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BACTERIANA
- La resistencia antimicrobiana es considerada actualmente como una enfermedad emergente
desde 1998, un problema de salud pública.
- La OMS está realizando unos planes de contingencia globales, Colombia no se
encuentra en vigilancia, pero las bacterias resistentes en el país son las que tienen mayor
impacto a nivel hospitalario y están catalogadas como criticas según la OMS.
- Los nuevos antibióticos que saldrán al mercado están dirigidas a bacterias con complejos
sistemas de resistencia.
- El 60-70% de los Acinetobacter baumanii ya son resistentes a dos grandes familias de
antibióticos, en especial los carbapenémicos (que se guardan para Acinetobacter baumanii,
Pseudomona aeuriginosa, o enterobacterias resistentes a cefalosporinas de tercera
generación).
- Las pseudomonas multirresistentes también tienen resistencia a los carbapenémicos
- Las enterobacterias en especial la Klebsiella se considera el indicador mas grave de
resistencia, ya que son resistentes a carbapenémicos.
- Bacterias con resistencia critica (Gram-): Acinetobacter baumanii, pseudomona
aeuriginosa y enterobacterias en especial Klebsiella.
- Bacterias con resistencia no critica (Gram+): Staphylococcus aureus meticilino resistente
(importante indicador de resistencia), Enterococcus resistente a vancomicina y bacterias
resistentes en infecciones transmitidas por alimentos como la Salmonella (resistencia a
quinolonas), también Neisseria gonorrhoeae resistence a ceftrixona (droga de elección).
- Es común el Neumococo resistente a penicilina
- En Colombia esta aumentando la resistencia a penicilina, la ceftriaxona y a la azitromicina.
- 2050 las personas no morirán por cáncer sino por bacterias multirresistentes.
- Flemming padre de la era antibiótica.
- Primera onda de resistencia microbiano fue por Staphylococcus aureus muy poco tiempo
después de que se empezara a usar la penicilina por las betalactamasas. Después de esto
aparece en el mercado la meticilina (antibiótico semisintético que ya no existe) pero la
bacteria también se hizo resistente a este componente. El gen Met-A es el responsable de
la resistencia a meticilina, este gen codifica una Pbp distinta a la original, ya habrá afinidad y
la bacteria se vuelve resistente. Esta bacteria resistente circula en el mundo en clonas
siendo resistente simultáneamente a otros grupos de antibióticos como las quinolonas, el
tripetropim, etc (son multirresistentes); a estas bacterias se les administra vancomicina
(también es sensible en los enterococcus).
- En los años 90 se detectan los primeros casos de enterococcus resistentes a vancomicina,
mediado por un gen. Esta bacteria es otro marcador importante.
- En el 2002 se conocen Staphylococcus aureus resistentes a vancomicina, se cree que el
enterococcus le pasa genes de resistencia al Staphylococcus y se forma la nueva bacteria
Staphylococcus vancomicino resistente o heteroresistente; en Colombia no tenemos este
cepa.
- Resistencia antimicrobiana: capacidad de una bacteria de hacerse refractaria total o parcial
a un antimicrobiano para el cual antes era sensible. La resistencia es un es un fenómeno
inherente a la dinámica de la bacteria.
- Las bacterias intercambian material genético no solo con bacterias de su misma especie sino
también de otras.
- El antimicrobiano puede destruir y eliminar el microrganismo, o suprime su curva de
crecimiento dejando el resto a que las defensas del huésped logren modular ese crecimiento.
- Para detectar sífilis, se realiza la serología VDRL
- Reagina plasmática rápida (RPR), se utiliza para detectar anticuerpos contra sífilis, esta es
una prueba no treponémica
- Paul Erlich escribe los principios de toxicidad selectiva (capacidad de una sustancia química
de destruir células distintas a la del huésped) y se soportan las diferencias entre eucariotas
y procariotas
- Flemming en 1928 descubrió la penicilina (inhibe crecimiento de Gram positivos), muy
importante en especial en la segunda guerra mundial. Antes de usar los antibióticos
betalactámicos (penicilina) las bacterias ya producían betalactamasas (rompen el anillo
betalactámico y no deja actuar los antibióticos.
