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11-940-F-50

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 11-940-F-50

Défauts de latéralisation et hétérotaxie


L El Zein
B Chhin
D Bozon
Résumé. – Les défauts de latéralisation ou hétérotaxie correspondent aux anomalies de positionnement
P Bouvagnet
selon l’axe droite/gauche des organes thoraciques et/ou abdominaux. Lorsque l’inversion est complète (situs
inversus), tous les organes normalement à gauche sont à droite et inversement. Il n’en résulte aucun
symptôme. Lorsque l’inversion est incomplète (situs ambiguus), des malformations cardiaques sont très
fréquentes. Que l’inversion soit complète ou non, des signes associés peuvent être observés : anomalie de
développement de la ligne médiane, dyskinésie ciliaire primitive, ou autres. Le pronostic dépend des
malformations cardiaques et des signes associés. Les défauts de latéralisation ont divers modes de
transmission mendélienne mais la forme autosomique récessive n’a jamais été démontrée sur le plan
moléculaire chez l’homme. Les modèles expérimentaux et en particulier la souris, permettent de comprendre
la cascade d’événements qui aboutissent à une latéralisation normale. Ainsi, ce modèle a permis d’élucider la
relation entre la dyskinésie ciliaire primitive et le défaut de latéralisation.
© 2003 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : situs inversus, situs ambiguus, malformations cardiaques, transmission mendélienne.

Introduction grosse pince pour casser la coquille de la noix de coco et une petite
pince pour découper la chair de la noix de coco et la porter à la
Le corps humain présente trois axes d’orientation : craniocaudal, bouche. Cependant, la moitié des crabes ont la grosse pince du côté
dorsoventral et droite/gauche. L’ovocyte fécondé ne présente aucun gauche et la moitié du côté droit. L’asymétrie aléatoire est présente
axe d’orientation ; cependant, après plusieurs divisions cellulaires, chez l’homme en particulier au niveau du visage et des membres.
les axes craniocaudal et dorsoventral sont établis. La première Les os de la face, par exemple, ont une croissance à droite et à
manifestation morphologique de l’orientation droite/gauche est plus gauche un peu différente, ce qui confère au visage une légère
tardive. Elle apparaît lorsque le tube cardiaque médian forme une asymétrie. Cependant, sur un échantillon d’individus, la croissance
boucle sur la droite (4e semaine après la fécondation). Cependant, il des os de l’hémiface droite et gauche est en moyenne égale.
a été montré que ce premier événement morphologique asymétrique Nous ne parlons ici que de l’asymétrie directionnelle et de ses
était précédé par de nombreux événements moléculaires perturbations qui sont appelées par les termes généraux de défaut
asymétriques. En effet, des études expérimentales mettent en de latéralisation ou hétérotaxie (du grec heteros : différent, et taxos :
évidence un nombre croissant de molécules exprimées de manière position). L’ensemble du contenu du thorax et de l’abdomen est
asymétrique avant la formation de la boucle cardiaque. Bien que la asymétrique, soit parce que l’organe est unique et non médian
cascade des événements moléculaires qui aboutissent à une (exemple : estomac, cœur, aorte), soit parce que l’organe est pair
latéralisation normale ne soit pas définitivement établie, ces mais asymétrique (exemple : le rein droit est plus bas que le rein
informations nous permettent déjà de mieux appréhender les gauche, le poumon droit est trilobé et le poumon gauche bilobé). Le
défauts de latéralisation. Ces défauts de latéralisation perturbent une système nerveux central est anatomiquement symétrique mais
asymétrie dite « directionnelle ». En effet, cette asymétrie a une certaines structures sont plus développées d’un côté (exemple : le
direction constante chez tous les individus (le cœur est toujours à plenum temporal, un noyau gris impliqué dans le langage, est plus
gauche, par exemple). Il existe dans la nature d’autres types gros à gauche qu’à droite). Les gonades sont asymétriques (la droite
d’asymétrie droite/gauche comme l’antisymétrie et l’asymétrie est plus grosse que la gauche autant chez l’homme que chez la
aléatoire. Un exemple d’antisymétrie est donné par le crabe de la femme) [30]. Curieusement, le testicule droit (le plus lourd) est
noix de coco qui possèdent deux pinces très asymétriques : une systématiquement situé plus haut que le gauche (le moins lourd).
Les perturbations de l’asymétrie directionnelle n’ont un effet délétère
que pour les organes thoracoabdominaux.

Loubna El Zein : Doctorante. Laboratoire CNRS.


Brigitte Chhin : Étudiante DEA. Laboratoire CNRS. Épidémiologie
Dominique Bozon : Praticienne hospitalière. Laboratoire hospitalier.
Patrice Bouvagnet : Maître de conférences des Universités. Laboratoires et service de cardiologie pédiatrique. Les défauts de latéralisation sont relativement rares. L’incidence ou
Laboratoire CNRS. UMR 5641 CNRS, faculté de médecine pharmacie, 28, avenue Rockefeller, 69373 Lyon
cedex 08, France. la prévalence ont été évaluées par différentes études qui ont produit
Laboratoire de génétique moléculaire humaine, faculté de médecine et pharmacie, 28, avenue Rockefeller,
69373 Lyon cedex 08, France.
des chiffres différents car chacune utilise des critères différents de
Service de cardiologie pédiatrique, hôpital Louis Pradel, 28, avenue du Doyen-Lépine, 69500 Bron, France. dépistage. L’incidence est d’environ 1/20 000.

Toute référence à cet article doit porter la mention : El Zein L, Chhin B, Bozon D et Bouvagnet P. Défauts de latéralisation et hétérotaxie. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés),
Cardiologie, 11-940-F-50, 2003, 10 p.
11-940-F-50 Défauts de latéralisation et hétérotaxie Cardiologie

