalas dos topos quebrados com outros
provenientes do mesmo ou de cromossomas diferentes - aberrações

Efeitos possíveis

 Restituição: os topos separados voltam a unir-se

 Delecção: perda de parte do cromossoma (cromossoma acêntrico)
 Rearranjo: resultando em cromossomas estranhos (em anel, dicentricos)
 Rearranjo sem dano visível: resultando em alteração na sequência genética - mutação
(translocação, inversão)

Efeitos da radiação noutros constituintes celulares

 Carbohidratos: quebra de cadeia

 Proteinas: alterações estruturais
 Enzimas: alteração da actividade
 Lípidos: alterações inespecíficas
 Alterações na permeabilidade da membrana celular ==> mitocôndrias e lisosomas
 Mecanismos e implicações pouco conhecidos

Resposta celular à radiação

 A fascinação inicial com o uso das radiações gerou uma utilização indiscriminada
 Lesões provocadas pelas radiações levaram à investigação dos efeitos biológicos
 Estudos in vitro e in vivo
 Culturas de tecidos e curvas de sobrevivência (células HeLa - Puck e Marcus 1956)

Destino das células irradiadas

1. Atraso na divisão celular

2. Falência reprodutiva (morte em mitose)
3. Morte em interfase
  Nem todas as células de um tecido/tumor estão em divisão
 Indice mitótico: % de células de uma população que estão em divisão activa
 A irradiação perturba este equilíbrio
 As células em mitose progridem, as restantes são retidas em G2
 Se a dose não for demasiado alta estas células progridem tardiamente para mitose, acumulando-
se com as não atingidas (overshoot)

 Se a dose for elevada o indice mitótico não retorna a valores basais.

 Causa: morte em mitose - a falência reprodutiva
 Para doses extremamente elevadas não há overshoot
 Causa: morte em interfase

Morte em interfase

 mais frequente em células que não se dividem (nervo, músculo) e

 nas que se dividem muito rapidamente (precursores medulares, células tumorais) e
 em tipos celulares específicos (linfocitos circulantes, glândulas salivares e lacrimais).
 =============================================================
 Morfologicamente não é um processo degenerativo, como a necrose
 A célula desmembra-se em múltiplos fragmentos mas ...
 As organelas ficam intactas e são fagocitadas por outras células
 Designação: Apoptose ou morte celular programada
 Não é específico das lesões rádicas
 Gene regulador: p53

Curvas de sobrevivência de células de mamífero

Decrevem a relação entre a dose de radiação e a proporção de células que sobrevive

 A deposição de energia segue as leis do acaso

 As células podem sofrer mais de uma lesão, apenas uma lesão ou nenhuma lesão
 É necessária pelo menos uma lesão para que a célula morra

A resposta celular à radiação segue uma função exponencial (dose/ fracção sobrevivente):

 Para uma determinado incremento de dose a proporção de células mortas é constante

 Em cada incremento o número total de células mortas varia

As curvas de sobrevivência de grupos celulares irradiados tem a forma de uma recta, quando
representadas num sistema de eixos semi-logarítmico.

 A porção inicial tem uma forma curva - shoulder (ombro)

... representa a necessidade de acumulação de lesões antes que ocorra a morte celular
... na realidade são rectas com declives progressivamente crescentes

Mecanismos que explicam a forma da curva:

 Lesão letal única (single hit) - shoulder

 Interacção de múltiplas lesões subletais - recta

O que provavelmente acontece:

1. Algumas células não são suficientemente lesadas para morrer

2. Algumas células acumulam danos suficientes para morrer na próxima divisão
3. Algumas células acumulam danos subletais que podem ser reparados. Danos subsequentes
podem interagir com os não reparados e tornar-se letais.

Curvas de sobrevivência celular e reparação

A radiação de baixo LET provocam lesões celulares que não são imediatamente letais

o Dano subletal
o Dano potencialmente letal

(estas designações são apenas modelos para explicar a acção das radiações)
  Estas lesões podem ser reparadas pela células
 A reparação não existe na irradiação com feixes de alto LET

Reparação do dano subletal

 Ocorre se a célula não for atingida de novo num dado espaço de tempo
 O dano cumulativo é letal ou potencialmente letal
 É favorecido pelo fraccionamento
 A sua existência é suportada pela observação de que a administração de uma determinada dose
em várias frações separadas no tempo é menos eficaz em termos de morte celular que a mesma
dose dada numa única fracção
 ================================================================
 Se as doses forem suficiente baixas e espaçadas a recuperação é total (reparação)
 Para doses maiores ou mais próximas no tempo o dano acumula-se e o número de células
diminui
 ================================================================
 Os tempos médios de reparação para os tecidos vivos é de 0.5-1.5 horas
 Este tipo de dano é um factor importante no efeito poupador sobre os tecidos sãos da radiação
fraccionada

Reparação do dano potencialmente letal

 Depende das condições locais após a irradiação

 O mesmo tipo de dano pode ter consequências diversas (oxigenação, pH)

Radiobiologia dos tecidos

Tal como a nivel celular existem alvos preferenciais para a acção das radiações, também a nível tissular
existem células ou grupos de células mais sensíveis ou de cuja morte dependem as alterações observadas
no organismo após irradiação.

