Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
-‐En
tejidos
subepiteliales
se
une
al
“receptor
Ig”
que
lo
transporta
a
la
luz
-‐El
receptor
Ig
interactúa
con
la
cadena
J
de
la
IgA
e
IgM
secretoria
-‐Liberada,
el
receptor
se
segmenta
y
queda
como
“componente/pieza
secretora”
IgE
-‐Con
la
concentración
sérica
más
baja
-‐Media
las
reacciones
hipersensibilidad
inmediata
-‐Se
une
a
los
receptores
Fc
en
basófilos
y
mastocitos
para
desgranularlos
-‐Su
síntesis
se
inhibe
por
INF-‐γ
IgD
-‐Funciones
desconocidas
Categorías
entre
una
misma
especie:
Determinante
Característica
Isotipo
-‐Diferencias/variantes
en
la
región
constante
(cadena
pesada)
Idiotipo
-‐Diferencias
en
la
región
variable
(sitio
activo:
ligera
y
pesada)
Alotipo
-‐Diferencias
en
la
región
constante
(cadena
ligera
y
pesada)
Mecanismo
de
diversidad
de
las
inmunoglobulinas
(expresión
genética)
El
repertorio
de
anticuerpos
en
el
ser
humano
es
de
al
menos
100mil
millones.
Antes
del
análisis
de
los
genes
de
la
inmunoglobulinas
2
teorías
intentaron
explicar
esta
diversidad:
Teoría
de
la
línea
germinal
Teoría
de
la
variación/diversificación
somática
-‐Hay
un
gen
distinto
para
cada
una
de
las
-‐El
genoma
posee
una
cantidad
pequeña
de
cadenas
del
anticuerpo
genes
de
inmunoglobulina,
a
partir
de
lo
-‐El
genoma
de
las
células
germinales
(óvulo
y
cuales
se
generaba
un
gran
número
de
espermatozoide)
contiene
un
gran
repertorio
especificidades
de
anticuerpo
por
la
porción
V
de
genes
de
inmunoglobulina
(por
mutación
o
recombinación)
-‐El
repertorio
es
hereditario
-‐Aceptada:
la
diversidad
se
produce
por
reordenamiento
∗Este
proceso
(reordenamiento)
ocurre
en
la
ontogenia
de
los
linfocitos
B
Conceptos:
Cadenas
-‐No
existe
un
gen
que
codifique
la
cadena
H,
ni
otro
que
codifique
la
cadena
L
-‐Ambas
cadenas
están
codificadas
por
distintos
grupos
de
genes
-‐Para
ca
una
de
las
cadenas
existen
varios
genes
involucrados
en
la
generación
de
sus
porciones
V
y
C
Regiones
-‐Variable
y
constante
Familias
-‐Están
situadas
en
diferentes
cromosomas
multigénicas
-‐Codifican
las
cadenas
ligeras
κ
y
λ
y
las
cadenas
pesadas
-‐Su
ADN
germinal
contiene
los
segmentos
génicos
Segmentos
-‐Sufren
el
proceso
de
reordenamiento,
después
son
transcritas
a
ARN
y
génicos
traducidas
en
un
único
polipéptido
de
cadena
pesada
o
ligera
-‐Las
familias
de
las
cadenas
ligeras
κ
y
λ
contienen
segmentos
génicos
VL,
JL
y
CL
(nomenclatura:
V,
J
y
C)
-‐La
familia
de
cadena
pesada
posee
segmentos
génicos
VH,
DH,
JH
y
CH
(nomenclatura:
V,
D,
J
y
C)
-‐En
cada
familia
de
genes
los
segmentos
génicos
C
codifican
las
regiones
constantes
-‐Los
genes
para
la
cadena
L
están
organizados
en
2
grupos/clusters
(κ
y
λ)
codificados
en
los
cromosomas
2
y
22
respectivamente
y
el
de
la
H
en
el
14
-‐Sólo
se
utiliza
un
único
cromosoma
para
construir
las
cadenas
L
Re-‐ -‐Recombinación
de
los
segmentos
V(D)J
ordenamiento
-‐En
todas
células
hay
genes
de
inmunoglobulina,
pero
sólo
en
las
células
B
sufren
reordenamiento
Exclusión
-‐Restricción
de
la
expresión
de
VLCL
y
VHCH
a
un
único
miembro
de
cada
par
alélica
de
cromosomas
Péptido
señal
-‐A
cada
segmento
génico
V
lo
precede
en
su
extremo
5’
un
exón
pequeño
L
(L)
-‐Guía
la
cadena
pesada
o
ligera
a
través
del
retículo
endoplásmico
-‐Se
escinde
(separa)
de
las
cadenas
antes
de
su
ensamblaje
de
la
inmunoglobulina
terminada
RAG1