Phénotypes exemple, dans l’asplénie, l’organisme n’aurait pas de côté gauche


mais deux côtés de type droit. Les termes d’isomérisme droit
Il existe une grande variété de défauts de latéralisation au point que (asplénie) ou gauche (polysplénie) ont été proposés. Cette notion
l’on pourrait écrire que chaque défaut de latéralisation est s’étend au-delà de la rate. Par exemple, la lobulation pulmonaire
particulier. Une distinction importante doit être faite entre les peut être perturbée avec une bifurcation bronchique de type droit
défauts de latéralisation à proprement parler et les signes associés. pour les deux poumons (isomérisme droit avec un arbre bronchique
Nous abordons successivement ces deux groupes d’anomalies. symétrique et trois lobes). De même, les auricules peuvent être
identiques de type gauche (isomérisme gauche) ou de type droit
DÉFAUTS DE LATÉRALISATION
(isomérisme droit). Les critères morphologiques pour déterminer le
type d’un auricule sont les suivants : la forme générale de l’auricule
¶ Dextrocardie (triangulaire à droite, allongée à gauche) et la taille de la jonction
entre l’auricule et l’oreillette (large à droite, étroite à gauche), enfin
Seul le cœur est inversé car la pointe du cœur est à droite. Il n’y a l’étendue du muscle pectiné (importante à droite, restreinte à
pas de malformation cardiaque et donc pas de symptôme. gauche) [17]. Les malformations cardiovasculaires sont relativement
moins sévères dans la polysplénie que dans l’asplénie. Environ un
¶ Situs inversus quart des polysplénies n’auraient pas de malformation
Il s’agit d’une inversion droite/gauche complète (on dit aussi situs cardiovasculaire sévère. Les anomalies les plus fréquentes sont : CIA
inversus totalis). Tous les organes normalement à droite sont à (69 %), retour veineux pulmonaire anormal (68 %), interruption de
gauche et inversement. Il n’y a pas de dysfonction d’organe, ni donc la veine cave inférieure au niveau de son passage rétrohépatique
de symptôme, si bien que la découverte du situs inversus peut être avec continuation dans la veine azygos (67 %), persistance de deux
tardive et le plus souvent fortuite. Le danger principal est une veines caves supérieures (à droite et à gauche) (57 %), canal
urgence digestive comme une appendicite qui trompe le chirurgien atrioventriculaire (39 %), CIV (35 %), sténose pulmonaire (26 %),
car la symptomatologie douloureuse est dans la fosse iliaque gauche ventricule droit à double issue (24 %) [42].
et non droite. La radiographie de l’abdomen de face permet de voir Le syndrome d’Ivemark a été décrit en 1955 à partir d’une série
la poche à air gastrique et l’ombre du foie qui sont inversées, de autopsique de 14 enfants avec asplénie et défauts de latéralisation
même que la silhouette cardiaque. Il est intéressant de noter que s’il incomplets [19]. De plus, l’auteur rapporte, dans son article, 55 cas de
s’agit d’un garçon, on peut se fier à la position des testicules de face la littérature. Ivemark note que la distinction entre asplénie et
debout car elles sont inversées (la position normale est le testicule polysplénie n’est pas toujours facile lorsque le malade présente deux
gauche plus bas que le droit). ou trois minuscules rates. S’agit-il d’une asplénie ou d’une
polysplénie ?
¶ Situs inversus incomplet ou situs ambiguus
SIGNES ASSOCIÉS
L’inversion droite/gauche atteint plusieurs organes thoraciques
et/ou abdominaux mais pas tous. De plus, l’inversion de certains Il y a trois types de signes associés.
organes peut être incomplète, l’organe se retrouvant en position
médiane (notamment le foie et/ou le cœur). Au niveau abdominal, ¶ Signes respiratoires
on peut retrouver un mésentère commun (pas de fixation du côlon à
Un situs inversus peut être associé à des signes respiratoires ; il s’agit
la paroi postérieure), un pancréas en anneau (encerclant le deuxième
du syndrome de Kartagener décrit en 1933 par un Suisse allemand
segment du duodénum). Cette inversion incomplète est très souvent
qui reprenait la description de Siewert de 1904. Il s’agit d’une trilogie
accompagnée de malformations cardiaques et vasculaires qui
associant sinusite chronique, dilatation des bronches et situs
peuvent être sévères. Ce sont ces malformations cardiovasculaires
inversus complet. La dilatation des bronches correspond à une
qui vont déterminer le pronostic vital.
complication évolutive secondaire à la dysfonction des cils des
L’asplénie est une situation particulière de situs inversus incomplet muqueuses respiratoires. En effet, les muqueuses respiratoires oto-
dans laquelle l’individu n’a pas de rate (ou une toute petite rate). En rhino-laryngologiques (ORL) (sinus, fosses nasales) et bronchiques
plus de cette anomalie, on observe fréquemment des malformations sont tapissées d’un épithélium formé en particulier de cellules dont
cardiaques et vasculaires. Rose et al notent, sur une série d’autopsies le pôle apical présente de très nombreux cils. C’est le mouvement
de 32 cas, une communication interauriculaire (CIA) (100 %), permanent et coordonné de ces cils qui permet l’évacuation des
l’absence de sinus coronaire (90 %), une communication particules microbiennes et inertes inhalées lors de la respiration.
interventriculaire (CIV) (90 %), un canal atrioventriculaire (87 %), un Toutes les perturbations d’origine génétique du mouvement de ces
retour veineux pulmonaire anormal (84 %), une transposition des cils (immobilité complète, hypokinésie, incoordination, absence de
gros vaisseaux (81 %), une sténose ou atrésie pulmonaire (78 %), une cils) sont responsables d’un syndrome de dyskinésie ciliaire
veine cave supérieure bilatérale (53 %), un ventricule unique et primitive (DCP) autrefois aussi appelée syndrome d’immotilité (ou
dextrocardie (44 %) et une artère coronaire unique (19 %) [41]. immobilité) ciliaire. Cette dysfonction ciliaire est responsable
La polysplénie est une situation particulière du situs inversus d’infections respiratoires récidivantes survenant dès l’enfance. Ces
incomplet dans laquelle l’individu a plusieurs petites rates du côté infections respiratoires récidivantes vont progressivement détériorer
droit de l’abdomen jusque dans la partie médiane. Les termes l’arbre bronchique et aboutir à des dilatations des bronches et à une
asplénie et polysplénie ont été proposés par des anatomo- insuffisance respiratoire. Ce déficit du drainage nécessite une
pathologistes car la sévérité des malformations cardiaques associées kinésithérapie respiratoire avec l’aide d’un professionnel et
était et est toujours responsable d’une mortalité élevée. Lors de autoadministrée durant toute la vie avec un renforcement durant
l’autopsie, la rate est le premier organe abdominal visualisé, d’où les épisodes infectieux. Dans environ 50 % des cas de DCP, on
ces termes d’asplénie et polysplénie. Le concept développé derrière retrouve aussi un situs inversus. Beaucoup plus rarement, il s’agit
ces deux termes est intéressant car il a trouvé une confirmation lors d’un situs inversus incomplet avec malformation cardiaque. Lorsque
de la découverte des mécanismes moléculaires conduisant à la la DCP est associée à un situs inversus complet, il s’agit du
latéralisation. L’asplénie et la polysplénie correspondraient à une syndrome de Kartagener. Il est classique de dire que dans la DCP,
duplication d’un hémicorps (respectivement droit et gauche). Par l’orientation de l’axe droite/gauche est aléatoire car environ 50 %

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Cardiologie Défauts de latéralisation et hétérotaxie 11-940-F-50

