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CAPÍTULO

ONCE

TRASPLANTE

TRASPLANTE PULMONAR Y CARDIOPULMONAR 525

Técnica y selección de los pacientes

Técnicas quirúrgicas Selección de pacientes

525

525

Lesión por isquemia-reperfusión

Rechazo hiperagudo

Rechazo agudo

526

526

526

525

Patogenia 526

Características anatomopatológicas

Manifestaciones radiológicas

Manifestaciones clínicas

Pruebas funcionales respiratorias

527

528

Bronquiolitis obliterativa

528

Patogenia 528 Características anatomopatológicas

Manifestaciones radiológicas

529

527

528

529

Manifestaciones clínicas

Diagnóstico

530

530

Neumonía criptógena organizativa Trastorno linfoproliferativo

530

postrasplante 531

Infección 531

Bacterias

532

Virus

532

Hongos

532

Recidiva de la enfermedad primaria

533

Complicaciones pleurales Complicaciones bronquiales

Complicaciones vasculares pulmonares 534 Función pulmonar postrasplante Pronóstico 534

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA

533

533

534

534

Edema pulmonar

Hemorragia alveolar difusa Enfermedad de injerto contra

huésped 535 Síndrome de neumonía idiopática Síndrome de toxicidad pulmonar retardada 536

Bronquiolitis obliterativa

535

535

536

535

Bronquitis linfocítica

536

Infección 536 Otras complicaciones

537

Pruebas de función respiratoria

TRASPLANTE HEPÁTICO

Calcificación pulmonar

Trombosis pulmonar

Hipoxemia

537

537

538

538

537

G racias en gran medida al progresivo conocimiento de los mecanismos inmunitarios del rechazo de los órganos y al desarrollo de potentes fármacos inmunosupresores, el

trasplante se ha convertido en una forma de tratamiento impor- tante para muchas enfermedades. Estas intervenciones han mejo- rado la calidad y la duración de la vida de muchos pacientes pero, no obstante, a menudo van acompañadas de importantes efectos secundarios. Como sería de esperar, la necesidad de evitar el rechazo del injerto mediante la inmunosupresión quimiotera- péutica se asocia a un riesgo notable de infecciones, a menudo graves y causadas por microorganismos oportunistas. Además, muchos pacientes presentan diversas complicaciones pulmonares no infecciosas, que son más frecuentes en los receptores de tras- plantes pulmonares, cardiopulmonares y de médula ósea.

TRASPLANTE PULMONAR Y CARDIOPULMONAR

Desde mediados de los ochenta el trasplante pulmonar y cardio- pulmonar ha pasado de ser una técnica experimental a convertirse en una modalidad terapéutica indicada para varios cuadros pul- monares que serían mortales sin él, y de los que los más frecuentes son la fibrosis pulmonar idiopática, la fibrosis quística, la EPOC (incluido el enfisema por deficiencia de α 1 -antiproteasa) y la hiper- tensión pulmonar idiopática. Entre 1995 y 2001 se comunicaron al registro de la International Society for Heart and Lung Transplanta- tion casi 9.000 trasplantes unipulmonares o bipulmonares 1 . El número de trasplantes cardiopulmonares es mucho menor y, en realidad, ha disminuido hasta el punto de que en la actualidad se hacen menos de 100 al año. Por desgracia, la cifra de órganos dis- ponibles para la donación es escasa, y tanto el tiempo de espera para el trasplante como el número de pacientes que fallecen mien- tras se encuentran en esta lista de espera han aumentado 2 .

Técnica y selección de los pacientes

Técnicas quirúrgicas

Para el trasplante de pulmón se utilizan cuatro estrategias quirúr- gicas principales: trasplante unipulmonar, trasplante bilateral secuencial, trasplante cardiopulmonar y trasplante de lóbulos pro- cedentes de donantes vivos 2 . El trasplante unipulmonar resulta adecuado para la mayoría de los pacientes y es preferible al bilate- ral por su mayor facilidad técnica y porque permite ampliar el número total de intervenciones. Se ha utilizado con resultados satisfactorios en pacientes con hipertensión pulmonar primaria, incluso en presencia de insuficiencia ventricular derecha 3 , y en el enfisema avanzado 4 . El trasplante pulmonar bilateral es necesario para los pacientes que tienen enfermedad pulmonar séptica 5 y es el preferido en algunos centros para pacientes jóvenes con EPOC 6 . El trasplante cardiopulmonar es el idóneo en los pacientes que tienen complejo de Eisenmenger sin alteraciones cardíacas corregibles, enfermedad pulmonar con enfermedad cardíaca no relacionada con aquélla y en la hipertensión pulmonar tromboembólica cróni- ca cuando no es posible la tromboendarterectomía 7 . La experien- cia sobre el trasplante lobular bilateral de donantes vivos emparen- tados es limitada pero favorable en pacientes con fibrosis quística 8 .

