AULA 10

Padrões não clássicos de herança

 Padrões incomuns de herança decorrentes do Imprinting genômico

1. O gênero do genitor exerce algum efeito na expressão dos genes que transmitem?

 Método investigativo:
 Realizou-se a remoção do núcleo materno de um óvulo fecundado que continha os pró-
núcleos de ambos os genitores e implantou-se nesse óvulo um segundo pró-núcleo
paterno. Tal método também foi realizado de maneira que apenas permanecessem
núcleos maternos no óvulo.
 Em seguida, analisou-se a viabilidade dos embriões nas duas situações. No primeiro caso,
verificou-se que houve desenvolvimento exagerado dos tecidos extraembrionários,
enquanto ocorreu malformação do embrião. No segundo caso, notou-se maior
desenvolvimento do embrião, enquanto insignificante desenvolvimento dos tecidos
extraembrionários.
Assim, parece que o genoma materno é relativamente mais importante para o
desenvolvimento do embrião, enquanto o genoma paterno é essencial para o
desenvolvimento dos tecidos extraembrionários que levam à formação, em humanos, da
placenta.
 Desse modo, concluiu-se que são necessários núcleos provindos de ambos os genitores
para que o embrião se desenvolva efetivamente.

Essa não equivalência funcional entre os cromossomos homólogos parentais é

denominada impressão parental (do inglês parental imprinting).O processo faz com
que a expressão de determinados genes seja dependente de sua origem parental:
alguns genes estão expressos apenas no cromossomo herdado da mãe, e outros
apenas no cromossomo herdado do pai. Os genes envolvidos são chamados de genes
impressos (do inglês imprinted genes).

 Transformações provocadas pelo conhecimento sobre o imprinting genômico na Segunda Lei

de Mendel
 Segundo as leis de Mendel:
 os alelos materno e paterno de um gene são equivalentes (um alelo mutante de um
gene autossômico tem igual chances de ser transmitido, de um genitor de ambos os
sexos, para um descendente, independente do seu sexo).

Com o conhecimento sobre o imprinting genômico, descobriu-se que o

silenciamento da expressão de alguns genes, maternos ou paternos, resulta em
diferenças nas chances de determinado gene ser expresso.

 alelos funcionais em homozigose não estariam associados a doenças

Com a descoberta do imprinting genômico, descobriu-se que existem genes os quais,

caso expressos duplamente, por ambos os cromossomos homólogos, resultam em
doenças.
2. O que é epigenia?
 Situação em que o fenótipo se modifica durante o desenvolvimento embrionário sem
influência do genótipo e sem alterá-lo

Epigenético, por sua vez, é o termo que se refere a qualquer fator que pode afetar a
função de um gene independentemente de alterações no genótipo. Ou seja, é um
adjetivo que qualifica os fenômenos estudados pela epigenética.
 Características de fenômenos genéticos epigenéticos
 Os fatores epigenéticos incluem a metilação do DNA, as modificações pós-
traducionais das histonas e os fatores que alteram a estrutura da cromatina,
afetando a expressão gênica sem alterar a sequência primária de bases nitrogenadas
do DNA.
 Modificações epigenéticas são reversíveis. Por exemplo, no caso do Imprinting, um
alelo derivado do pai, quando herdado por uma mulher, deve ser convertido em sua
linhagem germinativa de modo que ela possa, então, passá-la com um imprinting
materno para a sua prole. Igualmente, um alelo derivado com imprinting materno,
quando herdado por um homem, deve ser convertido em sua linhagem germinativa
de modo que ele possa passá-lo como um alelo paternamente “imprintado” para a
sua prole.

Representação esquemática da cromatina e os principais mecanismos epigenéticos

3. Imprinting

Com os conhecimentos epigenéticos discutidos anteriormente, podemos definir Imprinting como

“modificação epigenética de um alelo específico de um gene de acordo com a origem parental
(materna ou paterna) levando à expressão alélica diferencial nas células somáticas” (Helen Crouse,
1960)

A característica distintiva dos genes “imprintados”, que os diferencia dos outros loci autossômicos, é
que somente um alelo, tanto materno quanto paterno, é expressado no tecido relevante. Ao
contrário, os loci não “imprintados” - a imensa maioria dos loci no genoma – são expressados tanto a
partir dos alelos maternos quanto dos paternos em cada célula.

