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UNIVERSITE DE PARIS VI

FACULTE DE MEDECINE

ANNEE 2006

MEMOIRE
PRESENTE EN VUE DE L’OBTENTION DU
DIPLOME UNIVERSITAIRE DE PHLEBOLOGIE
Par
Jérôme GUILLOTTE

LES THROMBOSES VEINEUSES


DANS LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS
2

Examinateurs :
Professeur Albert-Claude BENHAMOU
Docteur Sylvie MEAUME
Docteur Frédéric VIN
3

INTRODUCTION
4

La survenue d’une thrombose veineuse est une pathologie courante puisqu’elle


concerne 1/1000 habitants par an, potentiellement mortelle puisqu’une de ses
complications est l’embolie pulmonaire.
Une étude italienne (32) effectuant le suivi de 1224 patients atteints de
syndrome myéloprolifératif sur 20 ans met en évidence que 41% des patients ont
présenté des thromboses artérielles ou veineuses et que 64% de ces thromboses
sont survenues avant que le diagnostique de syndrome myéloprolifératif n’aie
été posé. Ceci nous amène à penser qu’il existe un lien fort entre la survenue
d’une thrombose et l’apparition d’un syndrome myéloprolifératif.
Après un bref rappel sur les syndromes myeloprolifératifs nous présenterons 5
observations puis nous détaillerons la physiopathologie des thromboses en
faisant une revue de la littérature.
5

GENERALITES
6

Dans un premier temps, nous effectuerons quelques rappels sur les syndromes
myéloprolifératifs.On regroupe sous le terme de syndrome myéloprolifératif, les
hémopathies malignes chroniques suivantes : la maladie de Vaquez et la
thrombocytémie essentielle qui présentent une symptomatologie à prédominnce
vasculaire, la splénomégalie myéloïde et les leucémies myéloïdes chroniques qui
présentent principalement des signes hématologiques. Ils ont en commun la
prolifération cellulaire monoclonale d’une lignée myéloïde.

1) LA MALADIE DE VAQUEZ

a) définition et diagnostic
C’est une polyglobulie primitive. La prolifération érythroblastique est en rapport
avec une anomalie clonale des cellules souches. Le terme de « polycytémia
vera » est habituellement utilisé par les Anglo-saxons et celui de « maladie de
Vaquez » par les Français. La polyglobulie est définie par une augmentation de
120% du volume globulaire déterminé par méthode isotopique. Habituellement
supérieur à 36Ml/kg pour les hommes et 32 ml/kg pour les femmes (21).
Le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments clinique (splénomégalie) et
biologique (polyglobulie). Les critères diagnostics établis par le Polycythémia
Vera Study Group ont été réévalués avec l’introduction de l’étude
anatomopathologique de la BOM, la culture des progéniteurs érythrocytaires et
le dosage de l’EPO. Le diagnostic repose sur plusieurs étapes (7).
-Confirmer la realité de l’élévation de la masse sanguine
-Eliminer les causes les plus connues de polyglobulie secondaire
-Rechercher des arguments en faveur de syndrome myeloprolifératif
7
8

b) clinique
Cette pathologie touche généralement des patients de plus de 50 ans. Elle est
rare : 5 cas pour 1 million d’habitants.
Les signes fonctionnels sont : un prurit à l’eau, des érythermalgies, acouphènes,
phosphènes et sensations vertigineuses.
Cliniquement, il existe une splénomégalie et une érythrose faciale.
Les complications thrombohémorragiques sont parfois révélatrices de la maladie
(30,35).

c) biologie

La Numération Formule Sanguine ne donne qu’une orientation : L’hémoglobine


est supérieure à17g/l chez les hommes et 16g/l chez les femmes
Il existe un taux d’hématocrite supérieur à 50%, des GR supérieurs à 6000000/l.
La mesure isotopique de la masse globulaire est supérieure de 20% au volume
théorique de base : une masse globulaire >36ml/kg pour les hommes et
>32ml/kg pour les femmes. La saturation est >92%. Le taux de leucocytes est
>10 000/mm3 et celui des plaquettes >400 000/mm3.
La culture des progéniteurs retrouve une prolifération spontanée (23).
Enfin, il existe une hyperuricémie.

d) traitement
Il comprend habituellement des saignées plus ou moins espacées de 300 à 400
ml, pour obtenir un Hématocrite inférieur à 50%. Elles induisent souvent à long
terme des sidéropénies.
9

Si la maladie n’est pas contrôlée, une chimiothérapie de type hydroxyurée


(hydréa) est débutée (37). Elle est efficace mais peut induire à long terme des
cancers chimio-induits.
Le phosphore 32 et le Vercyte sont également utilisés, avec prudence, compte
tenu de leur effet leucémogène.
L’aspirine est donné pour son effet anti-plaquettaire qui diminue la survenue des
thromboses artérielles (3) et semble-t-il veineuses (22) mais également pour
contrôler les symptômes micro vasculaires,comme l’érythermalgie (9).

