HEPATOTOXICIDAD POR FARMACOS

 Reaccion adversa a medicamentos que produce alteraciones asintomáticas en las pruebas

de funcionamiento hepático (PFH), ictericia, insuficiencia hepático agudo
 Farmacos involucrados principalmente:
1. Paracetamol
2. Antibioticos
3. Anticovulsivantes
4. Suplementos naturistas y dietéticos.

EPIDEMIOLOGIA

 Constituye el 10% de casos de hepatitis aguda.

 Factores de riesgo asociados al desarrollo de hepatotoxicidad por fármacos:
1. Edad ( Adultos + suceptibles, niños + suceptible al acido valproico y propiltuiracilo)
2. Sexo femenino
3. Desnutricion, DM, Tabaqusmo, alcoholismo, dosis diaria de comida.
4. El medicamento mas común asociado es el paracetamol (+50% de casos), después
antibioticos (Amoxicilina-clavulanato.)
5. Farmacos administrados a dosis + de 50 mg.

FISIOPATOLOGIA

 Mecanismo involucrados en necrosis y disfuncion hepatocelular son escasamente

desconocidos.
 El proceso de biotransformación de moléculas comprende reacciones oxidativas
catalizadas por el citrocromo P-450, seguido de la desactivación de metabolitos reactivos
generados por el concurso de otros sistemas enzimáticos que involucren la conjugación de
acido glucoronico o sulfato, epóxido hidrolasa o glutatión y finalmente exportación del
compuesto al torrente circulatorio para su filtrado por el glomérulo renal o al canalículo
para su transporte al sistema biliar. Durante este proceso el daño hepático se puede
producir por diversas vias que incluyen la formación de enlaces covalentes (aductos) entre
el metabolito reactivo y proteínas celulares y la generación de estrés oxidativo por
consumo de glutatión.
 La forma de presentación es un cuadro clínico que simula hepatitis vírica aguda, con
ictericia, nauseas, astenia y malestar o dolor abdominal.
 Se puede clasificar de acuerdo a la presentación clínica:
1. Hepatocelular
2. Colestasica
3. Mixa.
 De acuerdo al mecanismo de daño:
1. Predecible o idiosincratica.
 De acuerdo a las alteraciones hisopatologicas producidas:
1. Hepatitis
2. Colestasis
3. Esteatosis.
  Mejor forma de definir la lesión hepática toxica es utilizando valores de
aminotransferasas séricas y bilirrubina. El tipo de lesión resultante se clasificara en
función de la relación en hepatocelular, colestásica o mixta.
 Daño hepatocelular: Se define como un ALT superior a 5 veces el limite superior normal
(LSN) o R superior o igual a 5. En ocasiones coexisten manifestaciones de hipersensibilidad
tales como fiebre, exantema cutaneo o esosinofilia periférica que sugieren alergia
farmacológica. Es mas común en mujeres jóvenes . (55%)
 Daño colestásico: incremento de niveles séricos de FA superior a 2 veces el limite superior
normal (LSN) o R inferior o igual a 2, y se clasifican en 2 subtipos:
1. Colestasis pura (Blanda o canalicular )
2. Hepatitis aguda colestásica o hepatocanalicular.
La probabilidad de expresión colestásica de la hepatotoxicidad se incrementa con la
edad y mas frecuente en varones. La presentación de la colestasis aguda es con
ictericia y prurito. La variedad canalicular se caracteriza por un incremento en la
bilirrubina conjugada, FA, gamma-glutamil transpeptida. En el daño hepatocanalicular
puede existir dolor abdominal y fiebre. (21%)
 Tipo mixto: Se utiliza cuando las alteraciones clinicas y de laboratorio se situan en un
rango intermedio entre las de tipo hepatocelular y colestásico (R mayor a 2 y menos que
5). Es mas probable causado por agentes víricos. (25%)
 En cuanto a la clasificación histopatológica se observa:
1. Daño hepatocelular cronico/agudo
2. Colestasis crónica/aguda
3. Esteatosis o esteatohepatitis
4. Granulomas, datos de obstruccion venosa hepática
5. Obsteiccion sinusoidal

MANIFESTACIONES CLINICAS.

