La hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia ha sido una de las ideas más duraderas en psiquiatría. Inicialmente, se hizo hincapié en el papel de la hiperdopaminergia en la etiología de la esquizofrenia (versión I), pero posteriormente se reconceptualizó para especificar hiperdopaminergia subcortical con hipodopaminergia prefrontal (versión II). Sin embargo, estas hipótesis se centraron demasiado estrechamente en la propia dopamina, la psicosis combinada y la esquizofrenia, y los avances previos en la genética, la biología molecular y la investigación de imágenes en la esquizofrenia. Desde la versión II, ha habido más de 6700 artículos sobre la dopamina y la esquizofrenia. Revisamos selectivamente estos datos para proporcionar una visión general de los 5 flujos críticos de nueva evidencia: estudios de imágenes neuroquímicas, evidencia genética, hallazgos sobre factores de riesgo ambientales, investigación sobre el fenotipo extendido y estudios en animales. Sintetizamos esta evidencia en una nueva hipótesis de dopamina de esquizofrenia-versión III: la vía común final. Esta hipótesis busca ser integral al proporcionar un marco que vincule los factores de riesgo, incluidos el embarazo y las complicaciones obstétricas, el estrés y el trauma, el uso de drogas y los genes, con el aumento de la función dopaminérgica presináptica del estriado. Explica cómo una serie compleja de imágenes patológicas, de emisión de positrones, resonancia magnética y otros hallazgos, como anormalidades estructurales y funcionales frontotemporales y alteraciones cognitivas, pueden converger neuroquímicamente para causar psicosis a través de una prominencia aberrante y conducir a un diagnóstico de esquizofrenia. La hipótesis tiene una implicación importante para los enfoques de tratamiento. Los tratamientos actuales actúan aguas abajo de la anomalía neurotransmisora crítica. El futuro desarrollo de fármacos y la investigación de la etiopatogenia deberían centrarse en la identificación y manipulación de los factores previos que convergen en el punto de embudo dopaminérgico. Introducción La hipótesis de que la dopamina y los mecanismos dopaminérgicos son fundamentales para la esquizofrenia, y particularmente la psicosis, ha sido una de las ideas más duraderas sobre la enfermedad. A pesar de un comienzo relativamente poco propicio (inicialmente se pensó que la dopamina era una molécula precursora de poca importancia funcional), la idea ha evolucionado y acomodado nuevas pruebas para proporcionar una explicación cada vez más sofisticada de la implicación de la dopamina en la esquizofrenia. Esta revisión resume la evolución de la hipótesis de la dopamina, que caracterizamos por tener 2 encarnaciones previas principales (versión I, la encarnación original y versión II, que se articuló en 1991 y ha sido el marco guía desde entonces). El principal esfuerzo en este artículo es sintetizar la evidencia desde la versión II y articular lo que llamamos "La hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia: Versión III", que representa el relato más parsimonioso del estado actual del conocimiento. Lo llamamos versión III porque esperamos que se revise. Sin embargo, destacamos las características de la versión III que creemos que están lo suficientemente bien establecidas como para que sean constantes en futuras revisiones, así como en aspectos que aún están en evolución. Finalmente, repasamos el poder explicativo de la hipótesis, indicando los aspectos conocidos de la esquizofrenia que puede y no puede explicar. La hipótesis de la dopamina: versión I La primera versión de la hipótesis de la dopamina podría titularse la hipótesis del receptor de la dopamina. Surgió del descubrimiento de fármacos antipsicóticos1 y el trabajo seminal de Carlsson y Lindqvit que identificaron que estos fármacos aumentaban el metabolismo de la dopamina cuando se administraban a animales.2 La evidencia adicional provino de las observaciones de que la reserpina, que es efectiva para tratar la psicosis, se descubrió que bloquean la recaptación de dopamina y otras monoaminas, lo que lleva a su disipación.3 Los estudios que muestran que la anfetamina, que aumenta los niveles de monoaminas sinápticas, puede inducir síntomas psicóticos (revisado en Lieberman et al4) proporcionó evidencia adicional. Sin embargo, no fue hasta la década de 1970 que la hipótesis de la dopamina finalmente se cristalizó con el hallazgo de que la eficacia clínica de los fármacos antipsicóticos estaba directamente relacionada con su afinidad por los receptores de la dopamina.5-7 El enfoque en ese momento era el exceso de transmisión en la dopamina receptores y bloqueo de estos receptores para tratar la psicosis (p. ej., Matthysse8 y Snyder9). Mientras que la versión I contabilizó los datos disponibles, se consideró una hipótesis de esquizofrenia como un todo sin una clara articulación de su relación con una dimensión particular (p. Ej., Síntomas positivos frente a negativos) y no se relacionó la genética y los déficits del neurodesarrollo. (comprensiblemente, como poco se sabía acerca de ellos), y había pocas indicaciones claras de dónde estaba la anormalidad en el cerebro vivo, esto requeriría la aplicación posterior de técnicas de imagen in vivo. Además, se pensó en la dopamina de manera aislada, con poca consideración de cómo podría relacionarse con los factores de riesgo conocidos para la esquizofrenia, y finalmente no hubo un marco para vincular la anormalidad dopaminérgica a la expresión de los síntomas. La hipótesis de la dopamina: versión II En 1991, Davis et al.10 publicaron un artículo histórico que describe lo que denominaron "una hipótesis modificada de dopamina de la esquizofrenia" que reconceptualizó la hipótesis de la dopamina a la luz de los hallazgos disponibles en ese momento. El principal avance fue la adición de especificidad regional en la hipótesis para dar cuenta de los hallazgos postmortem y metabolito disponibles, datos de imágenes y nuevos conocimientos de estudios en animales sobre las interacciones corticales-subcorticales. Para esta etapa estaba claro que los metabolitos de dopamina no estaban universalmente elevados en el líquido cefalorraquídeo (CSF) o en el suero de pacientes con esquizofrenia. También el enfoque en los receptores D2 se puso en tela de juicio por los hallazgos que muestran