y
2
-‐Recombinasa
con
actividad
endonucleasa
-‐Asocia
los
exones
y
splicing
(corta
y
empalma)
los
intrones
-‐Reconocen
las
RSS
(Secuencia
señal
de
recombinación)
RSS
-‐Secuencias
señal
de
recombinación
-‐En
conjunto
son
regiones
heptaméricas
(heptámero),
espaciadoras
12/23,
y
regiones
nonaméricas
(nonámero)
-‐Una
RSS
se
ubica
en
el
lado
3’
de
cada
V,
en
el
lado
5’
de
cada
J
y
a
ambos
lados
de
cada
D
-‐Usan
la
regla
12-‐23
(pb
de
1
y
2
vueltas)
Nucleótidos/
-‐Se
adicionan
por
las
enzimas
encargadas
de
a
reparación
del
DNA
(desoxi-‐
región
P
nucleotidil
transferasa)
-‐Reciben
este
nombre
debido
a
que
forman
secuencias
palindrómicas
Nucleótidos/
-‐Son
adicionados
sin
molde
por
la
enzima
TdT
(transferasa
de
desoxi-‐nucleotidil
región
N
terminal)
-‐Se
encuentra
principalmente
en
las
uniones
V-‐D-‐J
CDR
1,
2
y
3
-‐Regiones
hipervariables
de
la
región
variable
-‐CDR
1
y
2
están
codificados
en
VL
(V)
y
VH
(V)
-‐CDR
3
en
la
cadena
L
está
codificado
en
VL
(V)
y
JL
(J)
-‐CDR
3
en
la
cadena
H
está
codificado
en
DH
(D)
∗Las
cadenas
ligeras
no
tienen
D
Exclusión
alélica
(regiones
variables):
Cadena
ligera
(2
locus/formas)
L
Cadena
pesada
(1
locus)
H
DNA
5’-‐
L-‐V-‐
-‐-‐J-‐
-‐-‐C-‐-‐
3'
5’-‐
L-‐V-‐
-‐-‐D-‐
-‐-‐J-‐
-‐-‐C(4)-‐-‐
3'
germinal
Recombinación
somática
Rearreglo
No
hay
5’-‐
L-‐V-‐
-‐-‐DJ-‐
-‐-‐C(4)-‐-‐
3'
D-‐J
Recombinación
somática
Rearreglo
5’-‐
L-‐VJ-‐
-‐-‐C-‐-‐
3'
5’-‐
L-‐VDJ-‐
-‐-‐C(4)-‐-‐
3'
V-‐J
o
V-‐DJ
Transcripción
Transcripto
3’-‐
L-‐VJ-‐-‐-‐C-‐
AAA
3’-‐
L-‐VDJ-‐-‐-‐C(4)-‐
AAA
primario
Splicing
mRNA
3’-‐
VJC-‐
AAA
3’-‐
VDJC(4)-‐
AAA
Traducción
Proteína
VL
CL
VH
CH1-‐4
∗Un
linfocito
B
sólo
generará
proteínas
idénticas
de
cadena
ligera
(L)
ya
sean
tipo
κ
o
λ
(Vκ
Cκ
o
Vλ
o
Cλ),
nunca
ambos
tipos
o
una
combinación
de
ambos
∗La
L
del
cuadro
es
el
péptido
señal
∗La
unión
de
las
regiones
variables
y
constantes
tiene
lugar
a
nivel
de
mRNA
∗La
terminación
de
la
cadena
pesada
puede
ser
Cμ
(IgM)
o
Cδ
(IgD)
∗Las
cadenas
ligeras
(región
variable)
sólo
tienen
un
rearreglo
(V-‐J)
Diversidad
(mecanismos)
Línea
germinal
-‐Existencia
de
múltiples
segmentos
génicos
(VH,
DH,
JH,
VL
y
JL)
-‐Lo
que
dará
origen
a
segmentos
VH
y
VL
distintos
Recombinación
-‐Unión
combinatoria
de
V(D)J
Flexibilidad
-‐De
unión
de
regiones
hipervariables
Adiciones
-‐De
P
(secuencias
palindrómicas)
y
N
(agregación
de
nucleótidos)
Hipermutación
somática
-‐Ocurre
en
los
órganos
linfoides
secundarios
-‐Uso
de
AID
Conversión
genética
-‐UNG
Cambio
de
isotipo
-‐APE1
Reacción
Ag-‐Ab
Ontogenia:
generación
del
repertorio
B
y
T
Concepto
Características
CMPH
-‐Célula
madre
pluripotente
hematopoyética
(stem
cell)
-‐Se
origina
en
MO
-‐Da
lugar
a
distintos
tipos
celulares:
línea
mieloide
y
línea
linfoide
CPL
-‐Progenitor
linfoide
común
-‐Se
origina
en
MO
-‐A
partir
de
cual
se
forman
B
y
T
-‐Posee
un
receptor
Notch1
Notch1
-‐Heterodímero
-‐Induce
la
diferenciación
hacia
el
linaje
T
-‐Su
ausencia
o
inhibición
favorecerá
el
linaje
B
• Durante
el
desarrollo
linfocitario,
en
primer
momento,
los
esfuerzos
se
centran
en
lograr
un
reordenamiento
exitoso
de
las
cadenas
que
darán
lugar
a
su
receptor
antigénico
(BCR
o
TCR)
Linaje
B
Reordenamientos
(exclusión
alélica):
CPL
pro-‐B
pro-‐B
pre-‐B
pre-‐B
In-‐ Virgen
Madura
tempra
tardía
larga
corta
madura
Cad
H
Germ
Rd
D-‐J
Rd
V-‐DJ
VDJ
reordenado
Cad
L
Germinal
Rd
V-‐J
