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P S I C OFAR M AC O L O G ÍA

2010-2011
T E M A 1 – IN T ROD UC C I ÓN . C O NC E P TO DE L A A SI G NA TUR A

Historia

Toda sociedad ha utilizado alguna sustancia psicoactiva que ha estado permitida por la
propia sociedad, y que ha sido incorporada a sus costumbres sociales.

Sociedad Preparado Agente farmacológico


Indios de Bolivia Hoja de coca Cocaína (Estimulante)
Indios de Norteamérica Tabaco Nicotina (Agonista* de los ganglios colinérgicos)
Asia sudoeste Opio Morfina y otros
India y norte de África Cannabis TCH (sedante)
Amerindios Mescal Mescalina (alucinérgico)
Universal Alcohol Etanol
* Ayuda o favorece la acción.

Hablar de Psicofarmacología es como hablar de Kraeplin, que ha sido el primero a usar


el término “farmacopsicología” en su libro “De la acción de algunas sustancias medicamentosas
sobre la curación de ciertos fenómenos psíquicos elementales”, en 1883, siendo así considerado
el padre de la Psicofarmacología.

En 1892 escribe “Influencia ejercida de algunos procesos psíquicos simples por ciertos
medicamentos”, por experiencia propia, y en 1899 escribe “Tratado”, donde aparece una
clasificación de enfermedades mentales y la expresión Demencia Precoz.

Bleuler, discípulo de Kraeplin ha reelaborado su teoría y escribió “La demencia precoz o


el grupo de las esquizofrenias”, atribuyendo de esta forma el nombre Esquizofrenia a la demencia
precoz que había sido indicada anteriormente por Kraeplin.

La introducción de la Clorpromazina en la psicofarmacología ha sido hecha por Henri-


Marie Laborit, Jean Delay y Pierre Deniker

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Algunas fechas importantes:

 1955-1960 (Sternbach)  benzodiacepinas: Clordiazepoxido (Librim) y


Diazepam (Valium)

 1952 (Hamon)  Clorpromazina (tratamiento de la psicosis)  Es el primer


antipsicótico típico, es decir, no tiene efectos secundarios a nivel motor.

 1952 (Weber)  Reserpina (tratamiento de la psicosis)  Es el segundo


antipsicótico típico.

 1957 (Khun)  Imipramina: es un antidepresivo tricíclico.

 1967 (Schou)  Sales de litio para depresiones periódicas y cíclicas.

 1958  Síntesis e introducción del Haloperidol  Tercer antipsicótico típico.

 1962  Introducción clínica de la Clozapina  Primer antipsicótico atípico, es


decir, no tiene efectos secundarios motores.

 1966  Síntesis de la Mienserina, que es un antidepresivo.

 1967  Hipótesis catecolaminérgica de la depresión: La alteración de ciertas


catecolaminas provoca depresiones.

 1970  Hipótesis serotoninérgica de la depresión: La alteración de ciertas


serotoninas provoca depresiones.

 1972  Síntesis de la Fluoxetina (Prozac), que es un antidepresivo con pocos


efectos secundarios.

 1977  Los receptores Benzodiacepínicos en el SNC

 1984  Síntesis de la Risperidona  Segundo antipsicótico atípico

 1989  Comercialización de la Fluoxetina.

 1991-1993  Comercialización de otros ISRS (Inhibidores Selectivos de


Recaptación de la Serotonina) como el Citalopram, antidepresivo.

 1995  Comercialización de la Olanzapina  Tercer antipsicótico atípico.

 2000  Estudios de los estabilizadores del estado de ánimo (antidepresivos) 


Gabapentina, Topiramato (también para jaquecas y cefaleas) y oxcarbacepina.

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Concepto

Un Psicofármaco o un Psicotropo es una sustancia química, natural o artificial, cuyo


efecto esencial, o uno de sus efectos principales, se ejerce sobre el psiquismo.

T E M A 2 – FA RM A C O LO G Í A DE L A SI NA PSI S

Células del Sistema Nervioso

Hay dos tipos de células en el sistema nervioso: las neuronas y las células gliales o glía.

Las neuronas cumplen la función de recibir e integrar información, y de enviar señales a


otros tipos de células excitables a través de contactos sinápticos (o sinapsis). Las neuronas son los
componentes fundamentales y básicos del SNC. El funcionamiento de dicho SNC, y en
consecuencia, la conducta, depende de la comunicación que se establece entre los diferentes y
complejos circuitos neuronales.

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Características estructurales de las neuronas

Las neuronas contienen tres partes importantes:

 El cuerpo neuronal o Soma  tiene forma estrellada y en su interior hay dos


partes características, el citoplasma y el núcleo, con sus genes, pero no se
autodivide.

 El axón  que es una prolongación larga y ramificada, que termina en el botón


sináptico, en el cual existe una serie de elementos importantes, las vesículas
sinápticas, donde se almacenan dos distintos neurotransmisores.

 Las dendritas  que son prolongaciones muy ramificadas alrededor del soma.
Su función es recibir los distintos estímulos que llegan a la neurona.

El axón o cilindroeje está recubierto de una envoltura, la vaina de mielina, que se


interrumpe de vez en cuando formando los nódulos de Ranvier. Dentro de la vaina de mielina se
encuentran unas células, que son las células de Schwan.

El botón terminal siempre va a contactar con las dendritas de una segunda neurona. A la
primera neurona se llama neurona pre-sináptica y a la segunda neurona se llama neurona pos-sináptica.

La sinapsis se hará entre vesículas sinápticas de la primera neurona y los receptores


dendríticos de la neurona pos-sináptica.

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Las principales funciones del axón son permitir la transmisión del impulso nervioso y
permitir el traslado desde el soma hasta el botón sináptico de los neurotransmisores.

En el botón sináptico podemos distinguir dos componentes: las vesículas sinápticas,


donde se almacenan los distintos neurotransmisores, y los poros o bombas, que son de naturaleza
proteica y que tienen la misión de regular el paso de sustancias del interior al exterior de la
membrana y viceversa.

La función principal de las dendritas es recoger toda la información que nos llega por los
distintos estímulos. Su función secundaria es participar en la transmisión de la información
aportando uno de los componentes principales de la sinapsis que es la neurona pos-sináptica.

Teniendo en cuenta sus funciones, las neuronas pueden ser de tres categorías: neuronas
sensoriales (sensibles a varios estímulos no neurales), neuronas especializadas en la nariz y en la
lengua, neuronas motoras e interneuronas.

Clasificación de las neuronas: morfología

De acuerdo con su morfología, hay tres tipos de neuronas: multipolares, bipolares y


unipolares.

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Las neuronas multipolares tienen muchas dendritas que nacen en el cuerpo celular y
tienen una prolongación larga o axón. La mayoría de las neuronas del encéfalo y de la médula
espinal son multipolares.

Las neuronas bipolares poseen un soma celular alargado y de cada uno de sus extremos
parte una dendrita única. Por ejemplo, las neuronas bipolares se hallan en los ganglios sensitivos
coclear y vestibular.

Las neuronas unipolares tienen un cuerpo celular que tiene una sola dendrita que se
divide a corta distancia del cuerpo celular en dos ramas. Una de estas ramas se dirige hacia alguna
estructura periférica y otra ingresa al SNC.

Células gliales

Las células del SNC están sostenidas por algunas variedades de células que no son
excitables y que en conjunto se llaman Neuroglía. (Neuro=nervio; glía=pegamento)

En lo general, las células gliales son más pequeñas que las neuronas y las superan en 5 a
10 veces en número, ocupando 50% del volumen del encéfalo y de la médula espinal.

Transmisión del impulso nervioso

Las células nerviosas o neuronas se comunican entre sí y con otras células gracias a la
generación y transmisión de impulsos eléctricos, es decir, gracias a su excitabilidad. Las neuronas
responden a la estimulación ambiental produciendo Potenciales Generadores, que son de carácter
excitatorio y pueden dar lugar a impulsos o Potenciales de Acción de las neuronas que transmiten
la información a mayores distancias del cerebro.

Hay dos tipos de potenciales de las neuronas: los potenciales de reposo y los potenciales
de acción.

Los potenciales de reposo de las neuronas se caracterizan por el hecho de que las
neuronas no están activas y tienen una diferencia de potencial a través de la membrana entre -60
y -70 mV.

El potencial de acción de las neuronas es una onda de descarga eléctrica que viaja a lo
largo de la membrana de la célula. Estos potenciales se utilizan en todo el cuerpo para llevar la

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información entre unos tejidos y otros, y pueden generarse por diversos tipos de células
corporales, pero las más activas son las células del sistema nervioso.

Potencial de reposo

En el espacio extracelular del axón hay mucha carga positiva debido a la existencia de
iones sodio Na+ e iones potasio K+ (que tienen menor carga positiva que los de sodio). Además,
existen también iones cloruro Cl- e iones grandes de carga negativa muy grande. Sin embargo, hay
una mayor concentración de iones Na+, lo que hace que el espacio extracelular tenga una carga
positiva.

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La membrana es una doble capa lipoproteíca que le permite ser selectiva. Así, esta
membrana es una membrana semipermeable. Los elementos proteicos existentes en la membrana
son las bombas de regulación del paso de iones y las principales son las bombas de sodio-potasio
y el canal de escape de potasio. Las bombas de sodio-potasio impiden el paso del ión sodio del
exterior al interior, cuando están en reposo. Los canales de escapa de potasio, dependiendo de la
situación de la neurona (reposo o acción) regulan el paso del ión potasio desde el exterior al
interior y viceversa.

El espacio intracelular contiene iones Na +, iones K+ e iones con gran carga negativa en
diferentes concentraciones. Hay una mayor cantidad de iones de gran carga negativa,
encontrándose todos los iones del espacio intracelular distribuidos de la siguiente forma: Iones - >
K+ > Na+. De esta forma, el espacio intracelular está cargado negativamente.

Potencial de acción

En el potencial de acción podemos distinguir tres fases distintas: la despolarización, la


repolarización y la hiperpolarización

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La despolarización se inicia ante la llegada de un estímulo. Este estímulo se transforma
en un impulso nervioso, que va a actuar sobre los elementos proteicos de la membrana celular,
sobre todo sobre las bombas sodio-potasio. Al llegar aquí, va a cambiar la polaridad de la bomba,
lo que hace que el Na+ pase del exterior al interior de la membrana. La entrada masiva de este ión
provoca que se cambie la polaridad del exterior e interior de la neurona y ahora el exterior es
negativo y el interior positivo. Se alcanzan los 40 mV y los canales de K+ se abren, saliendo K+ de
la célula. Además, los canales de Na + se hacen refractarios y se cierran. De esta forma, no entra
más Na+ en la célula.

Después de esto se inicia la fase de Repolarización. En esta fase, el K + deja de salir de la


célula y ésta vuelve a su valor de reposo. La potencia va a caer hasta los -90 mV.

En este momento se inicia la fase de Hiperpolrización, en la cual el excedente de potasio


extracelular se expande. El canal de K+ se cierra y se abre de nuevo el de Na+. El potencial de la
membrana vuelve nuevamente a -60/-70 mV.

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Sinapsis

La sinapsis es el proceso esencial en la comunicación entre dos neuronas, una pre-


sináptica y otra pos-sináptica, constituyendo el lenguaje básico del sistema nervioso.

Es imprescindible la conducción previa del impulso nervioso en la neurona pre-sináptica


y, particularmente, en los denominados botones sinápticos.

Gracias al mecanismo de la sinapsis, las neuronas activa, inhiben o sufren modulaciones


de sus acciones.

En la sinapsis hay tres elementos importantes: el botón terminal, el espacio sináptico y el


botón dendrítico.

En el botón terminal hay vesículas sinápticas en donde se encuentran los distintos


neurotransmisores. También están aquí las bombas recaptadoras de neurotransmisores y , además
de otros canales, los canales de Ca2+, que es muy positivo. Estos canales regulan el paso de calcio

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del exterior al interior. Para esto, la llegada del impulso nervioso produce una apertura de los
canales de Ca2+ y entra una masiva cantidad de calcio del exterior al interior de la neurona, lo que
va a producir una eliminación de los neurotransmisores al espacio sináptico.

El objetivo del espacio sináptico es concentrar los distintos neurotransmisores que la


neurona pre-sináptica ha eliminados.