A deplecção de células alvo leva às lesões observáveis nos órgãos ou tecidos, após irradiação

Os diferentes órgãos ou tecidos do organisvo vivo são compostos por diversos tipos celulares

A resposta de um órgão ou tecido à radiação depende de:

 Sensibilidade intrinseca das diferentes populações celulares nesse órgão ou tecido

 Cinética celular (turnover) de cada população (dividem-se, com que frequência)
'Radiossensibilidade' celular

 1920's: Bergonié e Tribondeau

 A morte celular após radiação é selectiva
 A divisão celular é um processo crítico para esta selecção
 Todas as células sofrem o mesmo número de lesões quando um tecido é irradiado

A radiação ionizante é mais efectiva sobre células

 em divisão activa
 indiferenciadas
 com futuro em termos de divisão celular

Estas características não definem a susceptibilidade das células mas determinam uma redução no tempo
necessário para evidenciar as lesões provocadas pela radiação.

As células com estas características não só se dividem mais depressa, factor necessário para expressar
morte devida à radiação, como devido a essa cinética mais acelerada, dispôem de menos tempo para
reparar os danos subletais ou potencialmente letais.

A células diferenciadas (funcionais) não se dividem mas podem morrer após iradiação

As células que se dividem mais depressa aparentam maior sensibilidade

Esta aparência pode ser ilusória !

Populações celulares

Células estaminais (stem cells)

o São células indiferenciadas

o Têm como único propósito a divisão celular
 Para se manterem e
 Para produzirem células de outras populações

Ex.: estrato basal da epiderme, criptas de Liberkühn, medula

Tecidos e ógãos contendo este tipo de células são designados de auto-renováveis

Células de transição

o São células em 'deslocação' do compartimento estaminal para o funcional

o Podem ser a versão final funcional ou sofrer algumas divisões (amplificação)
o Têm já alguma diferenciação dando origem a apenas um tipo de célula

Células estáticas

o Células completamente diferenciadas e funcionais

o Nunca ou raramente se dividem
 o Este compartimento 'perde' células continuamente

Resposta celular à radiação

* 1960's: Rubin e Cassaret

Usando as categorias compartimentais das populações celulares podem-se descrever cinco categorias de
sensibilidade celular às radiações

Estes tipos são definidos em função de sinais histológicos de morte celular não de perda de capacidade
reprodutiva.

Células intermitóticas vegetativas (CIV)

o Células em divisão rápida

o Indiferenciadas
o Tempo de vida curto
o São as células mais radiossensíveis do organismo

Células intermitóticas em diferenciação (CID)

o Resultam da divisão das anteriores

o Mitoticamente activas

Células conjuntivas multipotenciais (CCM)

o Dividem-se irregularmente
o Sensibilidade intermédia às radiações

Células pós-mitóticas reversíveis (CPR)

o Não se dividem mas retêm a capacidade para o fazer

o Têm vidas longas

Células pós-mitóticas fixadas (CPF)

o Não se dividem.
o Altamente diferenciadas morfologica e funcionalmente
o Resistentes às radiações
o Algumas têm vidas longas outras vidas curtas
o As de vida curta quando morrem são substituidas pelas CID

Grupo . Exemplos
CIV . Linfocitos maduros, eritroblastos, espermatogónias
CID . Mielocitos, células das criptas intestinais, células basais da epiderme
CCM . Células endoteliais, células das glândulas gástricas, osteoblastos,
condroblastos, espermatocitos, fibroblastos
CPR . Granulocitos, osteocitos, espermatozoides, eritrocitos
CPF . Fibrocitos, condrocitos, células musculares, células nervosas

Resposta tissular à radiação

  Diferentes tecidos exibem respostas diferentes à radiação
 As doses que provocam danos nos tecidos são variáveis entre diferentes tecidos
 A diferença não se explicada apenas pela radiossensibilidade das células individuais

--------------------------------------------------------------

 As células alvo de um tecido determinam a resposta global desse tecido

 Todas as células do tecido são lesadas e podem morrer
 Células alvo são as potencialmente mais sensíveis (elo fraco)

