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PHARMACOLOGIE Les digitaliques

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Les digitaliques intracellulaire en sodium. L’influx sodique suivant les potentiels d’action
cardiaque en est le second déterminant.
Pr Jean‐Luc Cracowski
Faculté de médecine de Grenoble
V2.1 du 06/07/2010 ; Pharmacologiemedicalegrenoble@gmail.com
http://www.pharmacomedicale.org/
En synthèse
Les digitaliques sont des substances d'origine végétale,
appartenant au groupe des tonicardiaques. Seule la
Rappel physiopathologique digoxine est commercialisée ce jour. L’effet de la digoxine
dans le traitement de l’insuffisance cardiaque est lié à
« La libération de calcium induite par le calcium » à l’origine son effet inotrope positif et à son effet de contrôle de la
de la contraction du cardiomyocyte. Au niveau du cardiomyocyte, fréquence ventriculaire dans la fibrillation auriculaire.
le Ca2+ extracellulaire entre à chaque dépolarisation via les canaux Cependant, les glycosides cardiaques modulent
calciques voltage dépendants de type L (ces canaux sont bloqués par les également l’activité du système nerveux autonome, ce
antagonistes calciques à tropisme cardiaque type vérapamil et
qui contribue à leur efficacité. La digoxine a un faible
diltiazem, cf chapître spécifique). L’augmentation modérée de la
concentration calcique intracellulaire qu’elle entraîne induit la index thérapeutique, nécessitant une surveillance
libération du Ca2+ stocké dans le réticulum cytoplasmique (via le régulière clinique et biologique par suivi thérapeutique
récepteur à la ryanodine RYR), c’est « la libération de calcium induite pharmacologique, avec un risque important d'effets
par le calcium » ou « calcium induced calcium release » (Figure 1). secondaires, d'interactions médicamenteuses, ou
L’augmentation massive de la concentration calcique intracellulaire est d'intoxication.
disponible pour interagir avec les protéines contractiles, augmentant la
force de contraction.

Pendant la repolarisation cardiomyocytaire, le calcium intracellulaire est


sequestré à nouveau dans le réticulum sarcoplasmique par une Ca2+‐
ATPase et par un antiporteur Na+/Ca2+. La capacité d’échange
Médicaments existants
Na+/Ca2+ de cet antiporteur dépend étroitement de la concentration
intracellulaire de sodium. En effet, d’une part l’antiporteur utilise le Digoxine Forme orale (comprimé et
gradient sodique pour déplacer du calcium vers l’espace extracellulaire solution buvable) et injectable
contre son propre gradient de concentration. D’autre part, les
concentrations extracellulaires de Na+ et Ca2+ sont bien moins Les digitaliques ont été découverts par William Withering, médecin et
variables que les concentrations intracellulaires dans des conditions botaniste britannique du XVIIIème siècle. Withering constate que l'état
physiologiques. de l'un de ses patients, atteint « d’hydropisie » (probablement
oedèmes liés à une insuffisance cardiaque congestive), s'améliore
Le sodium entré dans la cellule est ensuite externalisé par la Na+/K+ considérablement après l'administration d'un mélange de plantes.
ATPase. En effet, la pompe Na/K ATPase, en extrayant du sodium Withering étudie alors ce mélange et isole la substance active
intracellulaire est le principal déterminant de la concentration contenue dans des feuilles de digitale qu'il nomme digitaline d'après le
nom de la plante. Il est important de
noter que la présence de ces
substances dans les digitales est un
Canal calcique mécanisme de défense contre les
voltage dépendent herbivores vertébrés, expliquant la
2 K+
[Na+] 140 mM ; [K+] 4 mM toxicité de ces plantes.
+++ +++
Ces propriétés toxiques étaient
--- ---
[Na+] 10 mM ; [K+] 150 mM d’ailleurs bien connues, d’où les
surnoms des digitales : Dead Man’s
3 Na+ 1 Ca2+ Ca2+ Bells, ou Witches’ Gloves.
Les digitaliques sont donc des
substances d'origine végétale, issues
de la digitale pourprée laineuse
Réticulum
Cl- Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ (Digitalis lanata, Figure 2). Ces
sarcoplasmique
Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ glycosides cardiaques possèdent un
RYR noyau stéroïde commun substitué
par un ou plusieurs résidus
glycosides en C3, d’où leur autre
Ca2+ dénomination (glycosides
cardiaques ou glycosides
digitaliques). L’amélioration de la
prise en charge de l’insuffisance
cardiaque a limité l’intérêt de cette
actine myosine classe thérapeutique qui reste
Cellule musculaire cependant utilisée dans le contrôle
cardiaque
du rythme cardiaque de la
fibrillation auriculaire. La digoxine
est le seul digitalique actuellement
Figure 1. Mécanisme de la contraction des cardiomyocytes utilisé.