1 Représentation schématique de la structure d’un cil. 1. Paire de microtubules pé-


riphériques n° 1 ; 2. nexine ; 3. microtubules centraux ; 4. bras interne de dynéine ;
5. bras externe de dynéine ; 6. fibre radiaire ; 7. Paire de microtubules périphériques
n° 6.
2 Anomalies ciliaires dans la dyskinésie ciliaire primitive.
Répartition des anomalies ciliaires après culture des cellules épithéliales de 84 cas de
La paire de microtubules périphériques située sur la médiatrice de la ligne formée par
dyskinésie ciliaire primitive. Notez qu’environ un quart des patients n’ont pas d’ano-
les deux microtubules centraux est la paire n° 1. Les bras de dynéine de cette paire de
malie ciliaire détectée.
microtubules sont dirigés vers la paire de microtubules n° 2. La section du cil est vue
de la pointe du cil vers la base du cil. Chaque paire de microtubule périphérique est com-
l’axonème qui est entouré d’une membrane cytoplasmique. Le
posée d’un microtubule complet A fusionné à microtubule incomplet B.
problème est de distinguer les anomalies ciliaires primaires (liées au
des patients atteints de DCP ont un situs inversus. Cependant, il déficit génétique) des anomalies secondaires (liées à l’irritation
existe de rares cas de DCP dans lesquels il n’y a jamais de situs permanente de l’épithélium respiratoire). Les anomalies secondaires
inversus, en particulier dans une population polynésienne d’Océanie peuvent être observées quelle que soit l’origine de l’irritation (déficit
où la DCP est fréquente mais jamais associée à un situs inversus [48]. immunitaire, anomalie organique du drainage, etc). Le travail récent
Les signes éventuellement associés à la DCP sont les suivants : de Jorissen apporte beaucoup dans cette perspective car il a comparé
les anomalies observées en microscopie électronique directement
– stérilité masculine : les spermatozoïdes ont des flagelles dont la après biopsie et après culture des cellules épithéliales. Seules les
structure est proche de celle des cils des cellules respiratoires. Ces anomalies persistant après culture correspondent à des anomalies
spermatozoïdes peuvent être immobiles ou peu mobiles du fait primaires alors que les anomalies secondaires ont disparu [20]. La
d’une atteinte du mouvement du flagelle. Il est toutefois important figure 2 montre la répartition des anomalies ciliaires observées. Il
de noter que toutes les DCP ne sont pas forcément associées à une est important de constater que 28 % des DCP ne présentent aucune
atteinte du mouvement flagellaire [13] et réciproquement ; anomalie détectable au microscope électronique. Cela montre la
– agénésie des sinus frontaux visible sur une radiographie ; limite de la microscopie électronique pour établir le diagnostic. Dans
la série de Jorissen, le diagnostic a été établi sur l’observation du
– céphalée dont l’étiologie peut être mixte du fait de la sinusite
mouvement ciliaire après culture et sur des critères cliniques
chronique et de l’hypertension induite dans certains compartiments
associés particuliers (situs inversus, anomalies des spermatozoïdes).
de la circulation du liquide céphalorachidien. En effet, la pie-mère
En fin de culture, les cellules ciliées forment des vésicules creuses
comporte des cils, notamment au niveau de l’aqueduc de Sylvius
qui sont animées d’un mouvement rotatoire lent. En effet, le
dont le rôle est de faciliter la circulation du liquide céphalorachidien.
mouvement coordonné des cils induit cette rotation car les vésicules
Une forme familiale de DCP est associée à une hydrocéphalie [4]. Il
n’ont aucun point fixe ; elles flottent dans le milieu de culture. C’est,
existe deux modèles de souris invalidées avec cette association : la
en définitive, le meilleur moyen de diagnostic car un mouvement
souris invalidée pour le gène codant la chaîne lourde de dynéine
ciliaire normal élimine formellement une DCP. À noter que ce
5 [18] et la souris invalidée pour le gène codant l’enzyme acide
système de culture a permis d’affirmer que dans de rares cas (fig 2),
désoxyribonucléique (ADN) polymérase lambda. Cette dernière
les cellules épithéliales n’ont pas de cils ou des cils anormalement
développe une hydrocéphalie, des infections respiratoires, une
courts. Auparavant, l’absence de visualisation de cils évoquait un
stérilité par immobilité des flagelles des spermatozoïdes et un situs
problème technique.
inversus inconstant [22] ;
– d’autres signes beaucoup plus rares ont été notés : calculs rénaux ¶ Anomalies de développement de la ligne médiane
(l’épithélium des voies excrétrices urinaires a aussi des cellules Il s’agit des anomalies qui peuvent être observées dans le plan
ciliées), une anosmie, une difficulté à devenir enceinte qualifiée sagittal médian du corps : agénésie ou malposition de l’anus,
d’« hypofertilité ». La muqueuse des trompes de Fallope est anomalie vertébrale, hypoplasie ou agénésie du corps calleux et/ou
recouverte de cils vibratiles, mais il semble que les mouvements du vermis du cervelet, anosmie, fente labiopalatine, luette bifide ou
péristaltiques de la couche musculaire lisse soient suffisants pour absente, hypospadias, par exemple. Martinez-Frias [27] a bien montré
assurer la progression de l’ovocyte et de l’œuf, même si ces cils sont que les défauts de latéralisation étaient souvent associés à des
immobiles. Il n’a pas été démontré de risque accru de grossesse anomalies de développement de la ligne médiane. Les relations entre
extra-utérine chez les patientes atteintes de DCP. défaut de latéralisation et anomalie de développement de la ligne
Afzelius le premier a montré que ces anomalies du mouvement du médiane sont mieux comprises du fait de l’amélioration des
flagelle et des cils étaient associées à des anomalies des éléments des connaissances sur la mise en place de la latéralisation au cours de
cils observés en microscopie électronique [1] . À sa suite, de l’embryogenèse.
nombreuses publications ont tenté de répertorier tous les types
d’anomalies observées dans le syndrome de DCP et jusqu’à 18 types ¶ Agénésie de voies biliaires
différents ont été notés [2]. La figure 1 montre schématiquement les Il s’agit d’une anomalie rare et gravissime responsable d’un ictère
composants du cil. L’ensemble de ces composants constitue rétentionnel précoce et nécessitant une greffe hépatique.

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11-940-F-50 Défauts de latéralisation et hétérotaxie Cardiologie

3 Électrocardiogramme (ECG) dans un cas de situs in-


versus.
L’ECG standard montre une onde P négative en D1, un axe
de QRS dans le plan frontal à environ + 120° et une quasi-
absence de complexe QRS en précordial gauche (V3 à V6).
Cependant, les précordiales droites (V3R à V6R) retrouvent
l’activité électrique cardiaque habituelle. Dans le plan fron-
tal, une inversion des fils aux membres supérieurs « cor-
rige » l’ECG dans le plan frontal.

Diagnostic différentiel abdominale est de peu de secours. L’observation en position debout


de la position des testicules permet de détecter un situs inversus
– La dextroposition : il s’agit d’un déplacement latéral de la masse complet chez l’homme.
cardiaque secondaire à une pathologie pulmonaire (hypoplasie ou
agénésie pulmonaire droite, emphysème lobaire congénital, ¶ Électrocardiogramme
épanchement pleural, hernie diaphragmatique...) ou médiastinale.
Cette anomalie va en conséquence attirer ou refouler le cœur vers L’électrocardiogramme montre un axe de l’onde P dans le quadrant
l’hémithorax droit. Sur un cliché thoracique de face, on met en inférodroit (environ + 120°) avec en particulier une onde P négative
évidence un débord de l’arc inférieur droit et le bord gauche du en D1. L’axe de QRS est également perturbé et toutes ces anomalies
cœur est proche de la ligne pararachidienne. se normalisent si on inverse les électrodes des bras droit et gauche
en bipolaire et si les dérivations V3R à V6R sont utilisées en
– Le syndrome du cimeterre (syndrome de Halasz) correspond à un précordial (fig 3).
retour veineux pulmonaire droit dans le cœur droit, à la jonction
entre la veine cave inférieure et l’oreillette droite. Il en résulte une ¶ Radiographie thoracique
séquestration pulmonaire de la base droite avec attraction droite de
la silhouette cardiomédiastinale. Le retour veineux anormal fait une Elle permet de montrer une silhouette cardiaque anormalement
opacité en forme de cimeterre le long du bord droit du cœur, d’où le positionnée et de visualiser les anomalies associées (hernie
nom donné au syndrome. diaphragmatique, signe du cimeterre, scoliose...). Le risque dans le
situs inversus complet isolé est de méconnaître l’inversion en
– L’agénésie partielle du péricarde gauche dans laquelle le cœur fait
pensant que la préidentification du côté a été inversée (fig 4). Ainsi,
hernie à travers la brèche péricardique et se trouve au contact de la
un manipulateur radiologique a découvert à l’âge de 35 ans qu’il
paroi thoracique gauche.
avait un situs inversus complet. L’isomérisme au niveau de l’arbre
bronchique peut être visualisé sur un cliché haute tension. La
Diagnostic bronche souche droite est plus courte, a un trajet plus vertical et la
branche droite de l’artère pulmonaire reste en avant de la bronche
Il s’agit essentiellement d’un diagnostic positif. Nous verrons souche (à gauche, l’artère pulmonaire passe par-dessus la bronche
successivement le diagnostic des défauts de latéralisation et celui de souche). En cas d’isomérisme, l’arbre bronchique devient symétrique
la DCP et du syndrome de Kartagener. de type gauche ou droit.