Geralmente são as que:

 se dividem com maior frequência e

 garantem a regeneração do tecido

i.e. são células estaminais

Quando um número suficiente de células estaminais morre:

o o número disponível para manter o compartimento pode diminuir,

o diminui a capacidade para manter os compartimentos amplificador e funcional

Quando isto acontece são visíveis os sinais de falência funcional e estrutural

Entender a resposta dos tecidos à radiação ==> conhecer a forma como estes se organizam

Organização dos tecidos

Compartimento parenquimatoso

Pode ser composto vários tipos de células (pele, mucosa intestinal)

. Órgão . Célula . Tipo

. Testículo . Espermatogónias A . Estaminais
. Espermatogónias B, . Intermédias
. espermatocitos e
. espermátides
. Espermatozóides . Diferenciadas
. Sistema . Stem cell medular . Estaminais
. hepatopoiético . Eritroblastos, . Intermédias
. mieloblastos,
. megacariocitos
. Eritrocitos, leucócitos, plaquetas . Diferenciadas

Nestes órgãos o compartimento parenquimatoso é composto por várias populações celulares

 As células 'fluem' do compartimento estaminal para o diferenciado.

 Este fluxo tem a ver com as necessidades regenerativas ou funcionais do tecido.
Alguns parênquimas são compostos por células de um único tipo:
Ex.: fígado (CPR) e músculo, cérebro e espinal medula (CPF)

Compartimento mesenquimatoso

 Independente do anterior
 Composto por tecido conjuntivo de suporte e vascularização capilar (CCM)
 Têm uma sensibilidade intermédia às radiações
 As suas características e ubiquidade podem estar na base da radiossensibilidade de tecidos com
células que tipicamente não se dividem (pulmão, rim, espinal medula)

A lesão pela radiação de tecidos tipo CPR e CPF pode ser explicada pela lesão das células
mesenquimatosas mais sensíveis, do tipo CCM.

A lesão vascular resultante levaria a hipóxia e morte por razões que não a radiação

A perda de elasticidade dos tecidos (fibroblastos) levaria a uma redução da resistência mecânica e a um
maior risco de lesões perante traumatismos

... esta hipótese tem poucos apoiantes, que argumentam que as diferenças na resposta parenquimatosa
pode ser explicada apenas pelo turnover celular específico de cada tecido.

Modificação da resposta à radiação

* A resposta à radiação pode ser modulada de diversas formas. A maior parte dos métodos são usados
com o objectivo principal de melhorar o diferencial de resposta entre os tecidos normais e o tecido
tumoral, ou seja o índice terapêutico.

* Alguns dos métodos desenvolvidos e investigados têm tido alguma dificuldade em passar à prática. Por
um lado, tendo sido comprovados em laboratório, em culturas de tecidos ou em animais de teste, muitos
deste métodos não têm encontrado a mesma confirmação em ensaios clínicos. Alguns, embora eficazes,
revelam-se demasiado tóxicos ou o seu custo é tão elevado que impossibilita a implemetação para a
generalidade dos tratamento de radioterapia.

* O seu conhecimento é, no entanto, essencial à compreensão de muitos dos efeitos diferenciais das
radiações sobre diferentes tecidos, podendo no futuro vir a gerar novos, mais eficazes e exequíveis
métodos de tratamento.

Factores físicos

LET

Débito de dose
Factores químicos

Efeito oxigénio

LET e Oxigénio
Factores biológicos

Ciclo celular

A posição da célula no ciclo celular infuencía a sua sensibilidade à irradiação

Usando técnicas que sincronizam in vitro as células em determinadas fases do ciclo celular, é possível
estudar os efeitos diferenciais da radiação nessas fases

 As células são mais sensíveis quando irradiadas em G2 ou M

 São menos sensíveis em G1
 As células são mais resistentes quando em S

 As células G2 ou M têm menos tempo para proceder à reparação dos danos

 O atraso da divisão celular é um factor importante na reparação destes danos
 A fase S é a mais activa em termos de 'construção' de DNA, estando em marcha todos os
mecanismos capazes de fabricar ou reparar o DNA lesado
 É também em S que as células dispôem de mais tempo para essa reparação

Reparação intracelular
  Capacidade das células para reparar o dano subletal
 Quando a mesma dose é administrada em fracções separadas por um espaço de tempo, o número
de célula sobreviventes aumenta com o tempo entre fracções
 Isto porque a célula dispôe de mais tempo para reparar os danos antes de acumular danos
subsequentes
 As células sobreviventes respondem à segunda fracção como se nunca tivessem sido irradiadas
(partindo do princípio de que todos os danos são reparados)
 Por esta razão, em radiação fraccionada, é necessária uma dose maior para obter o mesmo efeito
biológico
 O mesmo é válido para fracções quantitativamente inferiores
 Maior dose por fracção: menor número de células sobreviventes
 Maior espaçamento entre fracções: maior número de células sobreviventes
 Aparentemente o processo de reparação completa-se em 24 horas

Patologia das radiações I - Alterações gerais

Alterações patológicas que ocorrem nos tecidos após irradiação

Efeitos 'agudos' vs. crónicos

* Esta sistematização é baseada apenas no tempo para a expressão dos danos

* Não descreve as alterações morfológicas e estruturais que ocorrem após irradiação

Não confundir ...

