Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
Porquê?
Aproximadamente 2/3 dos compostos orgânicos conhecidos podem
ser descritos como heterociclos aromáticos
H
N O
N
N O N
nicotina
Me H
H
NHMe
Sistemas em que um ou mais MeO
geometria planar do
sistema se mantém N H
•tem uma orbital p para
integrar o sistema de 6
electrões deslocalizados
Então a piridina é aromática!
Existem outras evidências ?
O espectro de 1H-RMN:
δH 7,5 ppm
H
H δH 7,1 ppm
N
N N N
piridazina pirimidina pirazina
6 electrões no sistema π :
N H quatro das ligações CH=CH e
N
dois do azoto
H
pirrole
E o espectro de NMR?
H
δH 6,2ppm
H
N δH 6,5ppm
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 3
H
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
É ainda possível obter outros compostos aromáticos por
substituição de CH por N no pirrole:
N N N N
N N
N N N N
H H H H
pirazole imidazole 1,2,3-triazole 1,2,4-triazole
R OR'
N N
Cl
O R
O
R'OH
R OR'
N N
Cl
O R
R O
O O R N
O O
O O
N
Ph OEt Ph H
R
Ph OEt
H
O OEt
N
O O
EtO O
R
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 5
Ph
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
A piridina é ainda usada na preparação de agentes de nitração
O2N
OH
N N
N
HO
N O O
O
O
e de sulfonação
O
O S OH
OH
N N R O
O O S
S O HO
O R
O
O
N N
E H E H E
N N
N N
AlCl3
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 8
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Piridinas activadas podem sofrer substituição electrófila aromática
E H
E
E
H2SO4
MeO N NH2 MeO N NH2
70%
Nu
Nu
N
N Cl Cl N Nu
intermediário aniónico
tetraédrico
estabilizado pelo elemento electronegativo
o melhor grupo de saída é eliminado do intermediário
NH2
NO2
N N NH2
F H
MeO N NH2 F
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 10
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Substituição Nucleófila aromática
MeI MeI
base base
OH OMe N OH N OMe
O O
OH
P
P
N O Cl
H Cl N Cl Cl
Cl
Cl
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 11
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Eliminação adição em piridinas
H
B
Grupos de saída em posição 3
Em presença de uma base forte
X
podem dar origem a um
intermediário do tipo benzino
N
Nu
Nu
N N
N
ou
H2O2/ CH3COOH N N
N N N
O O O O
HNO3
H2SO4
N N N N
a posição 4 é a mais
O O O O nucleófila por permitir
uma maior separação
entre cargas no
intermediario
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 13
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
O N-óxido de piridina não é o produto pretendido como
retirar o átomo de oxigénio?
NO2
NO2
m-CPBA PCl3
N N N Cl
m-CPBA POCl3 Cl
N N Cl N
N N H
O O Cl O Cl
O
P P
P Cl Cl
Cl Cl
Cl
Ac2O H3O+/H2O
O N HO N O N
N N H
O O O O
Cl
O O
NO2 como grupo de saída
HCl
OH NO2
OH- N
Br
O
N N
HBr
O O
N
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 16
O
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Introdução de nucleófilos na posição 2’
OAc
Ac2O
H
2 N OAc
N N
2'
O O O O
O O O
mecanismo
iónico mecanismo de
O O rearranjo [3,3]
sigmatrópico
O
O grupo OAc introduzido pode ser N
substituído por outro nucleófilo O
XCH2Z base
N N N N N N
CH2 CH CH CH CH
X Z
X X X X X
Em alguns
casos os iletos
N2 N
de piridínio são N
Ph Ph Ph Ph Ph Ph
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 18
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Iletos de piridínio como nucleófilos
Exemplos X
OH R1
OH
N O
N N
R
R R2
R1 R2 H
R1 R2
se R2 = H
N O
Ph R1
N
O
O R1
N R1 R
N N N
Ph
Ph
R2 R2
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 19
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Iletos de piridínio como nucleófilos
Exemplos: Oxidação de Kröhnke ArCH2Br ArCHO
O
N
H2 1) base
Ar N
ArCH2Br Ar C N Ar'
2) Ar'NO
H2 O
H+
OH
O
Ar N
HO Ar' Ar'
N Ar H
H OH
HO Ar' N O HO N N
N Ar N Ar' N Ar'
H
Ar' Ar'
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 Azóxi 20
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Sais de iminio-piridínio
OH
OH
Cl OEt
N N N N
X
X
H2N X O
NH2 HN OEt N OEt
H2N O SO3
O O
O O O
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 21
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
iletos de piridínio e sais de iminio-piridínio têm utilidade sintética na
síntese de outros compostos heteroaromáricos
CO2Me
H
N N CO2Me N CO2Me
R1
CO2Me R1
R1 R2 R 2
CO2Me CO2Me
Indolizina
R base oxidação
N N R N R
N HN N
R
H R R
Azoindolizina
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 22
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Outros ataques com utilidade sintética
Ph Ph
Ph Ph
X X
Ph
N
N C
Ph R O R O O
O O X
X O
Ph R Ph
O R
O
X = CH, N
Outras espécies zwiteriónicas derivadas da piridina
∆ PhCHO
-CO2 Ph
N
N COO N
R OH
R R ArN2+
Ar
N N N
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 23
R
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Outras espécies zwiteriónicas derivadas da piridina (continuação)
BuLi CO2
N H N N COO
O O O
Br2
Permite a introdução
de electrófilos na
posição 2’ da N Br
piridina
O
NH2 /E+
N CH3 E
N N
CH3
CH3
NH2 /E+
? NH2 /E+
?