DIAGNOSTIC DES DÉFAUTS DE LATÉRALISATION ¶ Échographie

¶ Clinique Échocardiographie
La palpation et l’auscultation thoraciques permettent de suspecter Elle confirme le défaut de latéralisation et surtout précise les
un défaut de latéralisation au niveau du cœur. La palpation malformations cardiaques associées et les anomalies de drainage

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Cardiologie Défauts de latéralisation et hétérotaxie 11-940-F-50

¶ Autres examens

Imagerie par résonance magnétique et scanner


Ils ne sont vraiment utiles qu’en cas de difficulté avec les examens
précédents.

Scintigraphie splénique au technétium (99mTc)


Elle n’est pas d’usage courant. Cependant, en cas de doute sur
l’absence de la rate, elle est utile car en cas d’asplénie, il est
indispensable de mettre en œuvre une prophylaxie des infections
comme chez tout splénectomisé.

DIAGNOSTIC DE LA DYSKINÉSIE CILIAIRE PRIMITIVE


ET DU SYNDROME DE KARTAGENER

¶ Clinique
La DCP est responsable d’infections respiratoires récidivantes
apparaissant dès la petite enfance. En dehors de leur aspect
récidivant, ces infections ORL et bronchiques n’ont rien de
particulier. L’examen cardiaque ne met pas en évidence d’anomalie
particulière en dehors d’une éventuelle inversion de la position du
cœur.

4 Radiographie thoracique de face d’un patient avec situs inversus complet. ¶ Radiologie
La silhouette cardioaortique est inversée. On note que la bronche souche située à gau-
che a un trajet relativement vertical et que la bronche lobaire supérieure est proximale. La radiographie des sinus peut mettre en évidence une sinusite avec
Au contraire, la bronche souche située à droite a un trajet plus horizontal et une bron- épaississement de la muqueuse. Une agénésie des sinus frontaux est
che lobaire relativement distale. Ceci témoigne d’une inversion complète de l’arbre souvent retrouvée. Plus tard, la dilatation des bronches peut être
bronchique. Enfin, la poche à air gastrique est bien visible à droite. Cet enfant présente
suspectée sur la radiographie thoracique à la vue d’images opaques
en outre une cardiomégalie secondaire à une cardiomyopathie dilatée sans relation avec
son situs inversus. En revanche, il présentait des signes infectieux respiratoires récidi- allongées bordées de lignes condensées (correspondant aux clartés
vants depuis l’enfance ayant conduit au diagnostic de syndrome de Kartagener. bronchiques élargies encadrées par la paroi bronchique épaissie).
L’extension des lésions peut être précisée par un scanner thoracique.
Ces examens thoraciques peuvent montrer un situs inversus
veineux pulmonaire et systémique fréquemment associées. thoracique et abdominal (poche à air gastrique-ombre hépatique
L’échographie transœsophagienne est utile pour préciser la structure inversées).
des auricules (isomérisme ?) et lorsque la fenêtre précordiale est
réduite du fait d’un isomérisme pulmonaire droit que l’on retrouve ¶ Test à la saccharine
préférentiellement dans l’asplénie.
C’est le temps que met la saccharine (une particule de 1-2 mm)
déposée sur le cornet inférieur à environ 1 cm de son extrémité
Échographie abdominale
antérieure pour atteindre le fond de la bouche. Le patient doit rester
Elle permet de topographier le foie, éventuellement de visualiser la assis tranquillement avec la tête penchée en avant, ne pas renifler,
rate. Surtout, elle permet de rechercher des anomalies associées : éternuer, tousser, boire ou manger pendant tout le test. Lorsque la
agénésie des voies biliaires, pancréas en « anneau », rein en « fer à saccharine atteint le fond de la cavité nasale, le patient ressent un
cheval » ou anomalie des uretères. goût sucré dans sa bouche. Cette sensation apparaît au bout de 10 à
15 minutes et le test est anormal au-delà de 1 heure. Dans ce cas, il
Échographie prénatale faut placer de la saccharine sur sa langue pour vérifier qu’il peut
sentir ce goût sucré. La saccharine peut être remplacée par un
Elle méconnaît souvent le situs inversus complet quand aucune traceur radioactif et la migration observée sous une caméra à
autre anomalie morphologique n’y est associée car il faut prendre la scintillation. L’allongement du temps de migration n’est pas
peine d’établir le situs in utero. Il est en revanche bien dépisté si le spécifique mais il est sensible. Ce test n’est pas réalisable chez les
situs inversus est incomplet. La polysplénie (isomérisme gauche) petits enfants qui ne sont pas assez calmes. Ce test a une bonne
s’accompagne fréquemment d’une interruption de la veine cave valeur prédictive négative : s’il est normal, le diagnostic de DCP est
inférieure et éventuellement d’un bloc auriculoventriculaire très peu probable.
responsable d’un rythme ventriculaire lent. L’asplénie (isomérisme
droit) s’accompagne souvent d’anomalies des connexions artérielles. ¶ Mesure du NO nasal
Lorsqu’une anomalie de latéralisation est mise en évidence en Il est possible de mesurer la concentration de NO au niveau des
échographie prénatale, il est important de rechercher cavités nasales. Le résultat exprimé en particules par milliard varie
systématiquement toutes les anomalies potentiellement associées en fonction de la technique utilisée (respiration bloquée ou non,
(anomalies de développement de la ligne médiane, anomalies du voile du palais fermé ou pas) et de l’appareil de mesure. Le NO
tractus urinaire) et de préciser les malformations cardiaques et nasal varie de 200 à 2 000 particules par milliard et est toujours plus
vasculaires. Le pronostic dépend exclusivement de ces anomalies élevé que le NO buccal (4-160). Pour une raison inconnue, le NO
associées et des malformations cardiovasculaires. À noter que nasal est effondré dans la DCP, ce qui n’est pas le cas dans la
certains signes associés ne sont pas détectables à ce stade (dyskinésie mucoviscidose, la sinusite chronique, l’asthme et la rhinite
ciliaire par exemple). allergique [25].

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11-940-F-50 Défauts de latéralisation et hétérotaxie Cardiologie

électronique [20] (fig 2). Les biopsies peuvent être transportées


jusqu’au laboratoire dans du sérum physiologique ou du milieu de
culture sans dommage pendant 24 à 48 heures.