Representação esquemática da expressão monoalélica da expressão gênica em loci "imprintados"

O imprinting ocorre durante a gametogênse, antes da fertilização, e marca alguns genes como
provenientes da mãe ou do pai. Após a concepção, o imprinting controla a expressão genética dentro
da região ”imprintada” em alguns ou em todos os tecidos somáticos do embrião. A condição do
imprinting persiste no pós-natal até a vida adulta através de centenas de divisões celulares de modo
que somente a cópia materna ou paterna do gene seja expressada.

Representação
esquemática do
imprinting
materno e paterno,
atentando ao
apagamento do
imprinting prévio
na fase
antecedente à
cópia do material
genético
 A inibição da expressão dos genes ocorre por meio da metilação das ilhas CpG, isto é, regiões do DNA
com mais de 500 pares de bases de comprimento e com um grande número de dinucleotídeos CG,
ou seja, que formam a sequência de nucleotídeos 5’ – C – fosfato – G – 3’, a qual pode ser abreviada
pela sigla CpG (5’ – C – phosphate – G – 3’). As ilhas CpG compõem grande parte das regiões
promotoras dos genes, sendo, portanto, a metilação dessas sequências importantes para a
inativação da expressão. A metilação consiste na adição do radical metil à citosina, formando a 5-
metil-citosina.

Do que foi exposto, podemos resumir em alguns tópicos os critérios que determinam a existência do
imprinting:

 ser reversível;
 capaz de silenciar a expressão gênica;
 propagar-se de forma estável nas células somáticas em divisão;
 deve ser diferente nos gametas masculino e feminino.

Mola hidatiforme e teratomas ovarianos

Ocasionalmente, em uma gestação anormal, a placenta é convertida em uma massa de tecido

semlahnte a um cacho de uvas, denominado cisto hidático. Isso se deve ao crescimento anormal das
vilosidades coriônicas, na qual o epitélio prolifera e o estrema sofre uma cavitação cística. Tal
anomalia é denominada mola. Uma mola pode ser completa, sem a presença do feto ou de uma
placenta normal, ou parcial, com remanescentes da placenta e, talvez, um pequeno feto atrófico.

As molas mais completas são diploides, com cariótipo 46, XX. No entanto, os cromossomos são todos
de origem paterna e, com raras exceções, todos os loci genéticos são homozigotos. As molas
completas se originam quando um único espermatozoide 23, X fertiliza um óvulo que carece de
núcleo e os seus cromossomos, então, se duplicam. Acredita-se que a ausência de qualquer
contribuição materna seja responsável pelo desenvolvimento completamente anormal, com
hiperplasia do trofoblasto e tecido fetal rudemente desorganizado ou ausente. Cerca de metade de
todos os casos de coriocarcinoma (uma neoplasiamaligna de tecido fetal, não materno) se desenvolve
a partir de molas hidatiformes. A condição genética recíproca é aparente nos teratomas ovarianos,
tumores benignos que se originam de células 46, XX contendo somente cromossomos maternos;
nenhuma contribuição paterna é evidente. Assim, o desenvolvimento fetal normal exige as
contribuições genéticas materna e paterna. Parece que o genoma paterno é especialmente
importante para o desenvolvimento extra-embriônico, enquanto o genoma materno é essencial para
o desenvolvimento fetal.

Ao contrário das molas completas, as molas parciais são triploides; em cerca de dois terços dos casos,
o conjunto de cromossomos extra é de origem paterna. Comparando os casos de origem materna ou
paterna, o desenvolvimento fetal é gravemente anormal em ambos, mas os defeitos são diferentes.
Um conjunto paterno extra resulta em um trofoblasto abundante, mas com um desenvolvimento
fetal deficiente, enquanto um conjunto materno extra resulta em grave retardo do crescimento
embriônico com uma placenta pequena e fibrótica. A especificidade do efeito é outro exemplo de
imprinting genético.
3. Padrões incomuns de herança devidos a efeitos do imprinting genômico

Heredograma representativo de
uma herança autossômica
domiante com imprinting
paterno

Na figura, podemos
observar que Michael, que
é afetado, transmite o gene
mutado, o qual, no entanto,
não é expresso em seus
filhos, pois foi
“imprintado”, ou seja, sua
expressão foi inativada.
Além disso, podemos
observar que sua filha,
Anne, por não realizar o
imprinting do gene mutado,
é capaz de transmiti-lo aos
seus filhos sem que sua

1 expressão seja inibida.

