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03/01/2019 Moreira Jr Editora | RBM Revista Brasileira de Medicina

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Manejo clínico do lítio


Lithium: clinical use

Frederico Navas Demétrio, MD, Ph.D


Médico assistente e supervisor do GRUDA - Grupo de Estudos de Doenças Afetivas do Instituto de Psiquiatria (IPq) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). Coordenador de Pesquisas do Grupo de Interconsultas do IPq-HC-FMUSP.
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Todos os direitos reservados.

Unitermos: lítio, estabilizador do humor, transtorno bipolar.


Unterms: lithium, mood stabilizer, bipolar disorder.

Sumário
O lítio está entre os medicamentos há mais tempo em uso na Medicina e permanece como um dos mais eficazes. Possui um perfil único
na estabilização do humor em pacientes bipolares, que alternativas mais recentes (anticonvulsivantes e antipsicóticos de segunda
geração) muitas vezes não preenchem. O lítio é o estabilizador do humor com maior evidência, comprovando sua eficácia no
tratamento agudo e de manutenção no transtorno bipolar do humor. A litioterapia apresenta efeitos colaterais (tremores, aumento da
diurese, entre outros) que, uma vez convenientemente manejados, melhoram a adesão ao tratamento. Entre as suas principais
limitações estão o uso em pacientes com função renal previamente diminuída e a co-administração com diuréticos e antiinflamatórios
não hormonais. Ao contrário do que se imaginava há alguns anos, o lítio não provoca insuficiência renal e é menos teratogênico que os
anticonvulsivantes. É o único estabilizador do humor com efeito anti-suicídio definido. Apesar das novas alternativas terapêuticas, o lítio
continua o principal tratamento disponível para o tratamento do transtorno bipolar do humor.

Sumary
Lithium has been used for long time in medicine, and are amongst the most efficatious treatments in bipolar disorder. Lithium is the
mood stabilizer with most evidence of efficacy in acute and prophylactic treatment of Bipolar Mood Disorder, with a unique profile of
action, not fit by anticonvulsants and new generation antipsychotics. Lithium has side effects (tremors, increase diusesis) that once
correctly managed do not reduces adherence to treatment. Certain limitations are founded in lithium treatment, such previous impaired
renal function and co-administration with diuretics and non-steroidal antiinflamatories. In opposition with common sense, lithium
treatment dot not causes renal failure nor has more teratogenic effects than anticonvulsants. Despite some risks and limitations,
lithium remains the standard against which all proposed alternatives are compared.

Numeração de páginas na revista impressa: 75 à 78

RESUMO

O lítio está entre os medicamentos há mais tempo em uso na Medicina e permanece como um dos mais eficazes. Possui um perfil único
na estabilização do humor em pacientes bipolares, que alternativas mais recentes (anticonvulsivantes e antipsicóticos de segunda
geração) muitas vezes não preenchem. O lítio é o estabilizador do humor com maior evidência, comprovando sua eficácia no
tratamento agudo e de manutenção no transtorno bipolar do humor. A litioterapia apresenta efeitos colaterais (tremores, aumento da
diurese, entre outros) que, uma vez convenientemente manejados, melhoram a adesão ao tratamento. Entre as suas principais
limitações estão o uso em pacientes com função renal previamente diminuída e a co-administração com diuréticos e antiinflamatórios
não hormonais. Ao contrário do que se imaginava há alguns anos, o lítio não provoca insuficiência renal e é menos teratogênico que os
anticonvulsivantes. É o único estabilizador do humor com efeito anti-suicídio definido. Apesar das novas alternativas terapêuticas, o lítio
continua o principal tratamento disponível para o tratamento do transtorno bipolar do humor.