que la clozapina tiene una eficacia superior para los pacientes que eran refractarios a otros fármacos antipsicóticos a pesar de tener una baja afinidad por los receptores D2 y su baja ocupación. Además, los estudios postmortem de los receptores D2 en la esquizofrenia no pudieron excluir las confusiones del tratamiento antipsicótico previo, y los primeros estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) de los receptores D2 / 3 en pacientes sin tratamiento previo mostraron resultados contradictorios. Tomados en conjunto, estos hallazgos fueron incompatibles con la simple propuesta de exceso de neurotransmisión dopaminérgica de la versión I. Además, existía la paradoja de que las medidas del metabolito de la dopamina se redujeron en algunos pacientes con esquizofrenia mientras se correlacionaba con la gravedad de los síntomas y la respuesta a fármacos antipsicóticos. Davis et al10 recurrieron a estas inconsistencias y la evidencia emergente de que los receptores de dopamina muestran diferentes distribuciones cerebrales, caracterizadas como D1 predominantemente corticales y D2 predominantemente subcorticales, para proporcionar una base para sugerir que los efectos de las anormalidades en la función de la dopamina pueden variar según la región cerebral. Sin embargo, fueron los estudios PET los que mostraron un flujo sanguíneo cerebral reducido en la corteza frontal que proporcionaron la mejor evidencia de disfunción cerebral regional en la esquizofrenia. La "hipofrontalidad" en estos estudios se correlacionó directamente con niveles bajos de metabolitos de dopamina en el LCR. Debido a que los niveles de metabolitos de dopamina en CSF reflejan el metabolismo de la dopamina cortical, argumentaron que la relación entre la hipofrontalidad y los bajos niveles de metabolitos de dopamina en el LCR indica niveles bajos de dopamina en la parte frontal. Por lo tanto, la mayor innovación en la versión II fue el paso de una hipótesis de dopamina unilateral que explica todas las facetas de la esquizofrenia a una hipodopaminergia prefrontal regional específica y una hiperdopaminergia subcortical. Si bien la evidencia de esto en humanos fue indirecta, los estudios en animales proporcionaron evidencia directa de un vínculo entre la hipo e hiperdopaminergia. Las lesiones de las neuronas dopaminérgicas en la corteza prefrontal dan como resultado niveles aumentados de dopamina y sus metabolitos y densidad del receptor D2 en el cuerpo estriado, 11 mientras que la aplicación de agonistas dopaminérgicos a las áreas prefrontales reduce los niveles de metabolitos de dopamina en el cuerpo estriado12. Esto proporcionó un mecanismo para proponer que la esquizofrenia se caracteriza por hipodopaminergia frontal que resulta en hiperdopaminergia estriatal. Además, Davis et al10 plantearon la hipótesis de que los síntomas negativos de la esquizofrenia eran consecuencia de la hipodopaminergia frontal, en base a las similitudes entre el comportamiento exhibido por animales y humanos con lesiones del lóbulo frontal y los síntomas negativos de la esquizofrenia. Se hipotetizó que los síntomas positivos eran consecuencia de la hiperdopaminergia estriatal, en base a los hallazgos de que los niveles más altos de metabolitos de dopamina están relacionados con mayores síntomas positivos y respuesta al tratamiento con fármacos antipsicóticos. Aunque es un avance sustancial, hay una serie de debilidades en la "versión II" de la hipótesis de la dopamina, muchas de las cuales los autores reconocieron en ese momento. Gran parte de la evidencia de la hipótesis se basó en inferencias de estudios en animales u otras condiciones clínicas. No hubo evidencia directa de bajos niveles de dopamina en la corteza frontal y evidencia directa limitada para la función dopaminérgica estriatal elevada. No estaba claro cómo las anomalías dopaminérgicas estaban vinculadas a los fenómenos clínicos: no había un marco que describiera cómo la hiperdopaminergia estriatal se traduce en delirios o cómo la hipodopaminergia frontal resulta en un embotamiento afectivo, por ejemplo. Además, posteriormente ha quedado claro que las anomalías corticales son más complicadas que solo la hipofrontalidad propuesta en ese momento (p. Ej., Ver revisiones de Davidson y Heinrichs13 y McGuire et al14) y ha surgido poca evidencia clara de hipodopaminergia frontal en la esquizofrenia (ver a continuación ) Pero, lo que es más importante, la versión II era anterior a los estudios sobre el neurodesarrollo y los aspectos prodrómicos de la esquizofrenia, no describía los orígenes etiológicos de la anormalidad dopaminérgica y, más allá de especificar "hiperdopaminergia" o "hipodopaminergia", no identificaba qué elemento de la transmisión dopaminérgica fue anormal Nueva evidencia y el fundamento de la versión III Mucho ha cambiado desde la versión II. Se han publicado más de 6700 artículos y 181 000 citas sobre el tema "dopamina y esquizofrenia" desde 1991. No es posible proporcionar una revisión exhaustiva de todos los nuevos hallazgos desde entonces, y mucho menos tratar de entrelazarlos en una hipótesis coherente. . Por lo tanto, el enfoque de nuestro esfuerzo es identificar los 5 flujos más críticos de nueva evidencia, resumir brevemente lo que vemos como los hallazgos clave de estos, y usarlos para desarrollar la comprensión más parsimoniosa del papel de la dopamina en la esquizofrenia versión III . Avances en imágenes neuroquímicas de la esquizofrenia Función de dopamina presináptica y dopamina sináptica Aunque no es posible medir los niveles de dopamina directamente en humanos, se han desarrollado técnicas que proporcionan índices indirectos de síntesis y liberación de dopamina y niveles supuestos de dopamina sináptica. La función dopaminérgica estriatal presináptica puede medirse utilizando L-dopa radiomarcada, que se convierte en dopamina y queda atrapada en los terminales nerviosos de dopamina estriados listos para su liberación. Esto proporciona un índice de síntesis y almacenamiento de dopamina en los terminales presinápticos de las neuronas dopaminérgicas estriatales (ver revisión de Moore et al15). Siete de los nueve estudios en pacientes con esquizofrenia que utilizan esta técnica han informado una capacidad de síntesis de dopamina estriatal presináptica elevada en la esquizofrenia, 16-22 con tamaños de efecto en