e) complications
Elles sont marquées par les thromboses artérielles et veineuses (7) fréquentes
imputables à l’élévation de la masse globulaire et à la thrombocytose.
Il existe aussi des hémorragies muqueuses et viscérales du fait de la
thrombopathie associée.
Plus rarement,dans 5 à 10% des cas (2) on peut observer une acutisation c'
est-à-
dire une transformation en leucémie aiguë, de mauvais pronostic.
On peut enfin rencontrer une fibrose médullaire,dans 15% des cas (2) par
transformation en myélofibrose (dans 70% des cas on retrouve une trisomie
partielle ou complète 1q21-32) avec majoration de la splénomégalie, anémie et
fibrose médullaire à la BOM.
10

2) LA THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE

a) définition et diagnostic
La découverte par Hebstein et Godel d’une maladie hématologique caractérisée
par des manifestations hémorragiques et un excès de plaquettes sanguines
remonte à 1934. La mise en évidence en 1981 de la prolifération clonale d’une
cellule souche hématopoïetique a justifié son regroupement avec les syndromes
myéloprolifératifs (6).
La thrombocytémie essentielle, diagnostic d’élimination, est une thrombocytose
primitive. La thrombocytose est définie par un taux de plaquettes supérieur à
600 000 par mm 3. Survenant chez le sujet de la cinquantaine, la découverte est
souvent fortuite, au cours d’un hémogramme systématique, ou d’une
complication thromboembolique révélatrice (38).

b) clinique
L’examen est souvent normal, on met parfois en évidence une splénomégalie
isolée dans 50% des cas ou une hépatomégalie dans 20% des cas.

c) biologie
La thrombocytose est fréquemment majeure, supérieure à 1 000 000/mm3 isolée
avec des anomalies morphologiques, comme des plaquettes géantes (29). Les
lignées rouges et blanches sont habituellement normales. Le myélogramme,
inutile au diagnostic, montre une moelle riche avec de nombreux
mégacaryocytes. La biopsie ostéomédullaire, inutile au diagnostic montre une
forte densité cellulaire, une disparition des adipocytes, des mégacaryocytes
11

nombreux et dystrophiques. La recherche d’un transcript bcr-abl par biologie


moléculaire dans le sang, le caryotype sur moelle à la recherche du
chromosome Philadelphie permet d’éliminer une leucémie myéloïde chronique.
La thrombocytose peut être associée à un syndrome myélodysplasic 5q qui est
caractérisé par une délétion du bras long du chromosome 5 (33). En cas
d’hésitation diagnostique, la recherche de prolifération spontanée de
progéniteurs mégacaryocytaires permet de lever le doute.

d) traitement
Dans les formes modérées et asymptomatiques, on préconise habituellement une
abstention thérapeutique. Dans les autres cas, l’hydroxy-urée (Hydréa) permet la
décroissance rapide du taux de plaquettes. Les antiagrégants plaquettaires
permettent de prévenir la survenue de complications thrombotiques.
Une surveillance régulière et un traitement bien conduit permettent aux patients
atteints de thrombocytémie essentielle d’avoir une espérance de vie normale.

e) complications
Il peut survenir des complications thromboemboliques (8, 31, 38) artérielles et
veineuses (dans 50% des cas) et des hémorragies surtout digestives ou ORL
(dans 15% des cas).
12

3) LA LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE

a) définition et diagnostic
C’est un syndrome myéloprolifératif deux fois plus fréquent que le Vaquez (un
cas pour 100000 habitants) prédominant sur la lignée granuleuse lié à un
processus monoclonal affectant une cellule souche très primitive. Une anomalie
cytogénétique est associée à la prolifération : le chromosome Philadelphie (Ph
1), qui résulte d’une translocation entre les bras longs des chromosomes 9 et 22.
Cette translocation réunit l’oncogène Abelson (c-abl) du chromosome 9 et une
partie du gène bcr (« breakpoint cluster region ») du chromosome 22. le
diagnostic repose sur la numération sanguine et la biologie moléculaire.