LÍTIO:
FARMACOLOGIA E EFICÁCIA CLÍNICA

Introdução
As propriedades antimaníacas do lítio foram descritas em 1949 por John Cade, mas somente na década de 1970, com os trabalhos de
Mogens Schou, este medicamento se tornou o tratamento padrão para o transtorno bipolar do humor (TBH). O lítio preenche os
critérios para um "estabilizador do humor" ideal: eficaz tanto no controle da mania e hipomania quanto da depressão, sem piorar o pólo
oposto da doença; eficaz na profilaxia da mania e da depressão, prevenindo recorrências; e estabiliza o humor do ciclador rápido.
Embora o conceito de "estabilizador do humor" não seja oficialmente reconhecido, medicamentos de diversas classes farmacológicas
(anticonvulsivantes, antipsicóticos atípicos, benzodiazepínicos) tentam adaptá-lo para nele se "encaixar", criando definições muito
amplas do que seria um "estabilizador do humor". De acordo com este tipo de definição, um estabilizador de humor seria eficaz em
diminuir a freqüência ou gravidade de qualquer episódio (fase) no TBH, sem piorar a freqüência ou gravidade de outros tipos de
episódios (fases). Esta "adaptação" amplifica demais o conceito de estabilizador.

Numa definição mais estreita de estabilizador, onde além da eficácia clínica as evidências científicas disponíveis também são

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consideradas, somente o lítio se apresenta como ideal (embora apresente maior eficácia na mania e hipomania agudas, e na profilaxia
tanto de fases de mania quanto de depressão, comparativamente à sua eficácia no tratamento da depressão bipolar aguda e na
profilaxia da ciclagem rápida).

Além disso, numa metanálise de 28 estudos controlados, Baldessarini e cols. encontraram uma redução de risco de recaída para
qualquer fase do transtorno bipolar do humor na litioterapia de 3,2 vezes; a redução de risco de recaída do lítio é ainda mais robusta
(3,6 vezes) nos 11 estudos controlados com placebo. Diante desses fatos, os autores afirmam literalmente que "o lítio continua sendo o
padrão no tratamento do TBH frente a qualquer alternativa com que seja comparado"
O lítio é a única medicação com efeito anti-suicídio comprovado; num transtorno como o TBH, em que 15% dos pacientes completam
suicídio ao longo da vida, esta característica deve ser levada em conta na hora da prescrição: num recente estudo comparativo, o risco
de morte por suicídio foi 2,7 vezes maior durante tratamento com divalproato do que com o tratamento com lítio.

Porém, apesar da reconhecida eficácia da litioterapia, nos últimos anos vêm ganhando espaço medicações de prescrição "fácil" e
"menor risco" que o lítio (apesar de eficácia duvidosa ou concentrada apenas em alguma fase do TBH). Toda medicação eficaz
apresenta problemas de tolerabilidade e segurança, sendo o conhecimento do seu manejo essencial, não sendo esta característica
exclusiva da litioterapia.

Portanto podemos concluir que o lítio é o estabilizador do humor mais completo, sendo sua ação no TBH a própria definição deste grupo
de substâncias: eficaz (em maior ou menor grau) em todas as fases e em todos os subtipos de TBH, cobrindo todo espectro Bipolar
(nenhum outro estabilizador o faz).

Farmacologia
A parte ativa dos sais de lítio é o íon lítio (Li+). No Brasil, o lítio é comercializado sob a forma de carbonato, tanto de liberação "normal"
(absorção em 1 a 1,5 hora) quanto de liberação controlada ("CR", absorção em 4 a 4,5 horas). A meia-vida de eliminação (18 horas em
adolescentes, 20 a 26 horas em adultos e 36 horas em idosos) permite o uso em dose única diária de qualquer forma farmacológica.
Para se evitar um pico sérico acentuado, dá-se preferência à posologia dividida de 12/12 horas para a forma de liberação normal. A
excreção é virtualmente toda renal, sem biotransformação nem ligação a proteínas plasmáticas. O estado de equilíbrio ("steady-state")
é atingido em quatro a sete dias, após os quais já pode ser solicitada a litemia.

