BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Pendahuluan
Anemia hemolitik autoimun (AIHA) adalah suatu gangguan autoimun yang langka
dimana terbentuknya auto antibodi terhadap antigen dari permukaan sel darah merah (eritrosit),
menghasilkan penghancuran sel darah merah secara dini. AIHA secara patofisiologis dibagi
menjadi subtipe hangat, campuran dan reaktif dingin, berdasarkan suhu reaktivitas RBC
autoantibody yang optimal. AIHA karena antibodi hangat adalah subtipe yang paling umum
yang menyumbang sekitar 75% dari semua kasus AIHA. AIHA reaktif-hangat dapat ditemukan
pada isolasi atau dalam asosiasi yang berbagai kondisi termasuk gangguan limfoproliferatif,
penyakit rematik, imunodefisiensi primer, tumor padat dan obat-obatan.(1)
Direct antiglobulin test (DAT), diperkenalkan oleh Robert Royston Amos Coombs dan
kawan-kawan pada tahun 1945, adalah suatu tes sederhana yang dapat membantu membedakan
penyebab hemolisis dari gangguan sitem imunitas atau non imunitas.(2,3) DAT menggunakan
anti human globulin (AHG; juga dikenal sebagai anti globulin) suatu reagen spesifik, biasanya
berupa anti-IgG dan anti-C3, yang mengarah pada aglutinasi IgG dan komplemen yang melapisi
sel darah merah. Bahkan pada pasien normal, sirkulasi sel darah merah mungkin memiliki
sejumlah kecil IgG dan komplemen di permukaannya. Oleh karena itu, DAT mungkin positif
pada individu yang sehat, tergantung pada kepekaan teknik dan reagen yang digunakan. (2)
Thalassemia merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat yang utama di
beberapa belahan dunia seperti Mediterania, Timur Tengah, India, dan Asia Selatan. Selain itu
juga diakibatkan oleh perubahan demografis yang disebabkan oleh migrasi dari kelompok etnis
minoritas dengan frekuensi tinggi mutasi thalassemia. Eropa Utara dan negara-negara Amerika
Utara telah mengembangkan program pencegahan untuk thalassemia. Gambaran klinis pada
pembawa sifat thalassemia mulai dari asimptomatik sampai anemia berat yang membutuhkan
transfusi darah seumur hidup. Bentuk talasemia yang paling umum adalah thalassemia α- β-;
thalassemia jenis lain juga dapat terjadi sebagai thalassemia δβ, atau herediter persisten
hemoglobin fetus. Thalassemia β sangat heterogen pada tingkat molekuler dengan lebih dari 300
titik mutasi dan penghapusan tingkat keparahan yang berbeda. Tiga keadaan klinis dan
hematologis yang meningkatkan keparahan diakui dalam hubungan dengan tingkat
ketidakseimbangan antara rantai globin α dan rantai globin ß: thalassemia minor, yaitu suatu
keadaan pembawa sifat yang secara umum tidak menimbulkan gejala. Pasien dengan thalassemia
ß mayor biasanya menunjukkan anemia yang berat pada bayi dan sangat bergantung pada
transfusi seumur hidup. Pada pasien thalassemia intermedia, karena genotipe thalassemia ß lebih
ringan daripada thalassemia mayor, gejala klinis bervariasi dari pasien yang tidak bergantung
pada transfusi yang mungkin menderita anemia kronis dengan tingkat keparahan bervariasi,
terutama pada kondisi tertentu seperti pada infeksi. dan kehamilan hingga kepada pasien yang
tergantung pada transfusi yang memerlukan transfusi periodik untuk mengkompensasi anemia
hemolitik.(4)
Eritrosit manusia normal memiliki waktu hidup 120 hari. Anemia hemolitik muncul
ketika sel darah merah mengalami penurunan kelangsungan hidup baik karena kelainan bawaan
sel (defek intrinsik atau intracorpuscular) atau karena faktor ekstrinsik atau keduanya. Kelainan
intrinsik termasuk mutasi genetik yang menyebabkan gangguan Hb (defek pada rantai globin
atau sintesis heme), gangguan sitoskeleton eritrosit, dan enzim RBC. Faktor ekstrinsik termasuk
cedera mekanis pada eritrosit pada anemia hemolitik mikroangiopati dan kondisi yang
diperantarai kekebalan. Kerusakan RBC prematur dapat terjadi secara intravaskular atau
ekstravaskular pada sistem retikuloendotelial (terutama di samping makrofag limpa dan hati),
dan dapat bersifat episodik / akut atau kronis. Presentasi klinis termasuk pucat, kelelahan, sakit
kuning, urin gelap, splenomegali, batu empedu, dan kolesistitis. Temuan laboratorium umum
adalah anemia (penurunan Hb), retikulositosis, peningkatan bilirubin tak terkonjugasi dan
dehidrogenase laktat (LDH), serum aspartat aminotransferase (AST) secara tidak proporsional
lebih tinggi daripada serum alanin aminotransferase, dan penurunan haptoglobin.(5)
Sel darah merah berbentuk cakram bikoncave dengan diameter 7,5 µm. Sel darah merah
adalah alat transport yang efisien untuk pertukaran oksigen, dan fungsinya sangat bergantung
pada hemoglobin yang sehat dan bentuk yang mudah berubah. Sel darah merah bergantung pada
metabolisme anaerob untuk mempertahankan bentuknya, mencegah kerusakan oksidatif, dan
mempertahankan hemoglobin dalam bentuk fungsionalnya. Umur rata-rata dari sel darah merah
adalah 100 hingga 120 hari. Kerusakan dini sel darah merah karena kelainan bawaan atau
didapat pada hemoglobin, protein pada membran sel darah merah, atau enzim yang penting
dalam metabolisme sel darah merah dapat menyebabkan anemia hemolitik.
 Meskipun ada beberapa jenis anemia hemolitik, semuanya ditandai dengan gejala yang
sama. Sel darah merah memiliki masa hidup yang lebih pendek, dan sehingga terjadi kompensasi
berupa peningkatan dari eritrositosis. Pasien memiliki gejala yang bervariasi dari anemia, dan
anemia dapat memburuk tergantung pada gejala klinis. Anemia hemolitik secara umum dibagi ke
dalam 2 kelompok; yaitu karena penyebab sistem imun dan sistem non imun.(6)
 BAB II
PEMBAHASAN