Génétique clinique et moléculaire


La plupart des défauts de latéralisation sont sporadiques ; toutefois,
il existe de nombreuses formes familiales. Il s’agit le plus souvent
de récurrence dans une fratrie suggérant une hérédité autosomique
récessive. De plus rares cas semblent être à transmission dominante
et exceptionnellement liée à l’X. Il est important de signaler que dans
la même famille, le type de défaut de latéralisation n’est
*
A *
B généralement pas identique. Ainsi, Niikawa a rapporté une famille
avec situs inversus totalis, asplénie et polysplénie [32] alors que
5 Cils bronchiques observés en microscopie électronique.
A. Aspect normal d’un cil de cellule épithéliale bronchique. Distefano rapportait une fratrie avec dextrocardie chez une fille et
B. Notez que les bras externes de dynéine sont quasi absents. Par contraste avec situs inversus totalis chez son frère [11]. Le terme de polyasplénie a
l’image (A), il semble que les bras internes de dynéine soient aussi anormaux. Les été proposé pour signifier qu’asplénie et polysplénie avaient
bras internes de dynéine ne sont jamais aussi bien visualisés que les bras externes. probablement des étiologies communes. Nous allons détailler ces
Aucune autre anomalie n’est visible sur cette coupe. Il faut observer plusieurs cils
pour pouvoir établir une conclusion car des anomalies sont visibles sur des contrô- différents modes de transmission.
les, mais elles sont rares.
HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RÉCESSIVE
¶ Brossage et biopsie nasale et/ou bronchique Il s’agit de la forme de transmission supposée la plus fréquente du
Ces examens peu invasifs permettent d’observer extemporanément fait d’une occurrence dans une fratrie ou/et après un mariage
les battements ciliaires. Il faut noter le pourcentage de cils battants consanguin. En fait, les recherches moléculaires n’ont jamais pu
(normale > 90 %), le type de battement et la fréquence du battement démontrer à ce jour une hérédité autosomique récessive. Des
(normale = 10 à 16 battements/s). Un examen normal élimine la mutations ont été retrouvées dans plusieurs gènes (tableau I), mais
DCP. À noter que certains anesthésiques (halothane, lignocaïne) une seule copie de gène était mutée et lorsque les apparentés ont pu
peuvent diminuer significativement la fréquence des battements être testés, certains d’entre eux étaient porteurs alors qu’ils étaient
ciliaires. Le froid a le même effet, c’est pourquoi l’observation doit normaux. Au contraire, un certain nombre de souris dont un gène a
se faire sur une plaque thermostatée. été invalidé ont montré un défaut de latéralisation à transmission
autosomique récessive. Il semble que chez l’homme, le mode de
transmission soit plutôt digénique ou trigénique : deux ou trois
¶ Spermogramme
gènes ont une mutation à l’état hétérozygote (une seule copie
Chez les hommes postpubertaires, l’atteinte éventuelle de la mutée). Ceci a été démontré au moins une fois chez l’homme [6] et
motricité des flagelles est mesurable sur un éjaculat. Les observé expérimentalement chez la souris [10].
spermatozoïdes peu ou pas mobiles n’ont pas perdu leur potentiel La seule exception chez l’homme est la DCP avec situs inversus
fécondant s’ils sont micro-injectés dans un ovocyte [36]. (syndrome de Kartagener). Il s’agit d’une transmission autosomique
récessive [45] puisque les deux copies des gènes impliqués sont
¶ Microscopie électronique mutées. Les gènes impliqués chez l’homme et la souris sont
présentés respectivement dans les tableaux II et III. Il est à noter que
C’est une technique lourde car il s’agit de couper exactement
le gène DNAI1 (chaîne intermédiaire de dynéine axonémale numéro
transversalement un cil dont la longueur n’excède pas 1 µm.
1) présente une mutation fréquente puisqu’elle a été retrouvée
L’examen doit rechercher les anomalies présentes et évaluer leur
jusqu’à présent chez tous les patients publiés. Il s’agit d’une
pourcentage afin de distinguer les examens normaux des anomalies
altération d’un site d’épissage qui aboutit à une troncation de la
secondaires et primaires. Les anomalies primaires les plus typiques
protéine produite. Les gènes de DNAI1 et DNAH5 représentent
et fréquentes sont : absence ou anomalies des bras externes et/ou
approximativement 25 % des cas de DCP et 50 % des cas de DCP
internes de dynéine, l’absence de fibre radiaire avec un déplacement
avec absence de bras externe de dynéine. Ces données moléculaires
des microtubules centraux, l’absence de paire de microtubule
ont clairement confirmé le côté aléatoire de la direction de l’axe
centrale et une désorientation des cils (fig 5) [40]. En effet, pour être
droite/gauche (situs normal ou inversé) dans des fratries de DCP
efficaces, les cils doivent tous battre dans la même direction. La
dans lesquelles environ 50 % des enfants malades avaient un situs
direction du battement est perpendiculaire à la ligne qui joint les
inversus. D’autres gènes ont été testés sur des séries de malades
deux microtubules centraux (fig 1, 5). Enfin, dans quelques cas, les
ayant une DCP mais aucune mutation n’a été identifiée. Il s’agit des
cils sont absents, trop courts ou trop longs.
gènes DNAI2 [38], HFH4 (ou FOXJ1) [26], hPF20 [37], DNAH7 [50] et
DNAH9 [8]. L’absence de mutation n’élimine pas définitivement ces
¶ Culture des cellules épithéliales derniers gènes car il faut rappeler qu’il s’agit d’une maladie
Cette technique longue (> 1 mois) est la seule qui permette d’affirmer extraordinairement hétérogène et l’absence de malade avec une
le diagnostic dans tous les cas car elle évalue en direct le battement mutation dans un de ces gènes est peut-être due à la taille de
ciliaire (fréquence, type de battement, efficacité). La culture permet l’échantillonnage.
d’éliminer les anomalies fonctionnelles et ultrastructurales Il a été démontré dans une algue nommée Chlamydomonas reinhardtii
secondaires. Il est, en effet, possible de faire la microscopie que les composants moléculaires des cils sont en constant
électronique de ces cils mais le test fonctionnel est plus performant renouvellement. Un double système moléculaire de transport
que la microscopie électronique puisque selon Jorissen et al, 28 % localisé au niveau de la membrane (radeau ou raft en anglais)
des DCP n’ont pas d’anomalie des cils en microscopie permet de ramener vers le corps cellulaire les éléments de l’axonème

6
Cardiologie Défauts de latéralisation et hétérotaxie 11-940-F-50

Tableau I. – Gènes impliqués chez l’homme dans les défauts de latéralisation ou hétérotaxie.
Localisation
Gène Malformations cardiovasculaires Autres malformations Références
chromosomique
ZIC3 Xq26.2 Malformations cardiaques complexes dont TGV Anomalies anales, vertébrales sacrées, anosmie, ano- [14]
malies tractus urinaire
TGV, CIA sinus venosus [29]

ACVR2B 3p22-p21.3 Dextrocardie, CIA, VCI interrompue, Ao à droite Malrotation intestinale, foie médian, rate à droite [24]

VDDI, SP, CAVC, VCI interrompue Polysplénie, foie médian


TGV, SP, CIV, RVPAT, VCS bilatérale Foie médian

LEFTY B (LEFTY2) 1q32 Hypoplasie VG, CAVC, CoA, anomalie VC Isomérisme pulmonaire gauche [23]

Hypoplasie VG, CAVC, CoA, anomalies VC Polysplénie, isomérisme pulmonaire gauche, foie
médian, estomac à droite

INV (inversine) 9q22.3-q31.1 CIV, TGV Situs inversus complet [43]

CIA, CIV, RVPAP Situs inversus complet

EGF-CFC (CFC1 ou 2q21.3 Malformations cardiaques sévères et diverses Asplénie (± isomérisme droit) ou polysplénie (± iso- [6]
CRYPTIC) mérisme gauche) ou dextrocardie

NODAL 10q21-q22 TGV, deux VCS, dextrocardie Isomérisme pulmonaire droit, estomac à droite, [6]
asplénie

TGV : transposition des gros vaisseaux ; CIA : communication interauriculaire ; Ao : aorte ; VDDI : ventricule droit à double issue ; SP : stérose pulmonaire ; CAVC : canal atrioventriculaire complet ; VCI : veine cave inférieure ; CIV :
communication interventriculaire ; RVPAT : retour veineux pulmonaire anormal total ; VCS : veine cave supérieure ; CoA : coarctation de l’aorte ; VC ; veine cave ; RVPAP : retour veineux anormal partiel.

Tableau II. – Gènes ou localisation chromosomique dans la dyskinésie ciliaire primitive (DCP) et le syndrome de Kartagener.
Mouvement Localisation
Gène Signes cliniques Stérilité Ultrastructure Références
ciliaire chromosomique
DNAH5 DCP, SI ? Immobilité Bras externe 5p [35]

dynéine absent

DNAH11 DCP, SI ? Immobilité Normal 7p21 [7]

DNAI1 DCP, SI Stérilité ? Bras externe 9p13-P21 [39]


[15]
dynéine absent

? DCP, SI ? Immobilité Bras externe 19q13.3


dynéine absent [28]

SI : situs inversus.