estos estudios que varían de 0,63 a 1,89.23. Los otros 2 estudios, ambos en pacientes crónicos, informaron ya sea una elevación pequeña pero no significativa24 o una pequeña reducción de los niveles.25 Todos los estudios que investigaron pacientes que eran psicóticos agudos en el momento de la exploración con PET encontraron una disponibilidad de dopamina presináptica estriatal elevada, 18- 21 con tamaños de efecto de 0,63 a 1,25.23. Esta, entonces, es la anomalía dopaminérgica cerebral más repetida en la esquizofrenia, y la evidencia indica que el tamaño del efecto es de moderado a grande. El siguiente paso en la transmisión de dopamina es la liberación de dopamina. La liberación de dopamina sináptica estriatal se puede evaluar después de un desafío que libera dopamina de la neurona mediante PET y tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT). La dopamina liberada compite con el radioligando y conduce a una reducción en la unión del radiotrazador y se considera un índice indirecto de dopamina liberada.26,27 Todos los estudios que utilizan este enfoque han encontrado evidencia de desplazamiento del radiotrazador aproximadamente doble en pacientes con esquizofrenia en comparación con controles: una elevación que es equivalente a un tamaño de efecto moderado a grande.28-32 Finalmente, si la síntesis de dopamina aumenta y es más sensible a la liberación frente a los desafíos, se esperarían niveles elevados de dopamina sináptica endógena cuando los pacientes están psicópata. La evidencia en línea con esto proviene de un estudio SPECT que usa una técnica de depleción de dopamina que encontró que la ocupación inicial de los receptores D2 por la dopamina también aumenta en la esquizofrenia. Receptores de dopamina Los estudios de PET y SPECT han utilizado varios radiotrazadores para obtener imágenes de receptores de dopamina D2 / 3 en la esquizofrenia. Como Davis et al10 notaron, los hallazgos de los estudios iniciales fueron inconsistentes, algunos informaron un aumento de la unión del receptor D2 / 3 en la esquizofrenia34-36 y otros no tuvieron diferencias con los controles.37,38 Ahora se han realizado al menos 19 estudios que investigan el D2 estriado 3 receptores en pacientes con esquizofrenia y 3 metaanálisis31,34,40. Estos metanálisis concluyen que, como máximo, hay una elevación modesta (10-20%) en la densidad del receptor estriado D2 / 3 en la esquizofrenia, independientemente de los efectos. de medicamentos antipsicóticos. Esto parece ser específico de los receptores D2 / 3: las densidades de los receptores D1 estriatales no se alteran, 30,39,41,42 y esta elevación puede ser regionalmente específica porque estos aumentos no se observan en las regiones extraestriatales. En todo caso, hay una disminución en los receptores D2 / D3 en áreas extraestriatales como el tálamo y el cíngulo anterior.43-46 El receptor D2 existe en 2 estados, y queda por determinar si el equilibrio entre estos 2 estados se altera en esquizofrenia.47 Además, debido a que los trazadores actuales se unen a una mezcla de receptores D2 y D3, es difícil precisar si los cambios están en el subtipo D3 o D2 de los receptores, aunque los datos preliminares con un trazador recientemente desarrollado, [11C] ] - (+) - 4-propil-9-hidroxinaftoxazina, muestran que no hay anormalidades en los estados altos o en los receptores D3 en la esquizofrenia.48 La transmisión dopaminérgica en la corteza prefrontal está mediada principalmente por los receptores D1, y la disfunción D1 se ha relacionado con el deterioro cognitivo y los síntomas negativos en la esquizofrenia (ver revisiones de Goldman-Rakic et al49 y Tamminga50, entre otros). Tres estudios han investigado los niveles de receptores D1 en pacientes sin drogas con esquizofrenia y encontraron asociaciones con deterioro cognitivo y síntomas negativos. Uno informó una densidad reducida del receptor D141 y otra no diferencia de los controles 42, y un estudio adicional que utilizó un radiotrazador diferente informó niveles aumentados de D1.51 Esta variación puede explicarse por diferentes propiedades de los radiotrazadores: el efecto del agotamiento de la dopamina sobre la unión por el trazador utilizado en los primeros 2 estudios puede oscurecer la elevación de la densidad del receptor D1 que es detectable por el trazador utilizado en el último estudio.52 El aumento de la unión mostrado por el trazador utilizado por Abi-Dargham y colegas, que se correlacionó directamente con el deterioro cognitivo, es consecuente con bajos niveles crónicos de dopamina en la corteza prefrontal que subyace a la disfunción cognitiva en la esquizofrenia, suponiendo que ha habido una regulación compensatoria de la densidad del receptor D1.51 Se requieren más estudios en pacientes para aclarar esto, particularmente porque ambos trazadores también pueden unirse a los receptores de la serotonina. Tratamiento y receptores de dopamina Más de 120 estudios de imágenes neuroquímicas han investigado los efectos in vivo de los tratamientos antipsicóticos en los receptores de dopamina en la esquizofrenia (véase, por ejemplo, la revisión de Frankle y Laruelle54). Estos muestran que a dosis clínicas todos los fármacos antipsicóticos con licencia actualmente bloquean los receptores D2 estriatales. Además, se requiere un bloqueo umbral D2 estriado para la eficacia antipsicótica, pero esto no es suficiente: algunos pacientes muestran poca mejoría a pesar de la alta ocupación D2.55-57. Un importante obstáculo para la hipótesis de dopamina solía ser la noción de que la respuesta antipsicótica estaba retrasada. durante 2-3 semanas después del inicio del tratamiento (ver revisión por Grace et al58). Sin embargo, ahora hay evidencia convincente de que no hay respuesta tardía: el inicio de la acción antipsicótica es temprano, 59,60 esta respuesta está relacionada con la ocupación del receptor estriado D2, 61 y la ocupación D2 a las 48 horas predice la naturaleza de la respuesta que sigue en las próximas 2 semanas.62 Por lo tanto, el principio original de la versión I sigue en pie: los receptores D2 de dopamina continúan dominando y siguen siendo necesarios para el tratamiento antipsicótico y los datos de imagen han fortalecido aún más los aspectos cuantitativos y temporales de esta relación. En resumen, los estudios de imágenes moleculares muestran que la función dopaminérgica