Vous êtes sur la page 1sur 9

Fundación H.A.

 Barceló – Facultad de Medicina 

Licenciatura en Nutrición
Bioquímica
Primer año
Módulo13
Lección 1

1
Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Introducción al metabolismo intermedio

Las millones de células que componen al cuerpo humano poseen la vital tarea de
mantener trabajando al organismo. Para esto, es necesario que se lleven a cabo un
conjunto de reacciones químicas y enzimáticas en el organismo, dirigidas a la
producción de compuestos energéticos y a la utilización de fuentes de energía,
donde las células de nuestro cuerpo sirven de escenario. Estas transformaciones
energéticas que liberan y emplean la energía para mantener funcionando nuestros
órganos corporales se conoce como metabolismo. El metabolismo celular consume
nutrimentos (glúcidos, lípidos y proteínas) y oxígeno, generando desechos y CO2
que deben eliminarse. Dentro del metabolismo se realizan dos procesos químicos
complementarios, el catabolismo, aquel por el cual se degradas las biomoléculas y el
anabolismo aquel por el cual se sintetizan las biomoléculas.
La fase catabólica del metabolismo posee la importante tarea de hidrolizar las
moléculas complejas a moléculas simples más pequeñas, con la consecuente
liberación de energía útil dirigida para desencadenar reacciones químicas
necesarias para el mantenimiento orgánico. Por consiguiente, el catabolismo
representa un proceso de descomposición, o fragmentación de una molécula en
partes cada vez más pequeñas, donde se acompaña la liberación de energía en la
forma de calor y energía química. La energía derivada de reacciones catabólicas
primero deben de transferirse a enlaces de alta energía (~) de las moléculas de
adenosina trifosfato (ATP).
Por otro lado, la fase anabólica utiliza energía libre para elaborar moléculas
grandes a partir de moléculas más pequeñas. Representa, entonces, una reacción
química de síntesis o formación que requiere energía (se acompaña de utilización de
la energía). Esta energía se deriva de las reacciones catabólicas. Por consiguiente,
los procesos metabólicos de naturaleza anabólica involucran la unión de pequeñas
moléculas para formar moléculas más grandes.

1. Revisión general del metabolismo


En cualquier célula viviente ocurre un conjunto muy complejo de reacciones
metabólicas. Sin embargo, los principios que gobiernan el metabolismo son los
mismos en todas las células, un resultado de su origen evolutivo común y de las
restricciones de las leyes de la naturaleza. De hecho, muchas de las reacciones
específicas del metabolismo son comunes a todos los organismos, con ciertas
variaciones debidas principalmente a diferencias en la fuente de energía libre que
las sustenten.

1.2 Estrategias tróficas


Los requerimientos nutricionales de un organismo reflejan su fuente de energía
metabólica. Por ejemplo, algunos procariontes son autótrofos, los cuales pueden
sintetizar todos sus constituyentes celulares a partir de moléculas simples como
H2O, CO2, NH3 y H2S. Existen dos fuentes de energía libre posibles para este
proceso:

2
Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Los quimolitótrofos (Griego: lithos, piedra) obtiene su energía a través de la


oxidación de compuestos inorgánicos como NH3, H2S o inclusive Fe2+.
Los fotoautótrofos lo hacen a través de la fotosíntesis, un proceso en el cual la
energía de la luz potencia la transferencia de electrones desde un donador
inorgánico al CO2 para producir glúcidos (CH2O)n, que luego son oxidados para
liberar energía libre.
Los heterótrofos obtienen la energía libre a través de la oxidación de compuestos
orgánicos (glúcidos, lípidos y proteínas) y por consiguiente, dependen en última
instancia de los autótrofos para estas sustancias.