VJ
reordenado
Ig
de
Ausente
Exp
de
Elim
d
Exp
de
mIgM
mIgM
y
superf
cad
Hμ
rc-‐pre-‐B
IgM
D
(BCR)
∗Reordenamiento
(de
genes)
de
(Rd);
reordenado
(r);
germinal
(Germ)
∗Si
no
hay
reordenamientos
exitosos
la
célula
sufre
apoptosis
∗Cuando
se
expresa
la
cadena
pesada
μ
(sólo
puede
en
pre-‐B)
comenzará
a
asociarse
con
una
cadena
ligera
subrogada/sustituta
(Ls)
para
formar
el
receptor
pre-‐B
∗Existen
2
locus
distintos
para
la
cadena
L
(que
se
reordenan):
κ
y
λ
Células
Tipo
Características
Del
estroma
-‐Se
une
al
pro-‐B
temprano
para
diferenciarlo
(VLA-‐4
y
SCF)
pro-‐B
-‐Es
dependiente
del
ambiente
de
la
MO
(de
las
células
estromales)
-‐Posee
una
VCAM-‐1
que
se
une
al
ligando
VLA-‐4
(del
estroma)
-‐Expresa
el
receptor
c-‐Kit
que
interactúa
con
el
SCF
de
las
células
del
estroma
-‐Su
2ndo
reordenamiento
(V-‐DJ)
permite
la
expresión
de
Hμ
-‐Expresa
las
recombinasas
RAG-‐1
y
2
para
los
reordenamientos
-‐Expresa
TdT
(transferasa
de
N)
para
la
inserción
de
nucleótidos
-‐Marcador
CD45R
pre-‐B
-‐Ensambla
la
cadena
Hμ
junto
con
Ls
(λ5
+
VpreB)
asociado
con
el
heterodímero
IgαIgβ
(moléculas
de
transducción
de
señales),
para
formar
el
receptor
pre-‐B
-‐Su
estado
tardío
degrada
el
receptor
primitivo
-‐Suprime
la
síntesis
de
RAG-‐1,
2
y
TdT
(también
c-‐Kit)
-‐Tiene
ciclos
de
proliferación
(las
células
hijas
vuelven
a
expresar
las
recombinasas
para
el
reordenamiento
de
la
cadena
L)
después
del
establecimiento
del
receptor
pre-‐B
-‐Su
maduración
no
requiere
del
estroma
-‐Marcador
CD25
Inmadura
-‐Expresa
mIgM
(no
es
del
todo
funcional)
-‐Los
linfocitos
B
inmaduros
que
no
reciben
ninguna
señal
a
través
de
sus
BCR
emigran
de
la
MO
para
continuar
su
desarrollo
(en
bazo)
-‐Los
linfocitos
inmaduros
cuyos
BCR
reciben
señales
son
evaluados
por
“inducción
de
tolerancia
central”
(en
MO)
-‐Pierden
el
receptor
pre-‐B
y
no
ya
no
expresan
CD25
Madura
-‐Sólo
los
linfocitos
inmaduros
que
sobrevivan
a
la
inducción
de
la
tolerancia
central
podrán
migrar
desde
la
MO
al
bazo
-‐Termina
su
diferenciación
en
el
bazo
-‐Expresa
mIgM
e
mIgD
Secreciones:
Marcador
Características
FLT3
Señalizador
de
CMPH
Tolerancia
central/selección
tímica
de
T
Selección
-‐En
la
corteza
positiva
-‐Es
el
primer
control
(restricción
a
MHC)
-‐Evalúa
la
capacidad
de
las
DP
inmaduras
de
interactuar
con
péptidos
MHC
propios
presentados
por
el
estroma
(CETc)
-‐La
CETC
expresa
péptidos
provenientes
de
Ag
propios
en
el
marco
de
MHC
I
y
II
(panel
extenso)
-‐Modelo
de
afinidad
y
avidez
(teorías)
(baja
+,
alta
−)
-‐Diferenciación
en
SP
(modelo
instructivo)
-‐DP
cuyas
CD8
reconocen
MHC
I
dejan
de
expresar
CD4
(se
convierten
en
CD8+)
-‐DP
cuyas
CD4
reconocen
MHC
II
dejan
de
expresar
CD8
(se
convierten
en
CD4+)
-‐Modelo
estocástico
dice
que
la
dif
es
azarosa
antes
de
la
selección
positiva
(pero
aun
deben
pasar
por
la
neg)
-‐Si
los
receptores
TCR
no
son
capaces
de
reconocer
MHC,
no
interactúan
con
las
CETc
y
sufren
apoptosis/negligencia
(3
a
4
días)
-‐Las
que
no
tienen
las
“señales
apropiadas”
son
eliminadas
por
deleción
clonal
(siguiente
paso)
Selección
-‐En
la
medula
negativa
-‐Segundo
control
(autotolerancia/
tolerancia
a
lo
propio)
-‐Elimina
timocitos
DP
que
portan
receptores
de
alta
afinidad
por
moléculas
MHC
(deleción
propias
solas
o
con
Ag
clonal)
-‐CETm
presentan
MHC
I
y
II
y
péptidos
de
otros
tejidos
(porque
expresan
AIRE).