Tableau III. – Gènes invalidés induisant une dyskinésie ciliaire primitive (DCP) chez la souris.
Gène Anomalies Mouvement ciliaire Ultrastructure Références
mDnah5 DCP, SI, ? Bras externe [18]

hydrocéphalie dynéine absent

mDnah7 Stérilité Fréquence du battement diminuée Normal [31]

Hfh4 ou FoxJ1 DCP, SI Pas de cil Pas de cil [9]

Tg737 ou Polaris DCP, polykystose rénale Cils courts Cils courts [46]

DNA pol lambda DCP, hydrocéphalie, ? Bras interne [22]

stérilité masculine, SI dynéine absent

à dégrader et d’emmener au sommet du cil les nouveaux éléments à noter qu’une malformation cardiaque peut être la seule expression
incorporer. Les anomalies dans le fonctionnement de ces systèmes du défaut de latéralisation et notamment une transposition des gros
de transport ont pour conséquence une variation permanente de vaisseaux est souvent présente. Aucun gène responsable de forme
taille du cil par altération de l’équilibre entre la construction et la dominante n’a été mis en évidence ; tout au plus, une localisation
destruction de l’axonème. Cependant, aucun des gènes impliqués chromosomique a été proposée en 6p [47]. Dans de rares familles de
dans ce processus dans divers modèles expérimentaux (algue ou DCP, l’anomalie se retrouve à travers plusieurs générations, ce qui
souris) n’a présenté de mutation chez les patients souffrant est compatible avec une hérédité autosomique dominante [45].
d’agénésie ciliaire.
HÉRÉDITÉ LIÉE À L’X
HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Il s’agit de la forme la plus rare. Elle est particulière parce qu’elle est
Il s’agit d’une forme rarissime qui est caractérisée par une le plus souvent semi-dominante. En effet, les femmes peuvent être
pénétrance incomplète et une expressivité très variable [3]. Ainsi dans atteintes mais plus rarement et avec des anomalies beaucoup plus
l’arbre généalogique présenté en figure 6, l’atteinte peut être sévère minimes. Ici aussi, les défauts de latéralisation peuvent être associés
aboutissant à une interruption de grossesse, ou plus minime à des anomalies de développement de la ligne médiane (anomalies
compatible avec la vie et atteignant différents organes donc anales, anosmie, anomalies de la colonne lombosacrée) et une
impliquant différents médecins spécialistes. Il est aussi important de malformation cardiaque isolée peut être la seule expression du

7
11-940-F-50 Défauts de latéralisation et hétérotaxie Cardiologie

transposition des gros vaisseaux. Il s’agit en effet d’une


malformation cardiaque particulière par le fait que les garçons sont
deux fois plus atteints que les filles.
Pour conclure, une revue présente les anomalies chromosomiques
observées dans des cas de défaut de latéralisation [5].

Conclusion
Les défauts de latéralisation posent un problème médical qui est
essentiellement lié aux anomalies cardiovasculaires induites, aux
anomalies associées, qu’elles soient digestives (agénésie des voies
biliaires, pancréas en anneau), ciliées ou flagellaires (DCP, stérilité) ou
développementales (ligne médiane). Le défaut de latéralisation en soi
n’est pas un handicap.
Les défauts de latéralisation posent un problème de conseil génétique
délicat du fait d’un mode de transmission mal élucidé (hormis DCP et
syndrome de Kartagener) et d’une expressivité phénotypique très
6 Arbre familial évocateur d’une hérédité autosomique dominante d’un défaut de la- variable. Cette expressivité variable est probablement responsable d’une
téralisation et d’anomalies de développement de la ligne médiane. méconnaissance d’un certain nombre de formes familiales, notamment à
Les hommes (carrés), les femmes (ronds), les personnes de sexe non précisé (losanges)
transmission autosomique dominante. Il faut espérer qu’une meilleure
sont indiqués par des symboles blancs (normaux), verts (défaut de latéralisation), rou-
ges (anomalie de développement de la ligne médiane), et marron (association des deux connaissance de la biologie de la latéralisation aura un impact favorable
dernières anomalies). Les générations sont numérotées de haut en bas en chiffre romain, sur cette situation frustrante.
et de gauche à droite en chiffre arabe. IV6 présente une hétérotaxie abdominale, un re- La relation entre défaut de latéralisation et DCP a été récemment
flux vésico-urétéral, une spondylolyse de L5, un pli épicanthique et un télécanthus. élucidée grâce à des travaux sur des embryons de souris. Au début de la
IV7, la sœur, présente une agénésie partielle du corps calleux, un télécanthus et un pli gastrulation, l’embryon de souris présente à sa surface une dépression
épicanthique. IV9, le cousin germain, présente une fente palatine membraneuse, un té- en forme de cupule appelée nœud. Les cellules qui tapissent le fond de
lécanthus et une tétralogie de Fallot. III7, un oncle maternel, présente un télécanthus cette cupule ont un cil qui est animé d’un mouvement de rotation en
et un pli épicanthique. III2 présente une communication interventriculaire. Cette
vortex qui induit un flux du liquide périembryonnaire. Ce flux établit
femme a eu cinq grossesses dont deux fausses couches, deux interruptions de grossesse
(IV3 et IV4) pour respectivement une anencéphalie et une malformation cardiaque sé- un gradient de molécule(s) de signalisation qui est au début de la
vère. L’anencéphalie, l’agénésie du corps calleux, la fente palatine, la spondylolyse ver- cascade moléculaire responsable de la latéralisation. Toute anomalie
tébrale, le télécanthus et peut-être les malformations cardiaques sont considérés comme génétique qui altère le fonctionnement de ces cils [34] et l’inversion
des anomalies de développement de la ligne médiane. mécanique externe du flux périnodal est capable d’induire un défaut de
latéralisation [33].
Les progrès récents sur les connaissances physiopathologiques des cils
défaut génétique. La mutation responsable a été localisée dans la ont et auront des retentissements variés. Ainsi, il est probable que les
bande q26.2, puis le gène responsable identifié. Il s’agit de ZIC3, un gènes impliqués dans la DCP seront aussi des facteurs de prédisposition
petit gène de 5 000 paires de bases composé de trois exons et de la bronchite chronique. D’autre part, de nombreuses cellules
contenant cinq domaines à doigt de zinc (d’où son nom zinc finger présentent des cils dont le rôle n’est pas connu. Le progrès des
of the cerebellum). Les domaines à doigt de zinc sont des domaines connaissances sur la structure et le fonctionnement de ces cils a aidé à
d’interaction avec l’ADN, ce qui suggère fortement que cette démontrer qu’un gène impliqué dans le fonctionnement du cil des
protéine se fixe à l’ADN et agit comme un facteur de régulation de cellules épithéliales des voies excrétrices rénales était responsable de
la transcription d’autres gènes. Des mutations dans ce gène peuvent polykystose rénale familiale [49]. La cascade moléculaire qui permet une
être responsables de transposition des gros vaisseaux isolée [29]. Il a latéralisation normale est partiellement connue (fig 7). Il faudra encore
beaucoup de travail pour connaître tous les acteurs moléculaires et leurs
été démontré dans cette étude, pour la première fois, un exemple de
rôles dans cette cascade.
pénétrance incomplète chez un homme normal portant une La latéralisation et les défauts qui lui sont associés ont donc un intérêt
mutation sur ce gène [29]. Probablement, ce gène qui n’est présent fondamental dont les implications sont très variées.
qu’à une seule copie chez l’homme puisqu’il est porté par le
chromosome X, peut voir son défaut d’activité suppléé par une autre
protéine, peut-être de la même famille (ZIC1 ou un autre). ZIC3 Remerciements. – Nous remercions Julien Bouvagnet pour son aide dans la préparation des
pourrait être un facteur génétique de prédisposition à la figures.