 Presentaciones agudas:
1. Alteraciones leves y asintomáticas de las PFH
2. Colestasis con prurito, ictericia, insuficiencia hepática aguda.
 Presencia de ictericia con elevación de bilirrubina +2 veces, asociada a una elevación de las
transminasas +3veces, se asocia a un mal pronostico con mortalidad de 14%.
 Se puede presentar también fiebre, hiporexia, nausea, vomito, dolor en hipocondrio
derecho.

 Dependiendo del fármaco involucrado se puede estratificar el pronostico según el grado

de fibrosis, necrosis y la presencia de eosinofilos. Se pueden observar los siguientes
patrones de alteraciones histopatológicas:

1. Daño hepatocelular agudo: 90% de las ocasiones, con necrosis o apotosis

hepatocelular, esteatosis y degeneracion celular. El daño es extenso o focal por zonas
dependiendo del fármaco ( Halotano y paracetamol en zona 3, cocaína y sulfato de H
en la zona 1.
 2. Daño hepatocelular cronico: El daño agudo progresa a cronico en el 5-10% de los
casos. Agentes mas comines: amoxicilina-cluvulanato, atorvastatina, metotrexato,
heroína, isoniazida, suplementes dietéticos.
3. Daño colestásico agudo
4. Daño colestásico cronico. Farmacos: Amoxicicilina clavulanato, IECA, terbinafina.
5. Esteatosis y granulomas.
6. SINDROME DE BUDD-CHIARI: Los hallazgos tipos son congestion de la zona central,
necrosis hepatocelular y hemorragia nodulos de regeneración y venopatia portal no
obstructiva

DIAGNOSTICO

 Realizar un interrogatorio completo para documentar la ingesta de medicamentos

hepatotóxicos conocidos.
 Determinar la duración del tx con el agente sospechoso.
 Las hepatotoxinas intrínsecas provocan lesión hepática en unas pocas horas tras la
sobredosis.
 El patron de alteraciones en las PFH (valor de R) ofrece un panorama útil para el abordaje
dirigido; si hay evidencia de colestasis, se debe realizar un estudio de imagen para
descartar la obstruccion de las vias biliares y si el dx se mantiene incierto, se realiza una
biopsia hepática mediante la via transyugular en caso de coagulopatía.
 La mejoría tras la retirada del medicamente es sugestivo de una etiología toxica; un
descenso de ALT/AST al menos de 50% en los primeros 30 dias ( menos de 8 dias), en los
casos de lesión hepatocelular es útil para reforzar la sospecha dx.
 El único método para confirmar objetivamente que un fármaco fue responsable de una
enfermedad hepática es realizar una prueba de provocación con el mismo.

ESCALAS DIAGNOSTICAS:

CIOMS/RUCAM y M&V. Evaluan la causalidad en hepatotoxicidad.

TRATAMIENTO:

 Retiro temprano del medicamento hepatotóxico lo que permite una evaluación de la

gravedad y el manejo de la insuficiencia hepática en caso de presentarse.
 Terapia que mostraron eficacia son:
1. N-Acetilcisteina (totoxicidad paracetamol
2. L-Carnitina ( por acido valproico).
3. Esteroides (casos de hipersensibilidad rx).
 Vigilancia hasta normalizar las PFH y considerar evaluación por hepatología en px que
presenten datos de insuficiencia hepática aguda.

FACTORES ASOCIADOS A MAL PRONOSTICO:

1. Desarrollo de ictericia con elevación de bilirrubinas 2 veces por encima del nivel normal
con transaminasas mayor a 3 veces el valor normal.
2. Insuficiencia hepática aguda en niños secundaria a antiepilépticos.
3. Insuficiencia hepática aguda secundaria a paracetamol con requerimientos de hemodiálisis