b) clinique
L’âge moyen lors du diagnostic est de 30-50 ans avec une discrète
prédominance masculine. Les circonstances de découverte peuvent être fortuites
ou des troubles digestifs (pesanteur abdominale en cas de volumineuse
splénomégalie) ou encore lors de complications.
L’examen clinique peut mettre en évidence une volumineuse splénomégalie
indolore, mobile avec la respiration et isolée (absence d’hépatomégalie).
Le score pronostique utilisé dans la LMC est le score de Sokal qui prend en
compte l’âge du patient, la taille de la rate, le taux de plaquettes et le
pourcentage de blastes sanguins. Il permet de classer les patients en trois
groupes :
score faible (< 0,8), élevé (> 1,2) et intermédiaire (0,8 à 1,2).
13

c) biologie
La numération formule sanguine, le plus souvent faite de façon systématique,
évoque le diagnostic dans la plupart des cas. L’hyperleucocytose, variable, avec
myélémie équilibrée est retrouvée dans plus de 90 % des cas, associée parfois à
une hyperplaquettose.
L’examen de la moelle osseuse est indispensable pour confirmer le diagnostic.
Le myélogramme montre une moelle riche avec une hyperplasie granuleuse
équilibrée. Le caryotype affirme le diagnostic en mettant en évidence la
translocation t(9;22) chez plus de 90 % des patients. La translocation correspond
à une transposition de l’oncogène c—abl du chromosome 9 au chromosome 22.
Cette fusion se traduit par la constitution d’un gène hybride et la production
d’une protéïne hybride de 210 kDa ayant une activité tyrosine kinase. L’étude en
biologie moléculaire effectuée sur sang objective le réarrangement bcr/abl,
caractéristique de la t(9;22). La biopsie médullaire ne doit pas être systématique.
Elle est indispensable pour mettre en évidence une fibrose et doit donc être faite
chez tout patient susceptible d’être allo ou autogreffé.

d) traitement
La conduite thérapeutique est principalement basée sur l’âge du patient et
l’existence ou non d’un donneur familial HLA identique.On utilise également
l’interferon alpha (IFN ± ARAC = interféron alpha 2b (IFN) )et en fonction de
la réponse au traitement, pour les patients non répondeurs ou intolérants à l’IFN
on utilise aussi le Glivec : 400 mg/j (Indication AMM) qui donne de bons
résultats.Ces derniers traitements ont totalement modifié le pronostic de cette
maladie qui était, il y a quelques années, très mauvais.
14

4) LA SPLENOMEGALIE MYELOIDE

a) définition et diagnostic
Elle est aussi appelée métaplasie myéliode avec myélofibrose, caractérisée par
une myélofibrose primitive d’origine inconnue associée à une métaplasie
myéloïde de la rate et du foie. C’est une maladie rare qui touche surtout l’adulte
de plus de 50 ans avec un sex ratio de 1. Son diagnostic repose sur la clinique,
l’hémogramme et la BOM.

b) clinique
Les circonstances de découverte peuvent : une altération de l’état général, une
fièvre, un syndrome anémique, une pesanteur de l’hypochondre gauche, des
troubles du transit, des douleurs osseuses, une crise de goutte, des anomalies
sanguines. L’examen clinique retrouve une splénomégalie volumineuse et isolée
et une hépatomégalie dans la moitié des cas.

c) biologie
L’hémogramme met en évidence une anémie modérée, normochrome,
normocytaire, régénérative bien supportée, une hyperleucocytose inconstante
avec polynucléose neutrophile et myélémie voire une leucopénie. Le taux de
plaquettes peut diminuer, augmenter ou rester normal.
Le frottis sanguin réalisé montre une anisocytose, une poïkilocytose avec
présence de dacryocytes, une myélémie et une érythroblastose circulante.
Le myélogramme est de réalisation difficile en raison de la fibrose.
15

La BOM pose le diagnostic de myélofibrose et en distingue 3 stades : riche (I,


hyperplasie réticulinique diffuse), intermédiaire (II, fibrose de réticuline et
collagène) et pauvre (III, ostéosclérose).
La cytogénétique et la biologie moléculaire éliminent respectivement la
présence d’un chromosome Philadelphie et la translocation bcr-abl.
Les examens isotopiques (scintigraphie à l’indium transférrine ou au fer 52)
mettent en évidence la pauvreté médullaire (hypofixation) et la métaplasie
myéloïde de la rate (hyperfixante).
Les radiographies des os longs et du rachis peuvent montrer une
ostéocondensation au niveau des os longs ou du rachis.

d) traitement
Dans les formes asymptomatiques, on surveille.
Les complications sont traitées de façon symptomatique.
La chimiothérapie de type hydréa ou purinéthol est débutée pour réduire une
splénomégalie volumineuse ou une hyperleucocytose menaçante.
On met en route une androgénothérapie quand l’anémie est liée à l’insuffisance
médullaire.
La splénectomie est d’indication controversée mais envisageable devant une
anémie hémolytique non contrôlée, un hypersplénisme majeur, un inconfort
abdominal important et irréductible.
Enfin, l’allogreffe de moëlle peut être discutée chez des sujets jeunes.

e) complications
Elles comprennent la pancytopénie et ses complications infectieuses et
hémorragiques (elle est la première cause de décès), les thromboses,
l’acutisation (affectant 25% des patients), hypersplénisme, hypertension portale,
16

insuffisance cardiaque, compression digestive, hépatopathie, hémochromatose


post-transfusionnelle.