El botón dendrítico contiene los receptores pos-sinápticos en los que se acoplan los
neurotransmisores para permitir la transmisión del impulso nervioso.

Gracias al recorrido de la sinapsis, las neuronas se pueden activas (potencial excitatorio)


o se pueden inhibir (potencial inhibitorio). En todo caso, las neuronas sufren modulación en sus
distintas acciones.

Hay dos tipos de sinapsis: sinapsis eléctricas y sinapsis químicas.

Las sinapsis eléctricas corresponden a uniones de comunicación entre las membranas


plasmáticas de los terminales pre-sináptico y pos-sináptico. Estas sinapsis ocurren sin hendidura
sináptica, la conexión es directa, lo que permite el libre flujo de uniones desde el citoplasma pre-
sináptico al citoplasma pos-sináptico.

En la sinapsis química existe una separación entre ambas neuronas lo que forma la
hendidura sináptica. En el terminal pre-sináptico están presentes abundantes vesículas sinápticas
que contienen neurotransmisores. Hay dos tipos de sinapsis química: de tipo I (potencial
excitador) y de tipo II (potencial inhibidor).

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Podemos distinguir entre cuatro tipos de conexiones: axodendríticas (excitadoras; más
típicas), axosomáticas (inhibidoras), dendrodendríticas (son raras) y axoaxónicas (inhibidoras).

Se pueden distinguir cuatro fases en el mecanismo de la transmisión sináptica.

La primera fase de la sinapsis es la fase de liberación de la sustancia neuroactiva. En esta


fase, la llegada del impulso nervioso al botón terminal pre-sináptico hace que actúe sobre una
serie de canales que se denominan canales de Ca +. Ante la llegada del impulso, estos canales de
Ca+ se abren permitiendo el paso del Ca+ extracelular al interior del espacio intracelular. Esto
supone un aumento en la concentración de Ca + intracelular. El aumento del Ca+ intracelular hace
que las vesículas pre-sinápticas se abran, lo que permite que se liberen los distintos
neurotransmisores hacia el espacio o hendidura sináptica.

La segunda fase es la acción de la sustancia neuroactiva o neurotransmisor. En esta fase,


los neurotransmisores liberados en el espacio sináptico se acoplan a los distintos receptores pre-

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sinápticos. El acoplamiento de los receptores pos-sinápticos provoca cambios en la polaridad de
la segunda membrana pos-sináptica, generando o desencadenando un potencial de acción.

Los receptores pueden ser clasificados en relación a su localización y a su función. La


localización puede ser pre-sináptica o pos-sináptica. En el caso de ser pre-sináptica regulan la
liberación de neurotransmisores y pueden ser autorreceptores (específicos) o heterorreceptores
(no específicos). Cuanto a su función pueden ser ionotrópicos (son muy específicos para la
acción del GABA) y metabotrópicos (que son receptores adrenérgicos, específicos de las
catecolaminas).

La tercera fase de la sinapsis es la inactivación de la sustancia neuroactiva. El sistema


nervioso dispone de varios mecanismos que son encargados de eliminar el neurotransmisor una
vez que ha cumplido su misión. Existen dos mecanismos: el mecanismo mecánico, es decir, la
recaptación del neurotransmisor, y el mecanismo enzimático, que está formado preferentemente
por tres enzimas que van a ser las encargadas de inactivar los neurotransmisores: MAO
(monoaminoxidosa), COMT (catecoloximetiltransferasa) y el acetilcolinesterasa (que es una
enzima específica para la degradación de la acetilcolina).

La cuarta y última fase de la sinapsis es la síntesis y almacenamiento de las sustancias


radioactivas.

Neurotransmisores

Para que una sustancia se considere un neurotransmisor, ha de cumplir los criterios de


Dale:

1. Que la sustancia esté presente en el terminal nervioso y que sea sintetizado en la


propia neurona.
2. Que la sustancia sea liberada en el terminal nervioso bajo el efecto de la
despolarización.
3. Que los efectos de un neurotransmisor puedan ser copiados experimentalmente
en laboratorio o con sustancias exógenas.
4. Que la sustancia pueda ser bloqueada por inhibidores sinápticos, es decir, por
antagonistas.

En función de su mecanismo de acción podemos distinguir tres tipos de moléculas


neurotransmisoras: neurotransmisores, neuromoduladores y neurorreguladores. Los
neurotransmisores producen potenciales pos-sinápticos excitadores e inhibidores. Los

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neuromoduladores no generan potenciales de acción y modifican la capacidad de respuesta de los
neurotransmisores. Los neurorreguladores son sustancias originadas en células distintas a las
neuronas e influyen en la excitabilidad de las células nerviosas.

Las sustancias neurotransmisores más representativas son el acetilcolina, las aminas


biógenas, los aminoácidos transmisores y los neuropéptidos.

El acetilcolina ha sido la primera sustancia neuroactiva identificada. Actúa como


neurotransmisor y como neuromodulador y se encuentra en el sistema nervioso central y en el
sistema nervioso periférico. Sus precursores son el acetato y la colina y se sintetiza en el núcleo
basal de Meynert. Puede actuar como neurotransmisor excitador o inhibidor, su sistema
enzimático es el acetil-colin-esterasa (chat) y sus receptores pos-sinápticos son los muscarínicos y
los nicotínicos.

El acetilcolina tiene como funciones intervenir en la regulación de distintas funciones


cognitivas, sobre todo en la memoria y es un neurotransmisor clave en la regulación de los niveles
de vigilancia y en el funcionamiento de grandes áreas de asociación.

Las aminas biógenas son las catecolaminas, la dopamina, la noradrenalina, la adrenalina y


las indolaminas.

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Las catecolaminas se sintetizan a partir del aminoácido Tirosina. A través de la acción de
un sistema enzimático, la Tirosina se transforma en L-Dopa, que se transforma en Dopamina,
que se transforma en Noradrenalina, que se transforma en Adrenalina. Todas estas
transformaciones ocurren por la acción del sistema enzimático.

La dopamina se sintetiza en el área tegmental y en la sustancia negra, y produce


potenciales pos-sinápticos excitatórios e inhibitorios. Sus funciones son el movimiento, la
atención, el aprendizaje, los estados afectivos y la activación cerebral en expresiones psicóticas.
Los receptores dopaminérgicos son el D1 (pos-sináptico; tiene efecto antipsicótico selectivo), el
D2 (pos-sináptico; clorpromacina), el D3, el D4 (clozapina; antipsicótico de segunda generación)
y D5. Sus sustancias agonistas, es decir, las sustancias que favorecen la captación pos-sináptica y
que bloquean la recaptación pre-sináptica, son las anfetaminas, la cocaína y el metilfenidato. La
regulación de las catecolaminas es hecha a través del MAO (monoaminooxidasa).

La noradrenalina (norepinefrina) y la adrenalina (epinefrina) se sintetizan en el locus


coeruleus (en el tronco encefálico). Los receptores noradrenérgicos (adrenérgicos) son el α1, α2,
β1, β2 y β3. El α1, α2, β1 y β2 se encuentran en el encéfalo y otros órganos fuera del SNC
mientras el β3 se encuentra en el tejido adiposo.

Las indolaminas (serotonina, 5-HT) se sintetizan a partir del aminoácido Triptófano. Los
cuerpos neuronales se sitúan en los núcleos de Rafe (en el tronco encefálico). Las funciones de
las indolaminas es relacionarse con los estados afectivos y de activación cerebral, en la regulación
de la vigilancia, en el nivel de la activación, en el estado de ánimo, en el proceso de activación del
sueño, en el proceso atencional, en el control del dolor y en el control de la ingesta de alimentos.
Los receptores serotoninérgicos son nueve, pero los más importantes son el 5-HT1, que está
implicado en la alteración de los estados de ánimo, y el 5-HT2, que interviene en el control del
dolor.

Los aminoácidos transmisores son el glutamato (que es excitatorio), el GABA (que es el


más potente inhibidor) y la glicina (que es inhibitorio).

El glutamato produce potenciales pos-sinápticos y produce un efecto excitatorio. Tiene


cuatro receptores: tres ionotrópicos (NMDA, AMPA, receptor cainato) y 1 metabotrópico. El
alcohol es un antagonista de los NMDA.

El GABA es un neurotransmisor inhibitorio, que está distribuido por todo el SNC, sobre
todo en el sistema límbico. Posee dos receptores: GABA a (ionotrópicos – benzodiacepinas) y
GABA b (metabotrópico – receptor pos-sináptico).

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Los Neuropéptidos son muy numerosos, se conocen unos 50 tipos distintos, sueles
contener entre 1 y 40 aminoácidos y pueden actuar como neurotransmisores o como
neuromoduladores. Se pueden clasificar en cuatro grupos: péptidos que son factores de liberación
hipotalámicos (TRH, CRF, somatostatina), péptidos liberados desde la hipófisis (ACTH,
vasopresina, oxitocina, etc.), péptidos del sistema digestivo y el grupo eclético (están aquí los que
no se encajan en los otros grupos – endorfinas, encefalinas, opiáceos endógenos, etc.). Los
neuropéptidos tienen como funciones regular la ingesta de comida y de bebida, regular el
comportamiento sexual, intervenir en los procesos de aprendizaje y memoria y participar en el
control del dolor.

T E M A 3 – PR I NC I PI O S BÁ SI C O S D E PSI C O FARM A C O L OG Í A

Farmacocinética

La Farmacocinética estudia la evolución de un fármaco en el organismo en función del


tiempo que permanece en dicho organismo y de la dosis administrada. Bajo este concepto se
engloban todos los procesos biológicos que concurren en el organismo desde la administración el
fármaco hasta que este se encuentra en su lugar de acción.

Desde un punto de vista cualitativo y cuantitativo, la farmacocinética recoge fenómenos


de absorción, distribución, metabolismo y biotransformación y eliminación o excreción.

Absorción

La absorción es el proceso farmacocinético por medio del cual un fármaco administrado


por cualquier vía llega a la circulación general, para lo cual el fármaco debe liberarse de su forma
farmacéutica, disolverse en el medio y alcanzar finalmente el torrente circulatorio.

El transporte a través de las membranas puede ser realizado por medio de tres procesos:
el transporte pasivo, el transporte especializado o activo y la pinocitosis.

El transporte pasivo se relaciona con el gradiente de concentración del fármaco, que es


de carácter liposoluble o hidrosoluble. A mayor liposolubilidad del fármaco, mejor es el
transporte. También está relacionado con el tamaño de la molécula y con el pH.

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Hay tres tipos de vías de absorción de los fármacos: vías directas, vías indirectas y otras
vías. Las vías directas son la vía intravenosa, la vía subcutánea y la vía intramuscular. Las vías
directas son la vía oral, la vía sublingual, la vía rectal y la vía cutánea o tópica. Además de estas
dos vías, hay también otras vías como la intratectal y epidural (es directa), la vía intraarterial, la vía
intracardíaca (para el paro cardíaco), la vía uretral y vaginal (localizadas a esas áreas), la vía
conjuntival (para patologías oculares), la vía intraperitoneal (no se utiliza en humanos), la vía
intranasal y la vía intraarticular (directo al líquido sinovial).

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Vía Ventajas Desventajas Ejemplos
Absorción limitada.
Analgésicos,
Oral Fácil, segura, conveniente Posibilidad de inactivación
sedantes,…
hepática.
Inicio rápido del efecto. No El fármaco debe absorberse Nitroglicerina,
Sublingual
inactivación hepática. en la mucosa oral. ansiolíticos,…
Opción de la vía oral. Efectos Absorción pobre. Laxantes,
Rectal
locales en la mucosa rectal. Riesgo de irritación. supositorios,…
Inicio rápido. Respiratorio. Riesgo de irritación. Anestésicos
Inhalación
Gran absorción. Problemas de dosificación. generales,…
Insulina, drogas,
Inyección, Inicio rápido por Riesto de infección. Dolor.
antibióticos,
Subcutáneo, administración en órganos Imposibilidad de recuperar la
narcóticos,
Intravenoso,… diana. droga.
anticancerígenos.
Sólo eficaz en capas
Tópica Efectos locales sobre la piel. Cremas,…
superficiales.

Distribución

La Distribución es un proceso farmacocinético por el cual se produce el transporte del


fármaco desde su lugar de absorción hasta el órgano diana.