N Química Orgânica Avançada II 2004/2005 24
N
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Como sintetizar a piridina: SO I
A teoria retrossintética aponta para as ligações C-heteroátomo como as
primeiras a serem quebradas na direcção retrossintética e as últimas a
serem formadas na direcção sintética
R
R
EtO2C O H CO2Et
EtO2C CO2Et
O NH3 O
N
EtOH
O NH3 N
O H
R R R R
O O O O O
O enolato EtO2C
O produto é um
ataca o
excelente aceitador
electrófilo
de Michael: atacado O
mais
pelo enolato em
reactivo R R R
NH3 ataca excesso
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
as
NH3
cetonas e
não os N O O O O
ésteres H
e o oxidante?
Cl
Cl OH Cl OH
O
R H
H Cl Cl
Cl
EtO2C CO2Et é igualmente atingida
a aromaticidade do
oxidante
N R R
H
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
H+
N N
H
R
O método deixou de
R
ser aplicável quando
se pretenderam obter
H EtOH EtO2C CO2Et di-hidropiridinas não
EtO2C O CO2Et simétricas como a
anlopidina (NorvascTM )
N
H
O O
NH3
Cl Cl
Cl
Cl Cl
Cl
MeO2C CHO MeO2C
MeO2C CO2Et
base
O O
N
CO2Et CO2Et H
NH3
H2N
O felodipina –
bloqueador dos
canais de cálcio
H2NOH
R1 R2 HCl
O O EtOH N R1 N R2
OH
CH3Li
CH2Cl2
N N
H
Cl H
CH4 + Li HC
Cl Cl carbeno
pode ser atacado
começam a evidenciar-se por um bom
propriedades do pirrole: nucleófilo
nucleófilo
Cl
H
H
Cl N N
N H
H N
H
N
uma junção, de modo a que o
7
N 2 7 2
heteroátomo tenha o número
8
8 1 1
isoquinolina
mais baixo possível
quinolina
HNO3 HNO3
+
H2SO4 H2SO4
N N N N
H NO2 42%
50%
e no caso da quinolina,
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 é pouco eficiente! 32
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Quinolinas e isoquinolinas
mas bastante mais eficiente no caso da isoquinolina!
NO2
HNO3
H2SO4 N
N
0 ºC
NO2 70%
Selectividade e falta dela:
HNO3
+
H2SO4
N 0 ºC N N
H2O2
NO2 NO2
HO2C OHC
KMnO4 1. O3
KOH 2. Me2S
HO2C N N OHC N
PhCOCl TsCl
KCN RNH2
N CN N N NHR
Br Se a substituição
Br2 electrófila se dá no anel
sem heteroátomo qual
N N o mecanismo?
Br Br
H
Br
Br Br
H H
N Br N Br
N
Br
Br Br
Br
+
Porquê 40%?
Hidreto como H
grupo de saída? N
O mesmo mecanismo explica as H H
S O
H
S O
H
H S
O
H
Na H
Nucleófilo
volumoso: ataca a N N N
posição 4 evitando
a nuvem grupo de saída não carregado S
OH
electrónica do
azoto
H+
η = 90% N N
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 37
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Quinolinas – sais quaternários
CN
CH3I OH ∆
tamb. tamb.
N N I N N OH
OH H
azoto como CH3 CH3 CH3
nucleófilo troca
CN
Fe3+
NC H iónica
I I quinolona
N O
N
CN CH3
CH3
I2
200 ºC
N N
I CH3
N C N NH
N N N
O
O
R R
R O
H2O H
N O N
O O N NH
HO O
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 O 39
H R
R
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Quinolinas
Seguindo o exemplo das piridinas é fácil compreender quais as quebras a efectuar na
desconexão das quinolinas
N NH2 O NH2
HO O O
R R
H
N N N
R H R R
H
R
ciclização orto é um Conformação
processo favorecido preferida da enamina
– dificulta a ciclização
Apenas é utilizável com
substituintes iguais.
N R
Porquê?
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 41
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Quinolinas
A síntese de Skraup pretende obter uma de-hidroquinolina que é oxidada
posteriormente a quinolina
O HO
R R
R H
O
N N
NH2 H H
H
esta é uma versão modernizada R R
da síntese de Skraup e uma dos
melhores oxidantes a usar é a [O]
diclorodicianoquinona (DDQ)
CN N N
H
O CN
Cl
O
NO2 NO2
70%
Para que serve o glicerol?
H
H2SO4, >100 ºC
HO OH HO OH
HO OH
OH
OH2
H
O OH
O OH2
O
H
acroleína
E o pentóxido de arsénio?
Oxidante
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 43
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Quinolinas
A formação da 8-hidroxiquinolina a partir do o-aminofenol permite condições
mais suaves:
CHO
HOAc
Fe2(SO4)3,
NH2 H2SO4 (cat) N
OH OH
90%
COOH COOH
REAGENTE?
O
CHO COOEt
NH2
N sintão EtO
H
CHO
composto instável
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 44
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Quinolinas
mas o enol-éter correspondente pode ser preparado com facilidade:
O EtO2C CO2Et
Ac2O
EtO2C
OEt HC(OEt)3 Qual o mecanismo?
EtO
H
O
OH OEt
H
EtO2C
EtO2C OEt OEt
OEt EtO
EtO OEt
e usado na síntese da quinolona
O
O
EtO2C
OEt EtO2C CO2Et CO2Et
∆
NH2 EtO N N
H H
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 45
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Quinolinas
Não é descabida a aplicação de um outro tipo de desconexão:
CHO R
N O R
NH2
NH2 R R
N N
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 H OH 46
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Quinolinas
A síntese de Friedlander põe algum problema de quimiosselectividade ?
O O
ou mesmo
H2N
H H N
H
NH2 N
O N
H2N
qual a solução? [H]
NH2 NO2
FGI – interconversão de grupo funcional:
O [O]
R R
R
H base Fe/ HCl
ou
NO2 R' NH2 R'
NO2 O R' SnCl2
O O
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 47
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Quinolinas
O rearranjo de Beckmann e a síntese de quinolinas
NH2OH H2SO4
ou
HClO4
O HN N N
OH OH OH2
OH
H2 O
N O N OH
H N N
N
O N
O SO2Ar
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 48
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Isoquinolinas
NH2
+
N como pôr em prática na
electrófilo C1
direcção sintética?
NH2
RCOCl POCl3
HN R N R
Cl
Cl O O
Cl Cl
Cl P
Cl
P
O
O
reacção de Vilsmeier
[O]
Cl
N N N
N
R H
R R
R
1,37 A
N
1,38 A H
Planar, distâncias interatómicas semelhantes, não é básico, mais nucleófilo que
benzeno, não forma N-óxidos.
Estas estruturas de ressonância
justificam a reactividade face a
N nucleófilos e a baixa acidêz do pirrole
N N
H que protona nos átomos de carbono
H
H
Consequências
H
Bromação H
Br Br
H N N N
H N
Br2 H H
H H
H
EtOH, 0 ºC
N N Br
Br
H H Polimerização
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 50
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Pirrole – a reactividade pode ser controlada
reacção de Vilsmeier: forma suave da acilação de Friedel-Crafts
evita o uso de ácidos fortes ou de ácidos de Lewis
O
1. POCl3
+ R
2. Na2CO3, H2O
N R NMe2 N
O
H H
1. POCl3
Cl
R R
R NMe2 N
N
HO
H2O NMe2 NMe2 H
H
Esta reacção funciona bem com DMF, permitindo introduzir grupos formilo no
anel de pirrole
N condições de Manich N
Me Me
NMe2
Me2NH, HCHO
O que são condições
N condições de Manich
de Manich? N
Me
Me
O
+H /-H HO
+ +
H2O
H O HN NH H+ (cat)
N
N N
H
sal de imínio
electrófilo activo
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 52
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Pirrole – a reactividade pode ser controlada
Porque é que existe esta diferença de reactividade entre as posições 2
e 3 do anel?
E
E
N E N
N H
E
E H
H E H
H
E
N N N
H H H
E H
mais estável que
N N
H
H H
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 53
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Pirrole – a reactividade pode ser controlada
Que tipo de substituinte pode ser usado para bloquear posições 2
libertando-as em seguida?