Los organismos pueden además, clasificarse en base a la identidad del agente


oxidante utilizado para la degradación de los nutrientes. Los aerobios obligados
(entre los que se incluye a los animales) deben utilizar O2, mientras que los
anaerobios emplean agentes oxidantes como sulfatos o nitratos. Los anaerobios
facultativos, como la E. coli, pueden crecer en presencia o en ausencia de O2. Por el
contrario, los anaerobios obligados, mueren en presencia del O2. Se piensa que su
metabolismo se asemeja al de las primeras formas de vida, que surgieron hace más
de 3.500 millones de años cuando la atmósfera terrestre carecía de O2. La mayor
parte de nuestro análisis del metabolismo se focalizará en los procesos aeróbicos.

1.2 Vías metabólicas


Las vías metabólicas son una serie de reacciones enzimáticas conectadas que
producen sus productos específicos. Sus reactivos, intermediarios y productos se
conocen como metabolitos. Los tipos de enzimas y metabolitos en una célula
determinada varían con la identidad del organismo, el tipo celular, su estado
nutricional y su etapa de desarrollo.
En las vías catabólicas, los metabolitos complejos se degradan a productos más
simples en forma exergónica, en muchos casos, en unidades acetilo de dos
carbonos unidos a la coenzima A para formar acetil-CoA. La energía libre que se
libera en este proceso de degradación se conserva mediante la síntesis de ATP a
partir de ADP + Pi, o por la reducción de la coenzima NADP+ a NADPH. El ATP y el
NADPH son las principales fuentes de energía para las reacciones anabólicas.

3
Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Una característica sobresaliente del


metabolismo de degradación es que las
vías del catabolismo de un gran número
de sustancias diversas (glúcidos, lípidos
y proteínas) convergen en unos pocos
intermediarios comunes que
posteriormente son metabolizados en
una vía oxidativa central.
Luego de la degradación de varias
macromoléculas a sus unidades
monoméricas y posteriormente a acetil-
CoA, le sigue la oxidación de los
carbonos del acetilo a CO2 a través del
ciclo de Krebs. Cuando una sustancia
se oxida (pierde electrones), otra debe
reducirse (ganar electrones). Por
consiguiente, el ciclo del ácido cítrico
produce las enzimas reducidas NADH y
FADH2, que luego le pasan sus
electrones al O2 para generar H2O en el
proceso de fosforilación oxidativa.
Las vías biosintéticas llevan a cabo
los procesos opuestos. Unos pocos
metabolitos sirven como materiales de
inicio para una amplia variedad de
productos. En los próximos capítulos
estudiaremos muchas vías catabólicas y
anabólicas en detalle.

Las enzimas catalizan las reacciones de las vías metabólicas. Las


interconversiones de los metabolitos en las vías de degradación y biosintéticas, con
la excepción de unas pocas, están catalizadas por enzimas. En ausencia de las
enzimas, las reacciones ocurrirían en forma tan lenta que no podrían sustentar la
vida. Además, la especificidad de las enzimas garantiza la eficiencia de las
reacciones metabólicas evitando la formación de productos secundarios inútiles o
tóxicos. Más importante aún es el hecho de que las enzimas proporcionan un
mecanismo para acoplar una reacción química endergónica (la cual no ocurriría por
si sola) con una reacción energéticamente favorable, como lo analizaremos más
adelante.
Las vías metabólicas tienen lugar en ubicaciones celulares específicas. La
compartimentación del citoplasma de la célula eucarionte permite que las diferentes
vías metabólicas operen en diferentes ubicaciones. Por ejemplo, la fosforilación
oxidativa tiene lugar en la mitocondria, mientras que la glucólisis (una vía de
degradación de la glucosa) y la biosíntesis de los ácidos grasos tiene lugar en el
citosol. En el siguiente cuadro se enumeran las principales características
metabólicas de los orgánulos eucariontes. Los procesos metabólicos en los
procariontes, que carecen de orgánulos, pueden localizarse en ciertas áreas
particulares del citosol.