... efeitos agudos com tecidos de resposta rápida
... efeitos crónicos com tecidos de resposta tardia
... efeitos crónicos com efeitos tardios

Efeitos agudos

* Ocorrem em tecidos de resposta mais ou menos rápida mas ...

* São sempre devidos à deplecção de células parenquimatosas

* O tempo para o seu aparecimento depende da cinética das células alvo em causa

i.e. ocorrem precocemente em tecidos de resposta rápida (esofagite - 1º mês) ...

... e tardiamente em tecidos de resposta mais lenta (pneumonite - 3 meses)

* Podem ser reversíveis, dependendo da dose e potencial proliferativo dos alvos

Efeitos crónicos

 Ocorrem em duas circunstâncias:

 Pela irreversibilidade e progressão de alguns efeitos agudos (consequenciais)
 Devido à deplecção de células críticas não parenquimatosas (endotélio, fibroblastos)

Podem ser tambem designados respectivamente por efeitos crónicos secundários e efeitos crónicos
primários

 Pela sua fisiopatologia os efeitos crónicos secundários podem ocorrer mais precocemente
 Os primários ocorrem num tempo consistente com a cinética das céluas alvo implicadas (pode ir
de meses a anos)

Em ambos os casos estes efeitos partilham algumas características:

o Permanentes
 o Irreversíveis
o Muito provavelmente progressivos

Recuperação dos danos

Regeneração

 As células lesadas são substituidas por células idênticas

 Leva à reversão total ou parcial das reacções imediatas à radiação
 Órgão ou tecido volta ao estado inicial, morfologica e funcionalmente
 Na ocorrência apenas deste mecanismo, os efeitos tardios serão do tipo primário, i.e. causados
por deplecção de células não parenquimatosas

Reparação

 As células originais mortas são substituidas por células de um tipo diferente

 Geralmente motivada por doses mais elevadas ou em volumes maiores
 Órgão ou tecido não volta ao seu estado morfológico ou funcional prévio
 Possivelmente contribui para uma reacção tardia de tipo secundário

 Qualquer dos tipos de reparação ocorre em graus diversos

 A regeneração só é possível para doses mais baixas
 Doses progressivamente maiores aumentam a ocorrência do mecanismo de reparação
 Condições extremas, produzindo danos extensos, podem evoluir para a necrose

A Regeneração ocorre com maior frequência ...

... após doses baixas ou moderadas
... em órgãos cujas cujas células estão em divisão activa ou retêm capacidade para o fazer (ex.: tecidos de
resposta rápida: pele, mucosa intestinal, medula óssea)

Nestes órgãos a Reparação só ocorre após altas doses, que destruam um número demasiado elevado de
células parenquimatosas, tornando a Regeneração impossível ou incompleta

Por outro lado ...

Tecidos e órgãos de resposta tardia (pulmão, rim) têm uma capacidade regenerativa limitada
Doses moderadas ou altas levam invariavelmente à Reparação, com alteração de função

Tempo

 Tecidos de resposta rápida demonstram alterações mais precocemente

 Reacções severas destes tecidos cursam em simultâneo com respostas mínimas ou nulas de
outros tecidos
 Mais tarde, após a irradiação, a situação tende a inverter-se

P.e.: Na irradiação de tumores do pulmão, a pele exibe alterações durante e pouco depois do tratamento,
que desaparecem após alguns meses, enquanto que o pulmão, exibirá alterações de fibrose 6 a 12 meses
depois.
Factores clínicos influentes na resposta

Dose - volume - fraccionamento

* Radiodiagnóstico: dose baixa (0.5-1Gy) volume limitado dose única

* Medicina nuclear: dose baixa (0.5-1Gy) volume alargado dose única
* Radioterapia: dose alta (40-60Gy) volume limitado dose fraccionada

 Uma determinada dose quando fraccionada é biologicamente menos eficaz do que uma
administração única da mesma dose
 A maioria dos órgãos e tecidos demonstram menos alterações se a dose total for fraccionada
 O grau de falência funcional de um determinado órgão tem a ver com a proporção do volume do
órgão que foi irradiado
 Embora as alterações morfológicas sejam as mesmas em toda a área irradiada essas alterações
são potencialmente mais perigosas se envolverem um volume maior do órgão
 A estutura funcional de um órgão também dita qual a influência da lesão de apenas parte da sua
estrutura funcional (série vs. paralelo)

Alterações gerais nos órgãos

Alterações agudas: inflamação, edema, hemorragia, ulceração

Alterações crónicas: fibrose, atrofia, ulceração, estenose, obstrução

O grau destas alterações depende do tipo de radiação, da dose e da forma como é administrada

Patologicamente não é possível distinguir alterações crónicas primárias de secundárias.