Figure 7 et références bibliographiques ➤

8
Cardiologie Défauts de latéralisation et hétérotaxie 11-940-F-50

7 Schéma présentant les facteurs moléculaires impliqués dans la détermination de la la-


téralisation.
Ce schéma résume les facteurs moléculaires impliqués dans la latéralisation au cours de la
gastrulation. L’embryon de souris est plat à ce stade, la face dorsale est présentée et les axes
craniocaudal et gauche/droite sont indiqués en vert. Le plancher du nœud est constitué de
cellules monociliées. Le mouvement de rotation du cil induit un flux (vers la gauche) de li-
quide périembryonnaire générant un gradient de concentration de molécules-signal (peut-
être Gdf1). Lrd, Kif3A et 3B, Hfh4, Polaris et Inv sont indispensables au fonctionnent nor-
mal du mouvement ciliaire. Une invalidation d’un de ces gènes induit un défaut de
latéralisation. Le signal de latéralisation est transmis du bord du nœud vers la plaque mé-
sodermique latérale. À gauche, nodal est activé, probablement par Zic3, lui-même activé par
Brachyury. Nodal, un membre de la famille transforming growth factor (TGF) bêta,
s’autorégule positivement. Il stimule aussi l’expression de lefty2 qui s’oppose à l’action de
nodal en bloquant le récepteur de nodal qui est formé par ActRII, EGF-CFC et Alk4. La cas-
cade intracellulaire activée par nodal passe par les gènes Smad et Fast pour induire la trans-
cription de Pitx2. Le maintien de l’expression de Pitx2 est dû à Nkx2. Nodal ne peut pas dif-
fuser dans l’hémi-embryon droit car Lefty1 et peut-être Shh agissent comme une barrière
chimique. Du côté droit, BMP et Smad5 inhibent nodal permettant l’expression de Nkx3.2
et Sna.
Nodal est un déterminant de la sinistralité (côté gauche) car les cellules et organes qui re-
çoivent un signal de nodal vont adopter un déterminisme gauche alors que ceux qui ne re-
çoivent pas de signal de nodal vont développer un déterminisme droit. On peut expliquer les
isomérismes gauches par un déficit de lefty2 (nodal n’est plus réprimé et diffuse à gauche),
de lefty1 (diffusion de nodal du côté gauche par absence de barrière chimique sur la ligne mé-
diane) et les isomérismes droits par un déficit sur la voie de signalisation de nodal comme
un déficit de EGF-CFC, ActRII ou Pitx2. On comprend le lien étroit entre développement
de la ligne médiane et de la latéralité. Cf [12, 16].

Références
[1] Afzelius BA. A human syndrome caused by immotile cilia. [10] Collignon J, Varlet I, Robertson EJ. Relationship between [20] Jorissen M, Willems T, Van Der Schueren, Verbecken E, De
Science 1976 ; 193 : 317-319 asymmetric nodal expression and the direction of embry- Boeck K. Ultrastructural expression of primary ciliary dyski-
onic turning. Nature 1996 ; 381 : 155-158 nesia after ciliogenesis in culture. Acta Oto-Rhino-Laryngol
[2] Afzelius BA, Mossberg B. Immotile cilia syndrome (primary Belg 2000 ; 54 : 343-356
ciliary dyskinesia) including Kartagener syndrome. In : [11] Distefano G, Romeo MG, Grasso S, Mazzone D, Sciacca P,
Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS eds. The Metabolic and Mollica F. Dextrocardia with and without situs inversus [21] Kartagener M. Zur Pathogenese der Bronchiektasien bei
molecular bases of inherited disease. New York : McGraw- viscerum in two sibs. Am J Med Genet 1987 ; 27 : 929-934 Situs viscerum inversus. Beitr Klin Tuberk 1933 ; 83 : 489
Hill Inc, 1995 : 3943-3954 [22] Kobayashi Y, Watanabe M, Okada Y, Sawa H, Takai H, Naka-
[12] El Zein L, Omran H, Bouvagnet P. Lateralisation defects and
ciliary dyskinesia: of algae, mice and men. Trend Genet nishi M et al. Hydrocephalus, situs inversus, chronic sinusi-
[3] Alonso S, Pierpont ME, Radtke W, Martinez J, Chen SC, tis, and male infertility in DNA polymerase lamda-deficient
Grant JW et al. Heterotaxia syndrome and autosomal domi- 2003 ; 19 : 162-167
mice: possible implication for the pathogenesis of immo-
nant inheritance. Am J Med Genet 1995 ; 56 : 12-15 [13] Escudier E, Escalier D, Pinchon MC, Boucherat M, Bernau- tile cilia syndrome. Mol Cell Biol 2002 ; 22 : 2769-2776
[4] Al-Shroof M, Karnik AM, Karnik AA, Longshore J, Sliman din JF, Fleury-Feith J. Dissimilar expression of axonemal [23] Kosaki K, Bassi MT, Kosaki R, Lewin M, Belmont J, Schauer G
NA, Khan FA. Ciliary dyskinesia associated with hydroceph- anomalies in respiratory cilia and sperm flagella in infertile et al. Characterization and mutation analysis of human
alus and mental retardation in a Jordanian family. Mayo Clin men. Am Rev Respir Dis 1990 ; 142 : 674-679 Lefty A and LEFTY B, homologues of murine genes impli-
Proc 2001 ; 76 : 1219-1224 [14] Gebbia M, Ferrero GB, Pilia G, Bassi MT, Alysworth AS, cated in left-right axis development. Am J Hum Genet 1999 ;
Penman-Splitt M et al. X-linked situs abnormalities result 64 : 712-721
[5] Aylsworth AS. Clinical aspects of defects in the determina-
tion of laterality. Am J Med Genet 2001 ; 101 : 345-355 from mutations in ZIC3. Nat Genet 1997 ; 17 : 305-308 [24] Kosaki R, Gebbia M, Kosaki K, Lewin M, Bowers P, Towbin
[15] Guichard C, Harricane MC, Lafitte JJ, Godard P, Zaegel M, JA et al. Left-right axis malformations associated with muta-
[6] Bamford RN, Roessler E, Burdine RD, Saplakoglu U, De La tions in ACVR2B, the gene for human activin receptor type
Cruz J, Splitt M et al. Loss-of-function mutations in the EGF- Tack V et al. Axonemal dynein intermediate-chain gene
(DNAI1) mutations result in situs inversus and primary IIB. Am J Med Genet 1999 ; 82 : 70-76
CFC gene CFC1 are associated with human left-right later-
ciliary dyskinesia (Kartagener syndrome). Am J Hum Genet [25] Lefevere L, Willems T, Lindberg S, Jorissen M. Nasal nitric
ality defects. Nat Genet 2000 ; 26 : 365-369
2001 ; 68 : 1030-1035 oxide. Acta Oto-Rhino-Laryngol Belg 2000 ; 54 : 271-280
[7] Bartoloni L, Blouin JL, Pan Y, Gehrig C, Maiti AK, Scarnuffa [26] Maiti AK, Bartoloni L, Mitchison HM, Meeks M, Chung E,
N et al. Mutations in the DNAH11 (axonemal heavy chain [16] Hamada H, Meno C, Watanabe S, Siajoh Y. Establishment
of vertebrate left-right asymmetry. Nat Rev Genet 2002 ; 3 : Spiden S et al. No deleterious mutations in the FOXJ1 (alias
dynein type 11) gene cause one form of situs inversus totalis HFH-4) gene in patients with primary ciliary dyskinesia
and most likely primary ciliary dyskinesia. Proc Natl Acad Sci 103-113
(PCD). Cytogenet Cell Genet 2000 ; 90 : 119-122
USA 2002 ; 99 : 10282-10286 [17] Hoh SY, Cook A, Anderson RH, Allan LD, Fagg N. Isomerism [27] Martinez-Frias ML. Primary midline developmental field. I.
of the atrial appendages in the fetus. Pediatr Pathol 1991 ; Clinical and epidemiological characteristics. Am J Med
[8] Bartoloni L, Blouin JL, Maiti AK, Sainsbury A, Rossier C,
11 : 589-608 Genet 1995 ; 56 : 374-381
Gehrig C et al. Axonemal beta heavy chain dynein DNAH9:
cDNA sequence, genomic structure, and investigation of [18] Ibanez-Tallon I, Gorokhova S, Heintz N. Loss of function of [28] Meeks M, Walne A, Spiden S, Simpson H, Mussaffi-Georgy
its role in primary ciliary dyskinesia. Genomics 2001 ; 72 : axonemal dynein Mdnah5 causes primary ciliary dyskine- H, Hamam HD et al. A locus for primary ciliary dyskinesia
21-33 sia and hydrocephalus. Hum Mol Genet 2002 ; 11 : 715-721 maps to chromosome 19q. J Med Genet 2000 ; 37 : 241-244
[9] Chen J, Knowles HJ, Hebert JL, Hackett BP. Mutation of the [19] Ivemark BI. Implications of agenesis of the spleen on the [29] Mégarbané A, Salem N, Stéphan E, Ashoush R, Lenoir D,
mouse hepatocyte nuclear factor/horkhead homologue 4 pathogenesis of conotruncus anomalies in childhood: Delague V et al. X-linked transposition of the great arteries
gene results in an absence of cilia and random left-right analysis of the heart malformations in splenic agenesis syn- and incomplete penetrance among males with a nonsense
asymmetry. J Clin Invest 1998 ; 102 : 1077-1082 drome. Acta Paediatr 1955 ; 44 (suppl 104) : 1-110 mutation in ZIC3. Eur J Hum Genet 2000 ; 8 : 704-708