L’identification récente de la mutation Val617 Phe JAK2 pose les bases d’une
nouvelle approche du diagnostic, de la classification et du traitement des
désordres myéloprolifératifs (4,19).
17

SERIE DE PATIENTS
18

Nous présentons une série de cinq patients pris en charge au CHU de Rennes
pour une thrombose veineuse ou artérielle des membres inférieurs, supérieurs ou
splénique présentant dans leurs antécédents ou chez qui l’on a découvert un
syndrome myéloprolifératif. Leurs histoires sont très différentes.

Premier patient
Monsieur B. est porteur d’une maladie de Vaquez depuis l’âge de 31 ans.
Initialement, chez un sujet jeune, le traitement repose sur des saignées avec,
comme objectif, un taux d’hémaocrite inférieur à 40%.
En 1988, le patient est hospitalisé en raison d’une altération de l’état général
associée à des douleurs abdominales. L’hémogramme révèle un taux
d’hématocrite à 48% et un taux d’hémoglobine à 18g/dl. L’évolution est
marquée par une hématémèse révélant une hypertension portale en rapport avec
une thrombose portale et mésentérique. Le patient bénéficie d’une intervention
chirurgicale en urgence qui met en évidence un infarcissement étendu du grêle.
En postopératoire, un traitement par Hydréa est instauré.
En 1991, le traitement par cytoréducteur est stoppé en raison d’un désir de
procréation et la maladie est contrôlée par des saignées régulières.
En 1996, un traitement par Versyte est repris chez un patient qui présente une
thrombose suro-poplitéo-fémorale et de la grande saphène droite.
En 1998, le patient présente une nouvelle thrombose veineuse.
En 2001, le patient présente une thrombose distale de l’artère radiale droite,
vraisemblablement dans les suites d’un cathétérisme réalisé à l’occasion d’une
chirurgie de dérivation mésentérico-cave.
Actuellement, la maladie est bien contrôlée par Interféron.
19
20

Thrombose de la veine porte.


21

Deuxième patient
Monsieur R. âgé de 74 ans, est hospitalisé en raison d’une nécrose des quatres
derniers doigts de la main gauche
.
Dans les antécédents de ce patient, on retiendra un infarctus mésentérique avec
un cavernome portal et des varices oesophagiennes, un angor d’effort et une
hypertension artérielle.
Une amputation trans-P1 est réalisée au niveau de D2, D3 et D4 alors qu’au
niveau de D5, une amputation trans-métacarpophalangienne est nécessaire.
L’histologie conclut à une prolifération de cellules endothéliales allant dans le
sens d’un angiosarcome. Le bilan réalisé en cancérologie met en évidence de
nombreux foyers d’hyperfixation sur la scintigraphie osseuse et un aspect de
lymphangite carcinomateuse sur le scanner thoracique. Aussi, la décision de
soins palliatifs est prise.Le patient refuse l’amputation.
Six mois plus tard, un avis est demandé en médecine interne et devant le bon
état général du patient (ayant grossi de 13 kilos), le diagnostic est remis en
cause.
Chez ce patient, ayant une hypertension portale, l’hémogramme est
« anormalement normal » avec un taux d’hémoglobine à 13,4 g/dl, une
leucocytose à 12800 éléments par mm3 et une élévation à 606000 éléments par
mm3. Le diagnostic de maladie de Vaquez sera confirmé par la biopsie ostéo-
médullaire et la pousse spontanée des cultures des progéniteurs médullaires.
Les « métastases osseuses » correspondaient à des zones d’hématopoïèse et,
après relecture, le scanner thoracique se situait dans les limites de la normale
chez un ancien fumeur. Les radiographies des mains mettent en évidence une
calcification importante des axes artériels.Le patient présente des facteurs de
risque cardiovasculaire (tabac, hyperhomocystéinémie).
Monsieur B. décèdera quelques années plus tard de sa cardiopathie.
22

Thrombose des artères digitales.

Troisième patient
Monsieur F. âgé de 77 ans, aux antécédents de diabète non insulino-dépendant,
de bronchite chronique obstructive et d’hypertension artérielle, est hospitalisé en
novembre 2002 en raison d’une thrombose veineuse profonde poplitée gauche et
d’une thrombose de la saphène interne droite. L’hémogramme est normal.
Un an plus tard, le patient présente une nouvelle thrombose suro-poplitée droite,
une thrombose suro-poplitéo-fémorale superficielle gauche ainsi qu’une
thrombose de la veine petite saphène gauche. A l’interrogatoire, on retrouve une
notion d’un récent prurit à l’eau. Il existe une érythrose faciale. Le taux
d’hématocrite est à 63%. Le diagnostic de maladie de Vaquez est confirmé par
la mise en évidence d’une pousse spontanée des précurseurs médullaires. Des
saignées sont réalisées afin de ramener le taux d’hématocrite en dessous de 44%
et un traitement par Hydréa est instauré.
23