Selección de pacientes

En la tabla 11-1 se recogen las recomendaciones generales para la selección de los pacientes. Resulta difícil establecer el momento de la remisión del paciente al centro de trasplantes y hay que prever al menos uno a dos años de demora durante los que es probable que permanezca en la lista de espera. La esperanza de que el tras- plante alargue la vida del paciente ha hecho que se hayan estable- cido cálculos de supervivencia para enfermedades concretas. En realidad, estas previsiones son imperfectas y están en evolución 9, 10 .

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Trasplante

TABLA 11-1. Criterios de selección para los receptores de trasplantes pulmonares

1. Edad inferior a 65 años para el trasplante unipulmonar y de 60 años para el trasplante bipulmonar

2. Enfermedad pulmonar terminal con esperanza de vida inferior a 12 a 18 meses

3. Ausencia de otras enfermedades médicas importantes (incluida la seropositividad para el VIH)

4. Estado de nutrición aceptable (tanto la obesidad como la desnutrición importantes son contraindicaciones relativas)

5. Ambulante con posibilidad de rehabilitación

6. Perfil psicológico y cumplimiento demostrado de los protocolos médicos, abstinencia de consumo de cigarrillos y de abuso de otras drogas durante al menos 6 meses y buen sistema de apoyo emocional y logístico

7. Ausencia de microorganismos multirresistentes en el cultivo de esputo

8. Ausencia de cirugía torácica mayor previa

9. Recursos económicos adecuados para el trasplante y el tratamiento postoperatorio

Tomado de Fraser RS, Müller NL, Colman NC, Paré PD: Fraser and Pare’s Diagnosis of Diseases of the Chest, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1999.

En último término, la decisión de enviar al paciente podría estar tan relacionada con la percepción que éste tenga de su calidad de vida como con el cálculo que hace el médico de su duración 11 . Es imprescindible que el enfermo sea capaz de participar en un pro- grama de rehabilitación preoperatoria, participación que puede

ayudar a optimizar la situación del paciente antes del trasplante y

a acortar la recuperación postoperatoria y que sirve como indica-

dor de la motivación y del futuro cumplimiento del protocolo médico tras el trasplante. Se han publicado las enfermedades médicas generales que ejercen impacto sobre la elegibilidad y las directrices específicas de las enfermedades para el trasplante 12 .

Lesión por isquemia-reperfusión

La lesión pulmonar producida por la isquemia-reperfusión durante el proceso del trasplante (la «respuesta de reimplanta- ción pulmonar») se debe a una lesión del epitelio alveolar y del

endotelio; desde el punto de vista clínico se caracteriza por ede- ma pulmonar e hipoxemia y aparece en las 72 horas siguientes al trasplante pulmonar 13 . Suele comenzar en las primeras 24 horas

y progresa hasta alcanzar su punto máximo en 4 a 7 días 14 . La lla-

mada insuficiencia primaria del injerto, que ocurre en aproxima- damente el 15% de los pacientes y que a menudo conduce a la muerte o a la necesidad de una ventilación mecánica prolongada, se considera su forma más grave. La respuesta de reimplantación también se ha asociado a un riesgo mayor de aparición y progre- sión de bronquiolitis obliterativa y de insuficiencia tardía del injerto 15 . El diagnóstico de la lesión pulmonar inducida por la isquemia-reperfusión sólo debe considerarse tras haber excluido las demás causas de enfermedad del espacio aéreo, tales como la sobrecarga de volumen, el rechazo agudo, la infección, la insufi- ciencia cardíaca izquierda y la obstrucción venosa pulmonar 16 . La lesión pulmonar durante el proceso del trasplante depende sobre todo de los neutrófilos activados, que lesionan el endotelio de los capilares alveolares y producen acumulación de líquido en los espacios aéreos adyacentes 17 . La gravedad de la lesión endote- lial depende de la FIO 2 , la temperatura y el grado de insuflación pulmonar durante el transporte y del uso de circulación extra- corpórea durante la cirugía 14 ; en las condiciones actuales de con- servación y reperfusión no parece que el tiempo de isquemia influya en su aparición 18 . Por otra parte, factores biofísicos, tales