2.1 Definisi
Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) adalah suatu penyakit di mana terjadi
penghancuran sel darah merah yang disebabkan oleh suatu reaksi autoimun oleh antibodi dengan
berbagai penyebab dan target spesifik. Pemeriksaan laboratorium yang pasti sangatlah sulit, oleh
karena itu referensi diagnostik pusat yang berpengalaman memainkan peran penting. Penyakit ini
bisa merupakan primer (idiopatik) atau disebabkan oleh penyakit yang mendasarinya (sekunder),
termask penyakit autoimun, infeksi, obat-obatan ataupun tumor. Perjalanan klinis penyakit
seperti penentuan pengobatan dipengaruhi oleh tipe antibodi yang terlibat. Kesuksesan
pengobatan dan evaluasi terapi tertinggal jauh dari pencapaian pada laboratorim diagnostik
namun sangat diharapkan akan berkembang sejalan dengan ditemukannya obat baru yang efektif.
Saat ini hampir semua pengobatan pada AIHA berdasarkan pada pengalaman dan opini bukan
berdasarkan pada bukti. Saat ini belum ada pedoman yang baku. Sejauh ini, penatalaksanaan dari
pneyakit ini sangat membutuhkan keahlian hematologi dan evaluasi kritis terhadap rekomendasi
pengobatan.(7)
Autoimmune Hemolytic Anemia (AIHA) adalah suatu penyakit autoimun yang langka di
mana terbentuknya suatu auto-antibodi terhadap antigen pada permukaan membran sel darah
merah, yang menghasilkan kerusakan prematur dari sel darah merah di peredaran darah
perifer.(1)
Karena hanya sedikit dari pasien memiliki remisi spontan atau remisi setelah pengobatan
jangka panjang dan angka kematian yang jga rendah, prevalensi dari AIHA sangatlah tinggi dan
diperkirakan sebanyak 17 dari 10.000 orang di Denmark. Insidensi dari AIHA pada anak dan
remaja berkisar 0,2-1,0 per juta per tahunnya. Terdapat beberapa bukti kejadian AIHA pada anak
dalam keluarga, namun tidak ada latar belakang keturunan genetik yang teridentifikasi. (7)
AIHA primer dan sindroma Evans sedikit lebih sering dijumpai pada wanita dan pada
anak-aank. Pada AIHA sekunder, rasio wanita terhadap laki-laki sangatlah tinggi pada systemic
lupus erythematosus (SLE), namun rendah pada chronic lymphocytic leukemia (CLL) yang
menyebabkan AIHA. Insidensi dari chronic cold agglutinin disease (CAD) diperkirakan sekitar
1 kasus setiap sejuta pertahunnya, dengan prevansi terbanyak pada wanita. Perbedaan letak
geografis telah disangkakan, dengan insiden terbesar dari CAD yaitu di kutub utara. (7)
Hemolitik dimulai pada saat suatu antibodi terikat ke membran sel darah merah dan
mengikat komplemen. Kerusakan dari sel darah merah dapat terjadi secara langsung di dalam
sirkulasi (hemolitik intravaskuler) atau oleh persakan sel oleh makorfag di limpa, hati atau
keduanya (hemolitik ektstravaskuler) beberapa subkelas immunoglobulin dapat mengobati
komplimen, seprti IgG, IgA dan IgM. Makrofag mengenali eritrosid yang teropsonisasi melalui
reseptor spesifik terhadap fragmen Fc dari IgG dan pada C3d. Sel darah merah yang terselubung
dengan IgG atau komplemen saja dihancurkan pada hati dan limpa. Sel yang tertutup dengan IgG
pada limpa, atau sel yang terselubung dengan IgM pada hati. Hal ini memliki implikasi yang
besar terhadap pengobatan, khususnya pada efek dari pemberian steroid dan splenektomi. (7)
Thalassemia muncul karena ketidakseimbangan dalam produk akhir dari rantai a dan b-
globin. Kelebihan rantai bebas (tidak dimasukkan ke dalam tetramer normal) adalah racun bagi
sel dan menyebabkan hemolisis. Semua kasus awal b-thalassemia dilaporkan pada anak-anak
asal Mediterania, di Italia dan Yunani, dan penyakit itu dinamai dari kata Yunani untuk laut,
thalassa. Dalam versi yang lebih puitis untuk istilah etimologi, darah muncul diencerkan, seperti
laut (thalassa) berada di dalam darah (aema). Distribusi geografis a- dan b-thalassemia
mencerminkan keuntungan kelangsungan hidup dari heterozigot terhadap malaria Plasmodium
falciparum. (5)
Talasemia mayor (juga disebut anemia Cooley karena pertama kali dijelaskan dalam
literatur medis oleh Thomas Cooley dan Pearl Lee, pada tahun 1925, sebagai "serangkaian kasus
splenomegali pada anak-anak dengan anemia dan perubahan tulang yang khas") disebabkan oleh
ketiadaan ( b) atau pengurangan sintesis (bþ) rantai b-globin. Lebih dari 250 mutasi yang
menyebabkan penyakit telah dijelaskan. kebanyakan dari mereka substitusi nukleotida tunggal
dan beberapa dari mereka penghapusan, mempengaruhi transkripsi gen b-globin, pemrosesan
transkrip primer, terjemahan mRNA b-globin, atau stabilitas posttranslational produk gen b-
globin. Fenotipe talasemia mayor biasanya hasil dari homozigositas atau heterozigositas senyawa
untuk alel b-globin mutan. Sebuah keluarga mutasi gen b-globin, biasanya melibatkan ekson 3
dan mengakibatkan produksi rantai b yang tidak stabil, telah digambarkan menyebabkan b-
talasemia yang diturunkan secara dominan. Banyak mekanisme patogenik, yang terjadi akibat
kelebihan relatif rantai a-globin dalam sel darah merah dan prekursor mereka, berkontribusi pada
anemia talasemia mayor, termasuk penghancuran dini sel darah merah akibat kerusakan
membran dari kompleks a-chains / heme yang diendapkan ( hemichromes), pengikatan membran
IgG dan C menyebabkan hemolisis autoimun, dan eritropoiesis yang tidak efektif. Erythropoiesis
yang tidak efektif adalah ciri dari b-thalassemia dan disebabkan oleh efek merusak dari rantai a-
globin yang tidak berpasangan menyebabkan kematian intramedulla pada erythroblasts akhir.
Para pasien datang dengan anemia berat pada usia 6-12 bulan, dengan fakta bahwa penyakit ini
dimulai setelah peralihan dari gen g-totheb-globin untuk produksi Hb. Temuan klinis
karakteristik termasuk splenomegali dan ikterus, dan jika dukungan transfusi kronik yang sesuai
tidak dimulai, anak-anak juga mengalami perubahan hepatomegali dan skeletal dari eritropoiesis
stres yang mendalam. Apusan darah menunjukkan hipokromia berat, mikrositosis,
polychromasia dengan basophilic stippling dan nucleally rBCs serta sel target, sedangkan
elektroforesis Hb dari sampel yang tidak ditransfusi akan menunjukkan HbF dengan jumlah kecil
(meskipun relatif tinggi) HbA2.
Pengobatan untuk talasemia mayor termasuk transfusi kronis dengan kelasi besi,
transplantasi sel induk, dan induksi Hb janin, sementara menjanjikan tetapi masih pendekatan
eksperimental termasuk terapi gen dan pengurangan RBC dan hemissrum membran erythroblast
untuk mengurangi eritropoiesis yang tidak efektif. Program transfusi kronis untuk talasemia
mayor dirancang untuk menekan endogenous erythropoiesis, mengurangi anemia dengan tujuan
Hb palung 9-9,5 g / dl, tanpa loading besi yang berlebihan yang terkait dengan rejimen
‘hypertransfusion’ yang lebih tua. Namun, kelebihan zat besi masih bertanggung jawab untuk
sebagian besar mortalitas dan morbiditas yang terkait dengan thalassemia. Deposisi besi terjadi
terutama di hati, kelenjar endokrin, dan jantung, menyebabkan kerusakan jaringan dan akhirnya
gagal organ kronis. Tanpa kelasi yang optimal, endokrinopati menyebabkan gangguan
pertumbuhan, kematangan seksual tertunda, amenorea sekunder dini pada wanita muda, dan
diabetes mellitus adalah umum, sementara sirosis hati dan kejadian jantung karena kelebihan zat
besi menyebabkan kematian dini. Dari catatan, penyerapan zat besi gastrointestinal yang
berlebihan berkontribusi terhadap kelebihan zat besi karena kadar hepcidin rendah yang tidak
tepat, sebuah fenomena yang tercatat pada thalassemia serta pada banyak anemia hemolitik