4
Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Funciones metabólicas de los orgánulos de los eucariontes

Orgánulo Principales funciones


Mitocondria Ciclo de Krebs, fosforilación oxidativa, oxidación de ácidos
grasos, degradación de aminoácidos
Citosol Glucólisis, vía de las pentosas fosfato, biosíntesis de ácidos
grasos, muchas reacciones de gluconeogénesis
Lisosoma Digestión enzimática de los componentes celulares y de la
materia ingerida
Núcleo Replicación y transcripción del ADN, procesamiento del
ARN
Aparato de Golgi Procesamiento de las proteínas de membrana y secretoras;
formación de la membrana plasmática y vesículas
secretoras
Retículo endoplasmático Síntesis de proteínas unidas a la membrana y secretoras
rugoso
Retículo endoplasmático Biosíntesis de lípidos y esteroides
liso
Peroxisomas Reacciones oxidativas catalizadas por aminoácido oxidasas
(glioxisomas en plantas) y catalasa; reacciones del ciclo del glioxilato en plantas

La síntesis de los metabolitos en los compartimentos específicos unidos a la


membrana en las células eucariontes requiere de los mecanismos de transporte de
estas sustancias entre los compartimentos. De acuerdo con esto, las proteínas
transportadoras son componentes esenciales de muchos procesos metabólicos. Por
ejemplo, se requiere de una proteína transportadora de membrana para mover al
ATP, que se genera en la mitocondria, hacia el citosol, donde es principalmente
consumido.
En los organismos multicelulares, la compartimentación va más allá del nivel de
tejidos y órganos. El hígado de los mamíferos, por ejemplo, es en gran medida
responsable de la síntesis de glucosa a partir de precursores que no son glúcidos
(gluconeogénesis), de modo tal de mantener un nivel relativamente constante de
glucosa en la circulación, mientras que el tejido adiposo está especializado en el
almacenamiento de los triacilgliceroles.
La existencia de las isoenzimas, enzimas que catalizan la misma reacción pero
que están codificadas por diferentes genes y tiene diferentes propiedades cinéticas o
reguladoras, es una intrigante manifestación de la especialización de los tejidos y de
los compartimentos subcelulares.

1. 3 Consideraciones termodinámicas
El conocimiento de la ubicación de una vía metabólica y la enumeración de sus
sustratos y productos no necesariamente revela como funciona una vía como parte
de una red más grande de procesos bioquímicos interrelacionados. Es también
necesario apreciar cuan rápido la vía puede generar su producto final y también,
como está regulada la actividad de la vía en la mediada que cambian las
necesidades de la célula. Las conclusiones acerca de la producción de una vía y de