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Hay un conjunto de factores que influyen en la distribución del fármaco: el flujo
sanguíneo, la liposolubilidad, la barrera hematoencefálica, la barrera placentaria y la unión a
proteínas plasmáticas.

Respecto al flujo sanguíneo, los órganos con menor aporte sanguíneo concentran menor
cantidad de fármacos, por ejemplo, el tejido óseo y el tejido grado, que están poco vascularizados.

En cuanto a la liposolubilidad, a mayor liposolubilidad del fármaco mayor velocidad de


distribución por los tejidos.

Es más difícil el paso de fármacos por la barrera hematoencefálica que por el resto de los
vasos sanguíneos.

Hay que tener en atención la liposolubilidad de la barrera placentaria y el flujo sanguíneo


placentario.

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En la unión a proteínas plasmáticas, la proteína más abundante es la albúmina, que sirve
para transportar fármacos. Los fármacos en el torrente sanguíneo se pueden dividir en fracción
libre o fracción unida a la albúmina. La fracción libre es la única parte del fármaco que llega hasta
al órgano diana y la fracción unida a proteínas (albúmina) nunca llega al órgano diana.

Los modelos compartimentales pueden ser monocompartimentales o


bicompartimentales.

El modelo monocompartimental tiene una distribución homogénea y rápica y presenta


un único compartimento central, que está formado por la circulación sistémica: cerebro, hígado,
corazón, etc., que están muy vascularizados. La eliminación del fármaco a través de este modelo
es constante y rápida.

En el modelo bicompartimental, del compartimento central pasa al periférico. Este


modelo está formado por tejidos menos vascularizados (tejido adiposo) y por reservatorios
titulares. Son ejemplo de fármacos de este modelo las benzodiacepinas.

Metabolismo y Biotransformación

La biotransformación es un proceso orgánico por el cual se modifica la estructura


química del fármaco introducido en el interior del organismo. Tiene lugar en el hígado, riñon,
intestino, cerebro, etc.

El citocromo P-450 es el mayor sistema enzimático hepático que se utiliza en la


biotransformación de los fármacos.

Hay seis factores fisiológicos que pueden modificar la biotransformación: edad, dieta,
sexo, gestación, genético y otros factores.

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Respecto a la edad, el sistema enzimático de biotransformación está ausente en el feto y
aparece en el recién nacido a las ocho semanas. Los sistemas enzimáticos en ancianos están
afectados fisiológicamente, además de otras afecciones, por lo que hay que reducir a la mitad.

Las dietas carentes de calcio, potasio, ácido ascórbico y proteínas pueden inhibir el
sistema de producción de determinadas enzimas.

Las mujeres son más sensibles a la acción de los fármacos que los varones. Las hormonas
sexuales masculinas (andrógenos) son inductoras de la síntesis proteica.

Durante la gestación, aumenta la vulnerabilidad a los fármacos, ya que la progesterona


inhibe los procesos de conjugación, o sea, los factores de biotransformación.

Además del factor genético, hay también otros factores como errores de medicación y
cooperación del paciente, el efecto placebo puro e impuro (principio activo a dosis más
pequeñas), los horarios de administración, la tolerancia y factores patológicos.

Eliminación de los fármacos

La eliminación de los fármacos se puede hacer mediante cuatro formas: eliminación renal
(el estado del sistema renal influye), eliminación biliar, eliminación salivar (menos importante) y
eliminación por la glándula mamaria (es importante por la posible transferencia de los fármacos al
lactante).

T E M A 4 – PR I NC I PI O S BÁ SI C O S D E FAR M AC ODI N Á M I CA

Concepto

La Farmacodinámica corresponde a la parte de la farmacología que se ocupa de los


mecanismos de acción de los fármacos, así como de los efectos que éstos ocasionan.

Efecto

Se puede distinguir entre efecto terapéutico o primario, donde se obtiene el efecto clínico
o preventivo, y efecto no deseado o secundario, que dice respecto a las reacciones adversas.

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Interacción Fármaco-Receptor

Un fármaco es toda molécula química capaz de producir efectos en un sistema biológico.


El receptor es una molécula o macromolécula situada a nivel celular con la cual el fármaco
interactúa específicamente para producir un efecto biológico especificado.

La afinidad es la capacidad que tiene el fármaco para unirse al receptor y formar el


complejo fármaco-receptor.

La afinidad intrínseca es la capacidad que posee un fármaco, una vez unido al receptor,
de generar un estímulo y producir el efecto farmacológico.

Consecuencias de la interacción fármaco-receptor

La interacción pone en marcha la aparición de diversos procesos biológicos:


movilización metabólica de lípidos e hidratos de carbono, alteración de la disponibilidad
intracelular de calcio, cambios en la permeabilidad de la membrana celular, génesis de potenciales
de acción, biosíntesis de transmisores y transcripción y regulación de la síntesis proteica.

Farmacodinámica de los Psicofármacos

La absorción se hace por vía oral por un mecanismo de difusión pasiva a través de la
membrana celular.

La vía intramuscular y la vía rectar tienen algunos problemas.

En la distribución, el psicofármaco se une a las proteínas plasmáticas en su mayor parte,


siendo únicamente la fracción libre la que atraviesa la barrera hematoencefálica. De acuerdo con
la hipoproteinemia, cuanto mayor es la fracción libre, más son los efectos secundarios. Hay
medicamentos con mucha afinidad por las proteínas plasmáticas (anticoagulantes orales,
anicomiciales, antiinflamatorios).

La Eliminación se hace a través de la orina, del sistema biliar, de la saliva o de la leche


materna.

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Farmacodependencia

La farmacodependencia o consumo excesivo consiste en la dependencia de sustancias


químicas que afectan el sistema nervioso central y las funciones centrales, que producen
alteraciones en el comportamiento, en la percepción, en el juicio y en las emociones.

Sustancias depresoras del SNC Sustancias estimulantes del SNC Alucinógenos


Alcohol Cocaína LSD
Opiáceos (heroína,
Anfetaminas Psilocibina
morfina…)
Benzodiacepinas Nicotina Peyote
Barbitúricos Xantinas (Cafeína, Teína, etc.) Drogas de síntesis
Cannabis y derivados
Inhalantes

Nivel de Adicción
Droga Potencial de adicción Droga Potencial de Adicción
Nicotina 100/100 Cocaína 73.13/100
Metanfetamina
98.53/100 Cafeína 72.01/100
fumada
Crack 97.66/100 PCP 55.69/100
Metanfetamina
94.09/100 Marihuana 21.16/100
inyectada
Valium 85.68/100 Extasis 20.14/100
Secobarbital 83.38/100 Setas Alucinógenas 17.13/100
Alcohol 81.85/100 LSD 16.72/100
Heroína 81.80/100 Mescalina 16.72/100
Anfetamina 81.09/100

Tolerancia y Tipos

El concepto de tolerancia hace referencia a la necesidad de incrementar la dosis


consumida para alcanzar los efectos que anteriormente se conseguían con dosis menores.

Fases de Desarrollo
Fase Objetivos Sujetos Tiempo (años)
Pruebas de
laboratorio para
ENSAYO PRE-
determinar efectos Animales 1a2
CLÍNICO
faracológicos y
seguridad

25
ENSAYO CLÍNICO
Determinar efectos y
Grupo pequeño de
Fase I dosis eficaces y <1
voluntarios sanos
tóxicas
Evaluar la eficacia del
Grupo limitado (200
fármaco para una
Fase II a 300) de pacientes 2
alteración bien
escogidos
identificada
Evaluar la seguridad y Grupo numeroso
eficacia en una (1000 a 3000) de
Fase III 3
población pacientes
relativamente grande seleccionados
Evaluar la eficiencia y
toxicidad después de Población general de
Fase IV Indefinido
la administración pacientes
crónica

Factores que modifican el efecto farmacológico


Cooperación del paciente
Dosis Prescrita
Errores de medicación
Ritmo y magnitud de la absorción
Tamaño y composición corporal
Dosis Administrada Distribución en fluidos biológicos
Unión en plasma y tejidos
Ritmo de eliminación
Variables fisiológicas
Factores patológicos
Concentración en el sitio de
Factores genéticos
acción
Interacción con otros fármacos
Desarrollo de tolerancia
Interacción fármaco-receptor
Intensidad de efecto Estado funcional
Efectos placebo

26
T E M A 5 – C L A SI FI CA C I Ó N DE L O S PSI C O FÁ RMA C O S

De acuerdo con la OMS, la clasificación de los psicofármacos se puede basar en los


posibles usos clínicos de cada producto. El sistema de clasificación y nomenclatura aquí
empleado es el siguiente: antipsicóticos, ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos, estimulantes, y
otros psicótropos.

También hay otras clasificaciones disponibles, como la siguiente: antipsicóticos,


medicamentos para desórdenes afectivos (desórdenes depresivos y desórdenes bipolares),
sedantes y ansiolíticos, psicoestimulantes e hipnóticos.

Ansiolíticos o tranquilizantes menores

 Benzodiacepinas
 Alplazolam
 Bromazempan
 Clobazan
 Clonazepan
 Diazepan
 Lorazepan
 Clorazepato Dipotásico

Hipnóticos

Neurolépticos o Antipsicóticos

 Butirofenonas
o Bromperidol
o Haloperidol
o Pimazida
 Fenotiazinas
o Clorpromazina

27
o Levomepromazina
o Trifluorperazina
o Tioridazina
o Pipotiazina
 Antipsicóticos de última generación
o Aripiprazol

Antidepresivos

 Tricíclicos
o Imipramina
o Desimipramina
o Clomipramina
o Amitriptilina
o Amoxapina
 Inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS)
o Sertralina
o Paroxetina
o Fluoxetina
 Inhibidores de la monoaminaoxidada (IMAO)
o Moclofemida
o Tranillipromida
 Sales de litio
 Tratamiento para la insuficiencia cerebral vascular
o Flunarizina
o Cinarizina
o Stugeron
o Nimodipina
 Reactivadores neuronales
o L-Acetilcarnitina
o Tacrina
o Procaina
o Piracetan
 Antioxidantes
o Provitamina A

28
T E M A 6 – A GE N T E S A N TI PSI C Ó TI C O S: N EU ROL É PTI C O S

Los antipsicóticos, también llamados neurolépticos, constituyen un grupo de


medicamentos de naturaleza química muy heterogénea que actúan fundamentalmente por
bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2.

Se les denominó neurolépticos debido a los efectos neurológicos que producían, como
quietud emocional, retraso psicomotor e indiferencia afectiva.

En la actualidad, el término neuroléptico va siendo sustituido por agente antipsicótico.


Los agentes antipsicóticos se clasifican en clásicos, convencionales o típicos y nuevos
antipsicóticos atípicos.

Historia

 1952 (Hamon)  Clorpromazina (tratamiento de la psicosis)  Es el primer


antipsicótico típico, es decir, no tiene efectos secundarios a nivel motor.

 1952 (Weber)  Reserpina (tratamiento de la psicosis)  Es el segundo


antipsicótico típico.

 1958  Síntesis e introducción del Haloperidol  Tercer antipsicótico típico.

 1962  Introducción clínica de la Clozapina  Primer antipsicótico atípico, es


decir, no tiene efectos secundarios motores.

 1984  Síntesis de la Risperidona  Segundo antipsicótico atípico

 1995  Comercialización de la Olanzapina  Tercer antipsicótico atípico.

La Clorpromacina, en 1950-52, desplazó los barbitúricos y presentó una acción favorable


sobre las manifestaciones alucinatorias y delirantes de las esquizofrenias, y sobre diversos estados
de agitación, especialmente la maníaca.

El Haloperidol apareció en 1958.

29
Síndrome Neuroléptico

Los efectos farmacológicos centrales (primarios) de la clorpromazina constituyen el


denominado síndrome neuroléptico. Este síndrome consiste en un cuadro de sedación,
lentificación psicomotora y emocional, supresión de movimientos espontáneos y de conductas
complejas, reducción de la iniciativa y del interés en el medio y mantenimiento de funciones
intelectuales.

La psicosis indica un síntoma, no es una enfermedad, y se asocia a una variedad de


condiciones, como la pérdida de contacto con la realidad y la presencia de defectos graves en la
percepción de la misma.