presináptica estriatal es elevada en pacientes con esquizofrenia y se correlaciona más estrechamente con la dimensión sintomática de la psicosis y el bloqueo de esta transmisión intensificada, ya sea disminuyendo los niveles de dopamina o bloqueando la transmisión de dopamina, conduce a una resolución de síntomas para la mayoría de los pacientes. Avances en la comprensión de la etiología genética de la esquizofrenia La hipótesis de la dopamina 'versión II' se publicó antes del Proyecto del Genoma Humano y los enormes avances en la investigación genética en la esquizofrenia. Después de más de 1200 estudios, parece claro que ningún gen "codifica" la esquizofrenia.63 Por el contrario, al igual que muchas otras enfermedades complejas, hay una serie de genes, cada uno de pequeño tamaño de efecto asociado con la esquizofrenia.63 La base de datos de genes en el Schizophrenia Research Forum (http://www.schizophreniaforum.org) proporciona un metaanálisis sistemático y periódicamente actualizado de los estudios de asociación genética. A partir de otoño de 2008, 4 de las 10 principales variantes genéticas más fuertemente asociadas con la esquizofrenia están directamente involucradas en las vías dopaminérgicas. La asociación más fuerte es con una variante genética que afecta a la proteína transportadora de monoaminas vesiculares (rs2270641, odds ratio 1.63). Esta proteína actúa acumulando dopamina y otras monoaminas en las vesículas, lo que concuerda con los estudios de PET que muestran una acumulación elevada de dopamina radiomarcada en vesículas estriatales en la esquizofrenia. Además, otras variantes génicas en la lista de las asociaciones más fuertes, como en los genes de la metilentetrahidrofolato reductasa y el homólogo 1 del oncogén del timoma murino V-akt, afectan indirectamente al sistema dopaminérgico, entre otros efectos.64 Muchas de las otras variantes génicas en el lista superior están involucradas en el desarrollo cerebral, como el gen de dysbindin, o influyen en transmisores cerebrales más ubicuos, como glutamato o ácido γ-aminobutírico (GABA) .63,64 Si bien los hallazgos recientes han suscitado un gran interés en las variaciones del número de copias en la esquizofrenia -Las primeras evidencias allí también sugieren que son raras, tienden a ser exclusivas de las familias y es poco probable que representen más de un pequeño porcentaje de la esquizofrenia.63,65-67 Sería prematuro tratar de sintetizar estos genes en una vía que conduce a la anormalidad de la dopamina porque el número exacto, naturaleza, función y asociación de estos genes a la esquizofrenia está evolucionando. La afirmación más parsimoniosa que se puede hacer hoy es que, aunque se han identificado varias asociaciones genéticas, ninguna de ellas explica la mayoría de la esquizofrenia y la mayoría de ellas probablemente sean susceptibles. De los que se han identificado, algunos ya se han relacionado con la alteración de la transmisión de dopamina.68 Sin embargo, se desconoce la relevancia funcional de la mayoría de ellos para la función de la dopamina.68 Esta visión de la genética de la esquizofrenia vuelve a enfatizar un papel fundamental para otros factores que interactúan -Particularmente los factores de riesgo ambientales para la esquizofrenia. Factores de riesgo ambiental para la esquizofrenia Una gran cantidad de factores ambientales dispares contribuyen claramente al riesgo de esquizofrenia, sin embargo, muchas hipótesis de esquizofrenia, incluidas las versiones anteriores de la hipótesis de la dopamina, no las tienen en cuenta. Los marcadores de adversidad social como la migración, el desempleo, la educación urbana, la falta de amigos cercanos y el abuso infantil están todos asociados con un mayor riesgo bien establecido de esquizofrenia que no puede explicarse fácilmente solo por factores genéticos.69 Estos factores indexan directamente aislamiento / subordinación o están vinculados a estas experiencias.70 Los estudios en animales de aislamientos sociales71-73 y subordinación73,74 encuentran que estos factores conducen a la hiperactividad dopaminérgica.
Otros factores ambientales, como el embarazo / complicaciones obstétricas,
actúan en los primeros años de vida para aumentar el riesgo posterior de esquizofrenia (revisado por Cannon et al, 75 Geddes y Lawrie, 76 y Kunugi et al77). Ahora hay evidencia sustancial de modelos animales de que los factores pre y perinatales pueden llevar a una hiperactividad a largo plazo en la función dopaminérgica mesostriatal (revisado por Boksa y El-Khodor78 y Boksa79). Por ejemplo, las lesiones neonatales que afectan el hipocampo80,81 o la corteza frontal82 aumentan las respuestas conductuales mediadas por dopamina en ratas, al igual que el estrés prenatal, ya sea inducido por la administración de corticosterona83 o la manipulación materna.84 La exposición neonatal a toxinas también conduce a respuestas conductuales mediadas por la dopamina85. y la liberación elevada de dopamina estriatal.86 El estrés prenatal y neonatal, como la separación materna, también aumenta el metabolismo de la dopamina estriatal83 y la liberación.87,88 Estos últimos hallazgos son paralelos al aumento de la función dopaminérgica presináptica que se encuentra en la esquizofrenia. Varias sustancias psicoactivas también aumentan el riesgo de esquizofrenia. La relación entre los estimulantes, la psicosis y sus efectos sobre la función dopaminérgica ya ha sido considerada (p. Ej., Lieberman et al, 4 Angrist y Gershon, 89 y Yui et al90). Sin embargo, recientes trabajos de imágenes PET han demostrado que incluso unas pocas dosis de un estimulante pueden sensibilizar el sistema de dopamina estriado y pueden conducir a aumentos duraderos en la liberación de dopamina a anfetaminas incluso después de muchos meses de abstinencia.91 Desde versiones anteriores de la hipótesis de la dopamina, el cannabis el uso se ha convertido en un factor de riesgo para la esquizofrenia.92,93 El principal componente psicoactivo del cannabis actúa principalmente en los receptores de cannabinoides, 94 y este y otros agonistas cannabinoides se han demostrado en animales para aumentar la liberación de dopamina estriatal95,96. Hallazgos iniciales indican que este es el caso también en el hombre, 97 un resultado respaldado por observaciones de que los niveles de dopamina metabolito están aumentados