A litemia é padronizada para uma coleta em jejum após 12 horas da última dose de lítio de liberação normal, tomado em doses
divididas de 12 em 12 horas. Níveis acima de 0,8 mEq/l são considerados eficazes para o controle agudo dos sintomas do TBH. Alguns
pacientes podem necessitar de litemias mais altas para o controle completo (até 1,2 mEq/l, dependendo da tolerabilidade).
Tradicionamente se utiliza níveis mais baixos (acima de 0,6 mEq/l) para a fase de profilaxia, o que pode redundar em perda da eficácia.
Por outro lado, nem sempre a litemia apresenta correlação com o lítio intracelular, e pacientes idosos ou com doenças crônicas
(especialmente cardiopatas) podem apresentar-se intoxicados com litemias baixas. Vale lembrar que as litemias para a forma "CR"
tomada em dose única noturna são de 10% a 30% mais elevadas que no uso da forma comum de 12 em 12 horas; assim 1,2 mEq/l na
forma "CR" equivale, na verdade, de 1,08 a 0,84 mEq/l na forma comum, para a qual a litemia foi padronizada.

Indicações da litioterapia
A litioterapia está indicada em todos os subtipos e fases do TBH. Alguns preditores de boa resposta estão listados na Tabela 1.

Apesar do lítio tradicionalmente não ser a primeira indicação para estados mistos, alguma resposta pode estar presente; a associação
com anticonvulsivantes e/ou antipsicóticos típicos melhora a eficácia das duas medicações.

Cicladores rápidos constituem cerca de 1/5 dos bipolares e 1/4 dos pacientes, resistentes ao lítio; a ciclagem rápida é quase sempre
induzida pelo uso indiscriminado de antidepressivos. Novamente a suspensão dos antidepressivos e associação de lítio com
anticonvulsivantes e/ou antipsicóticos atípicos pode melhorar a eficácia.

Em casos de manias psicóticas graves, com sintomas psicóticos incongruentes com o humor, grande número de episódios prévios,
ciclagem na seqüência depressão-mania-intervalo livre de sintomas e número de episódios prévios acima de 20, a litioterapia isolada
apresenta resultados pobres.

Diversos fatores têm sido apontados para explicar a aparente "queda de eficácia" do lítio no tratamento do TBH como um todo; na
verdade, o próprio conceito de TBH vem mudando (como a visão do espectro bipolar) e muitos quadros, além da mania clássica, vêm
sendo incluídos sob esta rubrica. O fenômeno de "antecipação", com a idade de início do TBH caindo de 32 anos na década de 70 para
cerca de 20 anos na década de 90, o aumento da comorbidade com abuso de álcool e drogas no TBH (presente em 20% dos pacientes
na década de 60 e 60% dos pacientes na década de 90) e, principalmente, o uso indiscriminado de antidepressivos em depressões
bipolares (78% dos pacientes TBH já tomaram algum antidepressivo, enquanto somente 56% já tomaram algum estabilizador do
humor) têm contribuído para o agravamento dos quadros, com maior número de estados mistos e cicladores rápidos, uma resposta
terapêutica mais pobre a qualquer tratamento em monoterapia (inclusive o lítio) e necessidade de polifarmácia mais freqüente.

MANEJO CLÍNICO E CONTROLE DE EFEITOS COLATERAIS COM O LÍTIO

Exames laboratoriais
Na verdade, num paciente adulto, jovem e saudável sob outros aspectos a introdução do lítio pode ser feita sem nenhum exame
prévio; o hemograma de base é importante pela leucocitose que pode ser promovida pelo lítio; eletrólitos e glicemia são úteis para se

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ter uma "linha de base" especialmente em indivíduos mais velhos e com suspeita de doença orgânica. Já a função renal é
importantíssima, pois a eliminação do lítio depende da integridade da função renal. Embora não constitua contra-indicação absoluta ao
uso de lítio, função renal subnormal pode exigir cuidados muito mais rigorosos no controle da litemia.

Há muito folclore envolvendo a função renal e a litioterapia; embora a intoxicação pelo lítio possa cursar com insuficiência renal, o uso
correto e continuado de lítio não altera a função renal. Alguns pacientes mostram lesões microscópicas na histologia, mas sem
comprometimento da filtração glomerular. Alteração da concentração urinária pode ocorrer em até 1/3 dospacientes em algum
momento, com 10% de diabetes insípidos nefrogênico; simples redução da litemia ou associação com baixas doses de tiazídicos (que
acarretam aumento da litemia e necessidade de ajuste da dose ingerida) pode corrigir o problema. Já o uso concomitante de
antiinflamatórios não hormonais (AINH), mesmo os modernos inibidores da COX-2, diminui a excreção renal de lítio com conseqüente
elevação da litemia e grande risco de intoxicação.