Um grupo éster pode ser o escolhido uma vez que após hidrólise pode
descarboxilar:
R R R
R R R R R
H H
H O
OH OH
R R
R N R H
N N H N
H H H
O O
O
97%
Como funciona?
Na
HOAc
O N O H2O N O N O OH
H
O CO2Et N CO2Et
H CO2Et CO2Et
N
Me O O
O OH Me
Me Me
Zn, HOAc
H Me Me
Me EtO2C O O
EtO2C O EtO2C
97%
Como funciona?
H Me EtO2C H Me
Me EtO2C O
EtO2C O OH
CO2Et
N CO2Et N
N CO2Et H H
N O O
H
Exemplos
O
CH3COOH
+ NH2 N
∆
O
17 h η = 70%
NH3
4h
O S
Muito reactivos face à substituição electrófila aromática mas não tanto como o
pirrole
O menos reactivo é o tiofeno. Porquê?
A orbital p envolvida no sistema aromático é 3p que não sobrepõe tão bem
com as orbitais 2p dos átomos de carbono. O tiofeno não é perfeitamente
planar
O
+ ZnCl2
0 ºC Na acilação de Friedel-Crafts
O O O O
são usados electrófilos
O menos reactivos que para
O
+ ZnCl2 acilar o benzeno e ácidos de
100 ºC
Lewis mais fracos do que
O O
S S AlCl3
O
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 58
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Outros heteroaromáticos de 5 membros:
furano e tiofeno
Br2 OK
Br Br
O O
Br2
H H
MeOH
O que se passa?
MeO OMe
O O
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 59
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Outros heteroaromáticos de 5 membros:
furano e tiofeno
Br Br
H H
hidrólise a reacção não pode ser
MeO OMe
de acetais levada a cabo na ausência
O O O
H+, H2O de uma espécie para
H H
diacetal
armadilhar o composto
1,4-diCO formado
O O Li
Nos compostos hereroaromáticos a
BuLi necessária activação é fornecida pelo
heteroátomo adjacente
S S Li
Mecanismo
THF
O
O Li
O H O Li
O H O O
BuH
Li Bu
Li Bu ligação σ Li-C
activação de C-H por compostos instáveis
estabilização pelo
coordenação de Li com solúveis em
solvente
O ou S solventes orgânicos
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 62
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Outros heteroaromáticos de 5 membros:
furano e tiofeno
Utilidade: funcionalização com a maioria dos electrófilos
1. BuLi
2.
O H O
Br N
O que se pode fazer N
H2N
com esta molécula?
Um exemplo com tiazole
I
N
N N N
1. BuLi RI
S OPP
2. AcOEt
S S S O
O O A intermediários
A que sou da
estruturalmente descarboxilação
semelhante? do ácido pirúvico
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 63
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Sinteses de furanos e tiofenos
São obviamente variações de sínteses do pirrole
R''NH2 ou X = NR''
R' O
P2O5 ou R S
R X R'
O O P2S5
Exemplos
O
C6H5
C6H5
P2O5 O
C6H5 150 ºC 62%
C6H5
O
O
P2S5
N
H
H N NMe
NH2 HO
H
N H
H
triptofano N
H H
O
O
H N
H
estricnina
ácido lisérgico
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 66
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Indole
Pode ser descrito como um pirrole ligado a um benzeno pouco reactivo ou
como um sistema aromático com 10 electrões: 8 das ligações duplas e 2 do
par de electrões do azoto.
A química é dominada pela química do pirrole mas não é igual:
E
E Qual a diferença?
Porquê
N N
H H
H E E
E
N N N
H H H
H
E
E E
N N N
H H H
BF3
N N N
H H H
OH
F3B
O ataque da posição 3
continua a ser preferencial
é é uma migração do tipo
pinacol que permite
recuperar a aromaticidade.
N N
H H
H
HOAc H
NH2
N
H O HO
NH N
H N
N
H H
H
[3,3]
NH NH NH
NH2 NH N
H H
H
H
N N N
H NH2 H NH3 H
N
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 H 70
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese do Indole
Não é aplicável a todos os indoles mas os exemplos seguintes funcionam:
o carbonilo enoliza apenas para um lado
R R
R
NH2
N N
H O H NH
N
H
apenas existe uma posição o livre no anel aromático
F F F
NH2 N NH
N O N
H H
F F Me F
N Me
N
os materiais de partida são simétricos
NMe
NH2 N NH
N O N
H H
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 71
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese do Indole
O
O
NH2
N
N H
O
Me
a cetona, após formação
Indole assimétrico. da hidrazona, apenas
Em que resulta a aplicação de uma enoliza para a posição
retrossíntese Indole de Fischer? correcta
O
O O
NH2
N NH
H O N N
N H
H
O