- Los principios de toxicidad selectiva a la estructura de la pared bacteriana en Gram+ y -.
Clasificación de los antimicrobianos:
- Según su naturaleza
o Naturales (como la penicilina) tienen mas efectos colaterales frente a la
hipersensbilidad
o Hemisintéticos
o Sintéticos
- Según su espectro de acción:
o Alto espectro (actúa sobre Gram+, - y anaerobios)
o Reducido espectro (se dirige solamente a Gram +, como la vancomicina que es un
glicopeptido)
- Según su mecanismo de acción:
o Bactericidas (eliminan la bacteria): betalactámicos, aminoglucósidos, rifampicinas,
glicopeptido, etc.
o Bacteriostaticos (disminuyen o estabilizan la curva de crecimiento bacteriano):
algunas tetraciclinas, trimetropin, algunos macrólidos.
- Según su actividad:
o ¿Como es su farmacocinética?
o ¿Como es su farmacodinamia?
o ¿Como es su eliminación?
Es importante conocer la concentración inhibitoria máxima y mínima, el margen de seguridad
(cuando se vuelve toxico para el huésped y la célula blanco), el área bajo la curva y el efecto
post antibiótico.
Muchas veces es necesario asociar un bacteriostático y un bactericida para poder potenciar los
efectos y evitar la resistencia. Por ejemplo, el trimetroprim (bacteriostático) y sulfametoxazol
(bactericida), es muy interesante como tratamiento para Gram positivos resistentes a
amoxicilina, también se puede utilizar para Gram -.
Diferencia entre sinergismo y antagonismo:
- Sinergismo: dos antibióticos que se fortalecen, y potencian sus efectos contra el patógeno.
- Antagonismo: dos antibióticos que compiten entre sí y no actúan frente al patógeno
Otra clasificación según su mecanismo de acción:
o Inhibiendo la síntesis de la pared: son bactericidas de amplio espectro (Gram + y –),
pueden actuar inhibiendo enzimas y modificando la estructura y función de la pared
celular. Pueden actuar sobre la pared celular directamente (penicilinas) o a nivel de
la membrana citoplasmática.
▪ Los que actúan a nivel de la membrana citoplasmática alteran la
permeabilidad de la pared volviendo la parte liposoluble en hidrosoluble,
permitiendo que las moléculas de los antibióticos se posen en la capa
lipídica, permitiendo romper la membrana y alterando el patógeno, como por
ejemplo los antifludicos, la polimixina, la colistina y la daptomicina.
o Inhibiendo síntesis de proteínas: pueden ser bacteriostáticos como los
aminoglucósidos o pueden ser bactericidas; se fijan en la subunidad ribosomal 30 y
50S y produce una abertura incorrecta del RNA y así inhibe la curva de
crecimiento, como cloranfenicol, tetraciclinas, macrólidos, eritromicina y acido
fusidico.
o Inhibiendo la síntesis o metabolismo de los ácidos nucleicos: actúan directamente
sobre DNA girasa para romper y alterar a nivel de las DNA topoisomerasas (de
la cadena sencilla tipo 1 o de la cadena sencilla tipo 2), y así generar la inhibición de
la síntesis o metabolismo del microorganismo; en este grupo están las quinolonas.
o Produciendo antimetabolitos como las sulfonamidas (trimetropim), estas son
bacteriostáticas, son antagonistas competitivos de la dihidropteroato sintetasa en
la conversión del acido dihidropteroico que es el primer precursor del ácido fólico.
A los pacientes que se traten con estos medicamentos se les debe suministrar acido
fólico para evitar anemia.
Los betalactámicos actúan en las proteínas fijadoras de penicilina, los aminoglucósidos
y tetraciclinas a nivel de la unidad ribosomal 30 S, los macrólidos, cloranfenicoles y
glucosaminas a nivel de 50S, las quinolonas a través de las topoisomerasas, los
glicopeptidos a nivel de la pared celular y los polipéptidos en la membrana
citoplasmática.