O eletrocardiograma é importante para pacientes com suspeita de distúrbios de condução, que podem ser piorados pelo lítio.

A função tireoideana pode realmente ser prejudicada em 35% dos pacientes, com 5% de bócio; o hipotireoidismo lítio-induzido
comprometendo a eficácia da litioterapia. Como o hipotireoidismo subclínico é muito freqüente na população geral, dosagem prévia de
T4 livre e TSH ultra-sensível é recomendável. TSH elevado mesmo com T4 livre normal é hipotireoidismo subclínico e deve ser corrigido
com reposição de tiroxina.

Outro folclore envolve a "proibição" do uso de lítio na gravidez. Na verdade, o lítio é muito mais seguro que os anticonvulsivantes em
termos de malformação fetal, sendo que o risco total de malformação em usuárias de lítio durante o primeiro trimestre é de 2,8%,
semelhante aos 2,4% dos controles; a malformação de Ebstein, considerada anteriormente 400 vezes aumentada (1974 - International
Register of Lithium Babies), na realidade apresenta uma incidência apenas 10 a 20 vezes maior (aumentando de 1:20 mil para 1:mil)
nas usuárias de lítio; ou seja, o risco relativo aumenta, mas o risco absoluto é muito baixo. A recomendação em caso de pacientes
bipolares graves é de manutenção da litioterapia e controle com ecocardiograma fetal e ultra-sonografia de alta resolução 16ª e 18ª
semana de gestação. A hemodiluição e aumento da filtração glomerular da gestação exige aumento da dose oral para manutenção da
litemia efetiva; logo após o parto a dose deve ser imediatamente reajustada a menor. A criança pode apresentar índice de Apgar baixo
ao nascer, síndrome de "floppy baby" (criança sem tônus muscular) e necessitar de UTI neonatal. O lítio é contra-indicado na lactação.

Efeitos colaterais
O uso correto do lítio apresenta alguns efeitos colaterais, sendo os mais freqüentes tremores e poliúria - com conseqüente polidipsia. O
manejo dos efeitos colaterais do lítio é muito importante para melhorar a adesão ao tratamento e prevenir intoxicações. A Tabela 3
resume as principais estratégias de manejo utilizadas na prática clínica.

Muitos pacientes se beneficiam de uma introdução mais lenta da medicação, pois os efeitos colaterais tendem a ser mais intensos no
início do tratamento; efeitos de longo prazo como ganho de peso precisam ser combatidos desde o início da litioterapia, com dieta
menos calórica e maior nível de atividade física. A eficácia deve nortear a adoção de medidas mais radicais, como a troca de
estabilizador; muitas vezes a redução da dose e adoção de uma litemia de manutenção mais baixa, mesmo implicando em associação
com outro estabilizador, mantém os ganhos terapêuticos e reduz a presença de efeitos adversos dos dois medicamentos.

Interações medicamentosas
As principais interações medicamentosas do lítio envolvem sua excreção renal; além de AINH e diuréticos tiazídicos, diuréticos de alça,
poupadores de potássio e inibidores da ECA também podem elevar a litemia. Por outro lado, diuréticos osmóticos e inibidores da
anidrase carbônica podem reduzir a litemia, assim como xantinas (que também pioram os tremores). Antibióticos como tetraciclinas
podem elevar a litemia.

Interações que resultem em neurotoxicidade aumentada do lítio incluem o uso de antipsicóticos típicos e a realização concomitante de
eletroconvulsoterapia. Apesar de merecer ressalvas, a associação de lítio com antipsicóticos incisivos típicos não resulta em maior
incidência de síndrome neuroléptica maligna. Estes antipsicóticos são contra-indicados no TBH pelos seus próprios problemas
(discinesia tardia, indução de depressão), sendo preferíveis os atípicos quando necessário.

Intoxicação pelo lítio


A intoxicação pelo lítio ocorre, na maioria das vezes, pela interação medicamentosa com AINH ou diuréticos ou pelo descuido com a
hidratação e com a ingestão de sódio. É rara uma intoxicação pela ingestão proposital de comprimidos; a náusea e os vômitos
"protegem" o paciente de uma absorção muito grande dos comprimidos ingeridos.

