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FISIOLOGIA CELULAR
Fernando Zeledón S. *
Carlos Escalante G. **
Orlando Morales M. ***
Edgar Méndez J ****
injertos coronarios mediante cirugía, fisiología celular y molecular para estas mismas células inyectadas en
el transplante cardiaco y la terapia poder integrar los futuros conoci- el miocardio se convierten en
biomecánica (tales como los mientos que emergen día a día en miocitos.14 Las células madre se
marcapasos biventriculares o los esta nueva disciplina; y una segun- pueden clasificar según su potencial
desfibriladores internos). No obs- da parte y tercera parte, en donde de diferenciación: las células madre
tante, mientras estas terapias han se comentan recientes resultados totipotenciales son capaces de
mostrado disminuir la progresión de clínicos (ya en humanos) de la te- producir tejido embrionario y
la insuficiencia cardiaca lentamente rapéutica con células madre, ade- extraembrionario: y en consecuencia
y promover mejoras clínicas, más de algunas consideraciones un organismo completo ( a partir de
ninguna de las estrategias citadas técnicas a la hora de realizar dicha un blastocisto y células );las células
“repara” la causa principal que terapia. madre pluripotenciales tienen la
desencadenó la enfermedad, cual es habilidad de diferenciarse a tejidos
el daño de cardiomiocitos, células ¿Qué es una Célula Madre? procedentes de cualquiera de las
endoteliales y músculo liso del tejido Una célula madre (CM) comparte tres capas embrionarias y, por
cardiaco, con la subsecuente dentro de su definición las siguien- último, las células madre mul-
pérdida de miocitos contráctiles, el tes dos características: la tipotenciales, son capaces de dife-
desencadenamiento del remodelado capacidad de diferenciarse dentro renciarse en distintos tipos celulares
ventricular y por último, la falla como de un amplio espectro de tipos procedentes de la misma capa
bomba del corazón. 1,50 Es de esta celulares y la capacidad de embrionaria(52). (Gráfico 1)
forma, que la insuficiencia cardiaca renovarse ellas mismas.14 Las células madre se pueden dife-
continúa siendo el principal problema Además, el principio biológico que renciar entre ellas por marcadores
no resuelto en medicina y hasta subyace el uso de CM es el de superficie que cumplen distintas
hace algunos años atrás, debido al fenómeno de diferenciación funciones biológicas en el micro-
aumento en los factores de riesgo dirigida por tejido; es decir, células ambiente intra y extracelular. Las
cardiovasculares en la población madre aisladas del tejido hepático más importantes se resumen en el
mundial, no se vislumbraba un mejor y reinyectadas en el hígado llegan gráfico 1(46).
futuro en la terapéutica de nuestro a ser hepatocitos, mientras que
gran enemigo. 1 Sin embargo, con el
nacimiento de la “medicina
regenerativa”, la cual está
emergiendo como un campo
multidisciplinario involucrando a
biólogos celulares y moleculares,
patólogos, embriólogos, bioinge-
nieros y clínicos, se abren nuevos
horizontes para el tratamiento en
base a la terapia con células madre
y, por lo tanto, nuevas esperanzas
para los enfermos. En esta revisión,
se trata este interesante tema en
tres partes: la primera que involucra
algunos conceptos básicos en
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fibronectinas. La adhesión podría ser el aumento de las MMP-9 y de la juegan un papel fundamental en la
importante no solamente en beta integrina CD11. 3,29 vasculogénesis, en donde el factor
mantener a la célula en un micro- 4) La interacción entre la de crecimiento vascular y endotelial
ambiente permisivo, sino también en quimioquina Factor Derivado del podría desarrollar, en parte, sus
proveer sinergismo, sobrevivencia Estroma (SDF-1) y su receptor, el funciones por este mecanismo. La
mediada por integrinas y señales CXCR4 toma gran importancia en la regeneración miocárdica, tras un
proliferativas. Por otro lado, el SCF movilización de células madre desde evento isquémico, es un mecanismo
es un potente agente que promueve la médula ósea; ya que el SDF-1 es que se ha hipotetizado ser mediado