También
presentan
dendríticas
y
macrófagos
-‐Aquellos
DP
que
se
une
eficientemente
a
los
péptidos
propios
de
MHC
I
o
II
de
la
superficie
de
dichas
APC
son
potencialmente
“autoreactivos”
y
mueren
por
apoptosis
∗El
desarrollo
de
los
linfocitos
T
es
un
proceso
muy
caro,
el
98%
de
los
linfocitos
no
madurarán
Receptores
TCR
Complejo
mayor
de
histocompatibilidad
(MHC/CMH)
• Los
TCR
no
pueden
reconocer
Ag
libre
(como
los
BCR),
sólo
reconocen
Ag
que
sido
“procesado
y
presentado”
en
el
contexto
del
MHC
• La
función
del
MHC
es
capturar
péptidos
antigénicos
y
presentarlos
a
los
linfocitos
T
(activación)
• El
MHC
participa
en
la
inmunidad
humoral
y
celular
Organización
genética
(mapa)
• En
el
ser
humano
el
MHC
recibe
el
nombre
de
HLA
(Antígeno
Leucocitario
Humano)
• Codificado
por
un
conjunto
de
genes
dispuestos
dentro
de
una
tira
continua
de
ADN
en
el
brazo
corto
(bp)
del
cromosoma
6
• Abarca
unas
4000
kb
(kilobases)
en
el
ser
humano
(kb:
1000
nucleótidos
en
hebra
simple)
o
7
millones
de
nucleótidos
• Limitado
por
los
genes
HDA-‐DP
hacia
el
centrómero
y
los
genes
de
clase
I
hacia
el
telómero
Cromosoma
6
humano
Complejo
HLA
(4000
kb)
Centró-‐ Loci
clase
II
(1000
kb)
Loci
clase
III
(1000
kb)
Loci
clase
I
(2000
kb)
Teló-‐
mero
mero
Clase
I
(extremo
telomérico)
• Incluye
cerca
de
20
genes
• Se
dividen
en
Ia
(genes
clásicos)
e
Ib
(genes
no
clásicos)
• Los
clásicos
son
altamente
polimórficos
y
viceversa
• Los
genes
que
codifican
la
cadena
α
del
MHC
I
son
los
clásicos:
HLA-‐A,
B
y
C
• Los
no
clásicos
(Ib)
incluyen:
HLA-‐E,
F,
G,
H
(HFE)
y
MICA
y
MICB
• Los
genes
Ib
se
caracterizan
por
su
bajo
polimorfismo
(a
excepción
de
los
MIC)
• La
β-‐2
microglobulina
del
MHC
I
se
codifica
fuera
del
MHC
(en
el
cromosoma
15)
Loci
clase
I
MICB
MICB
HLA-‐B
HLA-‐C
HLA-‐E
HLA-‐A
HFE
HLA-‐G
HLA-‐F
∗En
negritas
la
clase
Ia
Clase
Ia
(MHC
I)
Tipos
HLA-‐A,
B
y
C
(7
exones)
Exón
1
-‐Codifica
el
péptido
señal
(líder)
que
se
escinde
completada
la
cadena
Exón
2,
3
y
4
-‐Codifican
los
dominios
α1,
α2
y
α3
del
MHC
I
Exón
5
-‐Codifica
el
dominio
transmembrana
Exón
6
y
7
-‐Codifican
la
porción
intracitoplásmica
Clase
Ib
(no
clásicos)
HLA-‐E,
F,
G
H
(HFE),
MICA
y
MICB
HLA-‐E
-‐Ligando
de
un
receptor
inhibidor
de
citotoxicidad
de
NK
(NKG2A/CD94)
-‐Ligando
de
un
receptor
activador
de
citotoxicidad
NK
(NKG2C/CD94)
HLA-‐F
-‐Función
desconocida
HLA-‐G
-‐Fenómenos
inmunitarios
de
la
gestación
(interfaz
materno-‐fetal)
-‐También
es
expresada
por
células
tumorales
HLA-‐H
(HFE)
-‐Codifica
la
proteína
HFE
(expresada
en
hígado
e
intestino)
-‐Defectos
en
HFE:
sobrecargas
en
el
metabolismo
de
Hierro
MICA
y
MICB
-‐Actúan
como
detectores
de
daño
o
apremio
-‐Expresión
inducida
por
estímulos
genotóxicos,
señales
de
daño
o
apremio
(estrés)
o
infección
por
microorganismos
(virus
y
bacterias)
-‐Ligandos
de
un
receptor
activador
de
citotoxicidad
de
NK
(NKG2D)
-‐Inducen
la
secreción
de
IFN-‐γ
en
los
NK
-‐Carecen
de
elementos
IRE
(elemento
que
responde
a
interferon)
por
lo
que
no
responden
a
IFN-‐γ
-‐Contienen
HSRE
(elemento
de
respuesta
a
sobrecarga
térmica)
Clase
II
(extremo
centromérico)
• Contiene
los
genes
que
codifican
las
cadenas
α
y
β
del
MHC
II
(HLA-‐DR,
DP
y
DQ)
• También
contiene
genes
no
clásicos
(DM
y
DO,
LMP2,
TAP1,
LMP7
y
TAP2)
• Las
moléculas
DR,
DP
y
DQ
contiene
grupos
de
genes
α
y
β
(A
y
B)
DP
DO
DM
Otros
DO
DQ
DR
B
A
A
A
B
LMP2
TAP1
LMP7
TAP2
B
B
A
B
A
∗En
negritas
los
clásicos
Clásicos
Tipos
HLA-‐DP,
DQ
y
DR
(5
exones
en
cadenas
α
y
β)
Exón
1
-‐Codifica
el
péptido
señal
(líder)
que
se
escinde
completada
la
cadena
Exón
2,
3
-‐Codifican
los
dominios
externos
α1,
α2
Exón
4
-‐Codifica
el
dominio
transmembrana
α
y
β
y
la
porción
intracitoplásmica
de
α
Exón
5
-‐Codifica
la
porción
intracitoplásmica
de
β
No
clásicos
DM
y
DO,
LMP2,
TAP1,
LMP7
y
TAP2
HLA-‐DM
-‐Participa
en
el
proceso
de
eliminación
de
la
cadena
Li
de
las
moléculas
clase
II
HLA-‐DP,
DQ
y
DR
(procesamiento
y
presentación
de
Ag’s)
-‐Procesamiento
de
antígenos
exógenos
HLA-‐DO
-‐Codifica
una
molécula
similar
al
MHC
II
que
sólo
se
expresa
en
timo
y
células
B
maduras
-‐Es
un
modulador
negativo
de
DM
LMP
2
y
7