kongenital kronis. Kemajuan modern dalam kelasi besi termasuk obat-obatan oral, memfasilitasi
kepatuhan yang baik, dan penentuan akurat dari beban jaringan besi yang memungkinkan titrasi
sesuai dosis kelasi besi baru-baru ini memperpanjang kelangsungan hidup untuk dekade
keempat-kelima kehidupan. Transplantasi sel induk adalah satu-satunya pengobatan kuratif yang
tersedia untuk talasemia mayor, tetapi untuk mencapai rasio risiko/manfaat yang menguntungkan
di negara-negara maju di mana transfusi / chelation kronis aman dan tersedia, direkomendasikan
sebagai standar perawatan hanya ketika antigen leukosit manusia (HLA) Donor terkait yang
tersedia, tersedia. Studi menggunakan donor yang cocok dan tidak terkait setelah haplotyping
diperpanjang tampak menjanjikan tetapi risiko cangkok versus penyakit tuan rumah tetap
menjadi perhatian. Perawatan hidroksiurea dengan tujuan untuk menginduksi ekspresi HbF telah
banyak digunakan di negara berkembang di mana ketersediaan transfusi mungkin terbatas.
‘Responders’ dan ‘moderen responders’ dapat menjadi transfusi independen dan memerlukan
transfusi pada interval yang lebih lama, sementara ‘nonresponders’ tidak mencapai peningkatan
HbF yang cukup untuk mengurangi kebutuhan transfusi mereka. Mekanisme yang bertanggung
jawab untuk respons diferensial ini berada di bawah penyelidikan aktif. Terapi gen menawarkan
pendekatan alternatif untuk menyembuhkan pasien dengan thalassemia dan uji klinis saat ini
sedang berlangsung. Satu pasien dengan bE / b0-thalassemia berat telah diobati di Perancis
dengan respon positif, menggunakan vektor lentiviral yang mengekspresikan b-globin yang
bermutasi dapat dibedakan dari transfusi b-globin karena mutasi anti sickling pada asam amino
ke-87. Satu dari 24 lokasi integrasi kromosom memang memberikan dominasi klonal tetapi tidak
ada keganasan telah muncul pada saat pelaporan pada tahun 2010 dan pasien tetap transfusi
independen selama 2 tahun dengan Hb 9-10 g dl _1, meskipun hanya sepertiga dari Hb-nya
mengandung bT87Q, dengan sisanya adalah HbF (a) dan HbE (a2bE2) yang diproduksi secara
endogen. (5)
Thalassemia β intermedia tidak mudah dibedakan dari talasemia mayor berdasarkan
genotyping atau data laboratorium. Fitur yang membedakan adalah persyaratan klinis dan
transfusi. Sementara pasien dengan talasemia mayor datang ke perhatian medis pada tahun
pertama kehidupan dan membutuhkan transfusi teratur untuk bertahan hidup, pasien dengan
talasemia intermedia hadir kemudian dan membutuhkan transfusi yang jarang, setidaknya selama
beberapa tahun pertama kehidupan. Berbagai genotipe terlihat pada pasien ini, termasuk bþ bþ,
b0 bþ, dengan talasemia bersamaan, atau dengan peningkatan produksi HbF, yang juga membuat
pasien ini lebih responsif terhadap pengobatan dengan hydroxyurea. Pasien dengan b-
thalassemia intermedia dapat mengembangkan komplikasi serius dengan penuaan karena anemia
hemolitik kronik dan erythropoiesis yang tidak efektif dan oleh karena itu perawatan yang tepat
dengan hidroksiurea dan pemantauan ketat untuk osteopenia, pembebanan besi dalam jaringan,
dan pemeriksaan sumsum tulang belakang dibutuhkan. B-Thalassemia trait (atau thalassemia
minor) disebabkan oleh defek pada gen b-globin tunggal yang mengakibatkan berkurangnya
produksi rantai b-globin normal dan, karenanya, mengurangi Hb A (a2 b2).
Pembawa sifat thalassemia β, biasanya individu Mediterania, Asia, atau etnis Afrika,
tidak memiliki gejala atau tanda-tanda selain dari pucat mungkin ringan. Hb dapat dikurangi 1-2
g / dl, sedangkan RBC memiliki volume corpuscular mean rendah (MCV) dan lebar distribusi
RBC normal. Apusan darah luar biasa untuk poikilocytosis dan microcytosis, sel target, dan
basophilic stippling. Elektroforesis Hb bersifat diagnostik dengan peningkatan HbA2 (a2 d) dan /
atau HbF (a2g22). Namun, perhatian harus diberikan dalam kasus kekurangan zat besi yang
menyebabkan penurunan HbA dan mungkin mengaburkan diagnosis thalassemia trait. Oleh
karena itu, elektroforesis harus dilakukan setelah koreksi defisiensi besi bersamaan. Tidak ada
perawatan yang diperlukan untuk sifat b-thalassemia. Tujuannya adalah untuk membuat
diagnosis diferensial dari defisiensi zat besi terutama pada anak-anak dan menghindari
pengobatan yang berpotensi membahayakan dengan zat besi dalam kondisi yang menyebabkan
risiko kelebihan zat besi, serta untuk mengevaluasi kedua orang tua dari seorang anak yang
didiagnosis dengan sifat b-thalassemia dan menawarkan genetik. konseling.
Thalassemia α disebabkan oleh penghapusan satu atau lebih gen-a. Ada dua salinan gen
a-globin di setiap kromosom 16. Gen itu mungkin diduplikasi sepanjang seleksi alam karena
kehilangan lengkap rantai-a tidak sesuai dengan kehidupan. Memang penghapusan empat gen
mematikan dalam kandungan atau saat lahir; sangat sedikit pasien dengan delesi seperti itu
(talasemia mayor) telah diselamatkan dengan transfusi intrauterin diikuti dengan transfusi kronis
atau transplantasi sel induk pada masa bayi.
Penghapusan satu-gen tidak menimbulkan gejala klinis (pembawa sifat). Penghapusan
dua gen adalah apa yang biasanya kita sebut sebagai thalassemia. Individu dengan sifat
thalassemia telah menunjukkan microcytosis (MCV <70 fl) dengan sedikit atau tanpa anemia.
Elektroforesis Hb umumnya normal setelah beberapa bulan pertama kehidupan, pada saat itu Hb
Barts (g) masih dapat dideteksi. Oleh karena itu, hasil layar yang baru lahir berguna ketika di
kemudian hari seorang anak dievaluasi untuk kekurangan zat besi karena microcytosis, yang
dapat menjadi hanya hasil dari sifat thalassemia. Tidak perlu perawatan. Tujuannya adalah untuk
menghindari pengobatan dengan zat besi saat ini tidak diperlukan dan menawarkan konseling
genetik. Genetika thalassemia menarik pada fakta bahwa mereka berbeda antara populasi Asia
versus Mediterania dan Afrika. Mutasi yang menyebabkan penghapusan gen pada populasi Asia
sering berupa delesi DNA yang besar, menonaktifkan gen-gen di kromosom yang sama.
Sebaliknya, hanya penghapusan DNA kecil yang telah diidentifikasi pada orang-orang
Mediterania dan Afrika, hanya mempengaruhi salah satu dari dua gen dalam kromosom yang
sama. Oleh karena itu, a-thalassemia mayor dapat hadir hanya pada keturunan orang tua yang
sama-sama berasal dari Asia.
HbH (b) penyakit adalah anemia hemolitik kronik yang mungkin ringan meskipun
patogenesisnya merupakan penghapusan dari tiga gen. Namun, riwayat alami penyakit ini belum
dipelajari secara rinci dan perhatian diperlukan untuk mengenali komplikasi selama negara-
negara dengan output tinggi seperti kehamilan atau selama krisis hemolitik atau aplastik yang
terkait dengan infeksi virus. Kelebihan zat besi, bahkan tanpa transfusi, serta
hepatosplenomegali, dan osteopenia juga mungkin menjadi perhatian. Microcytosis, hipokromia
yang signifikan, sel target, dan poikilocytosis adalah karakteristik dari apusan darah tepi. Dari
catatan, penyakit HbH yang disebabkan oleh cis penghapusan dua gen globin ditambah mutasi
nondrupional gen globin ketiga (seperti mutasi terminasi ulangan menghasilkan rantai a yang
memanjang dan tidak stabil, misalnya a-konstan pegas dan pakse) lebih parah dan kadang-
kadang tergantung transfusi. Beberapa bayi dengan penyakit HbH nondeletional telah
dideskripsikan dengan sindrom HbH hydrops fetalis yang dapat mencakup kematian di uterus.(5)

