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Les digitaliques intracellulaire en sodium. L’influx sodique suivant les potentiels d’action
cardiaque en est le second déterminant.
Pr Jean‐Luc Cracowski
Faculté de médecine de Grenoble
V2.1 du 06/07/2010 ; Pharmacologiemedicalegrenoble@gmail.com
http://www.pharmacomedicale.org/
En synthèse
Les digitaliques sont des substances d'origine végétale,
appartenant au groupe des tonicardiaques. Seule la
Rappel physiopathologique digoxine est commercialisée ce jour. L’effet de la digoxine
dans le traitement de l’insuffisance cardiaque est lié à
« La libération de calcium induite par le calcium » à l’origine son effet inotrope positif et à son effet de contrôle de la
de la contraction du cardiomyocyte. Au niveau du cardiomyocyte, fréquence ventriculaire dans la fibrillation auriculaire.
le Ca2+ extracellulaire entre à chaque dépolarisation via les canaux Cependant, les glycosides cardiaques modulent
calciques voltage dépendants de type L (ces canaux sont bloqués par les également l’activité du système nerveux autonome, ce
antagonistes calciques à tropisme cardiaque type vérapamil et
qui contribue à leur efficacité. La digoxine a un faible
diltiazem, cf chapître spécifique). L’augmentation modérée de la
concentration calcique intracellulaire qu’elle entraîne induit la index thérapeutique, nécessitant une surveillance
libération du Ca2+ stocké dans le réticulum cytoplasmique (via le régulière clinique et biologique par suivi thérapeutique
récepteur à la ryanodine RYR), c’est « la libération de calcium induite pharmacologique, avec un risque important d'effets
par le calcium » ou « calcium induced calcium release » (Figure 1). secondaires, d'interactions médicamenteuses, ou
L’augmentation massive de la concentration calcique intracellulaire est d'intoxication.
disponible pour interagir avec les protéines contractiles, augmentant la
force de contraction.
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PHARMACOLOGIE Les digitaliques
2. Action électrophysiologique :
A des concentrations thérapeutiques, la
digoxine diminue l’automaticité (action
Digitaliques
chronotrope négative) et ralentit la Canal calcique
conduction auriculo‐ventriculaire (action voltage dépendent
2 K+
dromotrope négative). Ces phénomènes [Na+] 140 mM ; [K+] 4 mM
sont liés à une augmentation du tonus vagal +++ +++
et une diminution du tonus adrénergique. A
--- ---
des concentrations plus élevées, la digoxine [Na+] 10 mM ; [K+] 150 mM
augmente l’excitabilité ventriculaire.
3 Na+ 1 Ca2+ Ca2+
3. Effet de régulation du tonus
sympathique :
Il existe un effet direct des digitaliques sur la
réponse baroréflexe carotidienne aux Réticulum
Cl- Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+
sarcoplasmique
variations de pression (sensibilité diminuée Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+
dans l’insuffisance cardiaque, restaurée, RYR
peut être par inhibition de l'ATPase des
baro‐récepteurs) induisant une diminution
du tonus sympathique. Cet effet de Ca2+
réduction de l’activation neurohormonale
représente sans doute une part importante
de l’action des digitaliques.
actine myosine
Cellule musculaire
cardiaque
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PHARMACOLOGIE Les digitaliques
La digoxine se prend en une prise quotidienne. La surveillance de base est clinique. Cependant, la marge entre dose
thérapeutique et dose toxique est très étroite, en particulier chez le
Demi‐ Absorption Métabolisme Elimination sujet âgé ou insuffisant rénal. Un suivi thérapeutique pharmacologique
vie est donc conseillé, en particulier chez le sujet âgé. Les concentrations
Digoxine forme libre , plasmatiques thérapeutiques recommandées sont de 0,9 à 2 ng/ml. Il
Biotransformation est important cependant de noter que l’efficacité neurohormorale et
large volume de
36 h 70 % hépatique atteinte pour des concentrations de 0,5 à 1 ng/ml, alors que l’effet
distribution :
négligeable maximal sur la contractilité est observé pour des concentrations de 1,4
(VD 5 L/kg)
à 1,8 ng/ml.
Tableau 1. Caractéristiques pharmacocinétiques
Il existe un clairement un chevauchement des valeurs entre les zones
thérapeutique et toxique, avec une corrélation entre risque de décès et
La digoxine est principalement présente sous forme libre dans le sang, concentrations même pour des concentrations thérapeutiques.
non liée aux protéines plasmatiques (80 %), ce qui explique sa rapidité Néanmoins, la toxicité se manifeste généralement pour des taux
d'action : début d'activité, 10 à 30 minutes par voie veineuse, 1 à 2 supérieurs à 2,0 ng/mL.
heures per os. Le principal réservoir tissulaire est le muscle
squelettique, avec un large volume de distribution (VD 5 L/kg)
expliquant la mauvaise efficacité de l’hémodialyse en cas d’intoxication.
Effets indésirables
Contre‐indications sous‐décalage en
cupule du segment
ST, prédominant dans
Formelles : les dérivations
‐ Bloc auriculo‐ventriculaire de 2° ou 3° degré précordiales gauches. II
ne s'agit pas d'un signe
‐ Hyperexcitabilité ventriculaire
de surdosage ou de
‐ Hypokaliémie : augmente la toxicité myocardique des toxicité mais
digitaliques et favorise les troubles du rythme ventriculaire d'imprégnation.
‐ Fibrillation auriculaire associée à un syndrome de Wolff‐
Parkinson‐White (risque d’accélération de la conduction sur applatissement ou
le faisceau accessoire) négativation des ondes
‐ Cardiomyopathie hypertrophique obstructive et T. Ces anomalies
rétrécissement aortique serré rendent difficile
‐ Cardiothyréose l'interprétation de la
repolarisation.
‐ Calcithérapie par voie intra‐veineuse
Tableau 3. Effets indésirables des digitaliques
Relatives :
‐ Bloc auriculo‐ventriculaire du 1° degré : surveillance stricte
(clinique + E.C.G) lors de l'instauration du traitement
‐ Insuffisance rénale sévère : nécessité de diminuer les doses
et de vérifier par suivi thérapeutique pharmacologique la
concentration plasmatique de la digoxine
‐ Age : les sujets âgés, avec amaigrissement et fonction
rénale altérée sont un terrain favorisant l'intoxication
digitalique. Nécessité d’une surveillance
‐ Hypercalcémie, favorisant la survenue de troubles du
rythme ventriculaire.
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PHARMACOLOGIE Les digitaliques
Conduite d'urgence :
- Dans le cas d'un surdosage thérapeutique : arrêt du
digitalique et repos. S'abstenir d'antiarythmiques ou
d'isoprénaline du fait du risque accru de troubles de rythme
ventriculaire. En cas de bradycardie : atropine ; en cas
d'hyperexcitabilité myocardique : phénytoïne, lidocaïne.