-‐Participan
en
el
procesamiento
citoplásmico
de
Ag’s
proteicos
TAP
1
y
2
-‐Participan
en
el
transporte
de
péptidos
del
citosol
hacia
el
RE
-‐La
afección
por
Adenovirus
12
(Ad12)
causa
un
decremento
notable
de
la
transcripción
de
estos
genes
transportadores
Clase
III
(entre
extremos)
• Contiene
una
colección
heterogénea
de
genes
• Codifica
una
colección
de
moléculas
que
no
participan
en
la
presentación
antigénica
• Algunas
de
estas
moléculas
intervienen
en
la
respuesta
inmunitaria
• El
concepto
de
clásico
y
no
clásico
no
se
aplica
a
la
clase
III
Productos
TNF
α
y
β
-‐Codifican
estas
citocinas
(sin
polimorfismo)
-‐Incrementan
la
expresión
de
MHC
I
en
las
células
C2
y
C4
-‐Codifican
estos
componentes
del
complemento
(también
el
factor
B)
21-‐hidroxilasas
-‐Monooxigenasas
con
actividad
citocromo
p5450
que
participan
en
la
biosíntesis
de
esteroides
en
la
corteza
suprarrenal
Otros
Proteínas
de
golpe
de
calor
∗TNF
β
también
es
conocido
como
linfotoxina
Regulación:
MHC
I
MHC
II
TNF
α
y
β
-‐Incrementan
IFN-‐γ,
IL-‐4
y
13
Induce
la
expresión
del
CIITA
IFN
α,
β
y
su
expresión
CIITA
-‐Transactivador
de
moléculas
clase
II
γ
TGF-‐β,
IL-‐10
y
-‐Bloquea
el
efecto
de
IFN-‐γ
sobre
CIITA
(inhibe
la
IFN
β
expresión
de
MHC
II)
Características
del
MHC
Concepto
Definición
Polimorfismo
-‐Hay
múltiples
variantes
(alelos)
de
cada
gen
en
la
población
-‐Causa
el
fenómeno
subyacente
al
rechazo
de
trasplantes
Poligenia
-‐Diferentes
genes
y
moléculas
clase
I
(A,
B
y
C)
y
clase
II
(DP,
DR
y
DQ)
Codominancia
-‐Expresión
simultanea
de
los
genes
de
ambos
progenitores
(materno
y
paterno)
Restricción
MHC
I
(órganos)
Trasplante
Sin/isogénico
Congénico
Alogénico
Características
Genéticamente
Idénticos,
excepto
en
De
la
misma
especie,
idénticos
un
locus
pero
diferentes
Resultado
Reconocimiento
Inmunosupresión
Rechazo
∗El
trasplante
singénico
puede
ser
del
mismo
tejido
del
individuo
∗El
resultado
del
trasplante
congénico
es
un
tx
de
inmunosupresión
para
aceptar
el
MHC
I
del
otro
individuo
∗El
rechazo
crea
un
respuesta
inmunitaria
vs
el
injerto
MHC
II
(células)
Pépt
ext
vinculante
Autopéptido
Dependiente
Independiente
Afinidad
Mucha
Suficiente
Nula
Moléculas
Tipo
MHC
I
MHC
II
Tipos
(clásicas)
-‐HLA-‐A,
B
y
C
-‐HLA-‐DR,
DQ
y
DP
No
clásicas
-‐Ib:
HLA-‐E,
F,
G
H
(HFE)
-‐HLA-‐DM
y
DO
Expresión
-‐En
la
superficie
de
casi
todas
las
-‐En
la
superficie
de
las
APC
células
nucleadas
(células
blanco)
(dendríticas,
macrófagos
y
B)
Excepciones
-‐No
se
expresan
en:
-‐Exp
inducida
en
NK,
endotelio
sincitiotrofoblasto,
glóbulos
rojos
y
vascular,
fibroblastos,
CET…
por
neuronas
acción
de
IFN-‐γ
Péptidos
-‐De
proteínas
del
citosol
(propias
o
-‐De
prot
en
comp
vesic/exógenas
patógenos)
(propias
o
endocitadas)
Procesamiento
-‐Vía
citosólica/endógena/biosintética
-‐Vía
endocítica/exógena
Presentación
-‐De
péptidos
a
linfocitos
Tc
-‐De
péptidos
a
linfocitos
Th
Reconocimiento
-‐De
TCR
con
correceptor
CD8+
-‐De
TCR
con
correceptor
CD4+
(correceptor)
-‐α3
permite
reconocer
CD8+
-‐β2
permite
reconocer
CD4+
Cola
-‐Una
-‐Dos
Segm
transmb
-‐25
aa
-‐10
aa
Dominio
proxim
-‐α3
y
microglobulina
β2
-‐α2
y
β2
externo
-‐Organizados
en
láminas
plegadas
β
-‐Organizados
en
láminas
plegadas
β
Dominio
distal
-‐α2
y
α1
-‐α1
y
β1
externo
-‐Con
piso
de
hileras
antiparalelas
β
y
2
-‐Con
piso
de
hileras
antiparalelas
β
y
hélices
antiparalelas
α
(hendidura)
2
hélices
antiparalelas
α
(hendidura)
Hendidura
-‐Cuenco
(cerrada)
-‐Surco
(abierta)
-‐Incluyen
péptidos
de
8
a
10
residuos
-‐Incluyen
péptidos
de
12
a
18
(aminoácidos)
aminoácidos
(más
largos)
Contacto
-‐Cadena
α
del
TCR
con
el
extremo
N
terminal
del
péptido
-‐Cadena
β
del
TCR
con
el
extremo
C
terminal
del
péptido
-‐La
especificidad
de
un
TCR
particular
no
está
dada
sólo
por
el
péptido
sino
por
la
MHC
que
lo
presenta
∗Además
de
su
fx
primaria
como
moléculas
presentadoras
de
antígenos
las
MHC
I
(clásicas)
y
algunas
no
clásicas
cumplen
la
fx
biológica
de
proteger
a
las
células
normales
del
ataque
citotóxico
mediado
por
NK
∗En
las
célula
sanas
normales
las
MHC
I
exhibirán
péptidos
propios
que
resultan
del
recambio
normal
de
proteínas
propias.