como el mantenimiento de la distensión vascular durante el tiem- po de isquemia 19 y la presión de reperfusión 20 , también podrían influir en la gravedad de la lesión. La patogenia de la lesión endo- telial depende de varios procesos entre los que se encuentran la mayor adherencia y activación de los neutrófilos, la formación de especies reactivas del oxígeno y la elaboración de citocinas proin- flamatorias (sobre todo de interleucina-8 21 ), que pueden proce- der del donante 22 . La disminución de la producción de surfactan- te debida a la lesión del epitelio alveolar podría alterar también el intercambio gaseoso 23 . Las alteraciones histológicas de los casos leves de lesión por reperfusión incluyen edema y congestión del espacio aéreo y de los tabiques alveolares 24 , mientras que en los casos graves el aspecto es el de una lesión alveolar difusa. En los espacios aéreos pueden identificarse tapones de tejido fibroelástico varias sema- nas después del trasplante, como reflejo de la organización del exudado 25 . Las manifestaciones radiológicas son inespecíficas y similares a las que se observan en los pacientes que tienen insuficiencia ven- tricular izquierda, sobrecarga de líquido y rechazo agudo 26, 27 . Oscilan entre una veladura perihiliar sutil y una consolidación parcheada o confluente del espacio aéreo que afecta sobre todo a los campos pulmonares medios e inferiores. Otras imágenes habi- tuales son el engrosamiento peribronquial y perivascular y un patrón reticular. Es típico que las alteraciones de la radiografía de tórax comiencen a aparecer en las 24 horas siguientes al trasplan- te, alcancen su máxima intensidad en el tercer o cuatro días y ter- minen por desaparecer entre los días 5 y 14 del postoperatorio.

Rechazo hiperagudo

Es típico que el rechazo hiperagudo se produzca en los minutos siguientes al restablecimiento de la perfusión pulmonar y su cau- sa son los aloanticuerpos preformados que se unen al órgano del donante y activan el complemento 28 . Esta alteración es poco fre- cuente en los receptores de trasplante pulmonar y desde el punto de vista histológico se manifiesta por lesión alveolar difusa, infil- tración por neutrófilos y presencia de IgG en los espacios y tabi- ques alveolares, identificable mediante fluorescencia 29-31 . El criba- do en la sangre del receptor de los anticuerpos anti-HLA que se han formado a consecuencia de una exposición previa a aloantí- genos y la comprobación de la compatibilidad ABO han elimina- do en la práctica esta complicación como causa de pérdida pre- coz de la función del injerto.

Rechazo agudo

El rechazo agudo es una complicación casi constante del tras-

plante pulmonar y es una causa importante de morbilidad 32 . Aunque la reacción puede verse ya a los 3 días de la intervención, lo habitual es que sus primeras manifestaciones ocurran pasadas

1 o 2 semanas. Aproximadamente el 60% de los casos se produce

durante los 3 primeros meses tras la intervención y es raro obser- var un rechazo después de 4 años 33 . La pequeña proporción de pacientes que no muestran signos clínicos de rechazo durante los

4 primeros meses después del trasplante suele permanecer libre de esta complicación 34 .

Patogenia

El rechazo agudo es una respuesta inmunitaria de tipo predomi- nantemente celular que se debe a la activación y proliferación de los linfocitos T efectores dirigidos contra el complejo HLA (com-

plejo de histocompatibilidad principal [CHP]) de las células del donante 35 . De forma más específica, los linfocitos T CD8 + del receptor reconocen las moléculas de clase I del CHP del donante y, tras diferenciarse bajo la influencia de las citocinas secretadas por los linfocitos T colaboradores, provocan la lisis directa de las células endoteliales y epiteliales del injerto 28 . Como sería de espe- rar, existe una fuerte relación entre el riesgo de presentar esta complicación y la falta de compatibilidad de los loci HLA 36, 37 .

Características anatomopatológicas

Aunque las manifestaciones histológicas del rechazo pulmonar agudo se superponen en cierta medida a las de otros cuadros (p. ej., infecciones) 38 , son lo bastante características como para permitir un diagnóstico fiable en la mayoría de los casos 39 . Estas alteraciones varían dependiendo de la gravedad del rechazo y se han propuesto sistemas de graduación que reflejan estas variacio- nes (tabla 11-2) 39 . Lo más frecuente es encontrar rechazos míni- mos o leves, siendo raros los rechazos graves. La principal alteración es un infiltrado por células mononu- cleares que en los grados más bajos afecta sobre todo al tejido intersticial que rodea las vénulas, las arteriolas y las arterias y venas de pequeño calibre. La afectación vascular suele ser par- cheada y se recomienda obtener un mínimo de cinco biopsias transbronquiales para una valoración adecuada 40 . En los casos gra- ves, el infiltrado inflamatorio se extiende por la pared de los vasos hasta afectar al endotelio («endotelitis») y al intersticio alveolar adyacente (figura 11-1). Los espacios aéreos no suelen afectarse salvo en los casos graves, en los que puede constatarse necrosis de los tabiques alveolares acompañada de hemorragia, un exudado proteináceo, membranas hialinas e infiltración por neutrófilos.