la movilización de las CMH desde la inactivado por las enzimas antes en parte por células derivadas de la
médula ósea hacia la sangre descritas y esto permite el aumento médula ósea. A su vez, se ha
periférica.(29) de la expresión del CXCR4 en la demostrado el aumento de la ex-
2) El c-kit es un receptor tirosin membrana plasmática de las células presión del SDF-1 en el miocardio
kinasa, y estructuralmente el dominio madre, fenómeno que desencadena lesionado, sobre todo en los miocitos
extracelular puede ser dividido en señales de transducción en las de la penumbra. Además, cuando no
cinco regiones semejantes a las CMH, que permiten su egreso desde existe isquemia cardiaca, no se
inmunoglobulinas, de las cuales las la médula ósea hacia la sangre sobreexpresa el SDF- 1 y las CM no
primeras tres regiones se unen al periférica. (43). Ya una vez que las sufren anidamiento en el tejido
SCF, induciendo la ho- CMH se encuentran en la circulación cardiaco. Las células progenitoras
modimerización del receptor y las sistémica; se ha visto que por el endoteliales, un tipo de célula madre
subsiguientes cascadas en la señal contrario, éstas presentan una derivada de la médula ósea, poseen
de transducción, tales como la auto disminución en la expresión de el receptor CXCR4 en su membrana
fosforilación del c-kit, el P13 Kinasa, CXCR4, y en caso de que celular y ante un proceso
el JAK-STAT, la familia Src, las vías permanecieran con una alta inflamatorio en el miocardio, se
Ras-Raf-MAP kinasas. (12) expresión en la superficie celular de secreta el factor inducido por la hi-
3) En el proceso de movilización de este receptor, las CMH se dirigen poxia (HIF-1, por sus siglas en in-
las CMH se da una liberación de nuevamente hacia la médula ósea o glés) que aumenta la expresión del
enzimas proteolíticas por los se promueve el fenómeno de SDF-1 y tal proceso es sinergizado
neutrófilos. Entre estas proteínas anidamiento, en los diferentes tejidos por la administración exógena del
catalíticas se encuentran las meta- periféricos, tales como el SDF-1, que promueve la angiogé-
loproteinasas (MMP), elastasas y corazón.(43). El SDF-1 alfa, es nesis.(43). No obstante, la interac-
catepsinas, cuya función es escindir expresado por múltiples células, ción entre el SDF-1/CXCR4 también
moléculas de anclaje que unen a las tales como cardiomiocitos, hepa- se encuentra involucrada en la
células madre al estroma del micro tocitos, células endoteliales, células proliferación de células de músculo
ambiente en la médula ósea. Por del bazo y del riñón. Contrario de lo liso y la oclusión vascular por
ejemplo, la unión del VLA-4 y su que sucede con otras quimioquinas, aterosclerosis desencadenada por
receptor, una molécula de adhesión, las cuales son inducidas por un ateroma, lo cual es claramente
denominada VCAM-1 (que se procesos inflamatorios, el SDF-1 lo deletéreo para la fisiología cardiaca.
encuentra en las células del hace constitutivamente, lo que indica Paradójicamente, la interacción de
estroma), es degradada ante un su importancia fisiológica en la estas moléculas al parecer también
proceso inflamatorio en el cual los homeostasia orgánica y en la promueven la estabilidad de la placa,
neutrófilos pasan a un estado de ac- hematopoyesis. De hecho, esta y evitan por otro lado que
tivación; a su vez, la IL-8 fomenta quimioquina y su receptor ocurra un síndrome coronario
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sidentes: Su función en la ho- mo de tejido cardiaco y en la corazones de rata. Entre las CMC
meostasia celular cardiaca y su mayoría de estos, el aislamiento más recientemente identificadas se
potencial en la regeneración se basa en la ausencia de encuentran las que expresan el
miocárdica receptores para cardiocitos, marcador islet-1 (isl-1). Durante el
La visión del corazón como un ór- músculo liso o marcadores desarrollo, las células isl-1+ contri-
gano postmiótico ha cambiado en los endoteliales, y en la presencia de buyen a la formación del tracto de
últimos años a partir de la iden- marcadores de células primitivas. salida de los ventrículos y atrios.