Entre las enfermedades mentales que se manifiestan por estados psicóticos, la


esquizofrenias es la más frecuente, siendo la incidencia de esquizofrenia en la población de 1%.
Este es un valor elevado y en algunas familias se ha encontrado una cierta agregación familiar,
pero no con ese porcentaje en otras patologías.

Tipos de Esquizofrenia

Hay dos tipos de esquizofrenia: de Tipo I, o esquizofrenia con signos positivos, y de


Tipo II, o esquizofrenia con signos negativos.

Esquizofrenia de Tipo I Esquizofrenia de Tipo II


Delirio Falta de reacciones emocionales (aplanamiento
Alucinaciones afectivo)
Agitación Desprendimiento del sujeto de su ambiente
Descontrol Emocional
Incapacidad para experimentar placer (anhedonia)
Se le ha asociado a hiperactividad del sistema
dopaminérgico Falta de energía, retardo psicomotor…
No presentan alucinaciones o delirios graves
Es una alteración neurodegenerativa
Menos tamaño cerebral
Mayor volumen ventricular
Alteraciones anatómicas en los lóbulos frontal y
temporal
Hemisferio izquierdo más afectado que el derecho
Aparecen a edades tempranas y de manera
insidiosa.

30
Clasificación de los Antipsicóticos

Los antispicóticos pueden ser tener una clasificación clásica o moderna. De acuerdo con
la clasificación clásica son atípicos o típicos; de acuerdo con la clasificación moderna son
considerados antipsicóticos de primera generación, de segunda generación o de tercera
generación.

Clasificación clásica
Atípicos Típicos
Tienen acción antipsicótica sin producir Tienen principalmente dos efectos: reacciones
reacciones extrapiramidades (trastornos extrapiramidales y sedación.
motores)
Bloquean simultáneamente los receptores
dopaminérgicos D2 y los receptores
serotoninérgicos 5HT2
Actúan sobre los síntomas negativos de la
esquizofrenia (además de sobre los positivos)

31
Clasificación Moderna
Primera generación Segunda generación Tercera generación
Neurolépticos típicos Menos efectos secundarios Aripiprazol
Efectos secundarios neurológicos (neuromoduladores del
neurológicos Atípicos sistema dopamino-
(extrapiramidales) Clazapina, risperidona, serotoninérgico)
olanzapina

Limitaciones clínicas de los antipsicóticos típicos

Los antipsicóticos típicos presentan algunas limitaciones, entre las cuales se encuentran el
hecho de que en un 15-30% los típicos no alivian los síntomas positivos de los sujetos. En
ocasiones, se da una falta de control de los síntomas negativos u no previenen el desarrollo ni
revierten el trastorno cognitivo de la esquizofrenia, sobre todo la del Tipo II.

Este tipo de fármacos presenta o realiza un insuficiente nivel de la calidad de vida de los
sujetos (a nivel social, labora, familiar, sexual, etc.).

Se verifica un desarrollo frecuente de los efectos extrapiramidales motores y el


tratamiento con antipsicóticos típicos puede producir recaídas o revividas frecuentes (35%) de los
pacientes, pese el no abandono de la medicación. Sin embargo, hay un incumplimiento
terapéutico frecuente.

Acciones farmacológicas de los antipsicóticos de primera generación

Los antipsicóticos de primera generación tienen cinco efectos: acción antipsicótica,


acciones neuroendocrinas, acciones farmacológicas en el tronco cerebral, efectos
neurovegetativos y efectos neuropsicofarmacológicos.

Respecto a la acción antipsicótica (o neuroléptica), se verifican alteraciones en el


antagonista dopaminérgico (bloqueo de D2, D3 y D4, y en menor medida de D1 y D5), en el
antagonista dopaminérgico (bloqueo de los receptores 5HT2), en el antagonista histaminérgico
(bloqueo de los receptores H1), en el antagonista colinérgico (bloqueo de los receptores
muscarínicos) y además también hay acción sobre los neuropéptidos (aumento de las endorfinas
y las encefalinas).

32
En las acciones neuroendocrinas se destaca el aumento de la secreción y liberación de
prolactina, la reducción de la secreción de FSH y LH (en varones se reducen los andrógenos) y la
reducción de la secreción de GH.

En el tronco cerebral, las principales acciones farmacológicas son la actividad antiemética


(sensación de vómito) y depresión respiratoria.

Los efectos vegetativos son principalmente el bloqueo periférico de receptores


dopaminérgicos, colinérgicos y serotoninérgicos.

Por último, las acciones neuropsicofarmacológicas se manifiestan por la inhibición de la


reacción de atención y vigilia, la inhibición de las respuestas condicionadas de evitación y de
escape, la reducción de ondas rápidas cerebrales e incremento de las lentas y la disminución del
umbral convulsivo.

Otras acciones farmacológicas de los antipsicóticos típicos

Además de las acciones farmacológicas ya referidas, los antipsicóticos atípicos pueden


también tener efectos antipsicóticos sobre los síntomas positivos, acción sedante y efecto
ansiolítico, efectos vegetativos, efectos endocrinos y metabólicos, tolerancia y dependencia física
y efectos extrapiramidales.

Los efectos antipsicóticos van apareciendo lentamente a medida que el tratamiento


avanza. La agitación y la inquietud van disminuyendo, la comunicación con dos demás y con el
medio se va incrementando, las conductas impulsivas o agresivas van desapareciendo, las
alucinaciones, delirios y desorganización del pensamiento van disminuyendo, los síntomas
positivos responden mejor que los negativos. El efecto antipsicótico no se establece hasta las 2 o
3 semanas de tratamiento, manifestándose plenamente a los 6 meses.

Los antipsicótivos tienen también un buen efecto sedante, pero nunca se van a usar para
tratar cuadros de ansiedad. Los agentes de baja potencia antipsicótica tienen un importante efecto
sedante. El efecto sedante se produce preferentemente al inicio del tratamiento y este efecto se
puede considerar en dos categorías: sedación específica (relativa a una inhibición psicomotora en
pacientes agitados, excitados o con agresividad) y sedación no específica (que se traduce por un
cierto grado de somnolencia).

Los efectos vegetativos se traducen esencialmente por el hecho de que los receptores α-
adrenérgicos producen congestión nasal, dificultades eyaculatorias, hipertensión ortostática,

33
sequedad de boca, midriasis (dificultad en la acomodación visual), atonía gastrointestinal
(esteñimiento) y retención urinaria (inflamación prostática).

Los efectos endocrinos y metabólicos se manifiestan a través el metabolismo de


diferentes hormonas, en la mujer, en el hombre y a través del aumento de peso. El metabolismo
de distintas hormonas afecta a la secreción de GH (hormona del crecimiento), de las
gonadotropinas, de TSH (hormona tirotropa), de ACTH (hormona adrenocorticotropa), de
ADH (hormona antidiurética) e de prolactina. En la mujer ocurre galactorrea, anomalías en el
ciclo menstrual, amenorrea e hipogonadismo. En el hombre ocurre galactorrea y dificultad en la
erección.

Estas drogas no causan adicción, o sea, tienen una baja tolerancia. La suspensión brusca
de la administración crónica puede acarrear la aparición de ciertos signos como malestar físico,
dolor muscular e insomnio. Además, pueden también aparecer ciertos signos de tolerancia, como
la disminución de los efectos sedantes y signos de hipersensibilidad a los antagonistas del
receptor dopaminérgico.

La mayoría de los agentes antipsicóticos típicos producen efectos de tipo extrapiramidal,


pero los antipsicóticos atípicos los provocan en mucha menos medida. Estos efectos se pueden
dividir en dos tipos: reacciones agudas y reacciones tardías.

Reacciones agudas
El paciente tiene una intranquilidad motora que no le permite
permanecer quieto. Presenta un alto nivel de ansiedad, ausencia
de calma interna e incapacidad de relajarse. Si esto ocurre, es
Acatisia (10-75%)
necesario disminuir la dosis de neurolépticos.
La frecuencia de aparición es de 10 a 75% en pacientes tratados
con antipsicóticos típicos.
La distonía es un cuadro caracterizado por posturas anormales
y preferentemente afectan a los músculos del cuello y de la
cara, así como de la musculatura ocular. Los síntomas más
Reacciones distónicas agudas frecuentes son el desvío de los ojos hacia arriba o hacia los
lados, la protrusión de la lengua, espasmos en la mandíbula,
trismos (rigidez bucal), constricciones laringo-faríngeas y
tortícolis.
Aparecen los síntomas clásicos del Parkinson como temblor,
Parkinsonismo rigidez y bradicinesia y trastorno de la marcha, del lenguaje y de
la escritura. Aparecen también trastornos mentales como

34
disminución de la actividad mental o enlentecimiento
(bradifrenia) y alteraciones cognitivas.
Esto ocurre con una frecuencia de 50%.

Reacciones tardías
La distonía tardía es una discinesia bucofacial, con
movimientos de coreoatetosis o distonía generalizada. Su
Distonía tardía
aparición suele sucedes después de meses o años de
tratamiento o después de suspender el tratamiento.
Acatisia tardía

También pueden aparecer otros efectos neurológicos, no extrapiramidales, como el


síndrome neuroléptico maligno que cursa con parkinsonismo agudo, catatonia, temblor,
alteraciones de la frecuencia cardiaca y la presión arterial y aumento de la temperatura corporal.

Indicaciones terapéuticas (clásicos)

Hoy en día, los agentes antipsicóticos con usados en un gran número de situaciones que
cursan con síntomas psicóticos de tipo de alucinaciones delirios, paranoia, agitación, hostilidad,
agresividad, autilisis y heterolisis, insomnio crónico, catatonia (estado de rigidez total),
hiperactividad, etc.

En la esquizofrenia, tanto en la fase aguda como en el tratamiento de mantenimiento


para evitar nuevos brotes psicóticos, los neurolépticos están indicados en las psicosis asociadas a
cuadros agudos de manía o depresión mayor.

Los objetivos de la fase aguda son la supresión de los síntomas, el tratamiento de los
trastornos de conducta y la remisión del episodio. La fase aguda tiene como características el
hecho de que hay un 60-70% de eficacia de los antipsicóticos clásicos cuando se mantiene el
fármaco durante tres semanas; estos fármacos actúan sobre síntomas positivos (ideación
delirante, alucinaciones, trastornos formales del pensamiento) y mejoran la conducta psicomotora
patológica, la agitación y los trastornos del sueño. Tienen efectos muy limitados sobre los
síntomas negativos, los síntomas afectivos y los cognitivos.

En la fase de mantenimiento se pretende verificar que no existe ningún brote.

35
Las características esenciales del trastorno esquizofreniforme son idénticas a las de la
esquizofrenia, con la excepción de la duración total de la enfermedad (incluidas las fases
prodrómica, activa y residual) que es de al menos 1 mes pero inferior a 6 meses y, además, no se
requiere que exista deterioro de la actividad social o laboral durante alguna parte de la
enfermedad, aunque pueda haberlo.

La característica esencial del trastorno esquizoafectivo es la existencia de un período


continuo de enfermedad durante el que se presenta en algún momento un episodio depresivo
mayor, maníaco o mixto, simultáneamente con síntomas que cumplen el criterio para la
esquizofrenia. Además, durante el mismo período de enfermedad ha habido ideas delirantes o
alucinaciones durante al menos dos semanas, sin síntomas afectivos acusados. Finalmente, los
síntomas afectivos están presentes durante una parte sustancial del total de la duración de la
enfermedad.

Además de estos trastornos, los antipsicóticos también se utilizan para el tratamiento del
trastorno psicótico agudo y el trastorno delirante. Los neurolépticos están indicados en las
psicosis asociadas a cuadros agudos de manía o de depresión mayor.

Pueden existir cuadros psicóticos de causa medicamentosa o toxicológica como la


psicosis anfetamínica o por cocaína o cuadros psicóticos producidos por alucinógenos y cuadros
de agitación debido a causas psiquiátricas, como el delirium tremens.

También se pueden administrar antipsicóticos en casos de demencia senil y otros tipos


de demencias corticales o primarias y en cuadros neurológicos como la corea de Huntington.

Conclusiones

Los antipsicóticos clásicos siguen siendo una alternativa de inicio en el tratamiento de la


psicosis. Se utilizarán a dosis óptimas y el tiempo necesario y se tendrá que vigilar
sistemáticamente la aparición de efectos secundarios.