en pacientes ingresados durante un primer episodio de psicosis asociado con el consumo de cannabis.98 Las drogas psicoactivas que actúan en otros sistemas también pueden actuar indirectamente sobre la dopaminérgica sistema al potenciar la liberación de dopamina causada por otros efectos. Esto se ha demostrado para el bloqueador del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) ketamina, que se ha encontrado que aumenta la liberación de dopamina inducida por anfetamina en humanos sanos a los niveles observados en la esquizofrenia.99 Estos nuevos datos indican, por lo tanto, que incluso psicoactivos Las drogas que no actúan directamente sobre el sistema de dopamina pueden afectar la liberación de dopamina a través de efectos indirectos. Múltiples rutas a la disfunción de la dopamina: factores ambientales y genéticos interactuantes Los genes y los factores ambientales no existen en forma aislada. Muchos se complementan entre sí, y algunos muestran efectos sinérgicos sobre el riesgo de esquizofrenia o anormalidades cerebrales asociadas con la esquizofrenia (véanse, por ejemplo, Cannon et al100 y Nicodemus et al101 y revisiones de Mittal et al102 y van Os et al103). Además, los estudios en animales indican que al menos algunos de estos factores interactúan en sus efectos sobre el sistema de dopamina: la crianza en aislamiento social potencia los efectos posteriores de los estimulantes104,105 o del estrés106 en el sistema de dopamina.105 También se han encontrado efectos similares en humanos, donde la liberación de dopamina estriatal en respuesta al estrés aumentó en personas que informaron bajo cuidado materno durante su infancia temprana.107 Además, hay interacciones con otros sistemas de neurotransmisores: la liberación de dopamina no se ve bajo la influencia de la ketamina sola108, pero mejora la acción de la anfetamina , lo que sugiere que los efectos del bloqueo de NMDA o, por extensión, otras causas putativas de la disfunción glutamatérgica, como los insultos neonatales, son moduladores. Las interneuronas GABA también participan en la regulación de la función de la dopamina subcortical y se han visto implicadas en la esquizofrenia.109 Las interacciones entre las variantes genéticas, incluidas las que influyen en la función dopaminérgica y los factores de riesgo ambientales, son otra vía posible para la disfunción dopaminérgica. Esto se ilustra mediante hallazgos de que las variantes del gen catecol-O-metiltransferasa (involucradas en el catabolismo de la dopamina) interactúan con la exposición temprana al cannabis para aumentar el riesgo posterior de psicosis110 y, en otros estudios, aumentar la reactividad al estrés y las reacciones paranoides al estrés (ver revisión por van et al70). El historial familiar de psicosis también interactúa con factores ambientales como la urbanidad para aumentar el riesgo de esquizofrenia.111,112 Además, el riesgo genético de la esquizofrenia parece interactuar con las complicaciones obstétricas: algunos factores genéticos de "esquizofrenia" hacen que el individuo sea más susceptible a los efectos de las complicaciones obstétricas , como anomalías estructurales frontales y temporales (ver revisión de Mittal et al102). Como se revisó anteriormente, los estudios en animales indican que la disfunción frontal y temporal puede conducir a una mayor liberación de dopamina estriatal y sugieren que esta es otra ruta a la desregulación de la dopamina. Si bien es necesario seguir trabajando para investigar la naturaleza y el alcance de todas estas posibles interacciones, la evidencia indica que muchos factores ambientales y genéticos dispares, directos e indirectos pueden conducir a la disfunción de la dopamina y que algunos ocurren independientemente mientras que otros interactúan. El sorprendente hecho empírico es este: los riesgos relativos para desarrollar esquizofrenia que se otorgan a la migración (alrededor de 2.9113), complicaciones obstétricas (alrededor de 2.0, ver metaanálisis75,76) y uso frecuente de cannabis o anfetamina (2.09 para cannabis93 y alrededor de 10 para el uso de anfetaminas114) son considerablemente más altos que los de cualquier variante de un solo gen. Por lo tanto, a medida que la hipótesis de la dopamina evoluciona, el desafío científico no será solo encontrar genes que predispongan sino articular cómo los genes y el ambiente interactúan para conducir a la disfunción de la dopamina. Hallazgos del pródromo y "fenotipo extendido" de la esquizofrenia Otra área de investigación neurobiológica significativa en los últimos años se ha centrado en los primeros signos, o "pródromo", de la enfermedad y las manifestaciones más sutiles de los síntomas dentro de los miembros de la familia y la población en general. Estos grupos tienen un mayor riesgo de esquizofrenia pero aún no han desarrollado la enfermedad. La evidencia del estudio de estos grupos tiene, por lo tanto, el potencial de proporcionar información sobre la cadena causal de los eventos que conducen al desarrollo de la esquizofrenia. Las personas que cumplen los criterios clínicos para un alto riesgo de psicosis, p. Ej., Tienen un riesgo 400 veces mayor de desarrollar enfermedades psicóticas, predominantemente esquizofrenia, en los siguientes años.115,116 Presentan acumulación de [18F] -dopa estriatal elevada, que es se asoció positivamente con una mayor gravedad de los síntomas y se acerca a los niveles observados en pacientes con esquizofrenia.20 La función dopaminérgica estriatal presináptica elevada también se observa en otros grupos con un mayor riesgo de desarrollar psicosis, como la esquizotipia 117,118 y los familiares de personas con esquizofrenia.119 Estos últimos también muestran un mayor cambio en los niveles de metabolitos de dopamina en respuesta a un factor de estrés dado que los controles sanos120 y una asociación entre un mayor cambio en los niveles de metabolitos de dopamina con niveles más altos de síntomas similares a los psicóticos después del estrés.121 Estas anormalidades dopaminérgicas parecen intermedias a las observadas en pacientes con esquizofrenia, 20,117,120 aunque esto necesita para ser probado en estudios de potencia adecuada. En general, estos hallazgos indican que las anomalías dopaminérgicas no solo se observan en personas que son francamente psicóticas, sino que también se observan en personas