Betalactamicos
Inhiben la síntesis de la pared celular al unirse a las proteínas fijadoras de penicilina y las
bloquean, y alteran la pared celular de la bacteria y lo destruye. Son bactericidas por el efecto
osmótico, pero es de efecto lento, entonces la eficacia esta relacionada con el tiempo de acción
y no tanto con la concentración de antibiótico. El efecto bactericida se presenta a una
concentración máxima 4 veces superior a la CIM (concentración inhibitoria mínima). Tiene un
efecto post-antibiotico de dos horas frente a los cocos Gram positivo, pero no frente e Gram
negativos.
Tenemos penicilinas naturales, penicilina G, penicilina V, penicilinas hemisinteticas, penicilinas
resistentes a la penicilinasa (floxacilina, amoxicilina, dicloxacilina y meticilina). Penicilinas de
amplio espectro tenemos la amoxicilina, la ampicilina y la bacampicilina (no esta en nuestro
medio). Tenemos penicilinas anti-pseudomona como la carbenicilina, la piperacilina, la
titeracilina y la mezlocilina (no esta en nuestro medio).
El sulbactam, el tazobactam y el ácido clavulánico, son sustancias que no tienen actividad
microbiana, pero les brindan estabilidad a la ampicilina, piperacilina, amoxicilina o cefalosporinas
frente a las penicilinasas y bectalactamasas.
Los betalactámicos tienen un “anillo betalactámico”, se clasifican como penicilinas,
cefalosporinas, carbapenémicos y monobactamicos. Este anillo es roto por las betalactamasas,
encargándose de destruir la acción de estos antibióticos. Un ejemplo de organismo que
produzca betalactamasa es la Serratia marcenscens.
Cefalosporinas:
- Tienen anillo betalactámico
- La primera fue creada por cepas de Cephalosporium acremonium por el doctor Giuseppe
Brotzu en 1948, encontró que era eficaz contra Salmonella (causante de fiebre tifoidea).
Actúa interfiriendo en la síntesis de los proteoglicanos de la pared bacteriana, inhibe la
transcripción final alterando completamente la pared bacteriana
- Es bactericida, son antibióticos excelentes pero muy costosos.
o Primera generación: son de amplio espectro, su acción esta dirigida contra Gram +,
y algunos Gram – como E. coli; por ejemplo, la cefalotina, cefalexina y cefradrina.
o Segunda generación: Se amplia el espectro, teniendo mas acción contra Gram -.
En nuestro medio tenemos cefoxitin, cefaclor, cefuroxina.
o Tercera generación: Tenemos ceftriazona, ceftazidima, cefixima. Tienen un
aspecto mucho mayor contra Gram – y un mejor espectro contra Gram +. Son un
poquito mas estable frente a las betalactamasas (también los de cuarta generación).
Estos antibióticos se deben controlar para no causar resistencia. Se utilizan en
infecciones respiratorias, algunas infecciones urinarias, en infecciones gonocócicas
como la uretritis gonocócica (medicamente de primera elección es ceftriazona)
o Cuarta generacion: Tenemos el cefecol y cefepime. El cefepime es el mas usado en
UCI, pero se debe tener primero un cultivo y saber que microorganismo es antes de
ordenar este antibiotico. Solo se usa empíricamente en pacientes oncologicos,
inmunosuprimidos o por sospecha de pseudomona.
Monobactamicos
- Son betalactámicos pero con un solo anillo.
- Es monocitico?
- Se aisla del chromobacterium violaceum.
- Es bactericida, resistente a betalactamasas de Gram-.
- El único de este grupo es el “aztreonam”, es el único que no causa hipersensibilidad
cruzada.
- Se puede utilizar en casos donde el paciente es alergico a la penicilina, el problema es el
gran costo.
- Inhibe la síntesis de la pared bacteriana
- Indicado en bacterias anaerobias Gram -.
- Se utiliza en infecciones causadas por pseudomonas aureginosas, ataca enterobacterias,
incluida E.coli, y los géneros de klebsiella, Haemophilus, Citrobacter y Proteus, que sean
resistentes a otros betalactámicos.
Polipéptidos
- Actúan a nivel de la membrana citoplasmática y la pared bacteriana, alteran la capa lipídica,
la permeabilidad y el metabolismo de la celula.
