Actiune toxica

Sus

Efectele hipnotic, sedativ si tranchilizant al benzodiazepinelor implica mecanismele GABA-ergice din sistemul nervos
central.
Studii electrofiziologice au aratat ca benzodiazepinele faciliteaza transmisia sinaptica GABA-ergica la nivelul scoartei
cerebrale, hipocampului, hipotalamusului, substantei nigra, scoartei cerebeloase si maduvei spinarii.

Actiunea benzodiazepinelor se exercita asupra receptorilor membranari de tip GABA A avand drept urmare cresterea
frecventei deschiderii canalelor pentru clor (care reprezinta portiunea efectoare a receptorilor) si hiperpolarizare.
Modificarea conformationala determinata de actiunea benzodiazepinelor faciliteaza deschiderea canalelor pentru clor
indusa de GABA.

S-a demonstrat ca exista si locuri de legare ale benzodiazepinelor in afara SNC, care nu sunt dependente
de GABA, fiind numite receptori benzodiazepinici de tip periferic.
Intoxicatia acuta
Sus

Benzodiazepinele fac parte din categoria celor mai prescrise medicamente, datorita efectelor anxiolitice, hipnotice,
anticonvulsivante si relaxante ale musculaturii striate. De aici rezulta si relativ frecventa incidenta a intoxicatiilor acute
cu benzodiazepine.

Benzodiazepinele sunt rareori cauzatoare de deces. Nu s-a stabilit inca o doza letala pentru benzodiazepine
(doze de 2 g duc doar la deprimarea moderata a respiratiei).

Manifestarile clinice sunt de intensitate moderata:

- sedare, somnolenta,
- diplopie,
- dizartrie,
- ataxie,
- deprimare intelectuala.

Benzodiazepinele cu durata scurta de actiune au toxicitate mai crescuta. Copii si batranii sunt mai susceptibili la
actiunile deprimante ale acestor compusi. Asocierea cu alte deprimante poate agrava aspectul clinic.
Intoxicatia cronica
Sus

Consumul cronic de benzodiazepine creste o data cu varsta, fiind frecvent asociat cu cel de alcool si tutun.

Tendinta de a lua benzodiazepine intr-un cadru neterapeutic pentru cautarea unui efect psihic resimtit ca agreabil
este foarte mica (in comparatie cu alti agenti psihoactivi) in cazul persoanelor in buna stare de sanatate psihica.

Exista insa indivizi la care exista pericolul unei utilizari neadecvate, cu tendinta de a creste doza pentru cautarea unui
efect psihic resimtit ca agreabil. Dintre acestia fac parte alcoolicii si toxicomanii care manifesta tendinta de a evada
din realitatea vietii.
In cazul nevropatilor si psihopatilor, benzodiazepinele pot crea o veritabila dependenta, inclusiv psihica la subiectii cu
personalitate slaba sau prost structurata.

Efectul placut direct sau indirect (consecutiv calmarii unor simptome neplacute, ca de exemplu anxietatea) indeamna
la repetarea administrarii, ducand in cele din urma, prin intarirea repetata a conditionarii, la invatarea
comportamentului ce caracterizeaza dependenta.
La aceasta poate contribui si o reactivitate individuala particulara, care determina un raspuns mai intens la efectul
favorabil (sau aparent favorabil) al medicamentului si creeaza o impresie pregnanta de satisfactie, crescand astfel
efectul de reintarire.

Abuzul de benzodiazepine are de obicei origine extramedicala (relativ putini pacienti in tratament cu benzodiazepine
folosesc abuziv medicamentul).

Conform definitiei date de Landry si colaboratorii, abuzul de benzodiazepine este acea utilizarea de benzodiazepine
care cauzeaza tulburari si disfunctii la pacienti in buna stare fizica, psihologica, emotionala sau sociala. Tulburarile si
disfunctiile merg de la medii pana la grave si sunt adesea autolimitante.

O mentiune speciala trebuie facuta pentru flunitrazepam (Rohypnol), benzodiazepina cu actiune hipnotica.
Cunoscut sub denumirea de "valium mexican" (sau "R-2") flunitrazepamul determina o simptomatologie de circa 10
ore, caracterizata prin sedare usoara, ameteli, confuzie, tulburari vizuale, si un grad de amnezie, ceea ce face ca
acest medicament sa fie frecvent utilizat in scopul violului.
Din acest motiv Rohypnolul, aprobat la inceputul anilor '90 in SUA, a fost interzis in 1996 in urma semnalarii unui
numar important de cazuri de viol in care acesta fost utilizat pentru a anihila rezistenta victimelor.