con factores de riesgo de psicosis, que a menudo tienen síntomas, aunque a un nivel menos severo. Además, el estrés en estas personas se ha relacionado con un aumento de estos síntomas y un aumento de los índices dopaminérgicos (ver revisión de van et al70). Esto sugiere que las anomalías dopaminérgicas podrían ser la base de la "propensión a la psicosis" y muestra cómo el ambiente podría tener un mayor impacto en esto para llevar a una psicosis franca. Un desarrollo adicional desde la versión II de la hipótesis de la dopamina es la evidencia con respecto a las diferencias estructurales previas al inicio de la esquizofrenia. Las personas con signos prodrómicos también muestran déficits estructurales cerebrales, muy parecidos a los de los pacientes, aunque en menor grado (ver revisión de Wood et al122), al igual que los familiares de personas con esquizofrenia y personas con rasgos esquizotípicos123 (ver revisión de Dickey et al124). ) Estas anormalidades cerebrales se encuentran en regiones frontotemporales, las mismas áreas donde las lesiones en animales resultan en anormalidades dopaminérgicas estriatales80,82,125. También hay evidencia de cambios estructurales cerebrales longitudinales en la esquizofrenia (p. Ej., DeLisi126 y van Haren et al127) y personas en riesgo de esquizofrenia.122,128 Sin embargo, la contribución de factores como la medicación129,130 y el consumo de cannabis131 a los cambios cerebrales longitudinales aún no se ha resuelto por completo, por lo que estos cambios no se abordan en la hipótesis de la dopamina propuesta: versión III. No es solo la estructura cerebral la que está alterada en estos individuos con riesgo de esquizofrenia; también existen diferencias funcionales que generalmente se encuentran en regiones cerebrales similares a las observadas en la esquizofrenia (ver revisiones de Fusar-Poli et al132 y Lawrie et al133) y un patrón similar de alteraciones neurocognitivas a las observadas en la esquizofrenia, aunque de nuevo en menor grado (ver revisión y estudios posteriores de Brewer et al, 134 Eastvold et al, 135 y Simon et al136). Parsimoniadamente, uno puede concluir que la elevación estriatal dopaminérgica está presente en un cerebro comprometido en la esquizofrenia y que lo mismo parece ser cierto en el "fenotipo extendido". Además, hay alguna evidencia de que los 2 están conectados tanto en el pródromo como en la esquizofrenia: una elevación dopaminérgica estriatal mayor en "individuos prodrómicos" se asocia directamente con una función neurocognitiva más pobre y activación alterada en las áreas corticales frontales durante la tarea.20 También hay indicios de que puede haber una gradación en el grado de elevación dopaminérgica, aunque se requieren comparaciones directas para corroborar esto. Finalmente, estudios recientes en la esquizofrenia y su pródromo han comenzado a localizar aún más la elevación presináptica de la dopamina en el cuerpo estriado a las partes funcionalmente vinculadas a las áreas corticales asociativas. Esquizofrenia o Psicosis El diagnóstico de esquizofrenia encapsula a pacientes con características clínicas y cursos marcadamente diferentes (ver revisiones de Dutta et al.138 y Peralta y Cuesta139). Los sistemas de clasificación han intentado lidiar con esto de manera categórica proponiendo subtipos y síndromes intermedios.138,139 Por otro lado, los análisis factoriales han identificado una cantidad de dimensiones de síntomas: positiva, negativa, desorganizada, afectiva y cognitiva, por ejemplo, Dutta et al138 y Peralta y Cuesta.139 El dominio y la combinación de las dimensiones pueden fluctuar durante la historia natural de la enfermedad.138, 139 Además, muchos pacientes cumplen con los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (Cuarta Edición) (DSM-IV) para otros trastornos psiquiátricos. .140 A pesar de esta variabilidad, sigue siendo el hecho de que la gran mayoría de los pacientes con esquizofrenia acuden a la atención clínica debido a su psicosis. Sin embargo, la psicosis en sí misma no es exclusiva de la esquizofrenia. Aproximadamente el 8% de la población general también informa experiencias psicóticas, y en alrededor del 4% esto se asocia con deterioro y angustia (ver revisión por van Os et al141). Por lo tanto, la distinción entre psicosis clínica y subclínica puede reflejar factores personales y socioculturales que interactúan tanto como lo hace la biología.141 El párrafo anterior subraya que sería altamente inverosímil que cualquier factor biológico pueda "explicar" determinísticamente un diagnóstico de esquizofrenia. Un escenario mucho más probable es que una disfunción biológica puede contribuir a una de las principales dimensiones de la enfermedad. La evidencia ciertamente sugiere que la función de la dopamina estriatal parece ser más elevada en las personas que son psicóticas agudas, ya sea en el contexto de la esquizofrenia o la psicosis observada en otra afección. La disfunción de la dopamina está presente incluso en sujetos que reflejan el fenotipo extendido, miembros de la familia, personas con esquizotipia e individuos sintomáticos con alto riesgo de psicosis.20,117,119 Por lo tanto, la evidencia actual es consistente con la hiperfunción de la dopamina más estrechamente relacionada con la dimensión de la psicosis. En la medida en que la psicosis es un rasgo característico de la esquizofrenia, la anormalidad de la dopamina se observa de manera rutinaria en la esquizofrenia. Sin embargo, predeciríamos que si se estudiasen formas no psicóticas de esquizofrenia (y tal categoría es permisible bajo el DSM-IV), no mostrarían anormalidades de dopamina similares, disociando así la psicosis de la esquizofrenia. Especificidad de la elevación presináptica de la dopamina estriatal a la esquizofrenia o psicosis La elevación de la dopamina estriatal no se observa en la manía, la depresión u otros trastornos psiquiátricos sin psicosis142-147 y no está relacionada con medidas de ansiedad o depresión en personas con síntomas psicóticos20,148. Por lo tanto, no es un indicador inespecífico de la morbilidad psiquiátrica. Sin embargo, la elevación de la dopamina estriatal se observa en la psicosis asociada a la psicosis en al menos un trastorno aparte de la esquizofrenia.22 Además, el bloqueo de la dopamina con fármacos antipsicóticos tampoco respeta los límites del diagnóstico; es