CAPÍTULO

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Trasplante

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TABLA 11-2. Fórmula de trabajo para la clasificación y gradación del rechazo de los aloinjertos pulmonares

Rechazo agudo Grado 0 – Ninguno Grado 1 – Mínimo Grado 2 – Leve Grado
Rechazo agudo
Grado 0 – Ninguno
Grado 1 – Mínimo
Grado 2 – Leve
Grado 3 – Moderado
Grado 4 – Grave
Rechazo crónico de
las vías respiratorias:
}
{
Inflamación de la vía
respiratoria:
con/sin
linfocíticas
bronquitis y
bronquiolitis
bronquiolitis obliterativa
a. Activo
b. Inactivo
Rechazo crónico vascular:
esclerosis vascular acelerada
del injerto

Adaptado de Yousem A: A perspective on the revised working formulation for the grading of lung allograft rejection. Transplant Proc 28:477, 1996. Reproducido con autorización de Appleton & Lange, Inc.

Manifestaciones radiológicas

Las alteraciones radiológicas incluyen un patrón reticular inters- ticial fino, líneas septales, opacidades en vidrio esmerilado, con- solidaciones parcheadas o confluentes del espacio aéreo y derra- mes pleurales nuevos o crecientes (figura 1-2) 41 . Las alteraciones parenquimatosas tienden a afectar sobre todo a los campos pul- monares medios e inferiores 42 y son más probables cuando el rechazo ocurre en las primeras fases de la evolución postoperato- ria que cuando aparece más tarde 43 . Las manifestaciones más fre- cuentes en la TCAR incluyen áreas localizadas, parcheadas o amplias de atenuación en vidrio esmerilado, líneas septales y

A B
A
B

FIGURA 11-1

Trasplante pulmonar: rechazo agudo. La pared de la arteria pulmonar de pequeño calibre (A) muestra un engrosamiento moderado por edema e infiltración de células inflamatorias, algunas de las cuales se extienden a los tabiques alveolares adyacentes. En una imagen a mayor aumento (B) se observan algunas células inflamatorias con núcleos grandes de forma algo irregular («linfocitos transformados»); algunas células se encuentran íntimamente asociadas al endotelio («endotelitis»). (Tomado de Fraser RS, Müller NL, Colman NC, Paré PD: Fraser and Paré’s Diagnosis of Diseases of the Chest, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1999.)

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Trasplante

528 CAPÍTULO 11 ■ Trasplante FIGURA 11-2 Rechazo agudo de un trasplante pulmonar. Una mujer de

FIGURA 11-2

Rechazo agudo de un trasplante pulmonar. Una mujer de 62 años recibió un trasplante pulmonar derecho por enfisema. La radiografía posteroanterior de tórax realizada 6 días después (A) muestra un leve engrosamiento intersticial, sobre todo en la región perihiliar derecha y en el lóbulo inferior izquierdo. Una radiografía obtenida 2 días más tarde (B) revela empeoramiento de las alteraciones parenquimatosas con aparición de líneas septales, opacidades en vidrio esmerilado en los campos medios derechos e inferiores izquierdos y áreas focales de consolidación. La biopsia transbronquial confirmó el diagnóstico de rechazo agudo. (Tomado de Müller NL, Fraser RS, Colman NC, Paré PD: Radiologic Diagnosis of Diseases of the Chest. Philadelphia, WB Saunders, 2001.)

derrame pleural 27, 44 . No obstante, la TCAR puede ser normal, sobre todo en los pacientes que tienen rechazo leve 44, 45 . Las imágenes radiográficas y de la TCAR del rechazo agudo son inespecíficas y similares a las de la lesión por reperfusión, de la insuficiencia cardíaca izquierda y de la infección 44, 45 . Sin embargo, las alteraciones que indican un rechazo agudo son opa- cidades nuevas o que empeoran entre 1 y 2 semanas después del trasplante, derrames pleurales nuevos o crecientes y líneas septa- les sin otros signos de insuficiencia cardíaca izquierda 27, 46 .