Quatrième patient
Madame F. 54 ans, consulte en 2000 en raison d’une thrombose veineuse
intéressant les veines surales associée à une thrombose partielle des deux artères
poplitées. L’IRM des creux poplités écarte l’hypothèse d’un piège poplité. Le
bilan de thrombophilie est négatif. La patiente est régulièrement suivie en
consultation.
Au fil des mois, une élévation progressive des plaquettes est repérée.
Finalement, le diagnostic de thrombophilie essentielle est retenu sur les données
de la biopsie ostéo-médullaire et de la culture des progéniteurs médullaires.
La patiente bénéficie d’un traitement par Hydréa qui contrôle bien la maladie.
24

Thrombose de la veine poplitée.


25

Cinquième patient
Madame M. consulte en urgence pour des douleurs en hypochondre gauche en
2002. Elle présente de nombreux antécédents cardiovasculaires : une
insuffisance coronarienne compliquée d’un IDM en 1998, une AOMI avec
chirurgie en 2000, un AIT en 1999 avec récidive en 2000 et une
endartériectomie carotidienne interne gauche en 2001.
Lors de son hospitalisation, on met en évidence une thrombose de la veine
splénique. La patiente est mise sous préviscan.
Elle est revue en consultation de médecine interne pour un bilan étiologique.
L’hémogramme met en évidence une hyperplaquettose à 550000/mm3. Le
diagnostic posé est celui d’une maladie de Vaquez et un traitement par hydréa 3/
jour est débuté. L’évolution est satisfaisante. La biopsie médullaire a mis en
évidence une myélofibrose de stade III avec une ostéomyéloscoérose l’hydréa a
donc été arrêté et actuellement la patiente est surveillée toutes les deux semaines
cliniquement et biologiquement par un hémogramme. Elle n’a pas représenté de
thrombose depuis.
26

DISCUSSION
27

Parmi les syndromes myéloprolifératifs deux ont un fort tropisme vasculaire, à


savoir la maladie de Vaquez et la thrombocythémie essentielle. Les principaux
mécanismes des thromboses ont été décrits au XIXème siècle par un médecin
allemand, Virshow (11,40) qui a mis en évidence trois éléments : la stase avec
un ralentissement de l’écoulement sanguin, la lésion avec une altération de la
paroi vasculaire et l’hypercoagulabilité ou thrombophilie c'
est-à-dire la
modification de l’hémostase. Cette triade est encore d’actualité. Aujourd’hui, la
physiopathologie des manifestations thrombotiques dans les syndromes
myéloprolifératifs n’est pas clairement expliquée.

1) LA STASE SANGUINE

L’hématocrite joue essentiellement sur la viscosité du sang (10). La viscosité est


une fonction exponentielle de l’hématocrite (33) et l’agrégation augmente à des
niveaux élevés d’hématocrite. Un taux élevé d’hématocrite augmente le risque
de thrombose et inversement la baisse de l’hématocrite réduit le risque de
thrombose et augmente la survie des patients (16).

2) LES LESIONS ENDOTHELIALES

Elles sont expliquées par plusieurs faits dans les syndromes myéloprolifératifs.
- Les antécédents de thrombose,qui peuvent laisser des séquelles pariétales
et être de le siège d’autres thromboses ultérieures.
- Ces syndromes surviennent dans une population plutôt âgée, avec donc un
vieillissement veineux. Le rôle de ce dernier reste toutefois mal évalué
(41).
28

- Certains auteurs évoquent le VEGF ( vascular endothelial growth factor)


qui est associé à un risque augmenté de thrombose (28).
Une équipe de Houston (26) a récemment proposé un model de mécanisme
des thromboses sans lésion de l’endothélium, qui fait intervenir le Tissu
Factor (TF) lié à des microvésicules émanant des monocytes et
macrophages,activant les cellules de l’endothélium.En effet le Tissu Factor
circule normalement dans le plasma à l’état soluble ou associé aux molécules
membranaires.

(23) Mécanisme des thromboses.


29

Les composants clés du model font intervenir l’amarrage des microvésicules


à l’endothélium grâce la P sélectine ou la E sélectine.
Le mécanisme décrit,qui fait intervenir les leucocytes, viendrait confirmer
l’observation clinique qui associe fréquemment thrombose et inflammation.

3) L’HYPERCOAGULABILITE

Elle est liée à une anomalie des plaquettes (qualitative et quantitative)(31), des
leucocytes et à l’existence de substances sanguines coagulantes circulantes.

a) anomalies des plaquettes


La plupart des auteurs s’accordent à dire que le risque thrombotique est corrélé
au taux des plaquettes (31). Toutefois, un évènement thrombotique peut survenir
malgré un taux de plaquettes normal et un taux d’hématocrite normal.. On sait
également qu’une baisse du taux plaquettaire de moins de 400000/mm3 réduit
significativement la survenue d’accident thrombotique, mais ne sait pas si l’on
doit l’attribuer à la baisse des plaquettes ou à l’effet général myélosuppresseur
(34). De même, un taux de plaquettes supérieur à 1500000/mm3 peut induire
paradoxalement des saignements (35).