2.2 Etiologi dan Patofisiologi

Faktor yang mungkin memiliki peranan dalam menyebabkan AIHA yaitu antigen yang
mirip, defisiensi imun, dan pada tingkatan paling dasar, mungkin disebabkan oleh faktor genetik.
AIHA, serupa dengan penyakit autoimun lainnya, merupakan suatu akibat dari hilangnya
toleransi imunologis terhadap antigen yang muncul pada permukaan eritrosit. Produksi dari
antibodi eritrosit merupakan suatu hasil dari interaksi dari sel B dan sel T, sebaik faktor regulator
(seperti sel T regulator, sitokin). AIHA tidak hanya terjadi pada pasien imunokompeten namn
terkadang terjadi pada pasien dengan kekurangan sel-T yang didapat seperti infeksi HIV atau
terapi imunosupresan, terkadang setelah transplantasi organ. Polimorfisme atau gangguan
ekspresi dari regulator negatif dari respon sel-T seperti antigen sitotoksik limfosit T 4 (CTL4)
atau interleukin-10 mungkin memiliki peranan. Antibodi pada AIHA primer seringnya
polireaktif dan poliklonal (tidak ada sel konal B yang terdeteksi dengan polymerase chain
reaction [PCR]). (7)
Pada pasien dengan anemia hemolitik, DAT dilakukan untuk menentukan apakah kasus
hemolitik disebabkan oleh sistem imun, dan apakah karena antibodi IgM atau IgG. Diferensiasi
ini penting karena pengobatannya dapat bervariasi. DAT positif dengan IgG (dengan atau tanpa
komplemen) dan panagglutinin dalam sampel eluat, konsisten dengan diagnosis anemia
hemolitik autoimun hangat (WAIHA). DAT positif dengan komplemen saja (ketika IgM
mengikat sel darah merah, komplemennya memperbaiki, yang tetap pada RBC sementara IgM
disasosiasi) terlihat pada pasien dengan cold agglutinin disesase (CAD). DAT negatif mungkin
ada pada 5–10% pasien dengan anemia hemolitik autoimun.(2)
Gambaran hematologis utama dalam diagnosa thalassemia adalah anemia hipokromik
mikrositik. Indeks sel darah merah sangat penting untuk diagnosis thalassemia, terutama
hemoglobin (Hb), jumlah sel darah merah (RBC), mean corpuscular volume (MCV), mean
corpuscular hemoglobin (MCH) dan red cell distribution width (RDW). Pengurangan kadar
MCV <80 fL dan MCH <27 pg sering dianggap sebagai batas untuk sangkaan thalassemia,
namun penurunan MCV dan MCH dihubungkan dengan kelainan yang mendasarinya. Penurunan
sifat yang setengah dari thalassemia α dan ß umum pada beberapa daerah dan dapat
menghasilkan fenotip ringan dengan parameter hematologis yang normal, berarti pasein ini dapat
terlewatkan apabila dilakukan skrining dengan menggunakan pemeriksaan darah rutin saja.(4)
Alpha-Thalassemia
Setiap sel mengandung 4 salinan gen globin, yang terletak di kromosom 16. Pada
thalassemia, setidaknya 1 dari gen tersebut dihapus. Thalassemia α terjadi paling sering pada
pasien dari Afrika, Asia Tenggara, dan Timur Tengah. Ada 4 jenis thalassemia α: (6)
1. Pembawa sifat (tanpa hemolisis)
2. Thalassemia β trait (tanpa hemolisis)
3. Penyakit Hemoglobin H (adanya hemolisis)
4. Hydrops fetalis (berat, hemolisis dalam uterus)
Status pembawa sifat muncul dari penghapusan gen tunggal (-α/αα) dan merupakan
keadaan asimtomatik namun dengan hipokromik ringan dan hemoglobin yang berpotensi sedikit
berkurang. Thalassemia trait α (juga disebut thalassemia minor) disebabkan oleh penghapusan 2-
gen (-/αα, atau -α/-α). Pada pasien dengan thalassemia trait α, ada anemia ringan, hipokromik,
dan mikrositosis. Meskipun penghapusan gen dalam formasi cis (-/αα) atau transformasi (-α/-α)
memiliki implikasi untuk konseling genetik. Apabila terdapat 2 individu dengan thalassemia trait
dalam formasi cis bereproduksi bersama, ada risiko bahwa keturunan mereka dapat mengalami
penghapusan 4-gen.(6)
Penyakit Hemoglobin H dihasilkan dari penghapusan 3 gen (-/-α). Karena
ketidakcocokan dalam produksi globin α dan globin β, terdapat kelebihan dari rantai globin β.
Rantai globin β membentuk tetramer, yang disebut hemoglobin H. Hemoglobin H dapat
mengendap di sel darah merah dan merusak membran sel darah merah dan menjadi hemolitik.
Hemoglobin H bukanlah pembawa oksigen yang efektif karena afinitas oksigennya yang tinggi.
Hydrops fetalis mncul dari penghapusan 4-gen (-- /--). Hydrops fetalis menghasilkan anemia
hemolitik yang berat, yang muncul dalam uterus dan menjadi fatal apabila tidak diobati. (6)
Beta-Thalassemia
Setiap sel memiliki 2 salinan gen globin β, yang terletak pada kromosom 11. thalassemia
β muncul dari tidak adanya atau kekurangan parsial dari produksi globin β. Thalassemia β terjadi
paling sering di negara Mediterania, Eropa, Asia tenggara, dan Timur Tengah. Thalassemia β–e
menunjukkan produksi globin β yang normal, dan Thalassemia β+ menunjukkan produksi globin
β yang tidak mencukupi; Thalassemia β0 menunjukkan tidak adanya produksi globin β.(6)
Produksi globin β dimulai produksinya sejak di dalam rahim tetapi tidak pada kapasitas
penuh sampai usia 3 sampai 6 bulan. Dengan demikian, berbeda dengan thalassemia α, yang
muncul sejak dalam rahim atau awal masa bayi apabila relevan secara klinis, talasemia β
biasanya muncul pada usia 3 sampai 6 bulan atau lebih.(6)
Thalassemia minor muncul dari keadaan heterozigot, dengan 1 gen globin β abnormal,
dan secara klinis tidak menunjukkan gejala. Temuan laboratorium mungkin sedikit abnormal,
dengan jumlah sel darah lengkap menunjukkan mikrositik dan hipokromik dengan atau tanpa
anemia. Thalasemia intermedia secara klinis bervariasi, dengan anemia ringan sampai sedang
dan kebutuhan transfusi yang bervariasi. Thalasemia intermedia dihasilkan dari keadaan
homozigot ringan atau keadaan heterozigot campuran. Talasemia mayor menyebabkan anemia
yang sangat bergantung pada transfusi dan merupakan akibat dari keadaan homozigot yang berat
atau keadaan heterozigot campuran. (6)
Pasien dengan talasemia mayor atau intermedia harus dirawat oleh tim hematologi yang
sudah terbiasa dengan komplikasi thalassemia. Pengobatan untuk thalassemia yang bergantung
pada transfusi, yang merupakan thalassemia mayor, adalah dengan transfusi reguler untuk
menekan eritropoiesis, mengoptimalkan hantaran oksigen, dan memaksimalkan pertumbuhan
dan fungsi organ. Pasien berisiko mengalami kelebihan zat besi, dan terapi kelasi besi diperlukan
untuk mencegah disfungsi organ. Transplantasi sel induk hematopoietik bersifat kuratif, dan
dianjurkan jika donor tersedia. (6)

2.3 Gejala, Temuan Klinis dan Resiko

Gejala dari AIHA tergantung dari tipe antibodi, cara muncul, dan beratnya anemia.
Pasien biasanya datang dengan gejala akut yang berat seperti malaise, demam, kuning, nyeri
perut, sesak nafas, dan hemoglobinuria. Perjalanan penyakit pada pasien ini biasanya berat dan
kadang fatal. Saat pemeriksaan klinis, gejala subikterus mungkin muncul. Limfadenopati
splenomegali yang teraba, atau adanya pembesaran organ merupakan hal jarang pada AIHA
primer, lebih sering dijumpai pada keadaan AIHA sekunder. (7)