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PHARMACOLOGIE Les digitaliques

Effets utiles en clinique

- Insuffisance cardiaque (dysfonction systolique). La digoxine n’est


plus un traitement de première intention de l’insuffisance
cardiaque. Cependant, contrairement aux autres inotropes
positifs, la digoxine a un effet neutre sur la mortalité, tout en
améliorant les symptômes. Elle est donc indiquée uniquement 1‐
en cas de fibrillation auriculaire pour ralentir la fréquence
ventriculaire ou 2‐en recours chez des patients restant
symptomatiques après traitement par les médicaments ayant
démontré un effet bénéfique sur la mortalité (inhibiteurs de
l’enzyme de conversion et β–bloquants).

- Troubles du rythme supra‐ventriculaire : Fibrillation auriculaire ;


flutter auriculaire à réponse ventriculaire rapide (pas d'effet anti‐
arythmique direct, mais amélioration de la tolérance
Figure 2. Photo de digitale pourprée laineuse hémodynamique par ralentissement la fréquence ventriculaire).

Mécanismes d’action Posologie

Digoxine Traitement d’entretien 0,25 mg/j


1‐ Effet inotrope positif :
Sujet âgé : 0,125 mg/j
Les digitaliques sont de puissants et très sélectifs inhibiteurs du
Traitement d’attaque par voie intraveineuse
transport transmembranaire actif de Na+ et K+ (Figure 3). Cet effet est
: 1 à 2 ampoule (0,50 mg)/jour
lié à une liaison réversible de la sous unité α de la Na+/K+ ATPase, la
pompe permettant de faire sortir le Na+ contre à la fois le gradient de
concentration et le gradient électrique. En présence de digitalique, il
existe donc une élévation des concentrations sodiques intracellulaires.
Ceci réduit le gradient sodique transmembranaire qui pousse
l’antiporteur à faire sortir le calcium, alors que le calcium continue à
entrer dans la cellule à chaque dépolarisation. Par conséquent, plus de
calcium est recapté dans le réticulum sarcoplasmique, d’où plus de
calcium est disponible lors de la dépolarisation cellulaire suivante, d’où
l’augmentation de la contractilité myocardique.
Figure 3. Mécanisme d’action myocardique de la digoxine

2. Action électrophysiologique :
A des concentrations thérapeutiques, la
digoxine diminue l’automaticité (action
Digitaliques
chronotrope négative) et ralentit la Canal calcique
conduction auriculo‐ventriculaire (action voltage dépendent
2 K+
dromotrope négative). Ces phénomènes [Na+] 140 mM ; [K+] 4 mM
sont liés à une augmentation du tonus vagal +++ +++
et une diminution du tonus adrénergique. A
--- ---
des concentrations plus élevées, la digoxine [Na+] 10 mM ; [K+] 150 mM
augmente l’excitabilité ventriculaire.
3 Na+ 1 Ca2+ Ca2+
3. Effet de régulation du tonus
sympathique :
Il existe un effet direct des digitaliques sur la
réponse baroréflexe carotidienne aux Réticulum
Cl- Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+
sarcoplasmique
variations de pression (sensibilité diminuée Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+
dans l’insuffisance cardiaque, restaurée, RYR
peut être par inhibition de l'ATPase des
baro‐récepteurs) induisant une diminution
du tonus sympathique. Cet effet de Ca2+
réduction de l’activation neurohormonale
représente sans doute une part importante
de l’action des digitaliques.