5
Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

su potencial regulación pueden obtenerse a partir de la información sobre la


termodinámica de cada paso catalizado por una enzima.
Recuerde que el cambio de energía libre (∆G) de un proceso bioquímico, como
por ejemplo la reacción
A + B ÅÆ C + D
se relaciona con el cambio de la energía libre estándar (∆G°') y de las
concentraciones de los reactivos y de los productos.
En el equilibrio ∆G = 0, de este modo, el valor de ∆G°' puede calcularse a partir
de la constante de equilibrio y viceversa.
Cuando los reactivos se encuentran presentes a valores cercanos a sus valores
del equilibrio, [C]eq[D]eq/[A]eq[B]eq ≈ Keq y ∆G ≈ 0. Esto es lo que ocurre en muchas
reacciones metabólicas, que se dice que están cerca del equilibrio. Dado que sus
valore de ∆G son cercanos a cero, pueden revertirse fácilmente cambiando la
relación entre los productos y los reactivos. Cuando los reactivos están en exceso
respecto de sus concentraciones del equilibrio, la reacción neta procede en la
dirección hacia adelante hasta que el exceso de reactivos se haya convertido en
productos y se alcance el equilibrio. De manera contraria, cuando los productos
están en exceso, la reacción neta procede en la dirección inversa, de modo tal de
convertir a los productos en reactivos hasta que se alcance nuevamente la relación
de concentraciones del equilibrio. Las enzimas que catalizan las reacciones
cercanas al equilibrio tienden a actuar en forma rápida para restablecer las
concentraciones del equilibrio y las velocidades netas de dichas reacciones son
reguladas efectivamente por las concentraciones relativas de los sustratos y de los
productos.
Otras reacciones metabólicas funcionan lejos del equilibrio, es decir, son
irreversibles. Esto se debe a que la enzima que cataliza dicha reacción tiene
insuficiente actividad catalítica (la velocidad de la reacción que ella cataliza es
demasiado lenta) como para permitir que la reacción llegue al equilibrio. Por lo tanto,
los reactivos se acumulan en gran exceso respecto de sus concentraciones del
equilibrio, y entonces ∆G << 0. En consecuencia, los cambios en la concentraciones
de los sustratos tiene un efecto relativamente pequeño sobre la velocidad de una
reacción irreversible; la enzima se encuentra esencialmente saturada. Solo los
cambios en la actividad de la enzima, a través de interacciones alostéricas, por
ejemplo, pueden alterar esta velocidad en forma significativa.
La comprensión del flujo (la velocidad del flujo) de los metabolitos a través de
una vía requiere del conocimiento de cuales son las reacciones que funciona cerca
del equilibrio y cuales lejos de este. La mayoría de las enzimas en una vía
metabólica operan cerca del equilibrio y por lo tanto, tienen velocidades netas que
varían con las concentraciones de sus sustratos. Sin embargo, ciertas enzimas que
operan lejos del equilibrio se encuentran ubicadas estratégicamente en vías
metabólicas. Esto tiene varias implicancias importantes:
1. Las vías metabólicas son irreversibles. Las reacciones altamente
exergónicas (con ∆G << 0) son irreversibles; es decir, llegan a completarse. Si
esta reacción es parte de una vía de múltiples pasos, le confiere direccionalidad
a la vía; esto es, hace que la vía completa sea irreversible.
2. Cada vía metabólica tiene un primer paso comprometido. A pesar de
que la mayoría de las reacciones de una vía metabólica funcionan cerca del
equilibrio, existe en general una reacción irreversible (exergónica) cercana al

6
Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

comienzo de la vía que "compromete" a su producto para que continúe hacia


delante en la vía (de modo similar al agua que paso el dique y que luego no
puede retornar)
3. Las vías catabólicas y anabólicas difieren entre sí. Si un metabolito se
convierte en otro metabolito por medio de un proceso exergónico, debe
suministrarse energía libre para convertir al segundo metabolito nuevamente en
el primero. Este proceso energéticamente "ascendente" requiere una vía
diferente para al menos uno de los pasos de la reacción.
La existencia de rutas de interconversión independientes, es una propiedad
importante de las vías metabólicas porque permite el control independiente de los
dos procesos. Si la célula requiere el metabolito 2, es necesario "apagar" la vía
de 2 a 1 mientras que se "enciende" la vía de 1 a 2. Este control independiente
sería imposible sin la existencia de las diferentes vías.

2. Regulación y control metabólico


Los organismos vivos, son desde el punto de vista termodinámico sistemas
abiertos que tienden a mantener un estado estacionario más que a llegar al equilibrio
(la muerte para los organismos vivos). De este modo, el flujo (velocidad de la
corriente) de los intermediarios a través de una vía metabólica es constante; es
decir, las velocidades de síntesis y degradación de cada intermediario de una vía lo
mantienen a una concentración constante. La regulación del estado estacionario
(homeostasis) debe ser mantenida frente a los cambios en el flujo a través de la vía
en respuesta a los cambios en la demanda.
Los términos control metabólico y regulación metabólica se utilizan usualmente
en forma indistinta. Sin embargo, estos procesos se diferencian entre sí:
Regulación metabólica es el proceso por el cual se mantiene en el estado
estacionario la corriente de metabolitos a través de una vía.
Control metabólico es la influencia que se ejerce sobre las enzimas de una vía
en respuesta a una señal externa para alterar el flujo de los metabolitos.

2.1 Homeostasis y control metabólico


Existen dos razones por las que debe controlarse el flujo metabólico.
I. Para proporcionar los productos a la velocidad a la cual se necesitan, es decir,
balancear el abastecimiento y la demanda.
II. Para mantener, dentro de un rango estrecho, las concentraciones del estado
estacionario de los intermediarios en una vía (homeostasis).

