1.

Asam Valproat
A. Pendahuluan

Asam valproik adalah agen yang secara kimia terkait dengan asam lemak bebas dan
digunakan dalam pengobatan kejang umum, parsial, dan absence (petit mal). memiliki
spektrum aktivitas terluas dibandingkan dengan obat antiepilepsi lainnya yang tersedia saat
ini .Sekarang tersedia dalam bentuk intravena, juga oral, bentuk, asam valproik digunakan
untuk pengobatan akut dan profilaksis kejang kronis. Asam valproik juga agen yang berguna
untuk pengobatan gangguan afektif bipolar dan pencegahan sakit kepala migren. Meskipun
mekanisme aksi yang tepat untuk asam valproik tidak diketahui, efek antiepileptiknya
memiliki kemampuannya untuk meningkatkan konsentrasi neuroinhibitor γ-aminobutyric
acid (GABA), untuk mempotensiasi respon postsynaptic ke GABA, atau untuk memberikan
efek langsung pada membran seluler.

B. Konsentrasi Terapi dan Toksisitas

Rentang terapeutik pada konsentrasi steady state asam valproat total adalah 50-100 μg /
mL, meskipun beberapa dokter menyarankan konsentrasi obat setinggi 175 μg / mL dengan
pemantauan konsentrasi serum yang tepat dan kemungkinan adanya efek samping. Asam
valproat sangat terikat pada protein albumin dengan nilai 90-95%. Protein plasma yang
mengikat asam valproat jenuh dalam rentang terapeutik, yang menghasilkan pengikatan
protein yang lebih tingggi dari fraksi obat tak terikat pada konsentrasi yang lebih tinggi.
pengikatan protein tergantung konsentrasi asam valproik menyebabkan obat mengikuti
farmakokinetik nonlinier . farmakokinetik nonlinear secara fundamental berbeda daripada
yang diamati selama administrasi fenitoin. metabolisme hepatik fenitoin menjadi jenuh, yang
menyebabkan farmakokinetik Michaelis-Menten terjadi. Sebagai hasilnya, ketika dosis
phenytoin ditingkatkan, konsentrasi total dan tidak terikat meningkat lebih dari jumlah
proporsional . Dalam kasus asam valproik, ketika dosis meningkat, konsentrasi total obat
pada saat steady state kurang dari yang diharapkan, tetapi konsentrasi obat steady state yang
tidak terikat meningkat secara proporsional (misalnya, ketika dosis digandakan, konsentrasi
serum total meningkat waktu tetapi konsentrasi serum steady state tidak terikat . Pekerjaan
prospektif yang tidak memadai telah dilakukan untuk menetapkan rentang terapeutik
konsentrasi serum steady state asam valproat yang tidak terikat. Sebagai panduan awal, 5%
dari ujung bawah dan 10% dari ujung atas rentang terapi konsentrasi total digunakan untuk
membangun rentang terapi konsentrasi konstan tunak yang tidak terputus untuk valproic
asam 2,5–10 μg / mL. Itu persen yang digunakan untuk setiap kasus adalah pecahan tak
terikat rata-rata obat pada konsentrasi yang sesuai. Tersedia lebih banyak informasi yang
mengidentifikasi situasi klinis di mana valproic tidak terikat pengukuran konsentrasi serum
asam berguna. Sebagai adalah kasus phenytoin, pengukuran konsentrasi serum asam valproat
yang tidak terikat harus dipertimbangkan pasien dengan faktor-faktor yang diketahui
mengubah ikatan protein plasma asam valproat.