Farmacocinética de los antipsicóticos de primera generación

La absorción de los antipsicóticos de primera generación se hace por vía oral y es muy
lenta, tardando 2 a 4 horas. Su biodisponibilidad se sitúa entre el 30 a 65% y la unión a proteínas
plasmáticas es muy alta, entre 80 a 90%, y con muy poca fracción libre. La administración
parenteral es más eficaz que la oral.

36
Estos antipsicóticos tardan 4 a 7 días a alcanzar niveles estables y son muy liposolubles,
atravesando fácilmente todo tipo de barreras, incluso la barrera placentaria. Su distribución está
determinada en gran parte por el flujo sanguíneo y el cerebro recibe gran cantidad de fármaco. Su
metabolismo es fundamentalmente hepático y en ancianos la dosis se reducirá en torno a la
mitad. El efecto antipsicótico, sin embargo, requiere varias semanas o meses para manifestarse.

Antipsicóticos atípicos (de segunda generación)

El incremento de la actividad dopaminérgica en regiones subcorticales (mesolímbicas) se


asocia con los síntomas positivos o productivos de la esquizofrenia. Los síntomas negativos y
cognitivos parecen ser el resultado de un descenso dopaminérgico en regiones corticales
prefrontales. El inicio del tratamiento con clozapina mostró un descenso importante de los
efectos extrapiramidales. Esta situación marca la época de la segunda generación de los fármacos
antipsicóticos.

Antipsicóticos atípicos de tercera generación

Los antipsicóticos atípicos de tercera generación nacen con la intención de producir


menos efectos extrapiramidales. Estos fármacos producen menos discinesis tardías, son eficaces
sobre síntomas positivos y negativos y en pacientes resistentes al tratamiento. La aceptación por
parte del paciente es mayor. Estos fármacos mejoran la integración socio-laboral y se pretende
que sean los fármacos de primera elección.

El Aripiprazol es un antipsicótico de tercera generación y es un neuromodulador del


sistema dopamino-serototina. Tiene una buena absorción oral y una biodisponibilidad del 87%.
Las dosis se equilibran a los 14 días y está indicado para la esquizofrenia aguda, para la
prevención de recaídas esquizofrénicas, para la esquizofrenia resistente a otros antipsicóticos,
para el trastorno afectivo bipolar y para la enfermedad de Alzheimer con síntomas psicóticos.

T E M A 7 – A N SI O L Í TIC O S E H I PN Ó TIC O S

Ansiedad

La ansiedad es la vivencia de un sentimiento de amenaza y alteraciones psicosomáticas de


forma desproporcionada al estímulo que lo provoca e incluso en ausencia de un peligro real.

37
Cuando a su etiología, la ansiedad se debe a una alteración del sistema biológico de
alarma, integrado por estructuras como el sistema límbico, el hipotálamo (provocando respuestas
gastrointestinales y cardiacas), hipófisis (ocasionando alteraciones endocrinas) y corteza motora
(GABA, noradrenalina, serotonina y neuropéptidos).

Reseña histórica (benzodiacepinas)

En 1957, Randall sintetiza el Clordiacepóxido, que tiene propiedades miorrelajantes,


sedantes y anticonvulsionantes. Se empieza a comercializar en 1960. En 1963, modificaciones en
la estructura química del clordiacepóxido dan lugar al Diacepan.

En 1977, se descubre que las benzodiacepinas interactúan en un sitio específico del SNS,
el complejo receptor GABA-A.

El clordiacepóxido y el diacepan han sido considerados como drogas prototipo de su


clase y del tratamiento de la ansiedad con sus derivados.

Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas son un grupo de fármacos que producen enlentecimiento de las


funciones nerviosas que se refleja en una sensación de calma o relajación. Estos fármacos se
utilizan para tratar cuadros de pánico, contracturas musculares, síntomas de nerviosismo,
insomnio (pero aquí hay que tener cuidado con la dependencia), ansiedad y convulsiones.

Características generales de las benzodiacepinas

Dependiendo de las dosis administradas, todas las benzodiacepinas tienen las siguientes
tres propiedades: ansiolíticas, hipnótico-sedantes y anticonvulsionantes.

Las benzodiacepinas son sustancias depresoras del SNC, cuando los ansiolíticos son
administrados a dosis relativamente bajas y se verifican efectos sedativo-hipnóticos cuando se
administran dosis altas.

Estos fármacos actúan también sobre la relajación muscular y tienen una acción
anticonvulsionante. Los receptores benzodiacepínicos son receptores endógenos y se encuentran
en el SNC, especialmente en el sistema límbico.

38
Farmacocinética de las benzodiacepinas

Las benzodiacepinas se absorben muy bien por vía oral en ayuno, alcanzando niveles
plasmáticos en 1-4 horas. Su biodisponibilidad es casi completa, de 78 a 100% y atraviesan todas
las barreras, siendo entonces muy liposolubles. Alcanzan niveles terapéuticos a los 4 días de
tratamiento, su metabolismo y biotransformación son a nivel hepático y la eliminación se hace
por vía urinaria.

Farmacodinámica de las benzodiacepinas

La acción terapéutica de las benzodiacepinas se relaciona con el sistema GABA


(inhibitorio). Este sistema tiene tres tipos de receptores: el GABA-A (que está implicado en la
ansiedad), el GABA-B y el GABA-C.

Clasificación de las Benzodiacepinas

De acuerdo con su duración terapéutica, las benzodiacepinas se pueden clasificar como


compuestos de duración ultra-corta (menos de 6 horas), compuestos de duración corta (menos
de 12 horas), compuestos intermedios (entre 12 y 24 horas) y compuestos de acción larga (más de
24 horas).

Los compuestos de duración terapéutica ultra-corta y de duración terapéutica corta se


caracterizan por su acción breve, presentan un comienzo rápido de acción ansiolítica, tienen
mayor riesgo de abstinencia tras la interrupción del tratamiento y serán los fármacos de elección
para los problemas de insomnio de situaciones de ansiedad aguda.

Los compuestos de duración terapéutica intermedia tienen un tiempo de eliminación de


la sangre entre las benzodiacepinas de vida larga y corta.

Los compuestos de duración terapéutica larga están indicados para aquellas situaciones
que requieren un control de la ansiedad a largo plazo, permiten la administración de una sola
dosis y tienen una menor incidencia de abstinencia en caso de interrupción brusca del
tratamiento.

39
Indicaciones terapéuticas de las benzodiacepinas

Las benzodiacepinas están indicadas en el tratamiento de ansiedad simples, trastorno


mixto de ansiedad y depresión (alprazolam), trastorno de angustia y fobia social (sobre todo
alprazolam y clonacepam), trastorno obsesivo-compulsivo (clonacepan para el inicio),
alteraciones del sueño – insomnio agudo (fluracepam), determinados síntomas de la depresión
(alprazolam), trastorno afectivo bipolar (clonacepam), trastorno por estrés postraumático
(clonacepam) y desintoxicación alcohólica – síndrome de privación alcohólica (clordiacepóxido y
diacepam).

Indicaciones terapéuticas no psiquiátricas de las benzodiacepinas

Además de las indicaciones ya referidas, las benzodiacepinas se pueden también utilizar


en intervenciones quirúrgicas para la inducción de la anestesia (diacepam), como relajante
muscular en el caso de contracturas musculares y espasticidad (diacepam), en cuadros convulsivos
(anticonvulsivo  diacepam) y como antiemético (loracepam).

Toxicidad

El concepto de toxicidad farmacológica incluye los cambios funcionales del cerebro que
alteran diversos aspectos del rendimiento: rendimiento psicomotor, enlentecimiento en el
proceso de pensamiento y tolerancia (razón para limitar el uso). Las dosis crónicas (mantenidas)
de benzodiacepinas no producen alteraciones en el rendimiento, al paso que las dosis altas
pueden producir ciertos niveles de sedación, como somnolencia, confusión mental, etc.

El efecto rebote de algunas benzodiacepinas se manifiesta por una excitación paradójica


y por manifestaciones agresivas, como personalidad premórbida del sujeto.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios suelen controlarse mediante la reducción de la dosis o


terminación de la medicación. Pueden haber alteraciones en la memoria de fijación al inicio de las
tomas (y así tiende a desaparecer) o en el tratamiento a largo plazo.

40
Se puede verificar efectos en el estado de vigilia en sobredosis o por toxicidad; puede
afectar el rendimiento porque la acción sobre la psicomotricidad se traduce por una disminución
de la velocidad de realización debida a los efectos sedantes miorrelajantes.

Se pueden verificar efectos paradójicos (un estado de excitación psíquica y motriz con o
sin agresividad), relajación muscular (a veces desemboca en una depresión respiratoria), depresión
respiratoria, depresión del estado de ánimo (el uso continuado se asocia al empeoramiento de
cuadros depresivos), efectos cardiovasculares (taquicardia y palpitaciones), efectos digestivos
(estreñimiento, nauseas, vómitos, etc.).

Dependencia y tolerancia

Existe un porcentaje elevado de pacientes que han consumido benzodiacepinas durante


meses e incluso a dosis bajas que presentan síntomas de supresión, cuando se usan agentes de
vida corta.

Los síntomas de abstinencia ocurren entre 10 a 30% de los casos e incluyen: irritabilidad
emocional y neuromuscular, cefaleas, parestesias e inquietud psicomotriz, sudoración, insomnio,
fotosensibilidad, molestias abdominales, nauseas matutinas, arcadas, etc.

Se puede hacer un diagnóstico diferencial entre síntomas por interrupción del


tratamiento y síntomas de recaída en el cuadro de ansiedad inicial. En la recaída se verifican
manifestaciones clínicas como las referidas en el síndrome de abstinencia, pero los síntomas se
inician más tardíamente, tienen un comienzo más paulatino y son más persistentes. En la
interrupción aparecen nuevos síntomas y con un inicio más rápido.

La tolerancia puede llevar al sujeto a incrementar el consumo de las benzodiacepinas.


Puede aparecer pasado un cierto período dentro del tratamiento y preferentemente ocurre con
los compuestos de vida corta, por lo que se debe sustituir las benzodiacepinas de vida corta por
una de vida larga.

La dependencia se refiere a la aparición de síntomas frente a retirada de las


benzodiacepinas.

La dependencia física a dosis altas (20 veces más) requiere la intervención en medio
hospitalario y el empleo de técnicas similares a la deshabituación a los barbitúricos. La
dependencia física a dosis terapéuticas ocurre fundamentalmente con compuestos de vida corta y
puede ocurrir tolerancia cruzada con hipnóticos, barbitúricos, antihistamínicos y antidepresivos

41
tricíclicos. En este caso no se utilizan técnicas psicofarmacológicas, sino tratamientos
psicológicos.

Pauta de supresión: Se disminuirá la mitad de la dosis cada cinco días. En los tratamientos
menores de un mes no se necesita reducción gradual (1 o 2 semanas). Con benzodiacepinas de
vida larga y más de tratamiento se reducirá un 20% cada 4 semanas. A dosis altas en vida larga se
reduce un 60% la dosis inicial y posteriormente un 10% diariamente.

Embarazo

En caso de embarazo, las benzodiacepinas se utilizarán durante períodos cortos y de


forma y dosis adecuadas. Se deben usar de modo muy controlado porque son los fármacos
menos adecuados para el embarazo.

Pueden surgir complicaciones severas debido al tipo de benzodiacepinas, a las dosis y


existencia o no fluctuaciones de las benzodiacepinas y al hecho de que atraviese o no la barrera
hematoencefálica. El primer trimestre es el más peligroso a causa del labio leporino.

Edad Infantil

En edades infantiles, se adaptará la dosis en función del peso y sobre todo en función de
la respuesta individual. Estos fármacos están indicados en el tratamiento de ansiedad de
separación parental, fobia escolar, TOC, TDA/H y enuresis nocturna.

Edad Adulta

Los ancianos van a estar ya muy medicados, lo que puede incrementar el riesgo de
interacción farmacológica. Estas personas son más sensibles a los psicofármacos y la pre-
sensación de reacciones adversas va a depender de las dosis prescritas, de la patología
concomitante, de la duración del tratamiento y de la vida media plasmática de las diversas
benzodiacepinas.

La tendencia terapéutica más correcta será es uso de benzodiacepinas de vida corta que
se absorban rápidamente y a mitad de las dosis.