- Medicamentos: bacitracina, capreomicina y polimixina b, son tópicos, se utilizan en manejo
de ulceras, por estasis venoso, etc.
- La colistina es también polipéptido, pero mucho mas estable, se utiliza en casos de
enterobacterias multirresistentes, bacterias con betalactamasas de espectro extendido o
que no haya otro alternativa terapéutica. Se debe tener precaución y ser vigilantes ya que
causa nefrotoxicidad.
Carbapenemicos
- El primer carbapenémico desarrollado es el Imipenem, Con él se empieza la carrera de
carbapenemicos y betalactamicos única y exclusivamente de manera parental con amplio
espectro de acción
- Tenemos imipenem, meropenem, ertapenem (único que no tiene actividad contra
pseudomona) y doripenem
Imipenem
o Betalactamico sintetizado a partir de Streptomyces catleya
Aminoglucosidos
- Son sustancias policationicas que se unen a las cargas negativas de los lipopolisacáridos
de la pared bacteriana.
- Mecanismo de accion: union a las subunidades ribosomales 30S y 50S e inhiben la síntesis
proteica.
- Bactericidas dosis dependiente (entre mas alta es la dosis es mejor la accion bactericida),
aunque se tiene un margen de seguridad muy estrecho porque pueden producir
nefrotoxicidad o hipoacusia neurosensorial irreversible.
- Tiene efecto post-antibiotico
Tetraciclinas
- Actúan a nivel de la unidad ribosomal 30S
- Son bacteriostáticos y son mas activos al pH acido.
- Medicamentos: tetraciclina, amonociclina, doxiciclina, entre otros.
- Muchas veces se utiliza inadecuadamente para tratamientos de acné
Macrolidos
- Actúan a nivel de la subunidad ribosomal 50S, inhibiendo la síntesis proteica
- Son bacteriostáticos o bactericidas dependiendo de la concentración del medio y el
microorganismo. Son mas activos en pH alcalino y tiene un efecto post-antibiotico largo.
- Medicamentos: azitromicina, claritromicina. La posología es una sola tableta al día.
Glucopeptidos
- Inhiben la síntesis de peptidoglicanos
- Antibióticos de espectro reducido: solo Gram positivos, en especial resistentes a la
meticilina o a la penicilina (S. aureus meticilino resistente o S. epidirmidis meticilino
resistente.
- Se usa en sepsis graves, medicamente de elección para S. aureus meticilino resistente o
enterococcus resistente.
- Puede producir nefrotoxicidad, hipersensibilidad. Su margen de seguridad esta muy cerca
de la dosis que se administra, se debe monitorear por eso concentración en sangre y función
renal.
- Se administra vía parenteral.
Glicosamidas
- Bacteriostaticos
- En infecciones de cocos gran positivos y anaerobios
- Gentamicina es la mas frecuente en este grupo.
- Se administra por vía oral o parenteral.
- Pueden alterar las células blanco y hepáticas, alteran el ecosistema intestinal produciendo
colitis pseudomembranosa y el aumento de Clostridium difficile.
Quinolonas:
- Inhibe DNAasa bacteriana a través de la topoisomerasa I y II.
Fluoroquinolona:
- Las mas usadas son la norfloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina y el moxifloxacino.
- Alto espectro contra cocos Gram +, incluyendo algunos metilcilino-resistentes. Tiene buen
espectro contra pseudomona.
- Presentación oral y parental.
Mupirocina:
- Inhiben la síntesis de proteínas
- Vía tópicos. Para manejo de ulceras sobreinfectadas.
Oxazolidonas:
- Espectro reducido solamente para Gram +, clamidia y micoplasma.
Antimicobacterianos/ antituberculosos:
- Se utiliza para el control de la tuberculosis.
- Se busca el sinergismo con 4 agentes: Estreptomicina (aminoglucósido), Etambutol,
Isoniacida y Rifampicina.
- Tratamiento supervisado por 6 meses, se realiza en dos fases siendo la duración de la
primera fase de 8 semanas, y la segunda fase de 18 semanas, para un total de 24 semanas.