2.4 Laboratorium Diagnostik pada AIHA

Langkah awal untuk penegakan diagnosa anemia hemolitik berdasarkan terdapatnya
gejala berikut anemia normokrom makrositer (hb pria <13,0-14,0 g/dL, perempuan <12 g/dL),
retikulositosis (corrected reticulocyte count >2% atau absolute reticulocyte count >100.000/µL
hingga 120.000/µL), haptoglobin yang rendah, peningkatan kadar lactate dehydrogenase (LDH),
dan peningkatan bilirubin indirek. Haptoglobin adalah suatu globulin α2 yang berikatan dengan
Hb. Ikatan komplek Hb-haptoglobin dipecah di hati. Hemopexin adalah jenis lain dari plasma
protein dengan ikatan yang sangat kuat dengan Hb. Dia mengikat heme yang dilepaskan dari
eritrosit dan melindungi organisme dari efek samping dari hb yang tersirkulasi. Penemuan dari
hemopexin tidaklah penting dalam penegakan diagnosa AIHA. Bilirubin indirek biasanya tidak
lebih dari 5 mg/dL kecuali pada gangguan fungsi hati. Penemuan tambahan yaitu peningkatan
urobilinogen pada urin dan sperosit pada hapusan darah tepi. Leukoerythroblastosis terjadi hanya
pada AIHA pre akut, namun anemia hemolitik mikroangiopatik seharusnya dicurigai pada
keadaan yang serupa. Pemeriksaan sumsum tulang biasanya tidak dibutuhkan kecuali pada
pasien AIHA sekunder, pada limfoma partikuler dicurigai. Kemampuan bertahan sel eritrosit
memendek, namun pengukuran dengan radioisotop tidak memiliki nilai diagnostik, bahkan tidak
untuk menilai efikasi dari splenektomi. (7)
 Di antara masalah metode diagnostik, penghitungan retikulosit adalah yang terbesar,
karena pada banyak laboratorium, mikroskopik dengan presisi rendah masih digunakan. Metode
flow cytometric otomatis lebih tepat, andal, dan nyaman. Dengan flow cytometry, jumlah
retikulosit yang sangat fluoresens (yang meningkat pada AIHA namun rendah pada sferositosis
herediter) juga dapat diukur. (7)
Pada langkah diagnostik terakhir, harus ditentukan apakah AIHA merupakan penyakit
primer atau komplikasi dari penyakit yang mendasarinya (sekunder). Keputusan mengenai
prosedur diagnostik mana yang harus digunakan untuk tujuan ini sangat bergantung pada jenis
AIHA mencakup riwayat, pemeriksaan fisik, laboratorium, dan prosedur radiologi jika
diindikasikan. Riwayat penurunan berat badan, demam, atau kondisi umum yang buruk dan
radang sendi merujuk ke arah keganasan atau penyakit auto imun sebagai kondisi yang
mendasarinya. (7)
Metode skrining umum pada thalassemia termasuk pemeriksaan darah lengkap diikuti
oleh perhitungan kadar hemoglobin A2 (HbA2) dan hemoglobin F (HbF) serta identifikasi dari
setiap varian langka yang ditemukan. Konfirmasi hasil skrining dicapai dengan menggunakan
analisis DNA definitif.(4)
Sel darah merah mengandung jumlah yang sama dari setiap rantai globin. Pada
thalassemia, produksi rantai globin α- atau β- terganggu dan mengarah pada ketidak cukupan
produksi. α- thalassemia disebabkan oleh gangguan pada sintesa rantai globin α. β- thalassemia
disebabkan oleh gangguan dalam sintesa rantai globin β. Anemia pada thalassemia terjadi karena
hemolitik dan erythropoiesis yang tidak efektif. Hemolitik merupakan kejadian sekunder dari
akumulasi rantai globin yang berlebihan. Pada α- thalassemia, tetramers β mengendap di dalam
sel dan menyebabkan gangguan membran sel darah merah dan hemolitik. Pada thalassemia β,
terjadi endapan rantai α di dalam sel dan meningkatkan penghancuran dari sel darah merah.(6)
Di antara beberapa teknik analitik, thermogravimetry muncul sebagai alat pilihan karena
tidak ada sampel sebelum pengobatan yang diperlukan dan informasi tersebut mencerminkan
komposisi sebenarnya dari pasien yang sedang diperiksa.
Akhir-akhir ini, kemungkinan menggunakan Termogravimetric Analysis (TGA) dalam
hubungannya dengan Chemometrics sebagai metode baru untuk deteksi thalassemia ß telah
diusulkan. Pendekatan TGA/Chemometrics terbukti menjadi alat diagnostik yang menarik dalam
diagnosis thalassemia β karena memungkinkan untuk mengidentifikasi perbedaan dalam perilaku
termal darah ketika dipanaskan dalam kondisi yang terkendali. Secara khusus, kopling dengan
analisis kimia menunjukkan kemampuan untuk mengkarakterisasi sampel darah sesuai dengan
komposisi nyata karena tidak ada pra-perawatan yang diperlukan untuk analisis. Sebuah model
untuk klasifikasi ß-thalassemia, yang terdiri dari Analisis Diskriminasi Linier Kuadrat Persegi
Sebagian (PLS-DA), telah dibangun dan divalidasi. Model ini, memungkinkan diskriminasi
pasien thalassemia dan individu yang sehat, menggunakan kurva termogravimetri, dengan
klasifikasi yang benar dari semua sampel yang digunakan. Hasil yang diperoleh menunjukkan
bahwa pendekatan diagnostik ini memungkinkan deteksi thalassemia pada pasien dengan
keparahan klinis heterogen.(4)
Pada pasien dengan anemia hemolitik, DAT berkinerja untuk menentukan apakah
hemolisis memiliki dasar imunitas, dan jika demikian, karena IgM atau IgG antibodi.
Diferensiasi ini penting karena perawatannya dapat bervariasi. DAT positif dengan IgG (dengan
atau tanpa komplemen) dan panagglutinin dalam sampel eluat konsisten dengan diagnosis
anemia hemolitik autoimun hangat (WAIHA). DAT positif dengan komplemen saja (ketika IgM
mengikat sel darah merah, komplemennya memperbaiki, yang tetap pada RBC sementara IgM
disasosiasi) terlihat pada pasien dengan penyakit cold agglutinin (CAD). DAT negatif mungkin
ada pada 5–10% pasien dengan anemia hemolitik autoimun. (2)
Apabila hasil DAT positif membutuhkan evaluasi tergantung pada konteks klinis pasien,
seperti diagnosis yang mendasari pasien, riwayat pengobatan, kehamilan, riwayat transfusi, dan
adanya anemia hemolitik. Signifikansi klinis dari DAT positif perlu dinilai bersamaan dengan
informasi klinis dan laboratorium (yaitu adanya hemolisis). Evaluasi lebih lanjut dapat
diindikasikan pada pasien yang memiliki bukti anemia hemolitik, pasien dengan transfusi dalam
tiga bulan terakhir, pasien yang menerima obat terkait dengan DAT positif dan penghancuran
RBC, pasien yang telah menerima transplantasi organ padat atau HSC, dan pasien yang
menerima IVIG atau RhIg. Tes tambahan untuk evaluasi DAT positif termasuk pengujian plasma
pasien untuk keberadaan auto-atau alloantibodi yang signifikan secara klinis, dan menguji eluat
jika ada IgG melapisi sel darah merah. (2)
False negative DAT; Apabila antibodi yang menyebabkan hemolisis imun bukan IgG
atau IgM (misalnya IgA), antibodi tersebut tidak dapat diidentifikasi jika reagen polispesifik
yang digunakan dalam pengujian tidak memiliki spesifisitas yang sesuai. IgG yang terikat
dengan sel darah merah juga mungkin pada konsentrasi yang terlalu rendah untuk reagen
menyebabkan aglutinasi di hadapannya. Dalam situasi ini, teknik yang lebih sensitif dapat
digunakan. Selain itu, pencucian atau resuspensi yang salah, atau pengujian yang tertunda dapat
menyebabkan DAT negatif palsu.
False positive DAT; Sel darah merah berasal dari spesimen darah beku, khususnya ketika
spesimen telah dibekukan, mungkin memberikan hasil DAT positif, biasanya karena setelah
pengumpulan komplemen yang reaktif.
Gejala klinis dari DAT Positif: Pada setiap pasien, gejala klinis dari DAT positif mungkin
sulit untuk dinilai. 0,7% pasien yang dirawat di rumah sakit dan 18% pasien AIDS memiliki
DAT positif. Signifikansi klinis dari DAT positif dinilai berdasarkan temuan klinis dan
laboratorium yang menunjukkan penurunan kelangsungan hidup RBC, seperti anemia, ikterus,
hemaglobinuria, peningkatan dehidrogenase laktat, jumlah retikulosit, dan bilirubin (terutama
fraksi tidak langsung), dan penurunan haptoglobin. (2)