C. Pasien Yang Perlu di TDM

Faktor-faktor ini dalam tiga kategori besar:
(1) kurangnya protein pengikat di mana konsentrasi plasma albumin tidak cukup
 (2) perpindahan asam valproat dari ikatan albumin
oleh senyawa endogen
(3) perpindahan asam valproik dari albumin oleh senyawa eksogen.
albumin rendah, yang dikenal sebagai hipoalbuminemia, dapat ditemukan pada
pasien dengan penyakit hati atau sindrom nefrotik, wanita hamil, pasien fibrosis kistik, pasien
luka bakar, pasien trauma, individu yang kekurangan gizi, dan orang tua. Konsentrasi
albumin di bawah 3 g / dL dikaitkan dengan fraksi terikat asam valproik yang tinggi dalam
plasma. Albumin diproduksi oleh hati sehingga pasien dengan penyakit hati mungkin
sulit mensintesis protein. Pasien dengan syndrom nefrotik maka albumin akan dihilangkan
melalui urin. Pasien yang kekurangan gizi maka produksi albumin terhambat.
Malnourishment dapat terjadi pada beberapa pasien lanjut usia karena itu terjadi keadaan
hipoalbuminemia, ataupun kecenderungan penurun konsentrasi albumin pada pasien tua.
Namun, fraksi tak terikat asam valproik lebih tinggi pada lansia bahkan jika konsentrasi
albumin berada dalam kisaran normal. Saat memulihkan dari pasien luka, luka bakar dan
trauma mereka bisa menjadi hypermetabolic dan Konsentrasi albumin dapat menurun jika
kalori tidak cukup diberikan selama fase ini . Konsentrasi albumin dapat menurun selama
kehamilan karena di salurkan ke janin yang sedang berkembang dan terutama terjadi selama
trimester ketiga. Perpindahan asam valproik dari situs pengikatan protein plasma oleh
substansi endogen dapat terjadi pada pasien dengan disfungsi hati atau ginjal. Karena adanya
mekanisme adalah persaingan pengikatan protein plasma albumin antara zat eksogen dan as.
Valproat. Bilirubin (produk sampingan dari metabolisme heme) dipecah oleh hati, jadi pasien
dengan penyakit hati dapat memiliki konsentrasi bilirubin berlebihan. Total konsentrasi
bilirubin lebih dari 2 mg / dL berhubungan dengan ikatan protein plasma asam valproat yang
abnormal. Pasien penyakit ginjal stadium akhir (kliren kreatinin <10–15 mL / mnt) dan
uremia (darah konsentrasi urea nitrogen> 80-100 mg / dL) mengakumulasi senyawa tak
dikenal di darah mereka yang menggantikan asam valproat dari situs pengikatan protein
plasma. pengikatan asam valproat yang abnormal berlanjut pada pasien-pasien ini bahkan
ketika prosedur dialisis dilembagakan. Perpindahan protein plasma protein asam valproat
juga dapat terjadi karena eksogen senyawa yang diberikan seperti obat-obatan. Dalam hal ini,
mekanismenya adalah persaingan untuk menduduki situs ikatan albumin antara asam
valproat dan agen lainnya. Obat-obatan lain itu

D. Parameter Farmakokinetik klinik dasar

Asam valproat terutama dimetabolisme hati (> 95%). Metabolisme hati adalah melalui
glucuronidation, β oksidasi, dan α-hydroxylation. Glucuronidation dimediasi oleh UGT1A6,
UGT1A9, dan UGT2B7. Asam valproat mengikuti farmakokinetik nonlinear yang terjadi
ketika jumlah obat jenuh dg albumin sehingga terjadi pengikatan obat terhadap plasma.
Ketika ini terjadi konsentrasi total serum steady state meningkat secara tidak proporsional.
Setelah adanya peningkatan dosis konsentrasi serum obat steady state yang tidak terikat
meningkat secara proporsional. Ketika dosis asam valproik meningkat, fraksi yang tidak
terikat meningkat dan menyebabkan peningkatan kliren hati. konsentrasi asam valproik total
meningkat, tetapi dengan jumlah yang lebih kecil dari yang diharapkan. Misalnya, asam
valproat tergantung pd konsentrasi protein plasma yang tidak terikat pada fraksi 5% di
bawah rentang terapeutik (50 μg / mL) dan 10% di atas rentang terapeutik (100 µg / mL).
Volume distribusi asam valproik (V = 0,15 - 0,2 L / kg) juga dipengaruhi oleh protein plasma
tergantung konsentrasi yang terikat dan ditentukan oleh volume darah . Ketika konsentrasi
asam valproik meningkat,
fraksi tak terikat obat dalam darah meningkat yang menyebabkan peningkatan volume
distribusi untuk obat. Waktu paruh (t) terkait dengan kliren dan volume distribusi
menggunakan persamaan yang sama seperti untuk farmakokinetik linier.perubahan waktu
paruh juga mempengaruhi peningkatan dosis obat atau konsentrasi.
↔t = (0,693 ⋅ ↑ V) / ↑ Cl. Menggunakan kliren rata-rata dan volume distribusi untuk orang
dewasa (V = 0,15 L / kg, Cl = 10 mL / jam / kg atau 0,010 L / jam / kg), waktu paruh tetap
pada 10 jam[t ½ = (0,693 ⋅ V) / Cl = (0,693 ⋅ 0,15 L / kg) / 0,010 L / jam / kg = 10 jam. kliren
dan volume distribusi meningkat menjadi 0,30 L / kg dan 0,020 L / h / kg, masing-masing,
karena menurun pengikatan protein: t = [(0,693 ⋅ 0,30 L) / (0,020 L / h / kg = 10 h)]. serum
asam valproik konsentrasi meningkat dari 50 μg / mL menjadi 100 μg / mL.Implikasi klinis
dari ini Temuannya adalah bahwa waktu untuk steady state (3-5 t 1/2) Rata-rata, waktu paruh
asam valproik adalah 12-18 jam pada orang dewasa pasien dengan konsentrasi total dalam
rentang terapeutik.
Untuk penggunaan parenteral, asam valproik tersedia sebagai 100 mg / mL larutan. diberikan
secara intravena, itu harus diencerkan setidaknya 50 mL intravena solusi, dan diberikan lebih
dari 1 jam (laju injeksi tidak boleh melebihi 20 mg / menit). Untuk penggunaan oral, sirup
(50 mg / mL), kapsul lunak (250 mg), kapsul yang dilapisi enterik (125 mg, 250 mg, dan 500
mg)
Dosis pemeliharaan khas untuk asam valproik adalah 15 mg / kg / d menghasilkan
1000 mg atau 500 mg dua kali sehari untuk kebanyakan pasien dewasa. Namun, karena usia
dan administrasi obat antiepilepsi lainnya yang merupakan penginduksi enzim (misalnya,
carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) mempengaruhi farmakokinetik asam valproik,
banyak dokter menyarankan pemberian 7,5 mg / kg / hari untuk orang dewasa atau 10 mg /
kg / hari untuk anak di bawah usia 12 tahun menerima monoterapi dan 15 mg / kg / hari
untuk orang dewasa atau 20 mg / kg / hari untuk anak-anak di bawah Usia 12 tahun
menerima obat lain yang merupakan penginduksi enzim.