efectivo para la psicosis relacionada con la manía, la depresión o la enfermedad de Parkinson149 , 150 así como para la psicosis en la esquizofrenia. Si bien se requieren más estudios y comparaciones directas, la elevación de la dopamina parece estar específicamente relacionada más generalmente con la propensión a la psicosis y no solo con la psicosis en la esquizofrenia. Vinculación de las anomalías de la dopamina a la expresión clínica de la esquizofrenia Si una hipótesis neuroquímica (basada en la dopamina o en cualquier otro neurotransmisor) es para explicar una enfermedad psiquiátrica definida por su expresión clínica, tiene que vincularse entre sí. Un defecto importante de las primeras 2 versiones de la hipótesis de la dopamina fue el silencio total sobre la problemas de cómo las anormalidades dopaminérgicas llevaron a la expresión clínica de la enfermedad. Desde la versión II de la hipótesis de la dopamina, los desarrollos en la neurociencia han proporcionado evidencia creciente del papel de la dopamina en la prominencia motivacional de los incentivos. Los experimentos y síntesis de datos de Berridge y Robinson, 151 Robbins y Everitt, 152,153 y Schultz y otros154-158 han implicado un papel distinto para los sistemas de dopamina subcorticales en la expectativa de incentivo o motivación y recompensa, respectivamente. Estas conceptualizaciones proporcionaron un marco para vincular la disfunción neuroquímica a la expresión clínica utilizando los conceptos de prominencia y recompensa. De acuerdo con una de esas extensiones de la hipótesis de la dopamina, 159,160 el disparo anormal de las neuronas de dopamina y la liberación anormal de dopamina conduce a una asignación aberrante de prominencia a estímulos inocuos. Se argumenta que los síntomas psicóticos, especialmente las ideas delirantes y las alucinaciones, surgen a lo largo del tiempo como la propia explicación del individuo de la experiencia de prominencia aberrante. La psicosis es, por lo tanto, una prominencia aberrante impulsada por la dopamina y filtrada a través de los esquemas cognitivos y socioculturales existentes del individuo, lo que permite que la misma sustancia química (dopamina) tenga diferentes manifestaciones clínicas en diferentes culturas y diferentes personas.159,160 Los modelos de salientes de incentivos también brindan una explicación plausible para los síntomas negativos: la desregulación de la dopamina puede aumentar el ruido en el sistema, "ahogar" las señales dopaminérgicas relacionadas con estímulos que indican recompensa, p. ej., Roiser et al161 y Seamans y Yang.162 El resultado neto sería un impulso motivacional reducido que conduciría con el tiempo a los síntomas negativos, como la retirada social y el descuido de los intereses. Como explicación, esto tiene validez aparente, y hay alguna evidencia de que la esquizofrenia se asocia con una reducción de la activación del estriado ventral para recompensar, y una mayor reducción se relaciona con niveles más altos de síntomas negativos.163 Sin embargo, esta propuesta y la hipótesis que vincula la baja dopamina frontal los niveles de las discapacidades cognitivas en la esquizofrenia deben ser probados por estudios adicionales in vivo de la función neuroquímica en pacientes. La hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia: versión III Proponemos una "tercera versión" revisada de la hipótesis de la dopamina para dar cuenta de la nueva evidencia, basándose en el trabajo de muchas revisiones anteriores (por ejemplo, Laruelle y Abi-Dargham, 32 van et al, 70 Cannon et al, 164 y Howes et al. al165). La hipótesis tiene 4 componentes distintivos. En primer lugar, hipotetizamos que múltiples "éxitos" interactúan para dar lugar a la desregulación de la dopamina, la vía común final para la psicosis en la esquizofrenia. Esto se ilustra esquemáticamente en la figura 1. En segundo lugar, el lugar geométrico de la desregulación de la dopamina pasa de estar principalmente en el nivel del receptor D2 a estar en el nivel de control dopaminérgico presináptico. En tercer lugar, la desregulación de la dopamina está relacionada con la "psicosis" en lugar de la esquizofrenia, y tal vez en la plenitud de tiempo se tratará de "propensión a la psicosis". Sin embargo, el diagnóstico exacto refleja la naturaleza de los impactos junto con factores socioculturales y no la dopamina. disfunción per se. Y finalmente, la desregulación de la dopamina tiene la hipótesis de alterar la evaluación de los estímulos, tal vez a través de un proceso de prominencia aberrante. Implicaciones de la hipótesis de dopamina de la esquizofrenia: versión III La hipótesis de que la ruta común final es la desregulación de la dopamina presináptica tiene algunas implicaciones clínicas importantes. En primer lugar, implica que los fármacos antipsicóticos actuales no están tratando la anomalía primaria y están actuando aguas abajo. Mientras que los fármacos antipsicóticos bloquean el efecto de la liberación inapropiada de dopamina, pueden paradójicamente empeorar la anomalía primaria bloqueando los autoreceptores D2 presinápticos, lo que da como resultado un aumento compensatorio en la síntesis de dopamina. Existe evidencia de voluntarios sanos de que el tratamiento antipsicótico agudo aumenta la capacidad de síntesis de dopamina presináptica, 166 y aunque el tratamiento subagudo exitoso puede reducir esto, 167 es elevado en pacientes que han recibido tratamiento antipsicótico durante muchos años.17 Esto puede explicar por qué los pacientes recaen rápidamente al suspender su medicación, y si los medicamentos incluso pueden empeorar la anomalía primaria, también representan una recaída más grave después de suspender el tratamiento. Esto sugiere que el desarrollo de fármacos debe centrarse en la modulación de la función presináptica de la dopamina estriatal, ya sea directamente o a través de efectos aguas arriba. ¿Qué hay de las otras dimensiones de la esquizofrenia en la versión III? Una característica atractiva de la versión II fue que propuso una disfunción en el sistema de dopamina como explicación completa de la esquizofrenia: una hipodopaminergia prefrontal que conduce a una hiperdopaminergia subcortical. Partimos de esta parsimonia en la versión III principalmente porque en las últimas 2 décadas ha habido poca evidencia convincente para esta secuencia