- Cuando se tiene tuberculosis resistente se utiliza la capreomicina, la cicloserina o la
etionamida
Otros:
- Para pacientes con multidrogo resistente se usa la asociación de aminoglucósidos como la
amikasina y quinolonas como la ciprofloxacina
- Para el manejo de la Lepra se utilizan sulfonas, dapsonas, y se asocian frecuentemente con
aminoglucósidos y con etambutol, o con quinolonas y rifampicinas.
RESISTENCIA ANTIMICROBIANA
La resistencia es un fenómeno caracterizado por refractariedad (no actividad) parcial o total de
los microorganismos a los efectos del antibiótico. Esto puede darse por automedicación, venta
libre, inadecuada prescripción, uso indiscriminado o irracional de antibióticos, falta de
programas de vigilancia también porque los microorganismos se adaptan evolutivamente.
Empezó un problema muy grande de resistencia a causa de farmaceutas, ya que estaban
prescribiendo tetraciclinas, nicomicinas y antiinflamatorios para procesos de gripa.
Las bacterias multiresistentes causan amplia morbilidad y mortalidad, mayores costos por
estancia hospitalaria.
En la historia de la resistencia, se habla que Flemming desarrollo la penicilina en 1928, y en
1929 se conoció que existían las enzimas penicilinasas encargadas de inhibir la acción de la
penicilina al inhibir su anillo betalactamico, a pesar de que para ese entonces no se había
utilizado la penicilina.
Se tienen 6 grupos de bacterias que son multiresistentes y están continuamente en ambiente
intrahospitalario:
- S. aureus meticilina resistente (SAMR)
- S. aureus con sensibilidad disminuida a la vancomicina (VISA)
- Enterococcus vancomicina resistente (EVR)
- Pseudomona aeruginosa
- Baumanni panresistente
- Enterobacterias productoras de B-lactamasas de espectro extendido (BLESS)
Tipos de resistencia
- Resistencia natural:
Es aquella en donde no hubo un contacto previo para tener la resistencia. Esta dada
genéticamente, no se relaciona con el aumento de la dosis del antibiótico. Por ejemplo:
o las pseudomonas tienen resistencia natural a los macrólidos por ser hidrófobos
en su membrana externa
o Los enterococcus tienen resistencia natural a penicilinas, cefalosporinas por
modificaciones del pbp en especial tercera generación
o Proteus es naturalmente sensible a la doxiciclina (tetraciclina).
o Las penicilinas no tienen acción frente a los Gram-, para ellos se utiliza la
ampicilina.
o La vancomicina jamás se dará a un Gram -, ya que solo funciona en bacterias
que no tienen bacteria externa.
o Los anaerobios se consideran resistentes a los aminoglucósidos por reducción
del transporte transmembrana
o Gram – entéricas resistentes a penicilinas, vancomicina, lincosamidas por
betalactamasas por penetración reducida de la pared o membrana.
Resistencia adquirida:
Se da por :
o Cambios puntuales en el DNA (mutación) Cada 10 7 una bacteria
espontáneamente en sus divisiones hace una mutación.
o Conjugacion: por adquisición de plásmidos (se transmite por pilis),
transposones, secuencias de inserción o integrones, esto es frecuente en
bacterias Gram -.
o Transferencia de DNA por fagos (generalmente en Gram +)
o Pueden tener un mecanismo de transformación en donde la bacteria no necesita
infectarse de un virus ni necesita un plásmido pero tiene la capacidad de agarrar
material genético de otra célula muerta, es super común este método en el
Streptococcus pneumoniae, esta bacteria es naturalmente transformable, tiene
la capacidad de coger material genético de la cavidad oral por ejemplo de otros
Streptococcus que tienen mayor resistencia a la penicilina, lo integra en su
DNA y hace un mosaico en donde la pbp estará modificada.
Puede ser una resistencia temporal (como E. coli que es resistente a los
aminoglucósidos en condiciones anaerobias), o permanente
Si es permanente puede ser intermedia en donde se aumenta el CIM (concentración
inhibitoria mínima) y su sensibilidad dependerá de la concentración del antibiótico, o ser
absoluta cuando hay un aumento súbito de la CIM haciendo ineficiente el aumento de
dosis en el paciente.