En
las
células
infectadas
por
un
virus
se
observarán
tanto
péptidos
víricos
como
péptidos
propios
∗En
algunos
casos
las
APC
también
presentan
antígeno
en
el
contexto
de
MHC
I
∗Las
células
en
la
excepción
del
MHC
II
son
llamadas
“no
profesionales”
(usadas
por
períodos
cortos,
en
la
respuesta
inflamatoria
prolongada)
∗La
digestión
de
las
propias
MHC
I
se
une
como
péptidos
de
la
MHC
II
∗Las
células
dendríticas
son
las
más
eficaces
para
estimular
los
Th
∗Los
macrófagos
y
las
células
B
deben
ser
activados
antes
de
expresar
las
MHC
II
y
moléculas
coestimuladoras
∗El
plegamiento
de
los
dominios
proximales
externos
clasifica
a
las
MHC
como
miembros
de
la
superfamilia
de
las
inmunoglobulinas
∗En
ausencia
de
la
microglobulina
β2
las
MHC
I
no
se
expresan
en
la
membrana
(células
tumorales
de
Daudi),
da
estabilidad
∗La
microglobulina
β2
da
estabilidad
a
las
MHC
I
y
las
CD1
Procesamiento
de
antígenos
• Cada
proteína
está
sujeta
a
un
recambio
continuo
y
se
degrada
a
un
ritmo
que
se
expresa
en
términos
de
su
vida
media
• Algunas
proteínas
(como
factores
de
transcripción,
ciclinas,
enzimas
metabólicas,
proteínas
desnaturalizadas,
productos
ribosómicos
defectuosos…)
tienen
vidas
medias
muy
cortas
• Hay
un
recambio
continuo
tanto
de
proteínas
normales
como
de
defectuosas,
formando
un
torrente
de
productos
de
degradación
en
el
interior
de
la
célula
• La
mayoría
serán
degradados
a
sus
aa
constituyentes,
pero
algunos
persisten
como
péptidos
en
el
citosol
Vía
citosólica/endógena/biosintética
(MHC
I)
• Es
fundamental
en
la
regulación
de
proteínas
de
vida
media
corta
• Las
células
tumorales
expresan
genes
mutados
u
oncogenes
cuyos
productos
proteicos
también
serán
procesados
por
esta
vía
Espacio
Actor
Características
Proceso
Citosol
Proteína
-‐Puede
ser
marcada
por
-‐La
ubiquitinización
de
proteínas
ubiquitina
requiere
ATP
Ubiquitina
-‐Chaperona
citosólica
-‐Ayuda
al
proteosoma
para
romper
proteínas
Proteosoma
-‐Complejo
enzim
multicatalítico
-‐Degrada
prot
ubiquitinizadas
en
-‐26S:
20S
y
2-‐19S
reguladoras
péptidos
de
9
aa
-‐Posee
las
subunidades
-‐Inmunoproteosoma:
inducido
inducibles:
LMP2
y
7
(codifican
por
INF-‐γ
en
infección
viral
su
región
catalítica)
Hsp70
-‐Proteína
de
choque
térmico
-‐Lleva
el
péptido
al
TAP
RER
Calnexina
-‐Proteínas
chaperonas/
-‐Pliega
la
recién
sintetizada
carabinas
que
participan
en
el
cadena
α
Presentación
cruzada
• Las
APC
(sobretodo
las
dendríticas)
pueden
presentar
antígeno
exógeno
en
el
contexto
de
MHC
I
(a
CD8+)
• Los
antígenos
internalizados
(que
normalmente
serían
manejados
por
la
vía
exógena)
escapan
hacia
el
citosol
donde
son
ubiquitinizados
• Ventajas:
captar
virus,
procesar
antígenos
víricos
y
generar
CD8+
capaces
de
atacar
virus
y
células
infectadas
por
virus
• Papel
relevante
para
inmunidad
antiviral
y
antitumoral
• Clásica
de
células
dendríticas
para
activar
T
CD8+
vírgenes
(naive)
CD1
(no
polimórficas)
(linfocitos
γδ)
(presentación
a
NKT)
Activación
de
células
T
(vírgenes)
Señal
APC
Linfocito
T
Defecto
1
MHC
II
con
péptido
TCR-‐CD3
No
hay
efecto
2
B7.1
y
2
(CD80
y
86)
CD28
Anergía
(coestimuladora)
∗También
hay
interacciones
adhesión
(LFA-‐1
en
T
–
ICAM’s
en
APC)
Moléculas
(regulación):
Molécula
Características
CD80-‐86
-‐Miembro
de
la
superfamilia
de
las
inmunoglobulinas
-‐Al
interactuar
con
CD28
del
linfocito
T,
previene
la
anergía
CD28
-‐También
es
parte
de
las
inmunoglobulinas
-‐Ligando
de
las
B7
-‐Su
entrecruzamiento
con
CD80-‐86
sintetiza
la
cadena
α
(CD25)
del
receptor
de
la
IL-‐2
y
comenzar
su
producción
-‐También