O tempo do seu aparecimento é o factor crítico para a distinção

Necrose

falência dos mecanismos de raparação

representa o efeito secundário crónico extremo

 A resposta geral de um sistema é determinada pelo órgão mais sensível desse sistema
 Em radiologia diagnóstica e medicina nuclear as exposições são de pequena intensidade e têm
pouca expressão em termos de alterações agudas. As alterações crónicas são na maioria tardias e
incidindo na oncogénese e teratogénese.
 Embora o risco seja mínimo ele existe e tem que ser justificado pela pertinência do exame.
Pelo lado dos profissionais, as normas de segurança têm como objectivo reduzir os riscos de
exposição ou minimizá-la porque mesmo doses baixas representam um risco de saúde.

Patologia das radiações II - Órgãos e sistemas

Sistema hematopoiético

Medula óssea

Medula vermelha
* Contém muitas células estaminais
* Responsável pelo fornecimento de células maduras do sangue
* Predomina no feto e criança
* No adulto: costelas, diáfises de ossos longos, vértebras, esterno, crânio

Medula amarela

* Conteúdo adiposo mais importante

* Pouca actividade funcional

Radiação = redução do nº de células estaminais

Doses baixas: redução ligeira - recuperação rápida

Doses moderadas: redução importante - recuperação lenta
Doses elevadas: redução marcada - recuperação mais lenta e/ou incompleta

Para níveis de dose mais elevados há uma redução permanente do nº de células estaminais com aumento
do nº de adipocitos e tecido conjuntivo

Sangue periférico

* Exceptuando os linfocitos, as células do sangue circulante são resistentes às radiações

* No entanto o sangue periférico exibe alterações devidas às radiações

Estas alterações dependem da sensibilidade das diferentes células estaminais e

do tempo de vida médio das células circulantes

Medula Nadir Recuperação

Eritroblastos 1 dia 1 semana
Mielocitos 1 dia 2-6 semanas
. Megacariocitos. 1-2 semanas 2-6 semanas

. Sangue periférico . Semi-vida

Eritrocitos 120 dias
Leucocitos 24 horas
Plaquetas 5-7 dias

Hierarquia temporal: Linfocitos ==> Neutrófilos ==> Plaquetas/Eritrocitos

 Risco de: Infecções ==> Hemorragia ==> Fadiga e problemas cardiovasculares (O2)

Pele - Epiderme, derme, tecido conjuntivo/vascular e gordura subcutânea; anexos

Ef. Agudos: inflamação, eritema, descamação seca, descamação húmida

Ef. Crónicos: atrofia, fibrose, alt.pigmentação, ulceração, necrose, cancro

Sintomas: sensação de calor, prurido, ardor, dôr

Sistema digestivo

Ef. Agudos: Inflamação (mucosite, esofagite, ileíte, colite, rectite/proctite), Ulceração; Hemorragia
Ef. Crónicos: Ulceração; hemorragia; fibrose; necrose; estenoses

Sintomas: náuseas, vómitos, diarreia

Sensibilidade crescente: recto/esófago - cólon - estômago - intestino delgado

Sistema reprodutor

No Homem: sensibilidade apenas no testículo

* Período fértil pós-irradiação => período estéril (temporário/definitivo)

* Esterilização temporária: 2.5 Gy
* Esterilização permanente: 5-6 Gy

* Não provoca impotência (!) ou alterações nos caracteres sexuais secundários

* Produção de aberrações cromossómicas - risco teratogénico

* Imagiologia e medicina nuclear (0.5 Gy)

* As doses usadas não provocam esterilidade mas podem ocasionar alterações cromossómicas e/ou
mutações com implicação em gerações futuras.