Il existe plusieurs anomalies qualitatives structurales et fonctionnelles mises en


évidence :
- anomalie des propriétés agrégantes liées à l’ ADP et à l’épinéphrine
- anomalies des récepteurs membranaires des plaquettes GpIB et GpIIb/IIIa
(10,18) qui sont diminués dans la maladie de Vaquez et la
thrombocytémie essentielle . Le GpIV est quant à lui augmenté.
- le facteur de Willebrand qui joue un rôle clé dans l’hémostase est
augmenté dans la maladie de Vaquez (35).
30

- diminution de la réponse au collagène.

b) activation des leucocytes


Le role potentiel de clones leucocytaires dans la pathogénese des thromboses a
reçu une attention particulière, ceci pourrait expliquer l’effet anti thrombotique
du traitement myélosuppresseur (9). Certaines équipes ont également mis en
évidence une augmentation des facteurs activant les leucocytes (cellular
elastase,plasma elastase,CD11b, myeloperoxydase) (18,21).

C) substances coagulantes
Plusieurs études ont été faites sur la maladie de Vaquez et la thrombocytémie
essentielle.Il existe dans le plasma une augmentation des métabolites comme le
thromboxane B2 (10).
La diminution du métabolisme de l’acide arachidonique peut résulter d’une
production anormale de thromboxane A2 par cyclooxygénase (Cox1). En effet,
on connaît l’effet vasoconstricteur puissant et inducteur de l’agrégation
plaquettaire du thromboxane A2. Ceci peut expliquer la survenue de
thromboses. On connaît également l’effet inhibiteur de faibles doses d’aspirine
sur la Cox1, et donc ce mécanisme expliquerait l’effet favorable de l’acide
acétyl salicylique sur la survenue de thromboses dans les syndromes
myéloprolifératifs.
Une autre étude montre une association entre des taux élevés de VEGF (vascular
endothélial growth factor) plasmatique et la survenue de complications
thrombotiques (28).
Les facteurs de risque cardiovasculaires déja connus : Hypertension, tabac,
hypercholestérolémie, diabète, viennent s’ajouter aux risques de thrombose
artérielle liés aux syndromes myéloprolifératifs (10). De même, les facteurs de
31

risque de thrombose veineuse déjà connus (41)(âge, immobilisation, chirurgie,


chimiothérapie) viennent augmenter la survenue de thromboses veineuses dans
les syndromes myéloprolifératifs.
L’association cancer et thrombose est connue depuis le XIXe siècle avec
Trousseau (14,36). Une étude récente (FAMOUS) qui suggère que les HBPM
améliorent la survie des patients présentant des cancers a relancé l’intérêt et la
recherche de propriétés anticancéreuses de ces classes d’anticoagulants (24).
Ainsi l’étude CLOT a prouvé que les HBPM devraient devenir le standard du
traitement des thromboses veineuses en tant que monothérapie chez les patients
présentant un cancer. Peut on imaginer une extrapolation aux syndromes
myeloprolifératifs ?
32

CONCLUSION
33

Les modifications (cytologiques, rhéologiques, biologiques et enzymologiques)


qui apparaissent au cours des syndromes myéloprolifératifs conduisent à penser
que les thromboses veineuses et artérielles peuvent en être un des éléments
annonciateurs. C’est pourquoi lors de la découverte d’une thrombose, il nous
semble nécessaire de rechercher par l’interrogatoire (prurit à l’eau,
érythermalgie), l’examen clinique (splénomégalie, érythrose faciale,
hépatomégalie) et la numération formule sanguine, un syndrome
myéloprolifératif.
34

BIBLIOGRAPHIE
35

1.AGNELLI G, VERSO M.
Thrombosis and cancer : relevance of a dangerous liaison.
Haematologica. 2005 ; 90 : 155-6.

2.ANDRIEUX J, BARANGER L, BILHOU-NABERA C, ECLACHE V,


MOZZICONACCI MJ.
Recommandations pour la prise en charge cytogénétique des syndromes
myéloprolifératifs autres que la leucémie myéloïde chronique établies par le
groupe français de Cytogénétique Hématologique (GFCH).
Pathol Biol. 2004 ; 52 : 241-4.

3.BACHLEITNER-HOFMANN T, GRUMBECK E, GISSLINGER H.


Oral anticoagulants as secondary prophylaxis of thrombosis in patients with
polycythemia vera: a retrospective analysis of 15 patients.
Thrombosis Research. 2003 ; 112 : 229-32.