estimula
la
producción
de
la
proteína
antiapoptótica
Bcl-‐XL
-‐Su
expresión
es
constitutiva
IL-‐2
-‐Citosina
encargada
de
la
expansión
clonal
CTLA-‐4
-‐Regula
la
expansión
clonal
(CD152)
-‐No
se
expresa
en
las
células
T
en
reposo
-‐Se
expresa
en
los
linfocitos
T
activados
e
inhibe
su
actividad
-‐Actúa
como
antagónico
de
CD28
(tiene
afinidad
por
B7
más
alta)
-‐Posee
un
motivo
ITIM
CD40L
-‐Media
la
transducción
de
señales
en
el
linfocito
T
(CD154)
-‐Al
activarse
las
células
T
se
expresa
-‐Interactúa
con
la
proteína
CD40
(en
el
APC)
-‐Sus
señales
(interacción
CD40L-‐CD40)
inducen
la
expresión
de
CD80-‐86
(incremento)
-‐Pertenece
a
la
familia
de
ligandos
y
receptores
de
TNF-‐α
respectivamente
-‐La
fosforilación:
genera
sitios
sobre
proteínas
a
los
cuales
pueden
unirse
otras
proteínas
emisoras
de
señales
Src
-‐Familia
de
tirosincinasas
-‐Lck
y
Fyn
pertenecen
a
esta
familia
-‐La
activación
de
las
cinasas
Src
son
el
1er
paso
de
la
vía
de
señalización
-‐Poseen
dominios
SH2
y
SH3
-‐En
el
extremo
C
terminal
(después
del
dominio
cinasa)
hay
una
tirosincinasa
inhibidora
(en
la
cola)
Csk
-‐Proteincinasa
C
terminal
(tirosincinasa)
-‐Regulador
negativo
de
la
activación
de
Src
(Lck)
Protein-‐ -‐Enzimas
contrarias
a
las
proteincinasas
fostasas
-‐Desfosforilan
(eliminan
fosfatos)
para
restablecer
e
estado
original
de
una
proteína
-‐Desactivan
la
señalización
(y
regulan
sus
vías)
-‐La
CD45
es
una
fosfatasa
CD3
-‐Forma
parte
del
complejo
del
receptor
TCR
(correceptor)
-‐Está
formado
por
6
cadenas
(ε/γ,
εδ
y
ςς)
-‐Todas
las
cadenas
poseen
ITAMs
ITAM
-‐“Motivos
de
activación
del
inmunoreceptor
basados
en
tirosina”
-‐Inician
la
cascada
de
señalización
-‐Se
fosforilan
por
la
acción
de
tirosincinasas
p56
(Lck)
-‐“Proteína
tirosincinasa
específica
de
leucocitos”
que
activa
a
ZAP-‐70
-‐Pertenece
a
la
familia
de
las
Src
-‐Fosforila
los
ITAMs
del
CD3
(1era
señal)
-‐Las
tirosinas
fosforiladas
en
los
ITAM
proporcionan
sitios
de
acoplamiento
(unión)
para
que
se
una
ZAP-‐70
CD45
-‐“Antígeno
común
leucocitario”
(regulador)
-‐Es
una
proteinfosfatasa
-‐Se
expresa
en
todas
las
células
leucocitarias
(marcador
para
diferenciar
T
de
memoria
y
activados)
-‐Contribuye
a
la
activación
de
Lck
al
desfosforilar
Csk
Fyn
-‐Tirosincinasa
débil
que
fosforila
CD3
con
Lck
ZAP-‐70
-‐“Proteína
asociada
con
cadena
z”
(tirosincinasa)
-‐Se
acopla
a
los
ITAM
a
los
ITAM
fosforilados
y
fosforila
los
faltantes
-‐Fosforila
y
activa
la
LAT
y
SLP-‐76
(proteínas
de
andamiaje)
-‐GADS
junta
a
LAT
y
SLP-‐76
(complejo
GADS-‐LAT-‐SLP76)
Complejo
-‐Recluta
y
fosforila
(activa)
la
PLC-‐
γ1
PLC-‐
γ1
-‐“Fosfolipasa
C
gamma
1”
-‐Se
activa
dentro
de
los
complejos
lipídicos
de
la
membrana
donde
induce
la
hidrólisis
de
su
sustrato
(PIP2)
PIP2
-‐Fosfatidilinositol
bifosfato
(componente
fosfolípido
de
la
membrana)
-‐Se
hidroliza
en
DAG
e
IP3
(segundos
mensajeros)
Primera
vía
Segunda
vía
DAG
-‐Diacilglicerol
(2ndo
mensajero)
IP3
-‐Inositol
trifosfato
(2ndo
mensajero)
-‐Activa
a
la
PKC
(vías
mediadas
-‐Causa
la
liberación
rápida
de
Ca2+
del
por
PKC)
RE
y
abre
los
canales
de
Ca2+
en
la
membrana
(vías
mediadas
por
Ca2+)
IκB
-‐“Inhibidor
nuclear
del
factor
Cal-‐ -‐Se
une
al
Ca2+
liberado
y
activa
a
la
• Proinflamatorias
• De
respuesta
inmune
adaptativa
(adaptativas)
• Hematopoyéticas
• Quimiotácticas
(quimiocinas)
Tipos:
• Interleucinas
(IL-‐)
• Factores
de
necrosis
tumoral
(TNF-‐)
• Factores
estimuladores
de
colonias
(M-‐)
• Interferones
(IFN-‐)
• Quimiocinas
(C-‐)
Proinflamatorias
Citocina
Secreción
Efectos
IL-‐1α
Mc,
Dnt,
T,