Tal padrão também pode ser visto quando há imprinting materno, no qual os filhos de mães afetadas
ou portadoras serão apenas portadores do gene mutado, enquanto os filhos de pais portadores ou
afetados poderão recebê-lo sem que tenha havido seu silenciamento.

Síndrome de Beckwith-Wiedemann

 Princípios
 Vários mecanismos patogênicos
A BWS está associada ao crescimento excessivo pré e pós-natal. Até 50% dos indiviíduos
afetados são prematuros e grandes para a idade gestacional ao nascer. As placentas são
particularmente grandes e as gestações frequentemente são complicadas por poliidrâmnio –
excesso de líquido amniótico no interior do útero da mulher grávida. Outras complicações
em bebês com BWS incluem onfalocele (protrusão de órgãos abdominais no interior de uma
bolsa), macroglossia (aumento do tamanho da língua), hipoglicemia neonatal e
cardiomiopatia. A hiperplasia de vários segmentos do corpo ou de órgãos selecionados pode
estar presente ao nascimento e pode tornar-se mais ou menos evidente ao longo do tempo.
 Imprinting
A BWS resulta de um desequilíbrio na expressão de genes “imprintados” na região p15 do
cromossomo 11. Esses genes incluem H19 e KCNQOT1, que são transcritos, mas não
traduzidos, possuindo efeito, respectivamente, supressor sobre a cópia materna de IGF2 e
supressor sobre a cópia paterna de CDKN1C. O gene IGF2 codifica um fator de crescimento
semelhante à insulina que promove o crescimento; ao contrário, o CDKN1C codifica um
supressor do ciclo celular que reprime a divisão e o crescimento celulares. Vale ressaltar,
 portanto, que esses dois últimos genes não codificam proteínas, mas apenas fatores
reguladores do crescimento celular.
Normalmente, há expressão de um só par de genes em cada alelo de tal forma que haja um
equilíbrio entre a indução do crescimento e sua repressão. Assim, no alelo materno, H19 e
CDKN1C são geralmente expressos, reprimindo o crescimento; enquanto IGF2 e KCNQOT1
são expressos no alelo paterno, induzindo o crescimento.

Figura mostra expressão diferencial: genes IGF2 e KCNQ1OT1 são expressos no alelo paterno, enquanto CDKN1C e H19
são expressos no alelo materno. Dessa forma, normalmente, ocorre expressão monoalélica de cada um dos genes em
decorrência do imprinting.

 Dissomia uniparental
 Definição: A presença no cariótipo de duas cópias de um cromossomo específico,
herdado de um genitor, sem representante daquele cromossomo do outro genitor.

 Tecnologia de reprodução assistida

A tecnologia de reprodução assistida (ART), tais como fertilização in vitro (IVF) e injeção
intracitoplasmática de espermatozoide, estão relacionadas a maior prevalência de BWS em
bebês que foram concebidos a partir dessas técnicas. Não se sabe a causa específica para
desse dado, mas aponta-se que esteja relacionado ao imprinting materno, que ocorre mais
perto da hora da fertilização em oposição ao paterno, que ocorre bem antes da IVF.

O quadro clínico na Síndrome de Beckwith-Wiedemann

Síndrome de Silver-Russel

A síndrome de Silver-Russel (SSR) é uma condição geneticamente heterogênea, compreendendo um

espectro amplo de apresentação clínica. Tem múltiplas causas, podendo ser devido à herança
autossômica dominante ou recessiva, à dissomia uniparental materna em 7p11.2 (10% dos casos) ou
por alterações epigenéticas na hipometilação do DNA na região de controle do imprinting telomérico
em 11p15, que envolve o gene H19, responsável por cerca de 38% dos casos da síndrome de Silver-
Russel, e o gene IGF2, que controla a ação do hormônio do crescimento. Atentar ao fato de que a
hipometilação de H19 e IGF2 nos alelos determina a inativação desses genes, ocasionando um
quadro clínico, em grande parte, oposto ao da Síndrome de Beckwith-Wiedemann.
Não existem sinais ou características que sejam patognomônicos, isto é, específicos da SSR. O
diagnóstico de SSR deve ser suspeitado na presença de retardo de crescimento intra-uterino
acompanhado por déficit de crescimento pós-natal e é baseado no encontro de características
clínicas como: retardo de crescimento intra-uterino (RCIU), retardo de crescimento pós natal,
perímetro cefálico normal, muitas vezes com a aparência de "pseudohidrocefalia", clinodactilia
(curvatura na extremidade distal do dedo) do 5º dedo, hemiassimetria facial e/ou corporal.