Niveles de variabilidad:
o Nivel microevolutivo: mutaciones puntuales en sitios críticos
o Nivel macroevolutivo: reestructuraciones en segmentos de DNA (inversiones,
duplicaciones, inserciones, eliminaciones o transposición de secuencias de un
cromosoma bacteriano o de un plasmido a otro) producidas por transposones o
secuencias de inserción (unidades independientes)
- Pseudoresistencia:
Resistencia In Vitro pero no In Vivo
- Tolerancia antibiótica:
Es cuando la diferencia entre concentración bactericida mínima (CBM) y CIM es
mayor a 8, esto quiero decir que el microorganismo persistirá.
Mecanismo de resistencia a antibióticos
“Resistoma”: Es el armamental que tiene la bacteria en su cromosoma. Una bacteria puede
tener diferentes mecanismos de resistencia para un antibiótico
1. Inactivación del antibiótico: Capacidad de la bacteria de alterar, modificar, destruir o
inactivar el antibiótico. Es el mecanismo mas famoso.
Producción de enzimas que inactivan o hidrolizan el antibiótico, generalmente el material
genético para codificar estas enzimas es adquiridos por plásmidos. Por ejemplo el gen
de la carbapenemasa o KPC se puede pasar por transposones, la bacteria la adquiere
y la sigue transmitiendo a mas bacterias, Colombia se considera un país endemico de
KPC, tenemos 20% de resistencia.
Clases:
o Betalactamasas:
Las primeras betalactamasas solo hidrolizan penicilina y ampicilina, y en menor
grado la carbecilina o cefalotina, se considera que estas poseen enzimas TEM-
1, TEM-2 y SHV-1 (son betalactamasas de espectro ampliado, pertenecen
al subgrupo b2 del grupo A). Pueden hidrolizar a cefalosporinas de primera
generación, pero no a las de tercera generación ni a los monobactamicos.
cefalosporinas o aztreonam y son inhibidas por el acido clavulánico.
▪ Se clasifican en:
• Su forma o constitución
• Por su substrato:
o A o BLEE: Tiene un grupo de serina que lo
caracteriza
KPC es una betalactamasas que pertenece a la clase
molecular A que tiene residuos de serina.
En este grupo están las primeras betalactamasas.
También pertenece a este grupo las cefalosporinas de
espectro extendido. Son sensibles a carbapenémicos.
o B o Metaloproteasas: en este grupo están los
carbapenemes. Todas las enzimas que requieren son
metaloenzimas, ellas se quedan con el Mlta. En este
grupo están las carbapenemasas que hidrolizan los
carbapenémicos, monobactamicos e inhibidores por
ejemplo propios de pseudomonas, algunas Klebsiella y
Acinetobacter. Son sensibles al EDTA pero no al
acido clavulanico. Son terribles porque son altamente
hidrolíticas, por ejemplo una pseudomona con una
metaloenzima se lleva todos los antibióticos, se dice que
solo respeta el aztreonam. Son muy agresivas, de alta
capacidad de transmisión.
o C o Cefalosporinasas: no deja actuar a las
cefalosporinas.
Dentro de este grupo están las betalactamasas AmpC,
también conocidas como cefalosporinasas. Son
codificadas en cromosomas y unas pocas en plásmidos.
Estas enzimas no son inhibidas por el acido clavulánico;
estas son activas frente a cefalosporinas, cefamicinas,
aztreonam e inhibidores.
Si cometemos el error de dar a un enterobacter una
cefalosporina, volvemos durante el tratamiento a la
bacteria resistente.
o D o Oxacilinasas: no deja actuar los carbapenemicos
Las de clase A, C y D tienen residuos de serina, y la clase B
tiene metaloenzimas. Actúan de manera diferente dependiendo
si es Gram + o -. Si es Gram positiva es betalactámico es
hidrolizado por la enzima antes de entrar a la pbp, mientras que
en Gram – el antibiótico entra por la porina, así que las
betalactamasas van a estar cerca de las pbps y la va a hidrolizar.
Colombia es un país endémico para betalactamasas de espectro
extendido que tiene cefopaximasa, y estas son muy importantes
en E. coli.