Na Mulher: (Ovário) folículos pequenos, intermédios e grandes contêm os óvulos

Sensibilidade crescente: pequenos, grandes, intermédios

Doses moderadas:
- período fértil inicial (folículos grandes que ovulam)
- esterilidade temporária (lesão dos folículos intermédios)
- reversão (após maturação dos folículos pequenos, mais radioresistentes)

 Doses mais elevedas podem produzir esterilidade permanente

 A dose necessária reduz com a idade (menor número de alvos)
 Uma dose superior a 6.25 Gy produz esterilidade
 Um problema maior é o da indução de lesões genéticas - progenia anormal ou portadora
de aberrações evidenciáveis em gerações futuras (imagiologia e m.nuclear)

Castração radiógena: menopausa artificial (alteração dos caracteres sexuais secundários)

Olho

* O cristalino é a estrutura mais sensível

* Contém células em divisão activa que podem ser lesadas e destruidas
* Não existe remoção das células mortas ? cataratas
* Risco apartir de 2 Gy
* Incidência de 100% com 7 Gy
* Doses crónicas têm menos impacto que doses agudas

* Também existe morbilidade na irradiação das glândulas lacrimais (> 40 Gy)

Sistema cardiovascular

Vasculatura
* Lesão nas células endoteliais - Estimulação da divisão
* Destruição do endotélio - Indução da formação de trombos
Resultado: oclusão vascular

Os vasos mais pequenos parecem mais sensíveis (possivelmente pelo menor calibre)
Ef. crónicos: petéquias, telangiectasias, esclerose vascular

Consequências:Hipóxia tissular (necrose em casos extremos)

Atrofia e fibrose de tecidos e órgãos
Perda de capacidade funcional
Redução na capacidade para suportar traumatismos

Coração
* Doses baixas e moderadas: só alterações no ECG
* Doses altas: pericardite, pancardite

RT no cancro da mama (esquerda) (<40 Gy: risco reduzido))

Osso e cartilagem em crescimento

* Osso/cartilagem em crescimento (osteoblastos, condroblastos): sens.moderada

* Osso e cartilagem maduros (octeocitos, condrocitos): radioresistentes

* Os danos na vasculatura e na medula óssea são factores contributivos

* Cuidados na irradiação em crianças: Wilms, neuroblastoma (vértebras/escoliose)
* > 20 Gy e < 2 anos de idade: alterações marcadas no osso em crescimento

Figado

* Sensibilidade moderada
* O grandioso sistema vascular é a sua maior fraqueza
* A lesão rádica é secundária a alterações na vasculatura
* Doença veno-oclusiva, hepatite rádica (fibrose tardia - cirrose)
* Significado clínico em função do volume irradiado

Sistema respiratório - Nariz, faringe, traqueia, pulmão

* Relativa radioresistência
* Resposta precoce/dose moderada: pneumonite rádica (inflamatória)
* Resposta tardia/dose elevada: pneumonite crónica (fibrose)
* 25 Gy (2Gy/fx) nos dois pulmões - risco de 8 %
* 30 Gy (2Gy/fx) nos dois pulmões - risco de 50 %
* A resposta depende do volume irradiado

Sistema urinário - Rins, ureteres, bexiga, uretra

Nefrite rádica: perda de túbulos (glomérulos sem alteração) => atrofia => insuficiência renal

* É uma ocorrência tardia (6-12 meses)

* 28 Gy / 5 semanas em ambos os rins: probabilidade elevada de nefrite fatal
* Uma irradiação parcial permite doses superiores com menor risco de sequelas

Sistema nervoso central - Cérebro, espinal medula

* As células especializadas não se dividem: radioresistencia relativa

* A sensibilidade é ditada pelo componente mesenquimatoso e vascular
o Ef. precoces (células gliais): mielite rádica ? necrose ? fibrose
o Ef. crónicos (vasculares): id.
* Maior radiossensibilidade da substância branca (+ glia e + vasos)
* 50 Gy fraccionada: necrose tardia (diferenciar do tumor tratado ??)
* Na medula a senssibilidade varia com o volume e a localização
* A medula cervical é a mais sensível (< 45 Gy / 10 cm)

Doses de tolerância
A tolerância dos tecidos normais à radiação depende de múltiplos factores (dose total, dose por fracção,
tempo de administração, débito de dose, volume tratado ...)

Olhando apenas para a irradiação externa para fins terapêuticos, o planeamento do tratamento procura
evitar toxicidades elevadas nos órgãos e tecidos normais.

A dose de tolerância pode ser definida como aquela a partir da qual a taxa de efeitos secundários graves
é demasiado elevada para justificar a sua utilização. A dose, tal como a gravidade dos efeitos secundários,
depende em grande medida do órgão que considerarmos.