9
11-940-F-50 Défauts de latéralisation et hétérotaxie Cardiologie

[30] Mittwock U, Kirk D. Superior growth of the right gonad in [37] Pennarun G, Bridour AM, Escudier E, Dastot Le Moal F, [43] Schön P, Tsuchiya K, Lenoir D, Machizuki T, Guichard C,
human foetuses. Nature 1975 ; 257 : 791-792 Cacheur V, Amselem S et al. Isolation and expression of the Takai S et al. Identification, genomic organization, chro-
human hPF20 gene orthologous to Chlamydomonas PF20: mosomal mapping and mutation analysis of the human
[31] Neesen J, Kirschner R, Ochs M, Schmiedl A, Habermann B, evaluation as a candidate for axonemal defects of respira- INV gene, the ortholog of a murine gene implicated in left-
Mueller C et al. Disruption of an inner arm dynein heavy tory cilia and sperm flagella. Am J Respir Cell Mol Biol 2002 ; right axis development and biliary atresia. Hum Genet
chain gene results in asthenozoospermia and reduced 26 : 362-370 2002 ; 110 : 157-165
ciliary beat frequency. Hum Mol Genet 2001 ; 10 : [44] Siewert AK. Über einem Fall von Bronchiektasie bei einem
1117-1128 [38] Pennarun G, Chapelin C, Escudier E, Bridour AM, Dastot F,
Cacheux B et al. The human dynein intermediate chain 2 Patienten mit Situs inversus Viscerum. Berl Klin Wochenschr
gene (DNAI2): cloning, mapping, expression pattern, and 1904 ; 41 : 139
[32] Niikawa N, Kohsaka S, Mizumoto M, Hamada I, Kajii T. [45] Sturgess JM, Thompson MW, Czegledy-Nagy E, Turner JA.
Familial clustering of situs inversus totalis, and asplenia and evaluation as a candidate for primary ciliary dyskinesia.
Hum Genet 2000 ; 107 : 642-649 Genetic aspects of immotile cilia syndrome. Am J Med Genet
polysplenia syndromes. Am J Med Genet 1983 ; 16 : 43-47 1986 ; 25 : 149-160
[39] Pennarun G, Escudier E, Chapelin C, Bridoux AM, Cacheux [46] Taulman PD, Haycraft CJ, Balkovetz DF, Yoder BK. Polaris, a
[33] Nonaka S, Shiratori H, Soijoh Y, Hamada H. Determination V, Roger G et al. Loss-of-function mutations in a human protein involved in left-right axis patterning, localizes to
of left-right patterning of the mouse embryo by artificial gene related to Chlamydomonas reinhardtii dynein IC78 basal bodies and cilia. Mol Biol Cell 2001 ; 12 : 589-599
nodal flow. Nature 2002 ; 418 : 96-99 result in primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet 1999 ; [47] Vitale E, Brancolini B, DeRienzo A, Bird L, Allada B, Sklansky
65 : 1508-1519 M et al. Suggestive linkage of situs inversus and other left-
[34] Nonaka S, Tanaka Y, Okada Y, Takeda S, Harada A, Kanai Y
et al. Randomization of left-right asymmetry due to loss of [40] Rayner CF, Rutman A, Dewar A, Greenstone MA, Cole PJ, right axis anomalies to chromosome 6p. J Med Genet 2001 ;
nodal cilia generating leftward flow of extraembryonic Wilson R. Ciliary disorientation alone as a cause of primary 38 : 182-185
fluid in mice lacking KIF3B motor protein. Cell 1998 ; 95 : ciliary dyskinesia syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1996 ; [48] Waite DA, Macklay JB, Ross IT. Mucociliary transport and
829-837 153 : 1123-1129 ultrastructural abnormalities in Polynesian bronchiectasis.
Chest 1981 ; 80 : 896-898
[41] Rose V, Izukawa T, Moes CAF. Syndrome of asplenia and
[35] Olbrich J, Haffner K, Kispert A, Volkel A, Volz A, Sasmaz G et [49] Yoder BK, Hou X, Guay-Woodford LM. The polycystic
polysplenia: a review of cardiac and non-cardiac malforma-
al. Mutations in DNAH5 cause primary ciliary dyskinesia kidney disease proteins, polycystin-1, polycystin-2, polaris,
tions in 60 cases with special reference to diagnosis and
and randomization of left-right asymmetry. Nat Genet and cystin, are co-localized in renal cilia. J Am Soc Nephrol
pronosis. Br Heart J 1975 ; 37 : 840-852
2002 ; 30 : 143-144 2002 ; 13 : 2508-2516
[42] Ruttenberg HD. Corrected transposition of the great arter- [50] Zhang YJ, O’Neal WK, Randell SH, Blackburn K, Moyer MB,
[36] Papadimas J, Tarlatzis BC, Bili H, Sotiriadis T, Koliakou K, ies and splenic syndromes. In : Adams FH, Emmanouilides Boucher RC et al. Identification of dynein heavy chain 7 as
Bontis J et al. Therapeutic approach of immotile cilia syn- GC, Riemendschneider TA eds. Heart disease in infants, an inner arm component of human cilia that is synthetized
drome by intracytoplasmic sperm injection: a case report. children and adolescents. Baltimore : Williams & Wilkins, but not assembled in a case of primary ciliary dyskinesia.
Fertil Steril 1997 ; 67 : 562-565 1989 ; 424-442 J Biol Chem 2002 ; 277 : 17906-17915

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