Síndrome de Prader-Willi (Caso 33, Genética Médica, 7ª ed.)

 Etiologia
Distúrbio pan-étnico, ou seja, sua prevalência é a mesma independente da etnia observada,
causado pela perda da expressão de genes do cromossomo 15q11-q13 de origem paterna. Tal
perda de expressão pode surgir por vários mecanismos; aproximadamente 70% dos pacientes
têm uma deleção de 15q11-q13, 25% têm dissomia uniparental materna, menos de 5% têm
mutações dentro do elemento de controle de imprinting e menos de 1% tem anomalia
cromossômica. A PWS tem uma incidência de um em 10.000 a um em 15.000 nativos.
 Princípios
 Imprinting
Como os genes do cromossomo 15q11-q13 de origem paterna são os funcionais, ou seja, não
são “imprintados”, a deleção desse segmento ou a existência única de alelos maternos
(dissomia uniparetal materna) leva à perda da expressão desses genes, já que esses genes no
cromossomo materno sofreram imprinting.
 Dissomia uniparental
Em alguns casos, como vimos, a síndrome é causada pela existência de dois cromossomos
maternos, os quais não possuem os genes funcionais, que garantem o desenvolvimento
normal do indivíduo.
 Microdeleção
Como vimos, a etiologia da síndrome está envolvida com a deleção 15q11-q13, ou seja, no
braço longo do cromossomo 15 na região 1, da banda 1 a 3.
 Recombinação entre sequências repetidas de DNA
O mecanismo subjacente da deleção recorrente é uma recombinalão incorreta entre
sequências repetidas de poucas cópias que estão ao lado do intervalo em que houve a
deleção.
 Fenótipo
A maioria das crianças com PWS tem deficiência motora e do desenvolvimento da linguagem,
assim como um leve retardo mental e grave incapacidade de aprendizagem. Apresentam
problemas comportamentais.
Além disso, apresentam hipotonia grave, dificuldades de alimentação e hipognoadismo com
criptorquidia. O hipognoadismo, que é de origem hipotalâmica, não melhora com o tempo e
geralmente causa desenvolvimento puberal atrasado e incompleto, assim como infertilidade.

Síndrome de Angelman

 Etiologia
Aproximadamente 70% dos pacientes com síndrome de Angelman apresentam deleção de origem
materna na porção proximal do braço longo do cromossomo 15 – 15q11-q13 (mat); 3% a 5%
apresentam dissomia uniparental paterna do cromossomo 15; 5%, defeito no centro de imprinting e,
por volta de 8%, mutação no gene UBE3A. O restante dos pacientes com diagnóstico clínico de
síndrome de Angelman ainda não têm mecanismo genético esclarecido. Observar que a mutação no
loci 15q11-q13 acontece no alelo materno em vez do paterno, como observado na Síndrome de
Prader-Willi

 Fenótipo
A síndrome de Angelman caracteriza-se por atraso grave do desenvolvimento neuropsicomotor,
epilepsia, ausência de linguagem, retardo mental grave, ataxia, aparência feliz e/ou crises de riso
facilmente motivadas.