Doses de tolerância com fracções diárias de 2Gy (Dobbs et al, 1991)

. Cérebro 50-55 Gy
. Medula (10 cm, cervical) 44 Gy
. Plexo braquial 50 Gy
. Pulmão (todo) 20 Gy
. Pulmão (parte) 40-50 Gy
. Pericárdio 40 Gy
. Figado (todo) 20-30 Gy
. Tiroide 30Gy
. Pele (alopécia) 55 Gy
. Parótida (xerostomia temp.) 10 Gy
. Parótida (xeros. prolongada) 40 Gy
. Rins (ambos) 20 Gy
. Rins (1/3 de cada) 40-50 Gy
. Ovários (esterilização) 2-6 Gy
. Testículos (esterilização) 3-4 Gy
. Cristalino (cataratas) 5-10 Gy
A dose por fracção utilizada faz variar o efeito biológico de uma mesma dose total. Em termos práticos
doses superiores por fracção implicam um efeito biológico superior. Infelizmente superior não quer dizer
melhor, nomeadamente no que diz respeito aos órgãos de tolerância.

Com base neste princípio foram avaliadas, para diversos tecidos, as doses totais, administradas com
fracionamentos diferentes, necessárias para obter os mesmos efeitos (curvas de isoefeito).

Curvas de isoefeito

Relação entre dose total e dose por fracção para diversos tecidos em animais de
laboratório. As curvas para tecidos de resposta tardia (a cheio) têm um declive
sistematicamente superior às dos tecidos de resposta aguda (a tracejado), i.e. os
tecidos de resposta aguda têm uma sensibilidade superior ao aumento da dose por
fração. Retirado de Hall (1988) citando resultados de Thames et al. (1982).

Resposta à irradiação de corpo inteiro

 Adulto
 Embrião e feto
 Efeito da mudança da dose por fracção

Efeitos tardios da radiação

Carcinogénese, mutagénese

 Devem-se a alterações em células que sobrevivem à irradiação

 Tem a ver com alterações induzidas, insuficientes para matar a célula
 São eventos do tipo 'tudo ou nada', sem dose limite para a sua ocorrência.
i.e. qualquer dose, por mais pequena que seja, acarreta uma probabilidade de os induzir

Efeitos estocásticos
Doses maiores acarretam uma maior probabilidade do efeito se verificar mas ...
... não implicam uma maior gravidade do efeitos verificados

(as reacções agudas ou crónicas vistas anteriormente são do tipo não estocástico, i.e. têm uma dose limite,
abaixo da qual não se verifica o efeito e a sua gravidade é proporcional à dose administrada)

Carcinogénese

Lapso de tempo prolongado até ao aparecimento

 Leucémias (7-12 anos): sobrev. Hiroshima e Nagasaki, espondilartrite anquilosante

 Tumores sólidos (20-30 anos):
o carcinoma cutâneo (radiação não filtrada)
o osteossarcoma (pintura relógios - Rádio)
o c. pulmão (minas picheblenda - Radão)
o c. tiroide (irradiação do timo)
o c. mama (bombas, radioscopias TP, mastites)

Teratogénese

 Irradiação durante o período fetal (grande sensibilidade)

 Regra dos 10 dias: mulheres em idade fértil só devem efectuar exames radiográficos de rotina
nos 10 primeiros dias do ciclo menstrual

Fisiopatologia do cancro induzido pelas radiações

 Alterações estruturais nos cromossomas: mutações ? cancro (probabilidade reduzida)

 Translocação de material genético ? expressão de oncogénes

Provavelmente a radiação é apenas um dos factores envolvidos

Radiobiologia clínica I - Radiodiagnóstico e medicina nuclear

Fontes de radiação
Radiologia diagnóstica e medicina nuclear

Princípio ALARA (as low as reasonably achievable)

Radiobiologia clínica II – Radioterapia

Radioterapia

 Objectivo da radioterapia

A Radioterapia (RT) é o uso controlado de radiações ionizantes para fins terapêuticos, principalmente de
neoplasias malignas. As radiações dizem-se ionizantes por levarem à formação de iões nos meios sobre os
quais incidem, induzindo modificações mais ou menos importantes nas moléculas nativas.

As radiações geram nos tecidos uma cascata de eventos, que se inicia no primeiro milésimo de segundo
da interacção. A ionização inicial (fase física) é seguida de lesão imediata de macromoléculas vitais a
nível celular, ou indirectamente pela cisão de moléculas de água, de que resultam radicais livres de
oxigénio, altamente reactivos a nível molecular (fase físico-química). Após alguns minutos a lesão
bioquimica sobre as moléculas de DNA e RNA é potencialmente letal.

 Radiobiologia tumoral

A sobrevivência de cada célula atingida vai depender da sua capacidade para reparar o dano motivado
pela radiação, modulando os efeitos biológicos observáveis desde algumas horas ou dias após a
exposição, até meses ou anos após conclusão da Radioterapia.

A causa mais frequente de morte celular induzida pelas radiações é a devida à incapacidade de corrigir as
lesões na cadeia de DNA e manifesta-se quando a célula tenta dividir-se. Assim uma célula em G0 não é
susceptível de evidenciar estas lesões. É o caso de tecidos como o osso, cujas células mantêm funções
vegetativas durante largos periodos, sem se dividirem.