2.5 Fenomena Immunologis Terkait Dengan Autoimmune Hemolytic Anemia

Sindroma Evans adalah suatu kombinasi dari WAIHA dengan trombositopenia autoimun
(ITP), suatu hubungan yang khas namun jarang. Antibodi trombosit biasanya ditugaskan untuk
melawan glikoprotein IIB/IIIA. Neutropenia terjadi pada 25% pasien. Tidak ada predileksi jenis
kelamin; hamper setengah dari kasusnya adalah kasus sekunder. Sindrom Evans relatif lebih
sering dijumpai pada pasien dengan SLE, Anti Phospholipid Antibodies (APAs), dan Autoimun
Lymphoproliferative Syndrome (ALPS). Pencarian kasus ALPS sangat disarankan pada pasien
yang lebih muda dengan sindroma Evans. Pada hampir 50% dari kasus, AIHA dan ITP terjadi
secara bersamaan; dalam 25%, penyakit dimulai dengan ITP; dan pada 16% dari penyakit ini
dimulai dari AIHA. Kadangkala terdapat jarak beberapa tahun antara onset AIHA dan ITP. (7)
AIHA sangat terkait dengan APAs dan LA. Pada salah satu studi prospektif senter
tunggal, LA ditemukan pada 30% AIHA yang didominasi idiopatik. AIHA (4%) dan sindroma
Evans (10%) sering terjadi pada pasien dengan APA. Telah diketahui bahwa pasien dengan
AIHA memiliki risiko peningkatan trombo emboli vena secara bermakna (2,8 kali lipat hingga
3,8 kali lipat). Tampaknya tetapi tidak terbukti bahwa pasien dengan AIHA yang terkait dengan
LA memiliki risiko yang lebih tinggi. (7)
Anemia Hemolitik Autoimmun Sekunder
Sekitar setengah dari kasus AIHA (atau mungkin lebih banyak lagi) adalah sekunder.
Penyebab utamanya adalah penyakit autoimun dan keganasan. Kondisi yang mendasari lainnya
adalah infeksi, obat-obatan, transplantasi, dan cacat bawaan. (7)
Anemia Hemolitik Autoimun pada Lupus Erythematosus Sistemik dan Sindrom Anti Fosfolipid
Primer
Prevalensi AIHA pada pasien dengan SLE adalah sekitar 7,5% (rata-rata dari tujuh
penelitian; berkisar antara 5,2% hingga 12,5%). AIHA dapat terjadi kapan saja sepanjang SLE,
namun dua pertiga dari kasus AIHA terjadi saat ditegakkan diagnosa atau segera sesudahnya.
Hampir setengah dari pasien sudah mengonsumsi steroid. Sebagian besar pasien adalah wanita.
Dibandingkan dengan pasien SLE tanpa AIHA, pasien dengan AIHA lebih muda; memiliki
prevalensi trombositopenia, APAS, penyakit ginjal, serositis, dan keterlibatan sistem saraf pusat
yang lebih tinggi; dan memiliki risiko trombosis vena yang lebih tinggi.
Prevalensi dari AIHA pada sindrom antiphospholipid primer (PAPS) adalah sekitar 10%.
AIHA muncul terlebih dahulu mendahului PAPS dalam 25% kasus, tetapi pada kasus lain terjadi
setelah waktu rata-rata 4,4 tahun setelah diagnosis PAPS. Pasien dengan PAPS dan AIHA
memiliki peningkatan risiko untuk terjadinya SLE. (7)
Anemia Hemolitik yang Disebabkan oleh Obat
Secara historis, metildopa merupakan obat anti hipertensi yang merupakan obat pertama
yang diketahui yang dapat mencetuskan AIHA. Prevalensi AIHA yang dicetuskan oleh
methyldopa adalah antara 1% dan 10% hingga 20% pasien dengan DAT-positif tanpa anemia,
menunjukkan bahwa DAT positif tidak selalu diikuti oleh penyakit yang jelas. Saat ini, analog
IFN-α dan nukleotida purin adalah penyebab paling umum dari AIHA yang dicetuskan oleh obat.
Diagnosa AIHA yang disebabkan oleh obat-obatan pada pasien dengan AIHA setelah terpapar
dengan obat hanya dapat dilakukan jika hasil DAT indirek positif dan solusi eritrosit
mengandung antibodi eritrosit. Tes semacam ini belum bisa dilakukan pada semua pasien AIHA
yang disebabkan oleh obat. (7)
Hubungan sementara antara paparan obat dan AIHA sangat kompleks. Pada beberapa
kasus, AIHA dapat terjadi setelah terpapar dengan obat dalam jangka waktu yang lama (IFN atau
antibodi yang ditargetkan). Pada AIHA yang disebabkan oleh analog purin, AIHA terjadi
biasanya setelah beberapa siklus terapi CLL dan mungkin terkait dengan dosis (insidensi dan
tingkat keparahan yang lebih rendah pada pasien dengan dosis fludarabin yang dikurangi).
Chlorambucil disebutkan dapat menyebabkan AIHA. (7)
Anemia Hemolitik autoimun pada pasien dengan defisiensi imun
AIHA adalah salah satu komplikasi klasik defisiensi imun variabel umum (CVID).
Prevalensi AIHA adalah 4% sampai 5,5% pada penelitian besar. AIHA mendahului diagnosis
CVID di lebih dari separuh kasus (median waktu dari diagnosis AIHA ke CVID: 5,5 tahun).
Sindrom Evans umum.AIHA (sering dikombinasikan dengan trombositopenia) terjadi pada 23%
sampai 51% pasien dengan ALPS. Diagnosis ALPS dibuat dengan demonstrasi sejumlah besar
TCRαβ yang bersirkulasi doublenegative (CD4 –CD8–) limfosit. Cacat dasar ALPS adalah
gangguan apoptosis. AIHA juga sering terjadi pada defisiensi fosforilasa nukleosida purin
(defisiensi sel-T dengan sel B yang hampir normal). Setidaknya 15% pasien dengan sindrom
Wiskott-Aldrich memiliki AIHA. AIHA terjadi sebelum usia 5 tahun dan berhubungan dengan
kadar IgM serum yang tinggi. Pasien-pasien ini adalah kandidat untuk transplantasi sel induk
alogenik. (7)