E. Efek penyakit dan kondisi pada farmakokinetik dan dosis

Untuk asam valproik, kliren oral (Cl / F) adalah 7–12 mL / jam / kg dan waktu paruh adalah
12–18 jam. Untuk orang dewasa. Pada anak-anak berusia 6-12 tahun, kliren oral dan waktu
paruh setara dengan 10-20 mL / jam / kg dan 6-8 jam masing-masing. Tingkat kliren bisa
lebih tinggi dan waktu paruh lebih pendek
Pada pasien yang menerima penginduksi enzim obat-metabolisme hati lainnya (fenitoin,
fenobarbital,
carbamazepine). Untuk orang dewasa yang menerima obat antiepilepsi lainnya yang
merupakan enzim. Pasien dengan sirosis hati atau hepatitis akut telah mengurangi kliren asam
valproik karena penghancuran parenkim hati. Hilangnya sel-sel hati fungsional ini
mengurangi jumlahnya enzim yang tersedia untuk memetabolisme obat dan mengurangi
pembersihan. Pembersihan asam valproik pada pasien dengan penyakit hati adalah 3-4 mL /
jam / kg. Volume distribusi mungkin lebih besar karena pengikatan protein plasma yang
berkurang (fraksi bebas ≈29%). Pengikatan protein mungkin fraksi yang berkurang dan tidak
terikat dapat meningkat karena hipoalbuminemia dan / atau hiperbilirubinemia (terutama
albumin ≤3 g / dL dan / atau total bilirubin ≥2 mg / dL). Waktu paruh rata-rata untuk asam
valproik pada pasien dengan penyakit hati adalah 25 jam. Namun, efeknya penyakit hati
memiliki farmakokinetik asam valproik yang sangat bervariasi dan sulit untuk memprediksi
secara akurat. Ada kemungkinan seorang pasien dengan penyakit hati memiliki relatif normal
atau sangat abnormal valproic pembersihan asam dan volume distribusi.

2. Fenobarbital
A. Terapetik dan konsentrasi toksik
Rentang terapeutik untuk fenobarbital dan primidone didefinisikan oleh sebagian besar laboratorium sebagai
Masing-masing 15–40 µg / mL dan 5–12 μg / mL.
B. PARAMETER FARMAKOKINETIK KLINIS DASAR
Phenobarbital dihilangkan terutama oleh metabolisme hati (65-70%) menjadi tidak aktif. Sekitar 30-35% dari
dosis fenobarbital dipulihkan sebagai obat tidak berubah di urin. Fenobarbital adalah sekitar 50% yang terikat
pada protein plasma. Bioavailabilitas absolut fenobarbital oral pada manusia mendekati 100%. Phenobarbital
dosis pemeliharaan khas untuk fenobarbital adalah 2,5-5 mg / kg / hari untuk neonatus, 3-4,5 mg / kg / hari
untuk pasien anak (<10 tahun), dan 1,5-2 mg / kg / hari untuk pasien yang lebih tua. Untuk pengobatan akut
status epileptikus, dosis fenobarbital intravena dari 15-20 mg / kg digunakan. Primidone dihilangkan dengan
metabolisme hati (40-60%) dan ekskresi ginjal obat tidak berubah (40-60%). Pada orang dewasa, sekitar 15 20%
dari dosis primidone dikonversi oleh hati menjadi fenobarbital.

C. PENGARUH NEGARA DAN KONDISI PENYAKIT PADA FARMAKOKINETIKA DAN DOSING

Tingkat clearance fenobarbital (Cl) untuk anak yang lebih tua (≥12 tahun) dan dewasa
adalah 4 mL / jam / kg, dan untuk anak-anak yang lebih muda adalah 8 mL / jam / kg. 6,8,11
Volume distribusi fenobarbital (V) sama 0,7 L / kg, dan usia paruh rata-rata 120 jam pada
neonatus (0–4 minggu), 60 jam dalam anak-anak (≥2 bulan) dan 100 jam pada orang
dewasa. Meski hanya studi terbatas di pasien dengan penyakit hati tersedia, peningkatan
50% dalam waktu paruh terlihat pada orang dewasa dengan cirrhosis hati atau hepatitis
virus akut. 12 Berdasarkan informasi ini, pasien dengan hati sirosis atau hepatitis akut
mungkin telah mengurangi pembersihan fenobarbital karena kerusakan parenkim hati. Ini
hilangnya sel hati fungsional mengurangi jumlah enzim tersedia untuk memetabolisme obat
dan mengurangi pembersihan. Sebuah indeks disfungsi hati dapat diperoleh dengan
menerapkan sistem klasifikasi klinis Child-Pugh. Demikian pula, karena fenobarbital juga dihilangkan
oleh ginjal, pasien dengan ginjal disfungsi (bersihan kreatinin <30 mL / menit) yang menerima fenobarbital
harus erat dipantau. Fenobarbital secara signifikan dihapus (~ 30% dari jumlah total tubuh) oleh hemodialisis,
dan dosis tambahan mungkin perlu diberikan setelah sesi dialisis. Phenobarbital secara signifikan dihapus oleh
hemoperfusion dengan koefisien pengayak sama dengan 0,8. Dosis tambahan selama hemoperfusion harus
dipandu oleh konsentrasi serum pemantauan. Fenobarbital memasuki ASI sehingga menyusui bayi seharusnya
Dipantau untuk kemungkinan reaksi obat yang merugikan. Tingkat clearance primidone (Cl / F) untuk pasien
yang lebih tua (≥12 tahun) mengambil primidone sendiri adalah 35 mL / jam / kg. Namun, tingkat clearance
primidone meningkat menjadi 50 mL / jam / kg untuk pasien yang lebih tua jika mereka menerima terapi
bersamaan dengan fenitoin atau carbamazepine. Untuk anak-anak, clearance primidone rata-rata 125 mL / jam /
kg. Volume distribusi primidone (V / F) sama dengan 0,7 L / kg, dan usia paruh rata-rata 8 jam pada orang
dewasa yang bersamaan phenytoin atau carbamazepine atau anak-anak (<12 tahun), dan 15 jam pada orang
dewasa yang mengkonsumsi primidon sendirian. Meskipun tidak ada penelitian pada pasien dengan penyakit
hati atau ginjal yang tersedia, karena jumlah yang hampir sama dari primidone dihilangkan oleh hati dan ginjal,
pasien dengan disfungsi ginjal atau hati yang menerima primidone harus dimonitor secara ketat. Skor Child-
Pugh> 8 atau bersihan kreatinin <30 mL / menit adalah dasar untuk penurunan 25-50% dalam dosis obat harian
awal untuk primidon. Seperti pada setiap pasien dengan atau tanpa hati disfungsi, dosis awal dimaksudkan
sebagai titik awal untuk titrasi dosis berdasarkan pada pasien respons dan penghindaran efek samping.
Konsentrasi serum primidone dan fenobarbital serta adanya efek obat yang merugikan harus sering dipantau
pasien dengan penyakit hati atau ginjal mengambil primidon. Primidone secara signifikan dihapus
(~ 30% dari jumlah total tubuh) oleh hemodialisis, dan dosis tambahan mungkin perlu diberikan setelah sesi
dialisis