 Radiossensibilidade e radiocurabilidade
Os termos radiosensibilidade e radiocurabilidade podem ser difíceis de integrar, tal o número de variáveis
considerado. Na prática é possível estabelecer uma escala de sensibilidades para os tumores malignos
mais frequentes. Os tumores hemolinfáticos, leucemias e linfomas, são tipicamente os mais sensíveis,
sendo frequentemente controlados com doses da ordem dos 4000cGy em 4 semanas, o mesmo
acontecendo com neoplasias da série germinal. No extremo oposto encontramos os melanomas, que
evidenciam uma excepcional resistência à RT convencional. A meio da escala encontram-se os tumores
sólidos, que entre sí exibem sensibilidades diversas, fazendo juz a alguns dos factores determinantes da
sensibilidade e curabilidade, atrás enumerados.

A possibilidade real de controlar um tumor com radioterapia, ou radiocurabilidade, depende de factores

que vão desde a sensibilidade intrinseca do tumor e do seu volume , até ao estado geral do doente, que faz
variar a capacidade de recuperação dos tecidos normais. A extensão tumoral a tecidos como o osso ou a
cartilagem determinam alterações na perfusão levando à hipóxia relativa, factor de resistência. A
localização tumoral nas imediações de estruturas vitais com baixa tolerância às radiações impede a
administração de doses tumoricidas.

A investigação laboratorial em culturas de tecidos permitiu determinar a existência de zonas mais

sensíveis no ciclo celular. Esta observação sugere que o emprego de medidas que façam as células entrar
em ciclo ou as forcem a permanecer nas fases mais sensíveis do mesmo, tende a promover a
sensibilização às radiações, o que pode explicar os resultados obtidos com radioquimioterapia.
Teoricamente nenhuma célula ou tecido é imune à acção das radiações ionizantes, apenas podendo variar
a dose necessária. Na prática há um limite à quantidade de radiação possível de administrar, imposto
pelos tecidos sãos do hospedeiro.

Alguns tumores são intrinsecamente muito sensíveis às radiações, pelo que a dose a administrar fica bem
abaixo da tolerância dos tecidos adjacentes, sendo fácil o seu controlo com radioterapia. Outros
apresentam tal capacidade de resistência que para os aniquilar seria posta em causa a integridade de todo
o organismo, tal a dose necessária.

A radiosensibilidade relativa de cada tumor está relaccionada com características específicas das suas
células, que ditam a sua capacidade para reparar as lesões no genoma, induzida pelas radiações.

 Tecido normal

Em RT externa a dose total é administrada em pequenas fracções diárias, durante um periodo de várias
semanas. Esta prática surgiu da observação de que assim se obtinha uma boa taxa de curas com efeitos
secundários pouco significativos. A administração de pequenas fracções separadas de um mínimo de seis
horas, permite a recuperação dos tecidos sãos sem comprometer o controlo tumoral.

Em radiobiologia, são descritas as quatro ocorrências fundamentais, permitidas pelo fraccionamento,

designadas abreviadamente como os 4 R's: recuperação do dano sub-letal, para o qual as células normais
são mais eficazes; repopulação por células normais dos espaços deixados pelas que são aniquiladas;
recrutamento de clones celulares tumorais para fases mais sensíveis do ciclo celular; e reoxigenação das
zonas tumorais hipóxicas, à medida que o volume do tumor é reduzido.

 Modificadores químicos

Há factores moduláveis, externos, nos quais podemos interferir com vista a aumentar o índice terapêutico.
A intervenção no ciclo celular e o emprego de fármacos moduladores da fase físico-química, alterando a
quantidade de radicais livres formados, são medidas possíveis.

Sabe-se há muito que uma boa oxigenação é fundamental, sendo a hipóxia local um importante factor de
resistência tumoral.

 Novas modalidades de radioterapia

Diferentes tipos de radiação, capazes de produzir maior número de ionizações ao longo do seu trajecto
(maior transferência linear de energia/LET - linear energy transfer), são igualmente mais eficazes
(neutrões, mesões pi, partículas alfa).

 Novas técnicas de tratamento

O emprego de técnicas que possibilitem a redução do volume de tratamento ou exclusão dos órgãos ou
tecidos de tolerância (braquiterapia, radioterapia intraoperatória, intensidade modulada, protões), permite
aumentar a dose administrada ao volume alvo levando, em princípio, ao aumento da probabilidade de
controlo tumoral.

 Hipertermia

O emprego de hipertermia tem a vantagem de ser mais eficaz sobre as células menos oxigenadas, tendo
uma acção complementar à da radioterapia.

FONTE: http://ruirodrigues.pt