tificación del recambio de miocitos y Ejemplos incluyen células que Laugwitz et al.(25) demostraron que
de la presencia de células madre expresan el c-kit, el antígeno de una población de células isl-1+
progenitoras residentes en el cora- células madre (Sca1) (pero no el c- persisten en los corazones neona-
zón adulto de mamíferos.(26) (figura kit), o células que expresan la tales, con la expresión de factores
3). proteína de transporte de tipo de transcripción cardiacos, tales
ABC, denominada Abcg2, las como el Nkx2.5 y el GATA4, pero no
Antes de estos hallazgos, el único cuales presentan concentraciones el Sca-1,CD31 o el c-kit. Todas estas
potencial terapéutico para el corazón bajas en el c-kit y son Sca-1+. células en teoría mantienen la
lesionado estaba basado en la Gracias a este transportador de homeostasia cardiaca, y restablecen
preservación de los miocitos re- membrana, estas células, al admi- día con día los miocitos que mueren
manentes. No obstante, siempre se nistrárseles el marcador denomi- por apoptosis o eventos isquémicos.
produce un remodelado adverso que nado Hoechst 33342, lo excluyen, No obstante, la cantidad de las CMC
deprime la función cardiaca. Se es decir, lo transportan desde el con respecto a la cantidad de células
pensaba que la única forma de espacio intracelular al extracelular, que mueren por infartos cardiacos
compensación ante la disminución por lo que ante una citometría de son pocas y dicho potencial
de la masa cardiaca, era que los flujo, se ubican en la periferia, por regenerativo, por lo tanto, se
cardiomiocitos que sobrevivían al lo que a estas células madre se les encuentra en desventaja numérica.
evento isquémico primario, res- ha llamado “poblaciones de al Sin embargo, estas CMC presentan
pondieran con hipertrofia y no con lado”. Beltrami et al.(6) fueron los receptores para diversas citoquinas,
hiperplasia. Por lo tanto, el tejido primeros en aislar células c-kit + tales como el HGF y el factor de
cardiaco muerto era reemplazado del miocardio adulto de ratas. crecimiento semejante a la insulina
por tejido fibrótico, el cual no posee Análisis histológicos demostraron (IGF, por sus siglas en inglés), que
capacidades contráctiles y que estas células se encontraban al administrárseles en cultivo,
contribuye de esta forma, a la dis- distribuidas en pequeñas islas, en fomenta la sobrevivencia,
minución de la función cardiaca. el intersticio entre los cardiocitos a proliferación y diferenciación.
La idea de que existían células ma- través del miocardio ventricular y Además, la activación de c-met y del
dre cardiacas (CMC) en humanos, atrial, con una densidad mayor en IGER (receptores para el HGF y el
se fundamentó inicialmente en la la base y ápex cardiaco. Estas IGF, respectivamente) en estas
presencia de nuevos cardiomiocitos CMC mostraron características de células primitivas, resultan en la
en corazones transplantados mujer, autorrenovación, clonogenicidad y inducción de un grupo de integrinas
en receptores hombres y los multipotencialidad, y dan origen a que podrían estar involucradas en la
corazones de pacientes con los tres diferentes fenotipos cardia- activación, movilización y
estenosis aórtica.(26,6,36) Estudios cos, es decir, cardiomiocitos, célu- crecimiento de las CMC, y
han demostrado que existen las endoteliales y células de mús- eventualmente podrían ser un arma
alrededor de 4000 CMC por gra- culo liso y después de la inyección terapéutica.(33). Otro aspecto en el
directa regeneraron miocardio en
217 REVISTA MEDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMERICA