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Fundación H.A.

 Barceló – Facultad de Medicina 

Licenciatura en Nutrición
Bioquímica
Primer año
Módulo 15
Lección 1

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Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Implicancias fisiológicas del metabolismo aeróbico versus el


anaeróbico

En 1861, Louis Pasteur observó que cuando las levaduras eran expuestas a
condiciones aeróbicas, su consumo de glucosa y su producción de etanol caía
estrepitosamente (el efecto Pasteur). Un efecto análogo se observa en el músculo de
los mamíferos; la concentración de ácido láctico, el producto anaeróbico de la glucólisis
muscular, cae dramáticamente cuando las células cambian al metabolismo aeróbico.

La hipoxia produce un aumento en la glucólisis


En presencia de suficiente oxígeno, la fosforilación oxidativa abastece la mayoría
de las necesidades de ATP del organismo. Sin embargo, durante la hipoxia (cuando el
oxígeno está limitado), la glucólisis debe ser estimulada (con su inherente aumento en
la velocidad de consumo de la glucosa; la inversa del efecto Pasteur) para suministrar
el ATP necesario. La F2,6P, el activador más potente de la PFK-1 también participa en
este proceso. La concentración de F2,6P, es regulada por la enzima bifuncional PFK-
2/FBPasa-2. En su isoenzima cardíaca, la actividad de la PFK-2 es estimulada por la
fosforilación de su Ser 466. Entre las enzimas que hacen esto, se encuentra la proteína
cinasa activada por AMP (AMPK). Cuando la deficiencia de oxígeno impide que la
fosforilación oxidativa provea el ATP suficiente para el funcionamiento del corazón,
como ocurre en la isquemia (flujo sanguíneo suficiente), el aumento de la [AMP]
resultante activa a la AMPK. La consecuente fosforilación y, por consiguiente,
activación de la PFK-2 da como resultado un aumento de la [F2,6P] activando a la PFK-
1 y, en consecuencia, a la glucólisis.

La producción de ATP aeróbica es mucho más eficiente que la producción de ATP


anaeróbica
A partir del análisis de las estequeometría de la degradación anaeróbica o
aeróbica de la glucosa (C6H12O6), queda clara la razón de la disminución del consumo
de glucosa cuando se cambia de metabolismo anaeróbico a aeróbico.
Glucólisis anaeróbica:
C6H12O6 +2ADP + 2Pi Æ 2lactato +2H+ + 2H2O + 2ATP

Metabolismo aeróbico de la glucosa

C6H12O6 +38ADP + 38Pi + 6O2 Æ 6CO2 + 44H2O + 38ATP

(3 ATP por cada uno de los 10 NADH generados por cada glucosa oxidada, 2 ATP por
cada uno de los 2 FADH2 generados, 2 ATP producidos en la glucólisis y 2 GTP ↔
2ATP producidos en el ciclo del ácido cítrico.) Por consiguiente, el metabolismo
aeróbico es 19 veces más eficiente en la producción de ATP que la glucólisis
anaeróbica. Por lo tanto, el cambio al metabolismo aeróbico, rápidamente aumenta la

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relación de acción de masa del ATP. Como la relación de acción de masa del ATP
aumenta, la velocidad del transporte de electrones disminuye, lo cual tiene como efecto
el aumento en la relación [NADH]/[NAD+]. El aumento en la [ATP] y [NADH] inhibe las
enzimas regulables del ciclo del ácido cítrico y de la glucólisis. La actividad de la PFK,
la cual es regulada por citrato y nucleótidos de adenina y es una de las enzimas que
controlan la velocidad de la glucólisis, disminuye varia veces ante el cambio del
metabolismo anaeróbico a aeróbico. Esto es responsable de la disminución dramática
de la glucólisis.

La glucólisis anaeróbica tiene ventajas y limitaciones


Los animales pueden mantener la glucólisis anaeróbica solo por cortos períodos
de tiempo. Esto se debe a que la PFK, que no puede funcionar muy por debajo de pH 7,
es inhibida por la acidificación que se surge como consecuencia de la producción de
ácido láctico. A pesar de las limitaciones y de la baja eficiencia de la producción
glucolítica de ATP, las enzimas de la glucólisis están presentes en concentraciones tan
grandes que, cuando no se encuentran inhibidas, el ATP puede ser producido mucho
más rápidamente que a través de la fosforilación oxidativa.
Las diferentes características del metabolismo aeróbico y anaeróbico nos
permiten comprender ciertos aspectos del metabolismo de las células tumorales y de
las enfermedades cardiovasculares.

Metabolismo de las células tumorales


Tal como Warburg observó por primera vez en 1926, ciertas células tumorales
producen más ácido láctico bajo condiciones aeróbicas que las células normales. Esto
se debe a que, en estas células, la velocidad producción de piruvato por la glucólisis es
mayor a su velocidad de metabolización por el ciclo del ácido cítrico. ¿Cómo puede
ocurrir esto, dado los controles sincronizados que en forma conjunta regulan este
sistema? Una explicación es la pérdida de funcionamiento de estos controles en las
células tumorales. Otra explicación es que la utilización del ATP ocurre a velocidades
tan rápidas que no puede ser reabastecido por la fosforilación oxidativa. Esto alteraría
las relaciones de los nucleótidos de adenina, de modo tal que disminuye la inhibición de
la PFK-1. Además, muchas líneas celulares tumorales tiene una [F2,6P] mucho mayor
que las células normales. Estas células contiene una isoenzima inducible de la PFK-
2/FBPasa-2 que tiene un sitio AMPK fosforilable para activar a al PFK-2. Por lo tanto,
en estas células, un aumento en la [AMP] da como resultado un aumento en su [F2,6P],
la cual activa a al PFK-1 y, en consecuencia, a la glucólisis. Los esfuerzos realizados
para comprender las diferencias metabólicas entre las células tumorales y la células
normales, eventualmente, podrían conducir al tratamiento de ciertas formas de esta
enfermedad devastadora.

Enfermedades cardiovasculares
Una de las principales preocupaciones médicas es la falta de oxígeno de ciertos
tejidos como resultado de la enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, dos de las
causas más comunes de muerte en humanos, el infarto de miocardio (ataque

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cardíaco) y el accidente cerebrovascular ("stroke"), son causados por la interrupción


del aporte de sangre (O2) a una parte del corazón o del cerebro, respectivamente.
Parece obvio por qué esto daría como resultado la interrupción de la actividad celular,
pero ¿por qué causa la muerte celular?
En ausencia de O2, una célula, que debe entonces depender solo de la glucólisis
para la producción de ATP, rápidamente depleciona sus reservas de fosfocreatina (una
fuente rápida de para la producción de ATP) y glucógeno. Como la velocidad de
producción de ATP cae por debajo del nivel requerido por las bombas de iones de las
membranas para el mantenimiento de las concentraciones iónicas intracelulares
adecuadas, el balance osmótico del sistema es interrumpido y en consecuencia la
célula y sus orgánulos recubiertos con membranas comienzan a hincharse. Las
membranas estiradas en forma excesiva se hacen permeables y por lo tanto, el
contenido que ellas encierran comienza a escurrirse. [De hecho, un criterio útil para el
diagnóstico de infarto de miocardio es la presencia en sangre de enzimas cardíacas
específicas, como la isoenzima tipo H de la lactato deshidrogenasa (versus la
isoenzima tipo M que predomina en el músculo esquelético), que se filtra fuera del tejido
cardíaco necrótico (muerto)]. Más aún, la disminución del pH intracelular que acompaña
a la glucólisis anaeróbica (debido a al producción d ácido láctico) permite que las
enzimas lisosomales liberadas (que son solo activas a pH ácido) degraden el contenido
celular. Por consiguiente, la interrupción del cese de la actividad metabólica da como
resultado el daño celular irreversible. Los tejidos que respiran rápidamente, como el
corazón y el cerebro, son particularmente susceptibles a tal daño.