Manifestaciones clínicas

El rechazo pulmonar agudo se caracteriza por un cuadro clínico inespecífico de tos, disnea, fiebre, taquipnea y estertores a la aus- cultación 7 ; por tanto, para llegar al diagnóstico suele ser necesa- ria la biopsia transbronquial. Aunque el uso de la biopsia trans- bronquial de seguimiento (biopsias tomadas en ausencia de manifestaciones clínicas, funcionales o radiológicas anormales) revela con claridad que algunos episodios de rechazo no produ- cen manifestaciones clínicas 47 , no se ha demostrado que el trata- miento que se instaura a partir de los resultados de las biopsias de seguimiento mejore el pronóstico y la evolución final 48 .

Pruebas funcionales respiratorias

Una disminución persistente y superior al 10% del VEMS1 y de la CVF suele anunciar la aparición de una complicación del tras- plante. Como es lógico, la especificidad de estas alteraciones es limitada, habiéndose observado que la sensibilidad para el recha- zo agudo varía desde aproximadamente el 40% al 85% en los receptores de un solo pulmón. Los mejores resultados son los de los cambios pequeños de la CVF en los pacientes que tienen fibro- sis pulmonar subyacente, mientras que los peores se han asociado a cambios pequeños del VEMS1 en pacientes que tienen EPOC.

Bronquiolitis obliterativa

La obstrucción progresiva del flujo aéreo debida a bronquiolitis se describe hasta en el 70% de los pacientes sometidos a un tras- plante de pulmón 50 . Hasta el 55% de los afectados muere debido a esta complicación, lo que hace que sea causa más importante de fracaso tardío del injerto 51 .

Patogenia

Aunque la patogenia precisa de la bronquiolitis obliterativa (BO) es dudosa, la mayor parte de los datos apunta a una lesión de la vía res- piratoria de tipo inmunitario como mecanismo básico. De hecho, la mayoría de los autores utiliza los términos «bronquiolitis obliterati- va postrasplante» o «síndrome de bronquiolitis obliterativa» (SBO, este último referido a la disfunción pulmonar en ausencia de signos histológicos de BO y de otras razones aparentes de obstrucción del flujo aéreo) como sinónimos del rechazo crónico 52 y son numerosas las observaciones tanto clínicas como experimentales que respaldan esta hipótesis; algunas de estas observaciones son las siguientes:

1. Existe una fuerte asociación (aunque no es constante) entre la frecuencia, la gravedad y la persistencia del recha- zo agudo y el desarrollo de BO 53 .

2. En los pulmones de los receptores de trasplantes de médula ósea que presentan una enfermedad de injerto contra huésped y en los pacientes que tienen enfermedades del tejido conjun- tivo de mecanismo inmunitario como la enfermedad reuma- toide, las alteraciones anatomopatológicas son idénticas.

3. La prevalencia de la BO ha disminuido al aumentar la inmunosupresión en el período postrasplante 54 , y a veces una BO establecida mejora al incrementar la inmunosupre- sión 55 . Por el contrario, la falta de cumplimiento de las reco- mendaciones es un factor de riesgo para la aparición de BO 3 .

4.

El número de linfocitos B y T en el tejido peribronquiolar y en las luces bronquiales es mayor en los pacientes con BO que en los testigos 56 ; además, existen pruebas de que, en ausencia de infección, la presencia de una bronquitis/bron- quiolitis linfocítica es tanto una manifestación de un recha- zo agudo como un factor de riesgo para la aparición de BO 57 .

5.

El análisis de los linfocitos en la sangre periférica 58 y en el líquido del LBA 59 de algunos pacientes con BO revela pobla- ciones clonales u oligoclonales, lo que indica que su expan- sión ha sido el resultado de una respuesta a un número escaso de aloantígenos.

6.

En diversos análisis, los linfocitos obtenidos tanto por LBA 60 como por biopsia bronquial 61 de pacientes con BO demos- traron reactividad específica frente a antígenos del donante.

7.

El epitelio bronquial de los pacientes con BO muestra una expresión aumentada de antígenos del CHP de clase II cuando se compara con el de los pacientes que tienen vías respiratorias normales 62 , lo que proporciona tanto un des- encadenante como una diana para la respuesta inmunita- ria. La mayor expresión de las moléculas coestimuladoras B7-1 y B7-2 sobre las células presentadoras de antígenos incrementa esta respuesta 63 .

8.

Los linfocitos del líquido del LBA de los pacientes que tie- nen SBO reaccionan con antígenos HLA de clase I especí- ficos del donante 64 , y su presencia es proporcional a la pro- gresión de la BO 65 .

9.

La presencia de anticuerpos anti-HLA en el suero se ha asociado a un riesgo mayor de presentar BO, lo que apoya la participación de la inmunidad humoral 66 .

10.