2.6 Pengobatan
Selama bertahun-tahun, obat-obatan dan prosedur yang secara rutin digunakan dalam
pengobatan AIHA tidak dikenakan penelitian yang saat ini dianggap sebagai standar emas untuk
persetujuan dan rekomendasi. Hanya beberapa penelitian acak yang dilakukan, dan biasanya
kecil, dan seringkali dengan populasi pasien heterogen dengan waktu pengamatan singkat.
Dengan demikian, rekomendasi pengobatan masih harus dievaluasi kembali. (7)
Seperti pada semua penyakit, tujuan pengobatan AIHA adalah pencapaian remisi lengkap
dari klinis dan laboratorium tanpa adanya gejala sisa dari penyakit. Hasil tersebut dapat diperoleh
tidak hanya pada AIHA primer tetapi juga dalam sejumlah besar kasus sekunder ketika penyakit
yang mendasarinya menghilang secara spontan (infeksi), ketika obat penyebab dihentikan, atau
setelah pengobatan (kuratif) (operasi atau kemoterapi) apabila penyakit yang mendasarinya
adalah keganasan. Remisi AIHA setelah pengobatan sering didefinisikan dari hasil laboratorium,
namun sampai saat ini belum ada konsensus resmi mengenai definisi remisi komplit atau remisi
parsial mengenai kadar Hb. Secara formal, kita dapat mendefiniskan remisi komplit sebagai tidak
perlunya transfusi, nilai Hb normal (sesuai dengan usia dan jenis kelamin), dan tidak adanya
tanda-tanda hemolisis (jumlah retikulosit, haptoglobin, dan LDH normal; hasil DAT negatif).
Remisi komplit seperti ini kadang terlihat pada AIHA sekunder. Pada AIHA primer, remisi
komplit sering didefinisikan sebagai Hb di atas 11 g/dL tanpa adanya tanda hemolisis, tetapi
hasil DAT mungkin tetap positif. Persyaratan minimal untuk remisi parsial adalah tidak perlnya
transfusi dan kondisi klinis yang baik (biasanya Hb > 9-10 g/dL). Jadi, pada AIHA, tujuan
pengobatan harus bisa didefinisikan secara individual dan disesuaikan dengan kebutuhan
pasien.(7)
Tujuan terapi transfusi adalah untuk memperbaiki kadar anemia dan mempertahankan
tingkat sirkulasi hemoglobin yang mencukupi untuk menekan eritropoiesis yang tidak efektif,
sementara meminimalkan kelebihan zat besi. Sangat penting untuk mempertahankan viabilitas
sel dan fungsi sel selama penyimpanan, untuk memastikan transport oksigen yang cukup. Pada
saat yang sama menghindari reaksi yang merugikan, termasuk penularan agen infeksi juga
penting. Terapi transfusi harus dimulai segera setelah diagnosis talasemia mayor telah ditetapkan
baik pada pengamatan klinis dan laboratorium. (8)
Transfusi Darah
Transfusi darah mungkin diperlukan pada kasus darurat pada AIHA. Masalahnya adalah
menemukan sel darah merah yang benar-benar cocok. Pada kasus-kasus darurat, transfusi tidak
boleh dihindari atau ditunda karena ketidakpastian dalam pencocokan golongan darah.
Keputusan dibuat secara individual tergantung pada perkembangan dan tingkat keparahan
anemianya, jenis dan penyebab dari anemia hemolitik (tingkat kematian akut tertinggi dijumpai
pada pasien dengan AIHA yang disebabkan oleh fludarabine, IgM WAIHAs, dan antibodi DL),
juga usia dan kondisi klinis pasien. Pada saat transfusi beberapa tindakan pencegahan harus
diberikan. Pada pasien tanpa riwayat transfusi atau kehamilan sebelumnya, risiko alo antibodi
rendah, memungkinkan tindakan transfusi yang diberikan hanya sel darah merah golongan ABO
dan RhD yang cocok. Pada semua kasus, tindakan pencegahan yang penting adalah uji
kompatibilitas in vivo biologis, yang termasuk pemberian 20 cc darah secara cepat; 20 menit
observasi; dan apabila tidak ada reaksi, transfusi dilanjutkan dengan kecepatan normal. (7)
Konsekuensi yang tak terelakkan dari transfusi penyelamatan hidup reguler di thalasemia
mayor adalah akumulasi kelebihan zat besi dalam jaringan. Hal ini menyebabkan kerusakan dan
disfungsi organ progresif yang, tanpa pengobatan, dapat menyebabkan peningkatan morbiditas
dan mortalitas. Untuk pasien yang membutuhkan transfusi darah secara teratur, kelasi besi dapat
mewakili terapi yang menyelamatkan jiwa. Sebuah studi penting yang menyelidiki peran
desferoxamine (Desferal;) dalam pencegahan komplikasi dari overload besi transfusional
menunjukkan bahwa kelangsungan hidup untuk setidaknya 25 tahun pada pasien talasemia b
yang berat chelated hanya sepertiga dari pasien yang kadar zat besinya baik. dikelola oleh
deferoxamine. Pedoman dari Thalasemia International Federation merekomendasikan bahwa
catatan yang cermat dari transfusi darah harus dipelihara untuk setiap pasien, yang meliputi
volume atau berat unit yang diberikan, hematokrit unit atau rata-rata hematokrit unit dengan
larutan pengawet antikoagulan yang sama, berat badan pasien. (8)
Pengobatan Lini Pertama Dengan Steroid
WAIHAs yang baru didiagnosis harus segera diobati dengan glukokortikoid (steroid)
Terapi dimulai dengan dosis awal 1 mg / kg / hari prednison oral atau dosis metilprednison yang
setara secara intravena. Disarankan untuk melanjutkan dengan dosis ini sampai hematokrit lebih
dari 30% atau tingkat Hb lebih besar dari 10 g / dL tercapai. CR atau PR diperoleh pada sekitar
80% pasien. Kegagalan untuk mencapai tujuan ini setelah 3 minggu harus menghasilkan
peralihan ke terapi lini kedua. Dalam menanggapi pasien, dosis prednison secara bertahap
dikurangi menjadi 20-30 mg / hari dalam beberapa minggu. Selanjutnya, dosis diruncing
perlahan oleh 2,5 mg sampai 5 mg / hari per bulan dipandu oleh Hb dan jumlah retikulosit. Jika
pasien masih dalam pengampunan setelah 3-4 bulan dengan dosis 5 mg / hari, penarikan steroid
dapat dicoba. Tingkat pasti pasien yang tersisa di CR setelah terapi steroid tidak diketahui tetapi
diperkirakan sekitar 20% hingga 40%. Sebagian besar penanggap membutuhkan steroid
pemeliharaan untuk menjaga Hb di atas 9–10 g / dL. Sekitar 40% hingga 50% pasien
membutuhkan 15 mg / hari atau lebih sedikit prednison (dianggap sebagai dosis tertahankan
tertinggi untuk pengobatan jangka panjang). Namun, 15% hingga 20% membutuhkan dosis
prednisone pemeliharaan yang lebih tinggi.
Rituximab, dua studi prospektif telah dilaporkan. Yang pertama adalah studi fase II
prospektif terbuka yang menguji kemanjuran dan keamanan rituximab dosis rendah dan yang
kedua adalah uji coba terbuka fase acak III yang menunjukkan manfaat rituximab dalam
kombinasi dengan prednisolon dibandingkan prednisolon saja dengan tingkat respons
keseluruhan (ORR ) 75% pada 1 tahun di lengan rituximab. Kombinasi rituximab dengan steroid
dibandingkan dengan monoterapi steroid menghasilkan tingkat respons yang meningkat (75% vs
36% pada 1 tahun) dan kelangsungan hidup bebas kambuh yang lebih lama (70% vs 45% pada 3
tahun). Meskipun data ini menggembirakan, nilai riil rituximab di lini pertama tetap harus
ditetapkan. Manajemen terapi pengobatan steroid harus mencakup pemantauan glukosa darah,
profilaksis terhadap osteoporosis (dimulai lebih awal), suplementasi dengan asam folat, dan
pengobatan heparin pada kasus tertentu. (7)
Splenektomi
Splenektomi, terdapat lebih banyak data, tetapi yang lebih tua tentang efikasi jangka
pendek, beberapa data tentang efikasi jangka panjang, dan data terbaru yang baik tentang efek
samping jangka panjang. CR atau PR dicapai pada dua pertiga pasien (38% hingga 82%),
tergantung pada persentase kasus sekunder. Selain itu, ada bukti yang baik bahwa sejumlah besar
pasien akan tetap dalam pengampunan tanpa perlu untuk hanya medis 2 dari 28 pasien dalam
masa remisi selama lebih dari 5 tahun, tetapi 6 pasien tetap dalam PR yang stabil hingga 7 tahun.
Pada 52 pasien splenektomi (persentase AIHA primer tidak diketahui), intervensi Coon selama
bertahun-tahun. Dalam seri awal oleh Chertkow dan Dacie, ditemukan bahwa 63% memiliki
hematokrit 30% atau lebih besar tanpa steroid setelah rata-rata tindak lanjut dari 33 bulan, dan
21% memiliki hematokrit 30% atau lebih besar dengan kebutuhan prednison 15 mg / hari atau
kurang setelah tindak lanjut rata-rata 73 bulan. Dalam sebuah studi oleh Allgood dan Chaplin,
44% pasien mengalami CR setelah lebih dari 1 tahun setelah splenektomi. Splenektomi dapat
dilakukan secara laparoskopi pada hampir semua pasien dengan AIHA primer dengan limpa
berukuran normal. Penarikan steroid setelah splenektomi harus dilakukan secara perlahan
(seperti yang dijelaskan untuk pengobatan primer) untuk mencegah krisis hemolitik dalam kasus
kekambuhan. Angka kematian splenektomi laparoskopi adalah 0,5% dalam sebuah studi nasional
besar. Risiko jangka pendek utama dari splenektomi (secara umum) adalah infeksi, emboli paru,
dan trombosis portal lienik (jarang pada pasien dengan limpa berukuran normal), tetapi risiko ini
belum diteliti secara khusus di WAIHAs primer.
Terdapat peningkatan risiko infeksi dan trombosis vena seumur hidup dan risiko yang
sangat kecil dari hipertensi pulmonal. Komplikasi infeksi yang paling serius, sering fatal, tetapi
jarang terjadi adalah septicemia pneumokokus. Risiko infeksi paling tinggi tidak lama setelah
splenektomi dan menurun setelah 1 tahun. Dalam sebuah studi berbasis populasi Skandinavia,
risiko relatif yang disesuaikan dari infeksi utama (membutuhkan kontak rumah sakit) dalam
perbandingan indikasi yang cocok 1 tahun setelah splenektomi untuk ITP (dengan risiko yang
mungkin sama seperti AIHA) adalah 1,4. Meskipun infeksi postplenectomy fatal tampaknya
kurang umum dalam beberapa tahun terakhir, itu adalah wajib untuk mengambil semua langkah
untuk mengurangi risiko ini. Ada bukti bagus tetapi tidak pasti bahwa vaksinasi pra operasi
mengurangi risiko infeksi berat. Vaksinasi untuk pneumokokus, meningokokus, dan
Haemophilus influenzae harus dilakukan sebelum splenektomi. Vaksinasi pneumokokus harus
diulang secara teratur. Profilaksis antibiotik jangka panjang mungkin tidak diperlukan pada
orang dewasa, tetapi pasien harus diberitahu tentang risiko ini dan harus segera mengambil
antibiotik jika demam tidak jelas. Risiko pada anak-anak dapat dikurangi dengan splenektomi
subtotal. Risiko jangka panjang dari trombosis vena adalah sedang. Informasi untuk pasien
tentang risiko jangka pendek dan jangka panjang diperlukan dan mungkin menjadi salah satu
alasan untuk fakta bahwa perawatan bedah kurang dimanfaatkan. Namun, splenektomi adalah
satu-satunya terapi sejauh ini yang dapat memberikan kebebasan dari perawatan pada sejumlah
besar pasien selama lebih dari 2 tahun dan mungkin menyembuhkan sekitar 20%.(7)
Rituximab
Rituximab saat ini adalah pilihan obat terbaik yang tersedia untuk pengobatan lini kedua.
Diberikan pada dosis induksi standar 375 mg / m2 secara intravena pada hari 1, 8, 15, dan 22.
Dalam metaanalisis, ORR untuk WAIHAs setelah rituximab adalah 70% (67% untuk primer dan
72% untuk sekunder). Tingkat CR adalah 42% (32% primer dan 46% sekunder). Tingkat CR
tertinggi setelah 2-4 bulan. Jadwal rituximab dan dosis secara empiris berasal dari pengobatan
limfoma, dan tidak diketahui apakah jadwal lain termasuk pemeliharaan sama atau lebih baik.
Ada data terbatas tentang jangka pendek dan hampir tidak ada data tentang efikasi jangka
panjang dan tidak ada data tentang efek merugikan jangka panjang. Berkenaan dengan efikasi
jangka pendek, tampaknya tidak ada banyak perbedaan antara rituximab dan splenektomi. Dalam
satu penelitian, hampir semua pasien (10 dari 11) memiliki WAIHAs primer steroid-refrakter,
tetapi empat pasien menerima terapi tambahan. Delapan pasien mencapai CR dan tiga PR, tetapi
enam pasien masih memiliki tanda-tanda hemolisis moderat dan karena itu tidak secara formal
memenuhi kriteria untuk CR. Dengan demikian, tingkat respons yang sebenarnya untuk
WAIHAs yang refrakter steroid tampaknya cukup tinggi, tetapi masih belum sepenuhnya jelas.
Kemanjuran dan toksisitas monoterapi rituximab sebelumnya diuji dalam beberapa penelitian
retrospektif tambahan pada populasi campuran refrakter primer atau sekunder AIHA. Respon
biasanya terjadi dalam 3 minggu. Pasien yang mengkonsumsi steroid sebelum memulai
rituximab harus melanjutkan steroid sampai respon terhadap antibodi CD20. Dalam studi
D'Arena et al, dengan tindak lanjut rata-rata 604 hari, semua pasien masih dalam CR atau PR.
Durasi remisi terpanjang adalah 2884 hari. Karena jumlah pasien yang kecil, data tentang
keefektifan rituximab jangka panjang harus dipertimbangkan dengan hati-hati. Prediktor respons
jangka panjang adalah pencapaian CR, konversi ke hasil DAT negatif, dan splenektomi
sebelumnya. Retensi dengan rituximab layak dan mungkin diperlukan setelah 1-3 tahun.
Rituximab telah diberikan kepada anak-anak tanpa masalah keamanan yang jelas. Peringatan
terapi rituximab adalah bahwa obat ini tidak berlisensi untuk indikasi dan bahwa komplikasi
infeksi jarang terjadi tetapi kadang-kadang mengancam kehidupan, terutama dengan pengobatan
berulang atau pemeliharaan. Ada risiko jangka panjang kecil dari leukoensefalopati multifokal
progresif. Namun demikian, rituximab adalah pilihan yang lebih disukai untuk pasien yang tidak
memenuhi syarat untuk splenektomi. Jika seseorang menjelaskan manfaat dan risiko dari dua
perawatan lini kedua kepada pasien, ia biasanya menyukai rituximab karena itu adalah
pengobatan rawat jalan non-invasif, dan splenektomi tetap menjadi pilihan jika terjadi
kegagalan.(7)
Terapi kortikosteroid tidak efektif dan kontraindikasi untuk menghindari risiko
komplikasi infektif. Splenektomi juga tidak diindikasikan karena lokasi hemolisis intra-vaskular.
Saat ini, Rituximab adalah satu-satunya pengobatan yang menawarkan respon berkepanjangan
(rata-rata 24 bulan). (9)
 BAB III
KESIMPULAN