actine myosine
Cellule musculaire
cardiaque

Figure 3. Mécanisme d’action myocardique de la digoxine

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Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en


clinique Précautions d’emploi et surveillance des effets

La digoxine se prend en une prise quotidienne. La surveillance de base est clinique. Cependant, la marge entre dose
thérapeutique et dose toxique est très étroite, en particulier chez le
Demi‐ Absorption Métabolisme Elimination sujet âgé ou insuffisant rénal. Un suivi thérapeutique pharmacologique
vie est donc conseillé, en particulier chez le sujet âgé. Les concentrations
Digoxine forme libre , plasmatiques thérapeutiques recommandées sont de 0,9 à 2 ng/ml. Il
Biotransformation est important cependant de noter que l’efficacité neurohormorale et
large volume de
36 h 70 % hépatique atteinte pour des concentrations de 0,5 à 1 ng/ml, alors que l’effet
distribution :
négligeable maximal sur la contractilité est observé pour des concentrations de 1,4
(VD 5 L/kg)
à 1,8 ng/ml.
Tableau 1. Caractéristiques pharmacocinétiques
Il existe un clairement un chevauchement des valeurs entre les zones
thérapeutique et toxique, avec une corrélation entre risque de décès et
La digoxine est principalement présente sous forme libre dans le sang, concentrations même pour des concentrations thérapeutiques.
non liée aux protéines plasmatiques (80 %), ce qui explique sa rapidité Néanmoins, la toxicité se manifeste généralement pour des taux
d'action : début d'activité, 10 à 30 minutes par voie veineuse, 1 à 2 supérieurs à 2,0 ng/mL.
heures per os. Le principal réservoir tissulaire est le muscle
squelettique, avec un large volume de distribution (VD 5 L/kg)
expliquant la mauvaise efficacité de l’hémodialyse en cas d’intoxication.
Effets indésirables

Sources de la variabilité de la réponse Aux doses thérapeutiques :

Interactions médicamenteuses : Nature de l’effet Gravité Estimation En savoir plus sur


indésirable de la l’effet indésirable
Interactions médicamenteuses Mécanisme et conséquences de fréquence
l’interaction Nausées et modérée fréquent sont les premiers signes
vomissements de surdosage
tous les médicaments augmentation de la toxicité des
Troubles de Variable fréquent Survenue
hypokaliémiants (diurétiques, digitaliques
l'excitabilité d’extrasystoles
laxatifs, corticoïdes, ventriculaires, signe
amphotéricine B) ventriculaire
d’alerte
Modifications modérée Très
bradycardie sinusale ou
le calcium I.V. augmentation de la toxicité des électrocardiographique fréquent ralentissement d’une
digitaliques sous digoxine aux fibrillation auriculaire
phénobarbital, phénytoïne diminution des concentrations doses thérapeutiques par ralentissement de
plasmatiques la conduction auriculo‐
ventriculaire
Tableau 2. Interactions médicamenteuses des digitaliques
raccourcissement de
l'intervalle QT