En algunos pacientes con hiporreactividad linfocítica fren- te a los antígenos del donante no ha aparecido BO 67 .

No se conoce la vía precisa por la que estas reacciones inmu- nitarias acaban por causar la BO. Sin embargo, es posible que estimulen una respuesta inflamatoria 68, 69 que, a su vez, desenca-

CAPÍTULO

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Trasplante

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dena una fibrosis excesiva de la vía respiratoria, posiblemente mediada por citocinas tales como el factor transformador del crecimiento β 70-73 . También es posible que otros distintos mecanismos contribu- yan a la lesión de la vía aérea y a la BO posterior 52 . Se ha visto que la neumonitis/bronquiolitis por citomegalovirus (CMV) puede aumentar el riesgo de BO por incremento de la capacidad inmu- nógena del injerto 74 . También existe una correlación significativa entre la lesión por isquemia-reperfusión y la aparición del SBO 15 ; aunque el mecanismo de esta correlación es oscuro, se ha pro- puesto que la reacción inflamatoria frente a la lesión del tejido contribuiría a potenciar la expresión de los antígenos HLA.

Características anatomopatológicas

Desde el punto de vista histológico, la BO se manifiesta por un aumento excéntrico o, con mayor frecuencia, concéntrico del depósito de tejido conjuntivo entre la muscular de la mucosa y el epitelio de los bronquiolos membranosos y respiratorios proxi- males (figura 11-3) 75 . En las primeras fases de la enfermedad el tejido conjuntivo parece activo y está formado por fibroblastos separados por un estroma laxo. Cuando la enfermedad avanza el tejido fibroso adopta un aspecto maduro típico y puede llegar a ocluir por completo la luz de la vía respiratoria. Aunque a menu- do se encuentra un infiltrado inflamatorio de células mononu- cleares tanto en el tejido intersticial peribronquial como en el propio tejido fibroso, lo habitual es que sea leve. El epitelio de la vía respiratoria puede ser normal, pero lo más frecuente es que esté aplanado o muestre metaplasia epidermoide.

Manifestaciones radiológicas

La radiografía de tórax es a menudo normal. Cuando existen, las alteraciones radiográficas incluyen disminución de las marcas vasculares periféricas, ligero descenso de los volúmenes pulmo-

A B
A
B

FIGURA 11-3

Bronquiolitis obliterativa postrasplante. Una parte de la muestra de biopsia transbronquial (A) revela una ligera neumonitis intersticial y oclusión parcial de un bronquiolo de pequeño calibre por tejido fibroso, situado entre la muscular de la mucosa (flechas) y el epitelio. Una imagen tomada a mayor aumento (B) demuestra el tejido fibroso (F), en el que hay fibroblastos de aspecto activo. M, músculo. (Tomado de Fraser RS, Müller NL, Colman NC, Paré PD: Fraser and Paré’s Diagnosis of Diseases of the Chest, 4th ed. Philadelphia,WB Saunders, 1999.)

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Trasplante

A B
A
B

FIGURA 11-4

Trasplante pulmonar: bronquiolitis obliterativa. En esta imagen de TCAR en inspiración (A) se aprecia una dilatación bronquial importante y áreas de reducción de la atenuación y de la vascularización (flechas). La imagen en espiración (B) registrada a la altura de las cúpulas diafragmáticas muestra atrapamiento aéreo (flechas). La paciente era una mujer de 60 años que había recibido un trasplante de pulmón 2 años antes. (Tomado de Müller NL, Fraser RS, Colman NC, Paré PD: Radiologic Diagnosis of Diseases of the Chest. Philadelphia, WB Saunders, 2001.)

nares y a veces dilatación bronquial 76, 77 . Las imágenes de la TCAR revelan áreas de disminución de la atenuación y de la vasculari- zación, dilatación bronquial, engrosamiento de la pared bron- quial y atrapamiento aéreo (figura 11-4) 78, 89 . El indicador radiológico más sensible y exacto del SBO es la presencia de atrapamiento aéreo en la TCAR que se realiza tras una espiración máxima 80, 81 . Por ejemplo, en un estudio de 38 receptores de trasplantes cardiopulmonares, la sensibilidad del atrapamiento aéreo con afectación de más del 32% del parénquima pulmonar fue del 83% y su especificidad del 89% con respecto a la diferenciación entre los pacientes que tenían el síndrome y los que no lo tenían 80 . Sin embargo, otros grupos de investigadores han constatado una exactitud diagnóstica inferior y la importancia de la TCAR en la detección precoz de la com- plicación y en el control de los pacientes que la han presentado está controvertida 82-84 .