42
Interacción con otros fármacos

El efecto de las benzodiacepinas es potenciado por barbitúricos (depresión respiratoria),


neurolépticos, antihistamínicos, opiáceos, β-bloqueantes y estimulantes α-adrenérgicos y por el
alcohol. El efecto de las benzodiacepinas es inhibido por antidepresivos IMAOs, anfetaminas,
anorexizantes, estimulantes β-adrenérgicos y bloqueantes α-adrenérgicos y por la cafeína.

Interacción con otros tratamientos

Se puede hacer un uso combinado de las benzodiacepinas con terapias psicológicas de la


conducta.

La terapia de conducta en el trastorno de ansiedad, por sí misma, mejora los resultados


del tratamiento farmacológico y disminuye significativamente el elevado índice de recaídas de la
terapia farmacológica sola.

El tratamiento combinado disminuye el tiempo de tratamiento total y disminuye las dosis


necesarias del fármaco para minimizar la sintomatología.

Conclusiones:

Las benzodiacepinas son los ansiolíticos más utilizados por su eficacia farmacológica y se
emplean con finalidad terapéutica sintomática, es decir, no son curativos, sólo atenúan los
síntomas. Las pautas de dosificación deben adaptarse a cada individuo, advirtiendo al paciente el
riesgo de dependencia. Además, se deben vigilar las posibles interacciones con otros fármacos. La
duración del tratamiento será inferior a los seis meses, nunca superior.

Hipnóticos

En 1853 se introdujo la primera sustancia utilizada específicamente como sedante y poco


después como hipnótico, el bromuro, y el 1900 el sedante hipnótico más utilizado fue el hidrato
de cloral.

Los primeros barbitúricos fueron el barbifonal (1903) y el Fenobarbital (1912). El


barbital se descubrió en 1903 y comenzó a utilizarse clínicamente como Venoral. Se han
desarollado 2500 derivados.

43
Propiedades Farmacológicas

Los fármacos sedantes-hipnóticos pertenecen a un grupo de agtentes que deprimen el


SNC en una forma no selectiva. Dependiendo de la dosis, los efectos del menor al mayor son los
siguientes: sedación (calma o somnolencia progresiva), sueño (hipnosis farmacológica),
inconsciencia, anestesia quirúrgica, coma (reversible) y depresión fatal de la respiración (muerte).

En este tema se desarrollan los barbitúricos en sus aspectos sedantes-hipnóticos.

La acción sedante de los barbitúricos se manifiesta por la diminución de la actividad y


modera la excitación. La acción hipnótica provoca somnolencia y facilita la aparición y el
mantenimiento de un estado de sueño que se asemeja al sueño natural.

En ocasiones aparece el efecto de hipnosis.

Clasificación

Los barbitúricos se pueden clasificar en acción larga, acción intermedia, acción corta o
acción ultracorta.

Acción Larga
Barbital (Barbital) -
Fenobarbital* (Luminal) 24-140
Mefobarbital -
Metabarbital -
Acción Intermedia
Butebal -
Alobarbital -
Amobarbital* (Isoamitil) 8-42
Talbutal -
Acción Corta
Pentobarbital* 15-48
Secobarbital 19-34
Ciclobarbital -
Heptabarbital -

44
Usos terapéuticos

Los barbitúricos se utilizan en el tratamiento de neurosis, casos muy específicos de


ansiedad, tensión emocional, histeria, reacciones obsesivas, estados depresivos con tensión,
síndrome de abstinencia por alcohol y barbitúricos y en el control de algunas formas de epilepsia.

Los de acción ultracorta se utilizan en la inducción de la anestesia, los de acción


intermedia o corta se utilizan como somníferos y los de acción larga se utilizan en el tratamiento
de la epilepsia.

Farmacocinética

Los hipnóticos se distribuyen por todos los tejidos y líquidos del organismo, atraviesas
las barreras hematoencefálica y placentaria y tienen una absorción rápida. Para el uso sedante-
hipnótico se administra por vía oral. La aparición de la acción ocurre entre 10 a 60 minutos
después de la administración del fármaco y en ocasiones es necesaria la vía intravenosa, por
ejemplo, para la anestesia. La vida media se incrementa con la edad, así como las alteraciones
renales y hepáticas.

Farmacodinámica

Los hipnóticos tienen acción sedante, hipnótica, anticonvulsiva e anestésica. El


mecanismo de acción implica el complejo receptor GABA (que potencia la acción inhibitoria). Se
podría reducir la neurotransmisión excitadora mediada por el glutamato.

Acciones sobre el organismo

Los barbitúricos producen todos los grados de depresión sobre el SNC, desde la
sedación hasta la anestesia general.

Las dosis hipnóticas actúan sobre los mecanismos del sueño: disminuye la latencia del
sueño, desplazan su acción a las etapas 0 y 1 del sueño disminuyendo el movimiento corporal,
acortan las etapas 3 y 4 del sueño prolongándose la latencia de la etapa previa al sueño REM y
disminuye el tiempo total del sueño REM.

45
Durante la administración repetida aparece cierta tolerancia a los pocos días: disminuye el
tiempo total de sueño hasta 50% después de dos semanas de uso y la supresión da lugar a un
efecto reboto.

A nivel del sistema cardiovascular, la dosis hipnótica produce muy pocos efectos, a veces
hipotensión y bradicardia ligera, y a nivel del aparato respiratorio se puede producir una
depresión del centro respiratorio que en ocasiones lleva a la muerte.

Efectos Indeseables

Pueden aparecer efectos residuales: la somnolencia puede durar sólo unas pocas horas
después de una dosis hipnótica y pueden ocurrir distorsiones sutiles del humor, trastornos del
juicio y de las habilidades motoras finas.

Puede también ocurrir una excitación paradójica (a veces producen excitación y no


depresión en ancianos y personas debilitadas) e hipersensibilidad en personas predispuestas.

También se puede verificar una intoxicación, que puede llevar a muerte (en un bajo
porcentaje de casos, con dosis hipnóticas). Los síntomas están en relación con la dosis y con el
agente utilizado.

Tolerancia y dependencia

El uso continuado provoca tolerancia y dependencia.

La tolerancia ocurre a las 4-5 semanas del inicio, con dosis de 5 a 10 veces superiores a la
dosis permitida. Esta tolerancia puede ser de dos tipos: farmacocinética o farmacodinámica
(también llamada de adaptación).

A dosis terapéuticas como sedante-hipnótico, la dependencia es ligera y sin efectos


secundarios. El uso no médico de estas sustancias ha disminuido considerablemente en la última
década.

La supresión brusca produce un leve síntoma de abstinencia, manifestado por ansiedad e


insomnio.

46
T E M A 8 – A N TID E PRE SI VO S

Características generales

Juntamente con los antipsicóticos y los ansiolíticos, los antidepresivos constituyen uno
de los tres grandes psicofármacos. Se utilizan para el tratamiento de la depresión, que de forma
general se caracteriza por un trastorno de ánimo cuyos principales síntomas son una pérdida
generalizada de interés o la capacidad para experimentar placer, pérdida o aumento de peso,
insomnio o hipersomnia, agitación o entumecimiento psicomotor (bradifenia), fatiga o pérdida de
energía, disminución de la capacidad de concentración, idea suicida recurrente, etc.

Epidemiología de la Depresión

La depresión aparece entre los 25 y los 44 años y afecta más a las mujeres (10-25%) que a
los hombres (5-12%). Parece que no hay una relación directa con la raza, el nivel de estudio, los
ingresos económicos y el estado civil.

La teoría anímica de la depresión dice que una afectación en las aminas biógenas y en los
neurontransmisores podría ser posiblemente la causa de la depresión, desde un punto de vista
biológico.

Tipos de Depresión

Se pueden distinguir tres tipos de trastornos del estado de ánimo. El trastorno depresivo
mayor, el trastorno distímico y el trastorno bipolar.

El trastorno depresivo mayor se caracteriza por sentimientos de desesperanza y


pesimismo, sentimientos de culpa, inutilidad y desamparo, pérdida de interés o placer en
pasatiempo y actividades que antes disfrutaban, incluso el sexo, disminución de energía, fatiga,
agotamiento, sensación de estar en cámara lenta, dificultad para concentrarse, recordar y tomar
decisiones, pensamientos o intentos suicidas, síntomas físicos como dolores de cabeza,
digestivos, etc.

47
El trastorno distímico se caracteriza por sentimientos de incompetencia, pérdida
generalizada del interés o placer, aislamiento social, sentimientos de culta o tristeza referente al
pasado, sentimientos subjetivos de irritabilidad o ira excesiva y descenso de la actividad la
eficiencia y la productividad.

El trastorno bipolar tiene una fase depresiva y una fase maníaca.

En la fase depresiva, el paciente presenta una pérdida de autoestima, sentimientos de


desesperanza o minusvalía, sentimientos de culpabilidad o inapropiados, fatiga duradera (semanas
o meses), lentitud exagerada, somnolencia diurna persistente, insomnio, problemas de
concentración, fácil distracción por sucesos intrascendentes, dificultad para tomar decisiones,
pérdida de apetito, pensamientos anormales sobre la muere, pensamientos, planificación o
intento de suicidio y disminución del interés y del placer por actividades diarias.

En la fase maníaca, aparece exaltación del estado de ánimo, aumento de las actividades
orientadas hacia metas (pero sin conseguir apenas ninguna), alta autoestima, menor necesidad de
dormir, agitación, logorrea, incremento de la actividad involuntaria, inquietud excesiva, aumento
involuntario del peso, bajo control del temperamento, aumento de la actividad dirigida a la
actividad social o sexual, delirios ocasionales/creencias falsas, alucinaciones.

APA

Hay datos suficientes para pensar que la depresión es multifactorial, principalmente


debido a una predisposición biológica y a precipitantes ambientales. Podemos hacer distinción
entre una depresión reactiva o neurótica, una depresión endógena y una depresión orgánica.

Las depresiones reactivas o endógenas son las más comunes u no presentan ciclos
temporales regulares (no son bipolares) ni responden bien al tratamiento psicofarmacológico.
Estas depresiones no tienen una predisposición genética y responden bien a las psicoterapias.
Este tipo de depresión normalmente parece coincidir con un acontecimiento adverso de la vida,
como la muerte de un ser querido, una separación o motivos económicos, y el inicio de la
depresión puede ocurrir al cabo de unas semanas o meses desde el evento traumático. Esta
depresión suele aparecer en la vida adulta temprana y está caracterizada por una sintomatología
física y psicológica variada.

La depresión endógena es una respuesta a un proceso endógeno o interno y no es


desencadenada por un acontecimiento externo. Presenta ciclos temporales regulares, es decir,
puede ser bipolar o unipolar. La bipolaridad también se denomina maníaco-depresiva y la

48
unipolaridad se caracteriza por una alternancia regular de desesperanza y neutralidad, sin manía.
Estas depresiones endógenas responden a menudo al tratamiento psicofarmacológico y se piensa
que puede haber una predisposición genética. Los síntomas son más graves que los de las
depresiones reactivas.

Cuando se hace un diagnóstico de una depresión es importante descartar procesos


orgánicos, puede ocurrir una depresión orgánica. La conducta depresiva está muchas veces
asociada a una lesión cerebral, a otras patologías (procesos neurodegenerativos) y a la acción de
determinados fármacos.

Indicaciones de los Antidepresivos

Los antidepresivos están indicados en el tratamiento de cuadros de depresión mayor,


profilaxis de la depresión mayor recurrente, depresión secundaria a otras enfermedades mentales,
fase depresiva del trastorno bipolar, bulimia, enuresis en niños y adolescentes, depresión atípica,
TOC, crisis de angustia recurrentes, agorafobia con crisis de angustia y agresión y conducta
impulsiva.

Tratamiento de la depresión con Antidepresivos

Los ISRS son fármacos psicótropos con una alta afinidad por la bomba de recaptación
de la serotonina. Precisan de la unión a proteínas plasmáticas para ser distribuidos, como la
fluoxetina, la paroxetina y la sertralina. Los ISRS se distribuyen rápidamente en todos los tejidos y
se eliminan mediante un proceso metabólico hepático. Son fármacos que bloquean la recaptación
de la serotonina.