Contre‐indications sous‐décalage en
cupule du segment
ST, prédominant dans
Formelles : les dérivations
‐ Bloc auriculo‐ventriculaire de 2° ou 3° degré précordiales gauches. II
ne s'agit pas d'un signe
‐ Hyperexcitabilité ventriculaire
de surdosage ou de
‐ Hypokaliémie : augmente la toxicité myocardique des toxicité mais
digitaliques et favorise les troubles du rythme ventriculaire d'imprégnation.
‐ Fibrillation auriculaire associée à un syndrome de Wolff‐
Parkinson‐White (risque d’accélération de la conduction sur applatissement ou
le faisceau accessoire) négativation des ondes
‐ Cardiomyopathie hypertrophique obstructive et T. Ces anomalies
rétrécissement aortique serré rendent difficile
‐ Cardiothyréose l'interprétation de la
repolarisation.
‐ Calcithérapie par voie intra‐veineuse
Tableau 3. Effets indésirables des digitaliques
Relatives :
‐ Bloc auriculo‐ventriculaire du 1° degré : surveillance stricte
(clinique + E.C.G) lors de l'instauration du traitement
‐ Insuffisance rénale sévère : nécessité de diminuer les doses
et de vérifier par suivi thérapeutique pharmacologique la
concentration plasmatique de la digoxine
‐ Age : les sujets âgés, avec amaigrissement et fonction
rénale altérée sont un terrain favorisant l'intoxication
digitalique. Nécessité d’une surveillance
‐ Hypercalcémie, favorisant la survenue de troubles du
rythme ventriculaire.

Figure 4. Extrasystoles ventriculaires bigéminées

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Les documents de référence

• La base, en français : le DVD de première année de l’UFR de


médecine/pharmacie de Grenoble et le corpus national des
enseignants, en français : L1 santé – UE 6 initiation à la connaissance
du médicament. Ed Vernazobres‐Greco
• L’ensemble de la pharmacologie sur le web : P2‐D2 :
Figure 5. Cupule digitalique http://www.pharmacomedicale.org/
• Un excellent livre de synthèse complet, en anglais : Katzung.
Basic and Clinical Pharmacology, 11th Edition, Ed PICCIN.
• Le livre de référence plus complexe, en anglais : Goodman &
Intoxication aiguë et surdosage : Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics. Ed Mc Graw Hill.
Symptômes :
- Troubles cardiaques avec anomalies de l'ECG
potentiellement graves, voire mortels : tous les troubles de
la conduction et de l'excitabilité peuvent être observés :
extrasystoles ventriculaires, souvent bigéminées, tachycardie
ventriculaire tachysystolie auriculaire avec conduction 2/1,
troubles de conduction
- Troubles digestifs premiers signes de surdosage (anorexie,
nausées, vomissements, diarrhées)
- Troubles visuels (troubles de la vision des couleurs,
hallucinations visuelles)
- Troubles neurologiques (vertiges, céphalées, insomnie,
troubles psychiques chez le sujet âgé)
- On considère que la toxicité se manifeste généralement pour
des taux supérieurs à 2,0 ng/mL, mais il convient de se
rappeler qu’il s’agit d’un seuil relativement arbitraire.

Conduite d'urgence :
- Dans le cas d'un surdosage thérapeutique : arrêt du
digitalique et repos. S'abstenir d'antiarythmiques ou
d'isoprénaline du fait du risque accru de troubles de rythme
ventriculaire. En cas de bradycardie : atropine ; en cas
d'hyperexcitabilité myocardique : phénytoïne, lidocaïne.

- Dans le cas d'une intoxication massive : hospitalisation dans


un service spécialisé pour surveillance par moniteur
cardiaque et montée éventuelle d'une sonde endocavitaire
pour entrainement électrosystolique en cas de bradycardie
ou de troubles sévères de la conduction.
L’utilisation des anticorps monoclonaux spécifiques Fab,
antidote spécifique, est indiquée en cas de toxicité avec mise
en jeu du pronostic vital (arythmies ventriculaires graves ou
bloc atrio‐ventriculaire ne répondant pas à l’atropine). Ces
anticorps sont issus d’immunoglobulines de moutons
immunisés avec un digitalique, fournis sous forme de poudre
lyophylisée. Il existe un risque de choc anaphylactique. La
dose dépend administrée de la quantité de digoxine à
neutraliser.

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