de disfunción de la dopamina. Por otro lado, las últimas 2 décadas han proporcionado mucha más evidencia sobre las múltiples rutas (genéticas, del desarrollo neurológico, ambientales, sociales) que conducen a la hiperdopaminergia estriatal, como se discutió anteriormente. Además, la apreciación de la naturaleza dimensional de los síntomas de la esquizofrenia también habla de la independencia parcial de las diferentes características (cognitivas, negativas) de la psicosis.139 Por supuesto, existe evidencia correlacional de que las anormalidades de la dopamina estriatal están asociadas con un rendimiento deficiente en tareas cognitivas17,20,168 y la sugerencia de que una mayor capacidad de síntesis de dopamina estriatal está vinculada a anormalidades funcionales en las regiones corticales comprometidas por estas tareas.168,169 Sin embargo, debe señalarse que los datos recientes sugieren que estos cambios frontales / cognitivos no necesariamente tienen que ser primarios, sino que pueden surgir como una consecuencia de la disfunción striatal.170 Por lo tanto, en contraste con la versión II, que propuso una vía única, proponemos que los cambios en los sistemas transmisores / neuronales subyacen a la disfunción cognitiva y los síntomas negativos de la esquizofrenia, y en muchos casos estas disfunciones preceden a la aparición de psicosis. Es cuando estas vías, en convergencia con otras influencias biológicas o ambientales, llevan a la hiperfunción de la dopamina estriatal que la psicosis se vuelve evidente y se asigna la etiqueta de la esquizofrenia. Por lo tanto, en lugar de ser una hipótesis de la esquizofrenia, la versión III es más exactamente una "hipótesis de la dopamina de la psicosis en la esquizofrenia". Queda por comprobar si esto es específico de la psicosis de la esquizofrenia o si se ve con psicosis en otros trastornos también. ¿Qué llevaría a un rechazo de la hipótesis? Debido a que se desconoce mucho, se da por hecho que la hipótesis será revisada a medida que haya más datos disponibles. La pregunta más intrigante es si uno puede contemplar evidencia que conduzca a un rechazo total de la hipótesis. Las 2 afirmaciones centrales de la versión III son la primacía de la anormalidad presináptica y la afirmación de que la dopamina es la "vía común final". Dos tipos diferentes de evidencia podrían llevar a un rechazo completo de la hipótesis. Los estudios de PET que implican directamente la disfunción presináptica de la dopamina son la base principal de esta nueva versión de la hipótesis. Los datos PET deben modelarse para proporcionar estimaciones de la captación de L-dopa o de los niveles de dopamina sináptica, y los resultados se deducen en lugar de mediciones directas. Por lo tanto, si resulta que el conjunto de pruebas basadas en imágenes PET es un factor de confusión o un artefacto de modelado y enfoques técnicos, esto sería un duro golpe para la versión III, aunque los datos detrás de las versiones I y II seguirían siendo sólidos. Mientras sea posible, creemos que esto es altamente improbable. Lo que quizás sea más probable es que se encuentre un nuevo medicamento que trate la psicosis sin un efecto directo sobre el sistema de dopamina. En otras palabras, las anormalidades de la dopamina continúan sin impedimentos, y la psicosis mejora a pesar de ellas. Un buen ejemplo de un medicamento nuevo de este tipo podría ser LY2140023, un agonista de mGlu 2/3.171 Si se tratara de un antipsicótico eficaz y pudiera demostrarse que las nuevas vías no muestran ninguna interacción con el sistema de la dopamina, entonces el fundamental el reclamo de la versión III, que es el camino común final, sería demolido. Una situación similar surgiría si se descubriera que un mecanismo fisiopatológico que no impacta en el sistema de dopamina es universal para la esquizofrenia. Mucho más probable es la posibilidad de que la hipótesis sea revisada, pero con una versión IV más sólida. La próxima década proporcionará más información sobre el papel de la dopamina, particularmente cómo los factores genéticos y ambientales se combinan para influir en la vía común, y se desarrollarán mejores fármacos que influyen directamente en la función dopaminérgica presináptica, ambos sucesores lógicos de la idea de una ruta común final. Conclusiones Un conjunto considerable de nueva evidencia ha acumulado en las últimas 2 décadas que no es compatible con la reconceptualización de Davis y colegas de la hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia. Para dar cuenta de estos desarrollos, hemos elaborado la hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia: la versión III, la vía común final. Esta hipótesis explica los múltiples factores de riesgo ambientales y genéticos para la esquizofrenia y propone que estos interactúen para canalizarse a través de una vía común final de hiperdopaminergia estriatal presináptica. Además, proporciona un marco que relaciona la neuroquímica anormal con los síntomas y explica por qué muchos factores de riesgo dispares y anomalías funcionales y estructurales se asocian con la esquizofrenia, pero no son específicos de la esquizofrenia. Proporciona una explicación para la superposición de hallazgos en personas con factores de riesgo para la esquizofrenia y explica el diagnóstico final no en términos neuroquímicos, sino como el resultado de factores individuales que interactúan con el medio sociocultural. Además de canalizar a través de la desregulación de la dopamina, los múltiples factores de riesgo ambientales y genéticos influyen en el diagnóstico al afectar otros aspectos de la función cerebral que subyacen a los síntomas negativos y cognitivos. La esquizofrenia es, por lo tanto, una desregulación de la dopamina en el contexto de un cerebro comprometido. De esto se deduce que el futuro desarrollo de fármacos debería centrarse en los sistemas que actúan en los puntos de embudo que conducen a la vía común final.
Howes ha recibido fondos de investigación caritativa liderados por investigadores
o conferencias de AstraZeneca, Eli Lilly y Janssen. Kapur ha recibido subvenciones o ha sido consultor / asesor científico o ha tenido charlas con AstraZeneca, Bristol Meyers Squibb, Eli Lilly, EMD-Darmstadt, Glaxo Smith Kline, Janssen (Johnson y Johnson), Neuromolecular Inc, Pfizer, Otsuka, Organon. , Sanofi-Synthelabo, Servier y Solvay Wyeth.