Los ISRS están indicados en el tratamiento de la bulimia (sobre todo la fluoxetina), en el


TOC, crisis de angustia recurrentes, agorafobia con crisis de angustia y agresión con conducta
impulsiva.

Los efectos secundarios de estos fármacos pueden estar relacionados con el SNC, con el
sistema cardiovascular, con el sistema gastrointestinal o a nivel sexual. A nivel del SNC pueden
provocar activación o sedación, somnolencia y cefaleas, discinesias, temblor y Acatisia (muy poco
frecuente). A nivel cardiovascular, pueden provocar bradicardia y vasocontricción coronaria. A
nivel gastrointestinal pueden provocar anorexia, vómitos y diarrea. Por último, a nivel sexual los
síntomas son muy frecuentes y pueden incluir disminución de la libido, anorgasmia y retardo
eyaculatorio.

49
Los fármacos cíclicos se absorben completamente en la mucosa intestinal y solamente
50% alcanza la circulación sanguínea. La administración se hace por vía oral, el 75-90% se une a
proteínas plasmáticas y estas sustancias son muy liposolubles, llegando muy bien al cerebro.
Estos fármacos atraviesan muy bien la barrera hematoencefálica y la concentración máxima en la
sangre se alcanza a las 1-3 horas.

Estos fármacos inhiben fundamentalmente la recaptación de noradrenalina y serotonina


y bloquean los receptores colinérgicos muscarínicos, los receptores histaminérgicos H1 y los
receptores α-adrenérgicos. El inicio del tratamiento con antidepresivos cíclicos se suele hacer con
dosis iniciales bajas para luego ir aumentándolas y os antidepresivos cíclicos tienen un alto grado
de toxicidad.

Los antidepresivos cíclicos están indicados en el tratamiento de la depresión mayor (50-


70%), en el tratamiento del cuadro y como profilaxis, en la fase aguda y de mantenimiento.
Además, también se utilizan en el trastorno de angustia severo y recurrente (imipramina),
trastorno de ansiedad generalizada (imipramina), TOC (fármaco de segunda elección), trastorno
por estrés postraumático (amitriptilina, desipramina) y en trastornos de alimentación, como la
anorexia nerviosa (amitriptilina, clomipramina) y la bulimia nerviosa (imipramina y desipramina).

Los cíclicos tienen efectos secundarios anticolinérgicos y otros. Los anticolinérgicos son
sequedad de la boca, estreñimiento, retención urinaria, visión borrosa, glaucoma, sudoración y
psicosis anticolonérgica. Los otros efectos secundarios son hipotensión postural, cardiotoxicidad,
somnolencia, sedación (enlentecimiento), manía, aumento de peso por retención de líquidos,
disfunción sexual, ictericia, alteraciones motoras, sobredosis.

Los IMAOs son también antidepresivos. La MAO es una enzima cuya función es
inactivas las aminas biógenas y existe en dos formas principales: la MAO-A (destruye la
noradrenalina y la serotonina) y la MAO-B (tiene poca afinidad con aquellas dos sustancias). Las
dos isoenzimas metabolizan la dopamina. Los IMAOs inhiben la acción enzimática de la MAO y
a la mayoría de los IMAOs se les llama irreversibles porque ejercen una acción inhibitoria
duradera (de unas dos semanas) sobre la MAO.

Estos fármacos son tan efectivos como los cíclicos en el tratamiento de la depresión
mayor, pero su uso se ve complicado fundamentalmente por la interacción con la tiramina, una
sustancia presente en muchos alimentos. Los IMAOs se deben considerar como fármacos de
primera elección en la depresión con una marcada ansiedad.

Los IMAOs tienen una absorción muy rápida y presentan una biodisponibilidad del 90%.
Alcanzan la concentración plasmática máxima a las 1-2 horas y los alimentos y los antiácidos
disminuyen su absorción, por lo que se aconseja administrar en ayuno. Se unen muy bien a las

50
proteínas plasmáticas, atraviesan muy bien la barrera hematoencefálica y la placentaria y se
encuentran también en la leche materna. La biotransformación se realiza a nivel hepático.

A nivel de farmacodinámica la MAO-A tiene acción extracerebral y la MAO-B se localiza


en el cerebro.

Los IMAOs han demostrado eficacia en diversos tipos de presentación clínica de la


depresión, pero son especialmente eficaces en la depresión con características atípicas con
síntomas ansiosos o fóbicos y en la depresión bipolar o unipolar refractarias a otros tratamientos.
Además, los IMAOs también están indicados en el tratamiento del trastorno de ansiedad, de la
fobia social, del TOC (pero no como fármaco e primera elección), en la bulimia, narcolepsia y en
el dolor psicógeno.

Estos fármacos también presentan efectos secundarios anticolinérgicos, como sequedad


de la boca, estreñimiento, retención urinaria y visión borrosa. Además, hay también otros efectos
relacionados con el SNC, como agitación, irritabilidad, acatisia, temblor, somnolencia diurna,
insomnio, hipomanía e ictericia. Los síntomas a nivel cardiovascular se relacionan con
hipotensión postural y taquicardia.

Efectos clínicos de los antidepresivos en general

El efecto terapéutico de todos los antidepresivos es demorado, la mayoría del


tratamiento no se observa hasta pasadas dos semanas desde el inicio de la medicación. Antes de
considerar un tratamiento como ineficaz se recomienda el paso de unas 6-8 semanas continuadas
de tratamiento. Entre 20-33% de los pacientes que son tratados con antidepresivos no responden
al primer antidepresivo con el que son tratados.

Tratamiento combinado de farmacoterapia y psicoterapia

En pacientes con depresión mayor, se aconseja un tratamiento combinado de fármacos y


psicoterapia. La efectividad de la farmacología combinada con psicoterapia es positiva en
episodios de depresión mayor sin manifestaciones psicóticas y cuando se descartan casos de
trastornos de depresión bipolar.

51
Mantenimiento y profilaxis de los antidepresivos

En el caso de la depresión, se considera recaída cuando los síntomas satisfacen los


criterios de un trastorno depresivo y se requiere que los síntomas aparezcan dentro de los 6
meses siguientes a la aparente recuperación tras un episodio depresivo.

Actualmente, se piensa que el tratamiento se debe continuar después de la aparente


recuperación entre 4 y 6 meses, y ningún tratamiento debería durar menos que 6 meses, una vez
que la retirada prematura aumenta el riesgo de recaída.

Cuando se presentan de nuevo los síntomas después de 6 meses de la aparente


recuperación tras un episodio de depresión, se debe hablar de recurrencia. La combinación de
psicofármacos y psicoterapia hace que la recurrencia de los síntomas depresivos sea menor.

Uno de los determinantes a la hora de interrumpir el tratamiento con fármacos es la


presencia de efectos secundarios. Los cíclicos y los IMAOs pueden crear también dependencia en
el sujeto, pero eso se aconseja reducir paulatinamente.

La interrupción brusca de los ISRS no da signos aparentes de dependencia. Muchos


especialistas son partidarios de continuar el tratamiento de forma casi indefinida para así prevenir
o retrasar la recurrencia de la sintomatología depresiva.

Sales de litio

El litio controla la sintomatología maníaca y disminuye la intensidad de los episodios de


la enfermedad maníaco-depresiva.

Los efectos antidepresivos de las sales de litio son el incremento de la serotonina y la


alteración de la sensibilidad de los receptores monoaminérgicos. Los efectos antimaníacos son el
aumento de la MAO-B, la disminución de la neurotransmisión catecolaminérgica, el aumento de
la neurotransmisión colinérgica, la inhibición de las hormonas tiroideas, la prolongación de la
despolarización pos-sináptica y el enlentecimiento del reloj biológico.

Las sales de litio están indicadas en el tratamiento de cuadros maníacos y profilaxis de


trastornos bipolares, depresiones resistentes, profilaxis de las fases depresivas de los trastornos
afectivos unipolares. Asociadas con tricíclicos y ISRS, las sales de litio se utilizan en la prevención
de fases depresivas de los trastornos afectivos unipolares y en el tratamiento de las depresiones
resistentes. Su marco de aplicación se está ampliando a trastornos esquizoafectivos , a trastornos

52
en el control de impulsos, en la agresividad episódica, en el TOC y en el abuso episódico de
alcohol.

Pueden presentar efectos adversos a nivel renal.

T E M A 9 – PSI C O FA RM A CO L O G Í A DE L A DE M EN C I A SE N I L Y OTRO S PRO C E SO S


D E GE N ER A TI VO S

Datos

Los datos de 2005 referentes al envejecimiento de la población, a una mayor calidad de


vida, aumento de la esperanza de vida, reducción de las tasas de moralidad y el descenso de la tasa
de natalidad, lleva a pensar que en el futuro habrá un incremento de las enfermedades
relacionadas con el envejecimiento, las demencias.

Epidemiología

Alrededor de unos 25 millones de personas padecen Enfermedad de Alzheimer en todo


el mundo. En los próximos 20 años se cree que se registrarán unos 70 millones de casos nuevos.

En Europa, el 6,9% en cada 1000 hombres y el 13,1% en cada 1000 mujeres tienen
enfermedad de Alzheimer y en España hay 800.000 afectados y se piensa que para el 2025 se
incrementará al 30% de la población.

Causa de la enfermedad

Se desconoce la causa de la enfermedad de Alzheimer, pero parece que la acetilcolina y


otras sustancias del cerebro desempeñan un papel en la etiología de la enfermedad de Alzheimer
(hipótesis colinérgica).

También se puede deber a cúmulos patológicos de diferentes proteínas (Tau, amiloide…)


y las investigaciones continúan estudiando éstas u otras posibles causas de la enfermedad.

53
Histopatología

Placas de amiloide y ovillos neurofibrilares (Tau).

Objetivos del tratamiento

Los objetivos del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer es disminuir el progreso de


la enfermedad, manejar los procesos de comportamiento, confusión y agitación, modificar el
ambiente del hogar y apoyar a los miembros de la familia y cuidadores.

Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

El tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer se hace mediante tres fases. La primera


fase es el tratamiento específico, la segunda fase es del tratamiento no específico (para personas
que no han sido diagnosticadas con Enfermedad de Alzheimer) y la tercera fase el del tratamiento
de los síntomas psicológicos y conductuales.

Respecto al tratamiento específico, hay que tener en cuenta que los tratamientos de hoy
en día no curan, sino que tratan de aminorar la sintomatología. En el tratamiento se indica la
inhibición de la colinesterasa, la memantina (Namenda ®) y nuevos tratamientos (“Rember”).

Se han demostrado efectos terapéuticos significativos en la enfermedad con el


tratamiento a través de la inhibición de la colinesterasa. Sin embargo, la enfermedad sigue
progresando a pesar del tratamiento. La eficacia promedio es modesta (un retraso de 12-24 meses
en el patrón de evolución) y se han detectado cambios globales cognitivos, de comportamiento y
funcionales. Estos medicamentos están autorizados para su uso clínico desde el estadio leve a
moderadamente grave: la tracina (Cognex ®), el donepezil (Aricept ®), la rivastigmina (Exelon
®) y la galantamina (Razadyne ®).

La memantina (Namenda ®) se trata de un antagonista de los receptores NMDA que se


une a dichos receptores. Estos antagonistas bloquean la entrada masiva de calcio. La memantina
bloquea los efectos tóxicos asociados con el exceso de glutamato y ah sido aprobada ya para su
uso clínico en los casos moderados, graves y moderadamente graves. Parece ser eficaz en la
demencia vascular y podría tener efectos neuroprotectores.

Se han hecho nuevos tratamientos en 2008, con el “Rember”, que es un derivado del
azul de metileno. Su actuación se basa en la “destrucción” desde los ovillos neurofibriliares,

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causados por una acumulación anómala de la proteína Tau y ataca a la Tau. En este momento,
este medicamente se encuentra en estudios de fase II y III. Podría lentificar hasta un 80% del
deterioro cognitivo de los pacientes de Enfermedad de Alzheimer.

Se han hecho ensayos clínicos para la prevención de la enfermedad de Alzheimer, y no


para el diagnóstico, con selegilina y vitamina E, otros fármacos antioxidantes, suplementos de
vitaminas, estrógenos, antiinflamatorios no esteroides, estatina y gingko biloba.

La selegilina y la vitamina E tienen un efecto farmacológico antioxidante y han


demostrado eficacia en producir un cierto retraso en la evolución de la enfermedad. La vitamina
E se debe tomar a dosis de 1000 unidades internacionales dos veces al día y la selegilina a dosis de
5 mg dos veces al día. Estos dos fármacos retrasan la institucionalización de los pacientes y no
hay efecto aditivo entre ellos. Ninguno de los dos ha demostrado producir mejoras en el plano
cognitivo.

Otros fármacos antioxidantes reducen el daño celular cerebral eliminando radicales


libres, que se generan en los procesos naturales de los organismos.

Los suplementos de vitaminas, como la Vitamina B9 (folato), en conjunto con otras,


ayuda a eliminar la homocisteína (uno de los factores de riesgo) que se encuentra en la sangre.

En cuanto a los estrógenos, se ha visto en un estudio de 2007 que el uso de terapia


hormonal en mujeres antes de 65 años podría reducir el riesgo de desarrollar Enfermedad de
Alzheimer u otras demencias. De las 7153 mujeres sanas entre 65-79 años a las que se les hizo
seguimientos de las funciones cognitivas durante los 5 años siguientes al inicio del estudio, se ha
visto el aumento de la incidencia de cáncer de ovario en algunas mujeres.

Con el uso de antiinflamatorios no esteroides (ibuprofeno), se ha demostrado una menos


incidencia de Enfermedad de Alzheimer en los sujetos con tratamiento acumulativo de dos o más
años con estos fármacos. Esto se verifica con “aspirina” e “ibuprofeno”.

La estatina se utiliza en el tratamiento para controlar el colesterol malo. Varios estudios


epidemiológicos sugieren una menor incidencia (alrededor de 70%) de Enfermedad de Alzheimer
en sujetos que han sido tratados estatina. Se estimula la vía para la escisión de la proteína
precursora del amiloide. Un estudio de 2002 y 2008, con 2581 sujetos, corrobora una asociación
estadísticamente significativa entre el tratamiento con estatina y una menos incidencia de
Enfermedad de Alzheimer.

55
Los datos sobre la posible eficacia del Gingko Biloba son muy limitados. Los pocos
ensayos muesttan que la eficacia resulta menor que la obtenida con colinesterasa. La estatina
mejora el flujo de sangre en el cerebro y posee propiedades antioxidantes.

El tratamiento no específico se hace a través de psicoenergizantes y vasodilatadores.

Los psicoenergizantes aumentan la capacidad funcional del cerebro y potencian el


metabolismo cerebral a través de la acción de nootropos, de psicoestimulantes y de psicotónicos.
Los nootropos actúan como potenciadores de la cognición, mejoran la capacidad de
procesamiento de las estructuras cerebrales, favorecen los procesos memorísticos y de
aprendizaje, favorecen la capacidad de procesamiento y asociación de ideas y apenas tienen
efectos secundarios indeseables. Los psicoestimulantes incrementan la liberación de
noradrenalina, dopamina y serotonina y el uso de estas sustancias se produce principalmente en
narcolepsia, apatía y en el deterioro en los síndromes mentales orgánicos crónicos, es decir, en el
envejecimiento fisiológico. Además, los psicoestimulantes se han usando en el tratamiento de la
demencia en un intento de mejorar el nivel de alerta y ejecución. Los psicotónicos mejoran la
asociación superficial de las ideas e incrementan la iniciativa y producen una discreta euforia. La
característica fundamental de estas sustancia es el cuadro hiperquinético infantil o la disfunción
cerebral mínima. Un ejemplo de un psicotónico es el metilfenidato (anfetamina), cuya acción va a
incrementar la actividad motora y alerta mental y va a disminuir la sensibilidad y fatiga. Este
psicotónico se usa para el TDA/H.

Los vasodilatadores son un conjunto de sustancias que producen vasodilatación cerebral


o periférica. Entre ellos están los antagonistas del calcio. El calcio está implicado en procesos
celulares como la contracción muscular, la secreción glandular y la actividad nerviosa. En este
grupo hay dos mecanismos de acción, el vascular (que provoca el aumento del flujo sanguíneo
cerebral) y el neuronal (que impide el cúmulo intraneural patológico del calcio).

La tercera y última fase es el tratamiento de los síntomas psicológicos y conductuales y


aquí se van a tener en cuenta los síntomas secundarios conductuales, la depresión, los delirios,
alucinaciones y agitación (50%), el insomnio y la hipersexualidad.

Los síntomas secundarios conductuales son la tristeza, la apatía, la ansiedad, la depresión,


la agitación, la agresividad, el delirio/alucinaciones (psicóticos), trastornos del sueño, irritabilidad,
etc.

56
En el tratamiento de la depresión se utilizan tetracíclicos, como la mienserina (Lantanon),
los IMAOs (que tienen un efecto hipertensivo en ancianos) y los ISRS, como la fluoxetina (que
tiene efectos secundarios en ancianos), el citalopram (muy usado) y la paroxetina.

Para los delirios, alucinaciones y agitación, los neurolépticos típicos siguen siendo los
fármacos de primera elección. La dosis de neurolépticos en ancianos con Enfermedad de
Alzheimer será de aproximadamente ¼. El haloperidol se emplea en los casos de delirio y
alucinaciones, la clorpromacina (largactil) y la tioridazina (meleril) se emplean en casos con
hiperactividad y trastornos del sueño y la risperidona (risperdal) podría convertirse en fármaco de
primera elección en psicosis agitada o inhibida asociada a la Enfermedad de Alzheimer.

Respecto al insomnio, la causa desencadenante puede ser ansiedad, dolor o depresión. La


Enfermedad de Alzheimer puede comportar una alteración del ritmo circadiano del sueño. Son
útiles las benzodiacepinas de acción corta como el lorazepan (idalprem) y el oxazepam (aplakil) y
se administra entre 30 a 60 minutos antes de acostarse. La dosis en ancianos debe ser la mitad de
la dosis prescrita.

Para la hipersexualidad, se utiliza la terapia conductual, la tiordazina (melenil) y fármacos


con propiedades antiadrogénicas.

T E M A 10 – A LT ER NA T I VA S T ER A PÉ U TI C A S A LO S FÁ R MA C O S PSI COAC TI VO S

A B

Cambio en la conducta Cambio en la química


cerebral

Si se puede ir en sentido A  B, también es posible ir de B  A.

57
Capacidad de pensar

Las enfermedades Afectan Capacidad de sentir

Capacidad de actuar
adecuadamente

Recuperación del
Psicofármacos Mejoría de los síntomas
individuo

Bioquímica Cerebral

Mejoran la
Psicoterapia Reacciones químicas sintomatología

Las tres conclusiones generales sobre los fármacos son que estos pueden ser efectivos
para aliviar los sufrimientos debidos a las variadas enfermedades mentales; que sus efectos
secundarios se pueden mantener controlados en la mayoría de los pacientes; que los
psicofármacos actúan modificando la intensidad de la transmisión sináptica.

Alternativas terapéuticas

El tratamiento de elección es el que mejora la mayoría de los síntomas con el menor


número de efectos secundarios aunque con este tratamiento no se consiga la curación. El
tratamiento de elección depende de la valoración para cada uno de los pacientes de los beneficios
y los riesgos y costos de las dos formas de tratamiento, la farmacoterapia y la psicoterapia.

58
Intervención psicoterapéutica

La intervención terapéutica es una herramienta efectiva en la ayuda a individuos afligidos


para incrementar su sentido de flexibilidad, independencia y placer de la vida. Esta técnica ayuda
a ser más competente en resolver problemas e a ser más adaptativo.

Para la selección de la técnica psicoterapéutica idónea no nos podemos basar únicamente


en el diagnóstico, así que es necesario considerar otros factores además del diagnóstico, como
factores dentro del contexto de la existencia de alteraciones biológicas, el estilo de personalidad,
dificultades conductuales y factores socioculturales.

Técnicas Psicoterapéuticas

Las técnicas psicoterapéuticas existentes son las técnicas exploratorias (terapias


psicodinámicas, psicoanálisis e hipoanálisis), directivas (terapia racional-emotiva conductual,
desensibilización, terapia de realidad), experencial (existencial y psicodrama), de apoyo
(procedimiento de consejo y apoyo al ego) y otras técnicas (terapia somática, terapia
electroconvulsiva, ejercicio, fomentar el sueño, biblioterapia y rehabilitación – entrenamiento de
habilidades sociales y terapia de conducta).

Psicofármacos y modelos terapéuticos

En la terapia cognitiva, la cognición es el principal determinante de la conducta y de las


emociones. El terapeuta y el paciente trabajan para identificar y modificar patrones de
pensamiento.

Las terapias conductuales y cognitivo-conductuales han demostrado su eficacia en la


depresión, psicosis, trastornos de angustia, trastornos de la conducta alimentaria, etc. En este
modelo los fármacos pueden actuar sobre la reducción de los síntomas.

Los tratamientos psicológicos actúan sobre cambios de conducta, mejora de la


motivación, etc.

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Tratamiento combinado

El tratamiento combinado es la prescripción simultánea de psicoterapia e


farmmacoterapia. El tratamiento psicofarmacológico es hecho por el médico especialista y el
tratamiento psicoterapéutico es hecho por un psicoterapeuta especialista.

Las ventajas de este tratamiento son que los pacientes son atendidos por más tiempo,
hay un mejor empleo de los recursos (equipos multidisciplinares), hay una mejora del tratamiento
psicofarmacológico y se refuerzan ambas intervenciones.

Patologías

En la esquizofrenia, mejoran el cumplimiento psicofarmacológico la terapia de familia, la


terapia psicoeducativa y las intervenciones cognitivo-conductuales.

En el trastorno bipolar, el objetivo del tratamiento psicofarmacológico es el control de


los síntomas y el tratamiento con psicoterapia se hace mediante terapia interpersonal y terapia
cognitivo-conductual.

En el trastorno depresivo, se disminuyen las recaídas en la depresión leve y moderada a


través de la terapia cognitivo-conductual y de la terapia interpersonal.

En la depresión mayor, la terapia combinada mejora los resultados que el tratamiento


psicofarmacológico.

En niños y adolescentes, se utilizan tratamientos combinados, terapia individual y terapia


familiar en el tratamiento de trastornos depresivos y de ansiedad.

En el tratamiento del autismo y otras psicosis en niños y adolescentes se utiliza el


abordaje farmacológico, el abordaje individual y familiar, la psicoeducación, el aprendizaje de
habilidades sociales y educación especializada.

Para el tratamiento del TDA/H se utilizan fármacos psicoestimulantes, intervención


psicoterapéutica individual (cognitivo-conductual) muy específica, intervención con los padres,
etc.

En el tratamiento de los trastornos de ansiedad se utilizan los siguientes tratamientos: en


el trastorno de ansiedad generalizada se verifican mejorías con la combinación de tratamientos
antidepresivo, con benzodiacepinas y con psicoterapia. Para crisis de ansiedad o ataques de
pánico lo mejor es la terapia cognitivo-conductual. Para la agorafobia se utilizan antidepresivos

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tricíclicos juntamente con terapia conductual y para el trastorno obsesivo-compulsivo, la mejor
opción es la utilización de ISRS juntamente con terapia cognitivo-conductual.

Para los trastornos de personalidad, los fármacos no funcionan bien. Lo mejor es la


terapia psicoanalítica y psicodinámica, la terapia conductual dialéctica y el tratamiento combinado
dependerá del subtipo de trastorno. No existen ensayos clínicos muy concluyentes.

En el tratamiento del alcoholismo y otras drogodependencias hay una resistencia al


tratamiento con fármacos. Hoy en día es una norma la utilización de terapia combinada y el
tratamiento farmacológico se realiza con agonistas o antagonistas opiáceos. La intervención
psicoterapéutica se hace mediante terapia cognitivo-conductual, terapia psicodinámica o
interpersonal, terapias de grupo y grupos de autoayuda. La efectividad se relaciona con el
tratamiento en la comunidad y el trabajo familiar.

Para los trastornos e alimentación, específicamente en el tratamiento de la anorexia


nerviosa, se utiliza el tratamiento multidisciplinar, el tratamiento médico, el tratamiento
psicofarmacológico (antidepresivos) y a nivel de psicoterapias se utiliza la terapia individual
dinámica, la cognitivo-conductual y la familiar.

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