Num país tropical, com temperaturas elevadas no verão, é comum algum grau de desidratação - mesmo que leve, e num usuário de
lítio já podem surgir sinais prodrômicos de intoxicação:

· Vômitos ou náuseas graves, diarréia;


· Tremores grosseiros de mãos ou pernas;
· Fraqueza generalizada, disartria;
· Edemas (especialmente em membros inferiores).
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O paciente deve ser instruído a reconhecer estes sinais, pois o manejo nesta fase da intoxicação evita a progressão do quadro e pode
ser controlada sem maiores problemas, sendo usualmente necessária apenas a suspensão do lítio por uma ou duas tomadas e
reidratação via oral com repositores hidroeletrolíticos ("thirst quenchers", água-de-coco) e água livre.
Uma "intoxicação leve" pelo lítio é definida por litemia nunca acima de 2,0 mEq/l. Usualmente ocorre com litemias acima de 1,5 mEq/l,
mas pacientes idosos e com doenças clínicas podem apresentar-se sintomáticos com níveis considerados "normais"; nesta fase da
intoxicação os sintomas progridem da fase prodrômica para:

· Sonolência;
· Embotamento;
· Agitação.

Sinais de neurotoxicidade inespecífica associados a "alteração de comportamento" sugerem fortemente a hipótese de intoxicação. O
manejo nesta fase inclui a litemia, suspensão da medicação por algumas tomadas ou dias, com reinício em dose menor, reidratação
vigorosa por via oral (se as náuseas permitirem, eventualmente associando sintomáticos), controle da função renal e eletrólitos e
judiciosa verificação de medicações concomitantes, como AINH.
A progressão para uma intoxicação "moderada" pode acrescentar os seguintes sintomas, usualmente presentes com litemias >2,0
mEq/l:

· Ataxia, hipertonia muscular, fasciculações, hiper-reflexia;


· Paresias, paralisias;
· Movimentos coreoatetóicos.

Uma intoxicação é considerada "grave" se os seguintes sintomas compuserem o quadro clínico:

· Turvação de consciência;
· Coma;
· Convulsões;
· Espasticidade.

O manejo de intoxicações moderadas a graves em qualquer paciente, ou de qualquer intensidade em pacientes idosos ou com litemias
acima de 2,0 mEq/l, exige internação em pronto-atendimento médico. Além da hidratação via oral, é necessária a utilização de soro
fisiológico intravenoso, com a correção dos eletrólitos, especialmente do sódio sérico. O balanço hídrico deve ser controlado e
eventualmente diurese osmótica pode reverter mais rapidamente o quadro. O paciente deve ser monitorizado continuamente e fazer
dosagens seriadas de lítio, eletrólitos e função renal, além do ECG. Em litemias acima de 4,0 mEq/l a diálise (peritoneal ou
hemodiálise) está indicada.

Mesmo com a reversão do quadro de intoxicação e recuperação (às vezes lenta) da função renal, algumas seqüelas podem persistir,
como ataxia e tremores crônicos. Raramente persistem disartria, hiper-reflexia e dismetria cronicamente.

A melhor conduta é a prevenção da intoxicação, com a educação do paciente sobre a importância da hidratação e ingestão de
eletrólitos e a detecção de uma eventual intoxicação em sua fase prodrômica, que é de fácil reversão. Populações especiais como
hipertensos (dieta hipossódica, uso de anti-hipertensivos) exigem cuidados redobrados, pois a diminuição do sódio facilita a intoxicação
pelo lítio.

CONCLUSÕES

O lítio apresenta problemas de efeitos colaterais e tolerabilidade (como todo tratamento eficaz), que podem ser manejados,
aumentando a adesão à litioterapia. A segurança é o único aspecto que merece considerações especiais, devido aos problemas
acarretados por uma eventual intoxicação; contudo, na maioria das vezes, a educação do paciente previne ou detecta intoxicações
antes que se tornem graves. O lítio é a única medicação com eficácia anti-suicídio comprovada e continua sendo a primeira opção no
tratamento do TBH.

Bibliografia
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