-‐
B,
NK
IL-‐6
MC,
End,
T
-‐Induce
la
formación
de
proteínas
de
fase
aguda
(principal
regulador)
-‐Induce
la
fiebre
en
el
hipotálamo
-‐Proliferación
y
secreción
de
Ac
(en
célula
B)
-‐Junto
con
TGF-‐β
inducen
el
perfil
Th17
IL-‐13
T
activadas
-‐Incrementa
la
síntesis
de
IgE
-‐Participa
en
el
perfil
Th2
-‐Tiene
actividad
inmunosupresora
-‐Induce
la
alergia
y
el
asma
IL-‐15
Dnt,
y
mono
-‐Proliferación
y
desarrollo
de
NK,
T
-‐Activación
de
NK
-‐Estimula
la
producción
de
ACTH
-‐Con
actividad
biológica
similar
a
IL-‐2
(mismo
receptor)
IL-‐17
Th17,
Mc,
-‐Reclutamiento
de
neutrófilos
Est
y
End
-‐Reparación
de
epitelio
intestinal
-‐Expresión
de
ICAM-‐1
IL-‐18
Mc
-‐Induce
la
proliferación
de
IFN-‐γ
TNF-‐α
Mc,
T
-‐Inducción
de
proteínas
de
fase
aguda
y
fiebre
(hipotálamo)
(ca-‐ -‐Producción
de
factores
activadores
de
la
coagulación
(endotelio)
quectina)
-‐Principal
mediadora
en
al
repuesta
vs
patógenos
-‐Favorece
la
expresión
de
moléculas
de
adhesión
IFN
I
Mc
y
Fb
-‐Induce
el
estado
antivírico
(antiviral)
(α
y
β)
-‐Inhibe
la
replicación
viral
(concentración
aumentada
en
la
viremia)
-‐Aumenta
la
expresión
de
MHC
I
-‐Activa
a
las
NK
IFN
II
(γ)
Th1,
CD8+,
-‐Activa
a
los
macrófagos
NK
-‐Induce
la
producción
de
NO
en
los
macrófagos
-‐Aumenta
la
expresión
de
MHC
I
y
II
-‐Incrementa
la
presentación
de
Ag
-‐Incrementa
la
expresión
de
la
subunidad
α
del
receptor
para
IL-‐2
-‐Actúa
con
TNF-‐α
como
antitumoral
-‐Activa
el
cambio
de
clase
Ig
a
subclase
IgG
-‐Regula
negativamente
Th2
Adaptativas
Citocina
Secreción
Efecto
IL-‐2
T
(Th1)
-‐Proliferación
y
crecimiento
de
células
T
(efecto
autocrino)
-‐Promueve
AICD
-‐Proliferación
de
NK
y
B
-‐Ejerce
su
acción
a
través
de
un
receptor
de
3
subunidades
(IL-‐2R)
IL-‐4
Th2,
ceb
-‐Favorece
la
respuesta
Th2
(mast)
-‐Proliferación
y
diferenciación
de
células
B
-‐Promueve
el
cambio
de
isotipo
a
IgE
-‐Junto
con
IL-‐3
posee
efectos
biológicos
redundantes
IL-‐5
Th2,
ceb
-‐Activación,
proliferación
y
crecimiento
de
eosinófilos
(procesos
(mast)
alérgicos)
-‐Estimula
la
producción
de
IgA
(con
TGF-‐β)
IL-‐10
Th2,
mono,
-‐Factor
inhibidor
de
la
síntesis
de
citocinas
(antiinflamatorio)
Treg,
Th1
-‐Favorece
la
respuesta
Th2,
inhibiendo
a
Th1
(regulador)
-‐Coestimula
el
crecimiento
de
células
cebadas
-‐Inhibe
la
expresión
de
IFN-‐
γ
e
IL-‐2
de
las
Th1
IL-‐12
Mc,
Dent
-‐Factor
estimulador
de
las
células
NK
(activa)
-‐Promueve
el
conjunto
(diferenciación
a)
Th1
IL-‐17
Th17,
Mc,
-‐Proinflamatoria
y
adaptativa
Est
y
End
-‐Aumenta
al
expresión
de
ICAM-‐1…
TGF-‐β
Est,
End,
-‐Inhibe
la
producción
de
Células
T
(Th1),
macrófagos
y
células
B
CD4+,
T
-‐Inhibe
la
producción
de
citocinas
inflamatorias
-‐Promueve
el
cambio
de
isotipo
a
IgA
(junto
con
IL-‐5)
-‐Activa
neutrófilos,
pero
inhibe
su
crecimiento
-‐Actúa
en
la
respuesta
inmune
innata
y
adaptativa
Hematopoyéticas
Citocina
Secreción
Efecto
IL-‐3
CD8+,
Th1
y
-‐Factor
estimulante
de
multilinajes
Th2
-‐Estimula
el
crecimiento
y
la
proliferación
de
células
precursoras/progenitores
hematopoyéticos
IL-‐7
MO,
Qrt
-‐Estimula
el
desarrollo
de
linfocitos
pre-‐B
y
pre-‐T
-‐Favorece
la
diferenciación
de
T
y
B
inmaduros
en
órganos
linfoides
primarios
IL-‐11
MO,
Msq
-‐Eleva
la
cuenta
de
plaquetas
in
vitro
-‐Estimula
la
megacariopoyesis
y
su
diferenciación
GM-‐CSF
Th1,
Th2
y
-‐Estimula
la
granulopoyesis
Mc
-‐Madura
a
los
eritrocitos
(junto
con
la
eritropoyetina)
G-‐CSF
Mono,
End
-‐Interviene
tardíamente
en
la
hematopoyesis
-‐Específica
de
granulocitos
M-‐CSF
Mono,
End
y
-‐Interviene
tardíamente
en
la
hematopoyesis