Consumul repetat de benzodiazepine produce toleranta, dependenta psihica moderata, iar la doze mari se poate
instala dependenta fizica. Mai caracteristice sunt tulburarile de coordonare motorie (traduse si prin mers ebrios)
datorate actiunii miorelaxante.

Conform DSM IV dependenta de benzodiazepine este "un cluster de simptome cognitive, comportamentale si
fiziologice indicand ca individul continua sa foloseasca substanta in ciuda problemelor pe care le dezvolta aceasta".
Cumularea conduce la fenomenele toxice ale supradozarii, din cauza depasirii capacitatii de biotransformare si a
eliminarii lente.Toleranta si dependenta sunt incrucisate pentru toti compusii apartinand acestei grupe chimice.

Dependenta de benzodiazepine este actualmente considerata un dezavantaj important al tratamentului indelungat.

Ea apare dupa cateva saptamani de tratament si in general este benigna, dar poate imbraca aspecte severe in
conditiile tratamentului de lunga durata.

Separarea dependentei psihice de cea fizica este uneori greu de facut. In cazul benzodiazepinelor, ambele tipuri de
dependenta coexista.

Dependenta psihica este definita ca o stare psihologica alterata care conduce la administrarea continua a
benzodiazepinelor pentru a preveni aparitia sindromului de abstinenta.
Exista doua tipuri de dependenta psihica:
- dependenta dozei crescute (tipul dependentei barbiturice);
- dependenta dozei scazute (apare in cazul dozelor terapeutice).
Sindromul de abstinenta poate determina adesea folosirea cronica. O discontinuitate in administrarea
benzodiazepinelor permite antagonistilor endogeni sa interactioneze cu receptorii hipersenzitivi. Interactiunea acestora
cu receptorii benzodiazepinelor produce anxietate.

In general, numarul cazurilor de dependenta este mic in comparatie cu numarul mare de pacienti care folosesc
aceste medicamente. Doar o mica parte din pacientii tratati cu benzodiazepine si care au indicatii medicale justificate
dezvolta comportament compulsiv de consum (desi se poate dezvolta toleranta si dependenta fizica la administrarea
regulata pe perioade lungi).
Toleranta la benzodiazepine este partiala:
- se instaleaza destul de rapid pentru efectele sedative (somnolenta, diminuarea atentiei) si ataxice;
- mai lent si mai neregulat pentru efectul antiepileptic;
- toleranta pentru efectul anxiolitic si hipnotic nu a fost dovedita.
In consecinta, in terapeutica dozele sunt rareori crescute.Toleranta are mecanism farmacodinamic implicand
desensibilizarea receptorilor pentru GABA, spre deosebire de barbiturice la care toleranta are un mecanism
farmacocinetic (autoinductie enzimatica).

Simptomele sindromului de abstinenta sunt de obicei minore, comparativ cu cele produse in cazul alcoolului si
barbituricelor.
Ele sunt in general opusul efectelor primare ale substantelor:

- tulburari de somn,
- anxietate,
- tensiune musculara,
- disfunctii neurovegetative,
- in cazurile grave pot sa apara episoade epileptice (acestea pot interveni la oprirea brusca a unui tratament prelungit
si regulat cu benzodiazepine).
In functie de tipul de benzodiazepina simptomele apar dupa una pana la mai multe zile de la oprirea administrarii si
pot persista timp de cateva zile sau saptamani.
La intreruperea brusca a medicatiei, sindromul de abstinenta incepe dupa 2-3 zile, in cazul compusilor cu timp de
injumatatire scurt (oxazepam, lorazepam, triazolam, etc.) si dupa 1 - 3 saptamani, pentru cei cu timp de injumatatire
lung (diazepam, nitrazepam, etc).
Simptomele constau in:
- anxietate, agitatie,
- tulburari de somn,
- iritabilitate,
- cefalee,
- tremor, tresariri musculare, mialgii,
- sudoratie, diaree.
In cazul tratamentului prelungit cu doze mari pot aparea (la intrerupere):
- stari confuzionale,
- delir si alte manifestari psihotice,
- convulsii.
Intreruperea brusca a administrarii benzodiazepinelor dupa tratament prelungit cu doze mediidetermina un sindrom
de abstinenta de mica intensitate, uneori greu de distins de anxietatea care a impus tratamentul cu astfel de
medicamente.
Unii bolnavi manifesta:

- cefalee,
- scadere ponderala,
- inapetenta,
- greturi, voma,
-tremuraturi,
- insomnie, anxietate.