4. Herança materna de distúrbios provocados por mutações no genoma mitocondrial

 Característica do genoma mitocondrial

 O genoma mitocondrial é pequeno, porém altamente mutável
 Cada célula contém várias mitocôndrias (2 a 100) e milhares de cópias do DNAmt (DNA
mitocondrial
 Principal função: fosforilação oxidativa
 As mutações em genes localizados na mitocôndria frequentemente estão relacionadas a
doenças no sistema nervoso central e musculoesquelético, tecidos que demandam alto
aporte de energia (por exemplo, epilepsia mioclônica com fibras vermelhas rompidas – Caso
29, Genética Médica, 7ª ed.)
 O código genético mitocondrial foi completamente caracterizado com 16569 pares de base
 Caracteriza-se por ser um DNA de autonomia limitada, ou seja, depende dos polipeptídeos
sintetizados pelo DNA nuclear para suprir as funções enzimáticas da mitocôndria.
 O DNAmt contém 37 genes. Os genes codificam 13 polipeptídeos que são subunidades de
enzimas da fosforilação oxidativa, dois tipos de RNA ribossômico e 22 RNAs transportadores
necessários para o transporte dos transcritos dos polipeptídeos codificados pela mitocôndria.
Os polipeptídeos remanescentes do complexo da fosforilação oxidativa são codificados pelo
genoma nuclear.
 Cada mitocôndria possui 5 a 10 DNA circulares, as quais não dependem da maquinaria do
núcleo para sua replicação e segregação.
 Segregação replicativa: Processo de replicação autônoma e distribuição aleatória do
DNAmt em cada uma das mitocôndria de uma célula recém-sintetizada
 O DNAmt é em sua maior parte codificante, não apresentando íntrons e contendo poucas
sequências repetitivas
 Apresenta pouco número de proteínas associadas ao DNA, como as histonas no DNA nuclear
 A herança é exclusivamente materna

 Herança Materna
 Homens e mulheres herdam suas mitocôndrias da mãe
 Homens não transmitem suas mitocôndrias para as gerações subsequentes
Portanto, somente mulheres podem transmitir mutações em genes mitocondriais, passando
a mutação para todos os seus descendentes.
Heredograma mostra que a mutação é transmitida pela mãe para todos os seus descendentes, caracterizando uma
herança mitocondrial

 Homoplasmia e Heteroplasmia
Essa característica singular da genética do DNAmt provém do fato de que a maioria das células
contêm muitas cópias de moléculas de DNAmt. Quando surge uma mutação no DNAmt,
inicialmente ela só está presente em uma das moléculas de DNAmt em uma mitocôndria. Com a
segregação replicativa, porém, uma mitocôndria contendo um DNAmt mutante irá adquirir
múltiplas cópias da molécula mutante, já que haverá replicação deste único DNAmt mutante.
Com a divisão celular, uma célula contendo uma mistura de DNAmt normal e mutante pode
distribuir proporções muito diferentes de DNA mitocondrial mutante e de tipo normal às suas
células-filhas. Uma célula-filha pode, por acaso, receber mitocôndrias que só contêm uma
população pura de DNAmt normal, ou uma população pura de DNAmt mutante - uma situação
conhecida como homoplasmia. Alternativamente, a célula-filha pode receber uma mistura de
mitocôndrias, algumas com e algumas sem mutação – heteroplasmia. Uma vez que a expressão
fenotípica de uma mutação no DNAmt depende das proporções relativas de DNAmt normal e
mutante nas células constituintes dos diferentes tecidos, a penetrância reduzida, a expressão
variável e a pleiotropia são todas características típicas dos distúrbios mitocondriais.

Heredograma mostra a penetrância reduzida (ou seja, a ausência de expressão em alguns indivdíduos em que
predominam as mitocôndrias com DNA normal). Assim, dependendo do número de mitocôndrias mutadas, ao se
alcançar certo limite, o indivíduo torna-se afetado ou não.
 Algumas doenças associadas
 Mutações no DNAmt
 Neuropatia hereditária óptica de Leber
 Doença de Leigh e fraqueza muscular neurogênica, ataxia e retinite pigmentosa (NARP)
 Otoxicidade a aminoglicosídeos (OTO)
 Epilepsia mioclônica (MERRF – Epilepsia mioclônica associada com fibras vermelhas
anfractuadas)
 Distúrbio multissistêmico caracterizado por mioclonia, que é frequentemente o
primeiro sintoma, seguido por epilepsia generalizada, ataxia (descoordenação dos
movimentos), fraqueza muscular e demência.
 A mutação mais comum é uma transição A-G no nucleotídeo 8344 no gene tRNALys
do DNAmt

 Síndrome de Kearns-Sayre Derivadas de alterações

 CPEO – Oftalmoplegia externa progressiva crônica estruturais: Deleções,
 Miopatias oculares duplicações ou
 Cardiomiopatias hereditárias rearranjos