Manifestaciones clínicas

El tiempo medio entre el trasplante y el reconocimiento de la BO es de 6 a 12 meses 28 . La evolución clínica es variable y si bien en algunos pacientes la enfermedad comienza de manera insidiosa

y progresa con lentitud, otros presentan tanto un comienzo como

una evolución rápidos 85 . Algunos enfermos están asintomáticos y la alteración se detecta gracias a la realización sistemática de pruebas de función respiratoria y de biopsias. Los síntomas son inespecíficos e incluyen malestar general, tos seca y disnea de esfuerzo. A medida que la función pulmonar se deteriora, la dis- nea empeora. Son frecuentes las sibilancias y la opresión torácica, síntomas ambos que responden mal a la medicación broncodila- tadora 86 . Es típica la ausencia de producción de esputo, pero la colonización crónica de la vía respiratoria por Pseudomonas aeru- ginosa puede asociarse a una traqueobronquitis purulenta reci- divante 2 . En las primeras fases de la BO hay pocos signos físicos. Al- gunos pacientes presentan sibilancias al final de la inspiración y crepitantes en ambas bases. Cuando la enfermedad avanza puede haber disminución de los sonidos respiratorios, espiración pro- longada, cianosis y signos de cor pulmonale.

Diagnóstico

El diagnóstico de BO suele depender de una combinación de manifestaciones clínicas, radiológicas y funcionales. Aunque la sensibilidad descrita para la broncoscopia y la biopsia transbron- quial ha sido muy variable (entre el 15% y el 70% 50 ), estas dos técnicas suelen ser útiles para excluir las alteraciones que pueden confundirse con la BO desde el punto de vista clínico, como son

la estenosis anastomótica, la infección, la recidiva de la enferme- dad primaria y el rechazo agudo. Además, algunas alteraciones del líquido del LBA son marcadores sensibles (aunque inespecífi- cos) del SBO 89, 90 . La alteración funcional más característica de la BO es la dis- minución del VEMS1. Una fórmula de trabajo útil para la estadi- ficación clínica de la disfunción del injerto que ha logrado una aceptación general se basa en el cociente entre el VEMS1 actual y la media de los dos valores más altos medidos después del tras- plante y obtenidos con un intervalo de al menos 3 semanas 91 . Un estado de SBO potencial, «SBO 0-p», refleja una posible enferme- dad inicial que justifica una vigilancia cuidadosa; se ha definido como una disminución del VEMS1 del 10% al 19% en relación con el valor inicial, una disminución mayor del flujo mesoespi- ratorio máximo (FMEM) o de ambos. La hiperreactividad a la metacolina 92 , una respuesta broncodilatadora a volúmenes pul- monares bajos 93 y una alteración de la distribución de la ventila- ción 94 son asimismo indicadores de un riesgo mayor de BO. El «SBO 1» se define como un VEMS1 del 66% al 80% del valor inicial

y un «SBO 3» sería un VEMS1 del 50% o menos del inicial. Cuan-

do otra alteración, por ejemplo un derrame pleural, produce una

nueva restricción, hay que establecer un nuevo VEMS1 «diagnós- tico» en un valor inferior 91 .

Neumonía criptógena organizativa

Esta alteración se asocia sobre todo a un rechazo agudo leve o a una infección, en general una neumonía por CMV 95 , y nunca o casi nunca aparece de forma aislada. Se ha observado tanto antes como después de la aparición de la BO. Las manifestaciones ana- tomopatológicas, radiológicas y clínicas son similares a las que se han descrito en la población no trasplantada.