4.BAXTER EJ, SCOTT LM, CAMPBELL PJ, EAST C, FOUROUCLAS N,


SWANTON S et al.
Acquired mutation of the tyrosin kinase JAK2 in human myeloproliferative
disorders.
Lancet. 2005 ; 365 : 1054-61.

5.BENHAMOU AC, GRUEL Y,BARSOTTI J,CASTELLANI,MARCHAND


M,GUEROIS C, LECLERC MH et al.
The white clot syndrome or heparin associated thrombocytopenia and
thrombosis (WCS or HATT) (26 cases).
Int Angiol.1985 Jul-Sep;4(3):303-10.

6.BRIERE J.
Thrombocytémie essentielle.
Encycl Méd Chir (Paris-France), Hématologie, 13-020-B-05, 1995, 10p.

7.BRIERE J, PEYNAUD-DEBAYLE E, GUILMIN F, KILADJIAN JJ.


Polyglobulies primitives.
Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Hématologie, 13-006-L-10, 1998, 17p.

8.BRODMANN S, PASSWEG JR, GRATWOHL A, TICHELLI A, SKODA


RC.
Myeloproliferative disorders : complications, survival and causes of death. Ann
Hematol. 2000 ; 79 : 312-8.
36

9.CORTELAZZO S , FINAZI G, RUGGERI M, VESTRI O, GALLI M,


RODEGHIERO F.
Hydroxyurea for Patients with Essential Thrombocythemia and a High Risk of
Thrombosis.
N Engl.J Med.1995 ; 332 : 1132-1137.

10.ELLIOT MA, TEFFERI A.


Thrombosis and haemorrhage in polycythaemia vera and essential
thrombocythaemia.
British Journal of Haematology. 2004 ; 128 : 275-90.

11.EMMERICH J.
Thrombose veineuse profonde et maladie thromboembolique.
in
Maladies des vaisseaux.
Dir.EMMERICH J.
Paris : Doin ; 1998 : 75-94.

12.FALANGA A.
The predictive value of D-dimer measurement for cancer in patient thrombosis.
Haematologica. 2005 ; 90(2) : thj09.

13.FALANGA A, MARCHETTI M, EVANGELISTA V, VIGNOLI A, LICINI


M, BALICCO M et al.
Polymorphonuclear leukocyte activation and hemostasis in patients with
essential thrombocythemia and polycythemia vera.
Blood. 2000 ; 96(13) : 4261-6.

14.FENNERTY T.
Screening for cancer in venous thromboembolic disease. The incidence is
higher but intensive sceening isn'
t warranted.
BMJ. 2001 ; 323 : 704-5.

15.GROSBOIS B, JEGO P, LEBLA Y R.


Syndrome de Gougerot-Sjogren et syndromes lymphoprolifératifs malins.
Rev Méd Int. 1998 ; 19 : 319-24.

16.GUMINA RJ, FOLEY DA, TEFFERY A, ROOKE TW, SHIELDS RC.


Polycythemia vera-a case report and discussion on pathogenic mechanisms of
increased thrombosis.
Ann Hematol. 2000 ; 79(6) : 312-8.
37

17.HACHULLA E, ROSE C, TRILLOT N, CAULIER-LELEU MT,


PASTUREL-MICHON U.
Devant quelles manifestations vasculaires rechercher un syndrome
myéloprolifératif ?
J Mal Vasc. 2000 ; 25(5) : 382-7.

18.JENSEN MK, DE NULL Y BROWN P, LUND BV, NIELSEN OJ,


HASSELBACH HC.
Increased circulating platelet-Ieucocyte aggregates in myeloproliferative
disorders is correlated to previous thrombosis, platelet activation and platelet
colint.
Eur J Haematol. 2001 ; 66 : 143-151.

19.KAUSHANSKY K.
On the molecular origins of the chronic myeloproliferative disorders : it an
makes sense. .
Blood. 2005 ; 03 : 1287.

20.KYRLE PA, ELCHINGER S.


Deep vein thrombosis.
Lancet. 2005 ; 365 : 1163-74.

21.LAMY T, DEVILLERS A, BERNARD M, MOISAN A, GRULOIS I,


DRENOU B et al.
Inapparent polycythemia vera : an unrecognised diagnosis.
The American J of Medicine. 1997 ; 102(1) : 14-20.

22.LANDOLFI R, MARCHIOLI R, KUTII J, GISSLINGER H, TOGNONI G,


PA TRONO C et al.
Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera.
Mayo Clin Proc. 2003 ; 78(2) : 174-94.

23.LAZARETH I, DELARUE R, PRIOLLET P.


Quand évoquer un syndrome myéloprolifératif en pathologie vasculaire?
J Mal Vasc. 2005 ; 30(1) : 46-52.