Los organismos mantienen la homeostasis por varias razones:


1. En un sistema abierto, como el metabolismo, el estado estacionario es el
estado de máxima eficiencia termodinámica.
2. Muchos intermediarios participan en más de una vía, de modo tal que el
cambio en sus concentraciones pueden alterar un delicado balance.
3. La velocidad a la cual puede responder una vía a una señal de control es
lenta si están involucrados grandes cambios en la concentración del
intermediario.

7
Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

4. Los grandes cambios en las concentraciones de los intermediarios pueden


tener efectos deletéreos en las propiedades osmóticas celulares.

Las concentraciones de los intermediarios y el nivel del flujo metabólico al cual


se mantiene una vía varían de acuerdo a las necesidades del organismo, a través de
un sistema altamente sensible de controles precisos.

Flujo metabólico
Dado que una vía metabólica es una serie de reacciones catalizadas por
enzimas, lo más fácil es describir el flujo de metabolitos a través de una vía
considerando los pasos de las reacciones en forma individual.

El flujo de los metabolitos, J, a través de cada


paso de una reacción es la velocidad de la reacción
hacia adelante, vf, menos la velocidad de la reacción
inversa, vr :
J = vf – vr

En el equilibrio, por definición, no hay flujo (J = 0), a pesar de que vf y vr pueden


ser bastante grandes. En el otro extremo, en las reacciones que están bastante lejos
del equilibrio, vf >> vr, de modo tal que, el flujo es esencialmente igual a la velocidad
de la reacción hacia adelante, J ≈ vf. El flujo a todo lo largo de una vía en estado
estacionario es constante y esta determinado (generado) por el paso (o los pasos)
que determina la velocidad de la vía. En consecuencia, el control del flujo a través de
una vía metabólica requiere: (1) que el flujo a través de este paso generador de
flujo varíe en respuesta a los requerimientos metabólicos del organismo y (2) que
este cambio en el flujo sea comunicado a lo largo de toda la vía para mantener el
estado estacionario.
La descripción clásica del control y de la regulación metabólica es que cada vía
metabólica tiene un paso limitante de la velocidad y está regulado mediante el
control de esta enzima esencial. Estas enzimas, llamadas reguladoras, son casi
invariablemente enzimas alostéricas sujetas a inhibición por retroalimentación y a
menudo, están también controladas por modificaciones covalentes.

Mecanismos de control del flujo


El flujo a través de un paso(s) determinante de la velocidad de una vía puede
ser alterado por varios mecanismos:
1. Control alostérico: Muchas enzimas son controladas alostéricamente por
efectores que, a menudo, son sustrato, productos o coenzimas de la vía pero no
necesariamente de la enzima en cuestión (regulación por retroalimentación).

8
Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

2. Modificación covalente: Muchas enzimas que regulan los flujos de la vías


poseen sitios específicos que pueden ser fosforilados y desfosforilados
enzimáticamente en residuos de Ser, Treo y/o Tir, o modificadas covalentemente de
algún modo. Tales procesos de modificación enzimática, que se hallan sujetos a
control, alteran en gran medida las actividades de las enzimas modificadas.

3. Ciclo de sustrato: Si vf y vr representan las velocidades de dos reacciones


opuestas que no están en el equilibrio catalizadas por diferentes enzimas, vf y vr
pueden variar en forma independiente. El flujo a través de este ciclo de sustrato es
más sensible a las concentraciones de los efectores alostéricos que el flujo a través
de una reacción simple que no está en el equilibrio ni tiene una reacción opuesta.

4. Control genético: Las concentraciones de las enzimas, y por lo tanto las


actividades enzimáticas, pueden ser alteradas por la síntesis de proteínas en
respuesta a las necesidades metabólicas.

Los mecanismo 1 a 3 pueden responder rápidamente a los estímulos externos


(dentro de segundos o minutos), y por lo tanto se clasifican como mecanismos de
control a "corto plazo". El mecanismo 4 responde más lentamente a las condiciones
cambiantes (dentro de horas o días en los organismos superiores) y por lo tanto son
referidos como mecanismos de control a "largo plazo".