3.1 Kesimpulan
Anemia hemolitik autoimun (AIHA) adalah suatu gangguan autoimun yang langka
dimana terbentuknya auto antibodi terhadap antigen dari permukaan sel darah merah (eritrosit),
menghasilkan penghancuran sel darah merah secara dini. AIHA secara patofisiologis dibagi
menjadi subtipe hangat, campuran dan reaktif dingin, berdasarkan suhu reaktivitas RBC
autoantibody yang optimal. AIHA karena antibodi hangat adalah subtipe yang paling umum
yang menyumbang sekitar 75% dari semua kasus AIHA. (1)
Direct antiglobulin test (DAT), diperkenalkan oleh Robert Royston Amos Coombs dan
kawan-kawan pada tahun 1945, adalah suatu tes sederhana yang dapat membantu membedakan
penyebab hemolisis dari gangguan sitem imunitas atau non imunitas.(2,3) DAT menggunakan
anti human globulin (AHG; juga dikenal sebagai anti globulin) suatu reagen spesifik, biasanya
berupa anti-IgG dan anti-C3, yang mengarah pada aglutinasi IgG dan komplemen yang melapisi
sel darah merah. Bahkan pada pasien normal, sirkulasi sel darah merah mungkin memiliki
sejumlah kecil IgG dan komplemen di permukaannya. Oleh karena itu, DAT mungkin positif
pada individu yang sehat, tergantung pada kepekaan teknik dan reagen yang digunakan. (2)
Thalassemia merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat yang utama di
beberapa belahan dunia seperti Mediterania, Timur Tengah, India, dan Asia Selatan. Selain itu
juga diakibatkan oleh perubahan demografis yang disebabkan oleh migrasi dari kelompok etnis
minoritas dengan frekuensi tinggi mutasi thalassemia. Eropa Utara dan negara-negara Amerika
Utara telah mengembangkan program pencegahan untuk thalassemia. Gambaran klinis pada
pembawa sifat thalassemia mulai dari asimptomatik sampai anemia berat yang membutuhkan
transfusi darah seumur hidup. Bentuk talasemia yang paling umum adalah thalassemia α- β-;
thalassemia jenis lain juga dapat terjadi sebagai thalassemia δβ, atau herediter persisten
hemoglobin fetus. Thalassemia β sangat heterogen pada tingkat molekuler dengan lebih dari 300
titik mutasi dan penghapusan tingkat keparahan yang berbeda. Tiga keadaan klinis dan
hematologis yang meningkatkan keparahan diakui dalam hubungan dengan tingkat
ketidakseimbangan antara rantai globin α dan rantai globin ß: thalassemia minor, yaitu suatu
keadaan pembawa sifat yang secara umum tidak menimbulkan gejala. Pasien dengan thalassemia
 ß mayor biasanya menunjukkan anemia yang berat pada bayi dan sangat bergantung pada
transfusi seumur hidup. Pada pasien thalassemia intermedia, karena genotipe thalassemia ß lebih
ringan daripada thalassemia mayor, gejala klinis bervariasi dari pasien yang tidak bergantung
pada transfusi yang mungkin menderita anemia kronis dengan tingkat keparahan bervariasi,
terutama pada kondisi tertentu seperti pada infeksi. dan kehamilan hingga kepada pasien yang
tergantung pada transfusi yang memerlukan transfusi periodik untuk mengkompensasi anemia
hemolitik.(4)
Seperti pada semua penyakit, tujuan pengobatan AIHA adalah pencapaian remisi lengkap
dari klinis dan laboratorium tanpa adanya gejala sisa dari penyakit. Hasil tersebut dapat diperoleh
tidak hanya pada AIHA primer tetapi juga dalam sejumlah besar kasus sekunder ketika penyakit
yang mendasarinya menghilang secara spontan (infeksi), ketika obat penyebab dihentikan, atau
setelah pengobatan (kuratif) (operasi atau kemoterapi) apabila penyakit yang mendasarinya
adalah keganasan. (7)
Transfusi darah mungkin diperlukan pada kasus darurat pada AIHA. Masalahnya adalah
menemukan sel darah merah yang benar-benar cocok. Pada kasus-kasus darurat, transfusi tidak
boleh dihindari atau ditunda karena ketidakpastian dalam pencocokan golongan darah. (7)

Pilihan pengobatan pada AIHA primer dan sekunder (7)

Penyakit atau Pilihan Pilihan kedua Di atas pilihan kedua Pilihan
keadaan pertama terakhir
AIHA primer Steroid (+ Splenektomi Azathioprine, MMF, CPA dosis
rituximab) Rituximab cyclosporine, tinggi
cyclophosphamide Alemtuzumab
LNH se B dan T Steroid Kemoterapi +/- Antibodi anti CD20
rituximab (splenektomi lainnya
pada SMZL) Ibrutinib
Limfoma Hodgkin Steroid Kemoterapi
Tumor padat Steroid
Pembedahan
Kista dermoid Ovariektomi
ovarium
SLE Steroid Azathioprine MMF Rituximab
Autologus
SCT
Kolitis ulseratifa Steroid Azathioprine Total
colectomy
Transplantasi Reduksi
organ immunosupres
an, steroid
Alergi obat Penghentian Steroid
obat
 DAFTAR PUSTAKA

1. Ungprasert P, Tanratana P, Srivali N. Autoimmune hemolytic anemia and venous

thromboembolism: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res [Internet].
2015;136(5):1013–7. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2015.09.004
2. Karim S. Direct Antiglobulin Test [Internet]. Second Edition. Transfusion Medicine and
Hemostasis: Clinical and Laboratory Aspects: Second Edition. Elsevier Inc.; 2013. 137-
140 p. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-397164-7.00021-5
3. Segel GB, Lichtman MA. Blood Cells , Molecules and Diseases Direct antiglobulin ( “
Coombs ” ) test-negative autoimmune hemolytic anemia : A review. Blood Cells, Mol
Dis [Internet]. 2013; Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.bcmd.2013.12.003
4. Risoluti R, Materazzi S, Bozzi C, Caprari P. Author ’ s Accepted Manuscript methods.
Talanta. 2018;
5. Haley K. Congenital Hemolytic Anemia. Med Clin North Am [Internet].
2017;101(2):361–74. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2016.09.008
6. Michel M, Jäger U. Autoimmune Hemolytic Anemia. Hematology [Internet]. 2018;648–
662.e1. Available from:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B9780323357623000469
7. Kalfa TA. Hemolytic Anemias [Internet]. Pathobiology of Human Disease: A Dynamic
Encyclopedia of Disease Mechanisms. Elsevier Inc.; 2014. 1532-1543 p. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-386456-7.07907-7
8. Makroo RN, Bhatia A. Provision of ideal transfusion support – The essence of
thalassemia care. Apollo Med [Internet]. 2014;11(3):184–90. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.apme.2014.07.011
9. Bonnet S, Guédon A, Ribeil JA, Suarez F, Tamburini J, Gaujoux S. Indications and
outcome of splenectomy in hematologic disease. J Visc Surg [Internet].
2017;154(6):421–9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jviscsurg.2017.06.011