24.LEE AYY.
Management of thrombosis in cancer : primary prevention and secondary
prophylaxis.
British J of Haematology. 2004 ; 128 ; 291-302.
38

25.LEVESQUE H, BELIZNA C, MICHEL P, PFISTER C.


Traitement de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients
souffrant de cancers. '
Rev Med Int. 2004 ; 25 : 906-14.

26.LOPEZ JA, KEARON C, LEE A YY.


Deep venous thrombosis.
Haematology. 2004 : 439-56.

27.MCNAMARA C, JUNEJA S, WOLF M, GRIGG A.


Portal or hepatic vein thrombosis as the first presentation of a
myeloproliferative disorder in patients with normal peripheral blood counts.
Clin Lab Haem. 2002 ; 24 : 239-42.

28.MUSOLINO C, CALABRO L, BELLOMO G, MARTELLO F, LOTETA B,


PEZZANO C et al.
Soluble angiogenic factors : implications for chronic myeloproliferative
disorders.
Angiology. 2002 ; 53(5) : 587-91.

29.NIITTYVUOPIO R, JUVONEN E, KEKOMAKI R, OKSANEN K,


ANTTILA P, RUUTU T.
The predictive value of megakaryocytic and erythroid colony formation and
platelet function tests on the risk of thromboembolic and bleeding complications
in essential thrombocythemia.
Eur J Haematol. 2004 ; 72 : 245-51.

30.PEARSON TC.
The risk of thrombosis in essential thrombocythemia and polycythemia vera.
Am J Hematol. 2002 ; 69(3) : 159-63.

31.PEARSON TC, MESSINEZY M, WESTWOOD N, GREEN AR, BENCH


AR, HUNTLY BJP et al.
A polycythemia vera update : diagnosis, pathobiology, and treatment.
Haematology. 2000 ; 51-68.

32.RIUNITI O et al.
Polycythemia vera. The natural history of 1213 patients followed for 20 years.
Annals of Internal Medicine. 1995 ; 123(9) : 656-64.
39

33.SCHAFER AI.
Thrombocytosis.
N Engl J Med. 2004 ; 350 : 1211-9.

34.SPIVAK JL.
Polycythemia vera : myths, mechanisms, and management.
Blood. 2002 ; 100(13) : 4272-90.

35.SPIV AK JL, BAROSI G, TOGNONI G, BARBU! T, FINAZZI G,


MARCHIOLI R, MARCHETTI M.
Chronic myeIoproliferative disorders.
Haematology. 2003 : 200-24.

36.S0RENSEN HT, MELLEMKJAER L, OLSEN JH, BARON JA.


Prognosis of cancers associated with veinous thromboembolism.
N Engi J Med. 2000 ; 343 : 1846-50.

37.STREIFF MB, SMITH B, SPIVAK JL.


The diagnosis and management of polycythemia vera in the era since the
Polycythemia Vera Study Group : a survey of American Society of Hematology
members’practice patterns.
Blood. 2002 ; 99(4) : 1144-9.

38.TEFFERY A.
Myelofibrosis with myeloid metaplasia.
N Engl J Med. 2000 ; 342(17) : 1255-65.

39.TOVEY C, WYATT S.
Diagnosis, investigation, and management of deep vein thrombosis.
BMJ.2003 ; 326 : 1180-4.

40.VIN F.
Diagnostic differentiel d’une thrombose veineuse.
Phlebologie 2005 ; 58(1) : 95-96.

41.WEILL-ENGERER S, MEAUME S, LAHLOU A, PIETTE F, SAINT-JEAN


O,SACHET A et al.
Risk factors for deep vein thrombosis in patients aged 65 and older : a case
control multicenter study
J Am Geriatr Soc. 2004 Aug;52(8):1299
40

TABLE DES MATIERES


41

INTRODUCTION 3
GENERALITES 5
1) LA MALADIE DE VAQUEZ 6
a) définition et diagnostic 6
b) clinique 8
c) biologie 8
c) traitement 8
d) complications 9
2) LA THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE 10
a) définition et diagnostic 10
b) clinique 10
c) biologie 10
c) traitement 11
d) complications 11
3) LA LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE 12
a) définition et diagnostic 12
b) clinique 12
c) biologie 13
c) traitement 13
d) complications 13
4) LA SPLENOMEGALIE MYELOIDE 14
a) définition et diagnostic 14
b) clinique 14
42

c) biologie 14
c) traitement 15
d) complications 15
SERIE DE PATIENTS 17
DISCUSSION 26
1) LA STASE SANGUINE 27
2) LES LESIONS ENDOTHELIALES 27
3) L’HYPERCOAGULABILITE 29
a) anomalies des plaquettes 29
b) activation des leucocytes 30
c) substances coagulantes 30
CONCLUSION 32
BIBLIOGRAPHIE 34
TABLE DES MATERES 40