Benzodiacepinas

Moduladores alostericos positivos: aumentar la frecuencia de apertura del canal a bajas concentraciones de GABA y
desactivación de receptor se hace más lenta

Selectivos: unen solo a un sitio de receptores GABAA

Alta afinidad por albumina (hidrofóbicos que aumenta la unión)difícil transporte por BHE

Condiciones con albumina baja o disfunción hepática toca reducir dosis

EN GENERAL AUMENTA ENTRADA Cl-

Son débiles (no activan receptores sin GABA y llevan a agonistas parciales a máximas potencias)

Potencial reducido de sobredosis mortalsi sucede cuando se toma con alcohol u otros sedantes o depresores SNC

Usan paraInductores sueño, ansiolíticos, sedantes, antiepilépticos, relajantes musculares y tratar síntomas de
abstinencia a etanol, inhiben sinapsis de sistema límbico (comportamiento emocional)
DIAZEPAM Y MIDAZOLAM FLURAZEPAM TRIAZOLAM ZOLPIDEM CLONAZEPAM CLOBAZAM
ALPRAZOLAM

Para Cuidados agudos Larga vida media Administració Actúan de Antiepiléptico Estructur
ansiedad, anestésico de eliminación n intermitente modo s a
alivia por efecto selectivo diferente
espasmos Sedante rápido casi no efecto rebote en del resto
musculares rebotesedació GABAAR
por Combinados con n todo día que Larga
trastornos opioides acciones tienen duración,
degenerativo sinérgicasdepresió subunida pero es
s o por n respiratoria d alfa1 menos
trauma sedantes
Usadas antes de Acciones
anestesia reducen reducidas Menos EA
Desarrolla necesidad de usar de
tolerancia y agentes hipnóticos relajación
adicción muscualr

uso EA
intermitente tolerancia
y amnesia

Altas dosis
requeridas
causan
sedación

Agonistas de sitio de benzodiacepina = fármacos zinsmnio

Inducen sueño mejoran su duración y alteran distribución de fases de sueño: aumentan la de movimientos oculares y
disminuyen la de REM y de onda lenta

Los pacientes con enfermedad pulmonar o cardiovascular pueden experimentar depresion respiratoria o cardiovascular
significativa
Daño cerebral por derrame cerebral o traumatismo craneal también pueden quedar profundamente sedados

Las benzodiacepinas reducen la espasticidad del musculo esquelético al potenciar la actividad de las intermeuronas
inhibitorias de la medula espinal

FK y metabolismo

 VO, mucosas, IV e IM
 Lipofilicasrapida y completa absorción
 No compiten por unión a albumina
 Met por CPY3A4
 Excretadas por orina por glucorinidos

Sobredosis se revierte con antagonistas como FLUMAZENILOno bloquea efectos de etanol o barbitúricos

Tolerancia

 Por uso crónico

 Disminución expresión receptores GABAA
 Causar efecto rebote

BARBITURICOS
No selectivos

Afecta

 medula espinal: relaja músculos, suprime reflejos

 tallo cerebral: suprime sistema activador reticularsedacion, amnesia, perdida conciencia
 cerebro:

Reducen excitabilidad neuronal aumentando inhibición mediada por GABA por GABAA

barbituricos anestesicos barbituricos anticonvulsivantes barbituricos liposolubles

tiopental, pentobarbital y fenobarbital (antiepi) tiopental, metohexital y
metohexital pentobarbital

agonistas en los receptores GABAA y mucho menos agonismo directo en se emplean para inducir la anestesia
como potenciadores de las los receptores GABAA nativos generaldistribuyen en cerebro
respuestas del receptor a GABA

Activación de GABAA GABA>Barbituricos>benzodiacepinas q

Mejorar la eficacia de GABA al aumentar el tiempo en que el canal de Cl- permanece abierto y reducen activación de
receptores AMPA

Sobredosis hipnosis profunda, coma, depresión respiratoria y muerte

Han sido reemplazados por benzodiacepinas, por mayor seguridad y menor tolerancia, menor abstinencia

**convulsiones se caracterizan por una rapida despolarizacion de las neuronas del SNC que disparan repetidos
potenciales de acción

FK y met

VO IV, Metohexital también puede absorberse de modo transmucoso.

Distribucion: desde el cerebro, primero a áreas altamente perfundidas como Ia circulacion esplacnica, despues al
musculo esqueletico y, por ultimo, a tejidos adiposos escasamente perfundidos PROBLEMA: efecto de poca duracion
en el SNC

administración crónica, causa niveles toxicos por almacenamiento en tejido adiposo

metabolizado por P450

excreción renal

Anestesia general (IV):

ETOMIDATO PROPOFOL ALFAXALONA

pacientes con hemodinámica 1 inyeccion y mantenimiento por neuroesteroide no usado
inestable infusión
poco selectiva, mas potente en
selectivos para R con beta 2 y 3 mas usado extracelulares con delta

inhibe síntesis de cortisol y selectivos para R con beta 2 y 3

aldosterona
volumen distribución muuuuuy
grande

disminucion del gasto cardiaco y tono

vascular, hiperlipidemia

potencian la activacion de los receptores GABAA por GABA

Moduladores positivos de GABAAR causan neurotoxicidad problemas en desarrollo neuronal

en neonatos por efecto despolarizante de receptores GABAAcausa excitotoxicidad
DAÑOS EN CEREBROS DE LOS FETOS QUE PUEDE CAUSAR LA ANESTESIA GENERAL

BACLOFENO

 Único que apunta a GABAB

 Función antiespastica
 Oral para ligera, intratecal para grave
 Activa a GABA metabotrópicos actuando en canales de Ca y K
 Modula el dolor y la cognición, investigación para la drogadicción
 Absorbe despacio, no cruza rápido BHE
 Mayoría excreta por orina en forma no modificada el resto met por H y excretado en bilis
 Vida media 5 horas
 3 veces al dia
 EA sedación, somnolencia y ataxia empeorados sis e toma con agnete sedante
 Tener en cuenta DR (deficiencia renal)
 Sobredosis visión borrosa hipotensión depresión cardiaca y resp coma
 No se desarrolla tolerancia por VO si por IT
 Su abstinencia también causa insuficiencia de multiples organos, anormalidades en la coagulacion, shock y
muerte, tratamientos efectivos incluyen benzodiacepinas, propofol, administracion opioide intratecal y volver a
iniciar el baclofeno.
ETANOL

Ansiolítico y sedante provoca depresión SNC

Actua sobre GABAAAumenta el flujo de entrada de Cl en corteza y cerebelo

Exposición crónica altera expresión de subunidad de receptor GABAA causando cambios en función receptora

Cambios también pueden ser en segundos mensajeros

Abstinencia causa hiperexcitabilidad por regulación positiva de NDMA

Las benzodiacepinas como diazepam y clordiazepiixido reducen los temblores, la agitacion y otros efectos del retiro

HIDRATO DE CLORAL ACIDO GAMMA-HIDROBUTIRICO FLUNITRAZEPAM

(GHB)
Insomnio sedante y para narcolepsia, usa como benzodiacepina de acción rápida,
droga recreativa y de violación, activa causa amnesia, droga sedación
GABAB, puede producir coma,
efectos exacerbados por etanol

Neurotransmisión glutaminergica
1. a-cetoglutarato formado en el ciclo de Krebs es transaminado a glutamato en las terminales nerviosas
2. glutamina producida y secretada a través de las células gliales es transportada a las terminales nerviosas y
convertida en glutamato por glutaminasa
3. exocitosis dependiente de Ca y después retirado por trasnportadores de células gliales y pre
sinápticosdependientes de Na
4. en c gliales glutaminasa sintetasa convierte glutamato en glutamina (OTRA RUTA)

Receptores

Ionotrópicos

 Respuestas excitatorias rapidas

 Permiten flujo de NA y K, algunos de Ca
 Tetrámeros

3 tipos:

 AMPA (GluR1-R4)SNC hipocampo y corteza cerebral, 4 subunidades, causa entrada Na y salida K, regula la
despolarización postsinaptica excitatoria. Ausencia de R2 aumenta permeabilidad de Ca
 KainatosSNC hipocampo y cerebelo, entrada Na y salida K, a veces Ca
 NMDAhipocampo, corteza y medula espinal, complejos transmembrana, activados por unión de GLUTAMATO
Y GLICINA abre canal de salida de K y entrada de Ca y Na. Lo que pasa es que hay un ion de Mg que bloquea
poro de canal y es dependiente de voltaje, por lo tanto requiere actividad presináptica mayor para abrirse

Metabotrópicos:

mgluR hay mas o menos 8 subtipos organizados en 3 grupos

proteína de 7 dominios transmembrana acoplado a prot G

 1. grupo I: excitación neuronal por activación PLC y liberación de Ca por IP3 o por activación de AD y aumento
AMPc
2. grupo II y III: inhiben AD y disminuyen AMPc

Mantener un rango fisiologico en la concentracion de glutamato extracelular es necesario para evitar la sobrexcitacion y
la neurotoxicidad de glutamato.

Transportadores de aminoacido excitatorio importantes: EAATl (GLAST), EAAT2 (GLTl) y EAAT3 (EAACl)

 EAACl: transportador neuronal

 GLAST y GLTl: transportadores astrogliales

Defectos en estos o reducción de expresión esta asociado con trastornos neurologicos como isquemia cerebral,
epilepsia, lesion de la medula espinal, neuropatía por sida y enfermedad de Alzheimer.

FISIOPATOLOGIA Y FARMACOLOGIA DE LA NEUROTRANSMISION GLUTAMATERGICA

el aumento en la liberación o la disminución en la recaptura de glutamato lleva ciclo de retroalimentacion positiva
aumentan niveles de Ca2+ intracelular, daño celular y mas liberacion de glutamato.

Causan: excitotoxicidadmuerte neuronal provocada por una excesiva excitacion ej en síndromes neurodegenerativos,
derrame cerebral y trauma, hiperalgesia y epilepsia.

Excitotoxicidad está asociado con enfermedad de Huntington, Alzheimer y esclerosis lateral amiotrofica (ELA).

En la ELA: neuronas motoras se degeneran en el cuerno ventral debilidad y atrofia de los músculos esqueléticos,
tienen transportadores defectuosos de glutamato en la medula espinal y la corteza motora.  acumulación glutamato

Los receptores NMDA pueden mediar la muerte dependiendo si son sinaptico o extrasinaptico:

 Sinapticos: promueve la supervivencia celular al regular hacia arriba la CaM cinasa y activar vias de señalización
de las proteínas cinasas activadas por mitogeno (MAPK)
 Extrasinapticos: inactiva la vía CREB y promueve la apoptosis neuronal.

Riluzol

Bloqueador del canal de Na activado por voltaje, prolonga la supervivencia y disminuye el progreso de ELA.
Disminuyendo liberación de glutamato. Puede antagonizar directo a los receptores NMDA.

Alzheimer

Memantina

es un antagonista no competitivo del receptor NMDA (bloqueador de canal)

En Parkinson: sobreactivación de las sinapsis glutamatergicas en el SNC.

Amantadina

es un bloqueador no competitivo de los canales receptores NMDA

no es un tratamiento efectivo como agente único, su combinación con Jevodopa

  Derrame cerebral isquémico déficit en el suministro de oxígeno y el metabolismo de glucosa que
desencadena la excitotoxicidad
 En el derrame cerebral hemorragico hay altas concentraciones de glutamato en la sangre que drena al
cerebro, la rotura directa de las celulas cerebrales liberando glutamato y K+ en LEC

El glutamato liberado durante el daño cerebral isquemico o traumatico activa receptores de glutamato metabotropicos

mGluR1 agiliza la recuperación y supervivencia

Epilepsia

Las convulsiones pueden ser por sobrestimulación comenzando desde AMPAR y después NDMAR

 inhibiendo AMPA no inician convulsiones

 Inhibir NDMA disminuye intensidad y duración

Lamotrigina

estabiliza el estado inactivo del canal de Na + activado por voltaje y por tanto reduce la excitabilidad de la membrana, la
liberacin de glutamato

Felbamato

antiepileptico

inhibición de los receptores NMDA

EA: anemia aplastica y hepatoxicidad, su uso se restringe a pacientes con convulsiones resistentes.

Hiperalgesia
percepción aumentada de dolor

ocurre cuando hay daño nervioso periferico, infiamación, cirugía, diabetes etc.

transmision glutamatergica contribuye al desarrollo y/o mantenimiento de hiperalgesia.

NMDA postsinápticos si se estimulan de modo crónico aumentan la fuerza de las conexiones excitatorias entre las
neuronas pre y postsinapticas en los circuitos del dolor espinal

1. el Ca2+ despolariza y activa a AMPA y hace que mas Ca

2. aumento en el Ca2+ intracelular activa factores de transcripcion sensibles a Ca2+, como CREB, e induce cambios
en la síntesis proteica mediante ribosomas ubicados en las terminales sinapticas.

Tolerancia opioide
administracion cronica contribuye a los mecanismos de tolerancia y a la apoptosis neuronal e hiperalgesia.