Mijloacele vizand impiedicarea sau diminuarea aparitiei acestor simptome constau in scaderea gradata a dozei si
cresterea intervalului de timp intre prize.
Prescrierea benzodiazepinelor la subiecti comportand un risc ridicat de dependenta psihica si fizica (alcoolici,
toxicomani), trebuie facuta cu o mare rezerva.

Tratamentul intoxicatiei acute

Sus

Tratamentul intoxicatiei acute cu benzodiazepine este in principal suportiv.

In cazul unei supradoze acesta include:

- oxigenoterapie;
- perfuzie endovenoasa cu dextroza sau tiamina daca apar semnele de hipoxemie, alterarea statusului
mental, hipoglicemie sau malnutritie.

Decontaminare digestiva prin inducerea vemei sau prin spalatura gastrica este eficienta in primele ore de la
ingestie. Tot in aceiasi perioada de timp se ia in considerare administrarea orala sau pe sonda nasogastrica a unei
singure doze de carbune activ (cu masurile de protectie pentru mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii).

Masurile de eliminare activa sunt ineficiente.

Flumazenilul este antagonistul benzodiazepinelor, legand situsurile complexului clor-GABAA, ceea ce conduce la
reversibilitatea efectelor deprimante asupra SNC (efecte caracteristice benzodiazepinelor si drogurilor asemanatoare,
ca de ex. zolpidem).
Securitatea folosirii flumazenilului pare a fi limitata, acesta fiind utilizat doar in cazul intoxicatiei acute cu
benzodiazepine (ex. la copii dupa o supradoza sau dupa consumul controlat al benzodiazepinelor pentru sedare).

Durata de actiune a flumazenilului este insa scurta, necesitand repetarea dozelor. Doza initiala este de 0.3 mg i.v.,
doza ce poate fi repetata la 1 minut, fara a depasi 2 mg in total.

Riscurile administrarii de flumazenil depasesc beneficiile in multe cazuri:

- in cazul inducerii de catre flumazenil a sindromului de retragere la benzodiazepine,

- la pacientii cu toleranta farmacodinamica si convulsii, care au luat de asemenea si antidepresive ciclice favorizand
convulsiile).
In cursul detoxifierii pot aparea simptomele de abstinenta (retragere), dar, in majoritatea cazurilor, ele sunt moderate.
Daca reapare anxietatea, poate fi prescrisa buspirona (mai putin eficienta ca o benzodiazepina pentru tratarea
anxietatii). Unii specialisti au recomandat, in cursul detoxifierii, substitutia cu o benzodiazepina cu timp de
injumatatire lung.

Naloxonul se administreaza daca apare insuficienta (colapsul) respiratorie.

Tratamentul intoxicatiei cronice
Sus

Consumatorii abuzivi de benzodiazepine in doze mari necesita de obicei detoxifiere spitalizata. Frecvent, abuzul de
benzodiazepine este parte a dependentei combinate (politoxicomanii) implicand alcool, opioide si cocaina.

Tratamentul dependentei de benzodiazepine trebuie inceput cu evaluarea afectiunilor psihice asociate. Se practica o
testare toxicologica amanuntita, tinand cont de frecventa asociere alcool-sedative, etc, si se determina doza de
benzodiazepine necesara stabilizarii (din anamneza, examenul clinic sau cel toxicologic).
Detoxifierea impune trecerea spre administrarea de benzodiazepine cu actiune lunga (diazepam, clordiazepoxid),
ulterior scazandu-se cu 30% doza in primele doua zile si cu 10% in urmatoarele.

Riscul de folosire si dependenta fizica obliga la evitarea administrarii prelungite a benzodiazepinelor tranchilizante si
hipnotice. In general se recomanda ca durata tratamentului sa nu depaseasca cateva saptamani. Se prefera
administrarile intermitente si folosirea dozelor mici.
Un tratament de 4 saptamani sau mai mult nu trebuie incetat brusc, ci progresiv (diminuarea dozelor prin paliere
succesive, intervale prelungite intre prize), cu scopul de a distinge veritabilele simptome de abstinenta de tulburarile
patologice initiale care ar putea sa reapara.

Daca administrarea s-a facut continuu cateva luni, dozele se scad cu cate 1/8 la flecare 2 saptamani, pana la
suprimare dupa 6-12 saptamani.

Dupa detoxifiere, prevenirea recaderilor necesita un program de reabilitare similar tratamentului alcoolismului. Nu s-a
gasit medicatie utila in reabilitarea (recuperarea) consumatorilor abuzivi de sedative dar, desigur tulburarile psihice
de tip depresiv sau schizofrenic necesita medicatie specifica.