Trastorno linfoproliferativo postrasplante

El término «trastorno linfoproliferativo postrasplante» (TLPT) se refiere a una proliferación localizada de linfocitos anormales que aparece después de un trasplante 96 . Las lesiones específicas pueden ser benignas tanto desde el punto de vista histológico como bioló- gico (hiperplasia de células plasmáticas), pero también pueden ser claramente malignas, con alteraciones cromosómicas clonales (linfoma) 97 . Los porcentajes de incidencia en los pacientes recep- tores de trasplantes pulmonares oscilan entre el 5% y el 10%. Casi todos los tumores afectan al propio pulmón 98 , sobre todo cuando la enfermedad aparece en el primer año posterior al trasplante 99 . Existe una fuerte asociación entre esta enfermedad y los linfo- citos B infectados por el virus de Epstein-Barr (VEB) 100 y es pro- bable que esta infección sea un paso esencial para la aparición de la mayoría de las lesiones. Esta complicación es mucho más pro- bable en los pacientes que eran seronegativos para el VEB antes del trasplante que en los seropositivos 101 , riesgo que se ha reducido en la actualidad gracias a la profilaxis antivírica 102 . Aunque parece que la infección por el VEB es importante en la aparición de la TLPT, está claro que también es esencial el tratamiento inmuno- supresor. No se conoce el mecanismo preciso de la interacción entre estos dos factores, pero es probable que se trate de una com- binación de fenómenos, entre ellos la proliferación de los linfoci- tos B inducida por el VEB, la inhibición de los linfocitos T citotóxi- cos por los fármacos, la inhibición de la apoptosis asociada a la ciclosporina y al VEB y la activación de oncogenes o la inactiva- ción de genes oncosupresores 97 . Las manifestaciones radiográficas y de TCAR más frecuentes son nódulos pulmonares únicos o múltiples y adenopatías hilia- res o mediastínicas (figura 11-5) 27, 103 . Otras alteraciones menos frecuentes incluyen engrosamiento de los tabiques interlobulilla- res, opacidades en vidrio esmerilado, consolidación, derrame pleural y derrame pericárdico. Los nódulos pueden tener bordes lisos o irregulares y a menudo están rodeados por un halo de ate- nuación en vidrio esmerilado 104 . La correlación anatomopatoló- gica demostró que el halo se debe a la presencia en el pulmón adyacente de un infiltrado linfocítico menos denso 105 . El diagnóstico puede hacerse en una muestra obtenida por punción-aspiración con aguja fina 106 ; sin embargo, a menudo es necesario recurrir a la biopsia por toracotomía o abierta. La

CAPÍTULO 11 Trasplante

531

enfermedad puede mejorar al reducir la intensidad de la inmu- nosupresión; la muerte puede deberse a un rechazo crónico pos- terior o a un linfoma progresivo 107 . La supervivencia actuarial global oscila en torno al 50% en el primer año y al 20% a los 2 años 107 . El pronóstico es relativamente favorable en los pacien- tes en los que la primera manifestación de la enfermedad es un nódulo pulmonar solitario 108 .

Infección

Las infecciones pulmonares son la causa más frecuente de morbi- lidad y mortalidad en los receptores de trasplantes pulmonares 107 , y son responsables de aproximadamente la mitad de las muertes que se producen durante la hospitalización inicial y hasta de las tres cuartas partes de las posteriores 109 . Además del efecto del tra- tamiento inmunosupresor necesario para evitar el rechazo, la alteración de la limpieza mucociliar 110 y del drenaje linfático, así como la depresión del reflejo de la tos debido a la desnervación del pulmón 107 , contribuyen también a favorecer la susceptibilidad de los pacientes a las infecciones pulmonares. Además, es proba- ble que la manipulación, la isquemia, la conservación y la reim- plantación del pulmón donante alteren sus defensas frente a la infección en el período inmediatamente posterior al trasplante 111 . La aparición de estenosis o dehiscencia en las anastomosis es un factor de riesgo más tardío 112 . Aunque gran parte de las infecciones se debe a los microorga- nismos que entran primero en contacto con el paciente tras el trasplante, a veces se transmiten con el órgano donante 113 o pro- ceden de las vías respiratorias proximales o de los senos del recep- tor, ya colonizados antes de la intervención 114 . Como sería de espe- rar, el espectro de microorganismos responsables de la infección abarca diversas bacterias, virus, hongos y el género Mycoplasma. Las manifestaciones radiológicas de las diversas infecciones de los receptores de trasplantes pulmonares son inespecíficas. Un grupo de investigadores revisó las imágenes de TC de 39 pacientes que tuvieron 49 neumonías confirmadas 115 , en su mayor parte causadas por el CMV, el género Pseudomonas y el género Aspergi- llus. Las observaciones más frecuentes en la TC fueron la consoli- dación (que se encontró en 37 episodios), las opacidades en vidrio esmerilado (en 34), el engrosamiento de los tabiques (en 33), el derrame pleural (en 33) y nódulos múltiples (en 25). La identifi-

pleural (en 33) y nódulos múltiples (en 25). La identifi- FIGURA 11-5 Trastorno linfoproliferativo postrasplante. La

FIGURA 11-5

Trastorno linfoproliferativo postrasplante. La TCAR muestra nódulos pulmonares bilaterales (flechas) rodeados por un halo mal definido de atenuación en vidrio esmerilado. También se observa engrosamiento de la cisura interlobar izquierda debido a un pequeño derrame pleural. La paciente era una mujer de 52 años que había recibido un trasplante bipulmonar 3 meses antes. (Tomado de Müller NL, Fraser RS, Colman NC, Paré PD: Radiologic Diagnosis of Diseases of the Chest. Philadelphia, WB Saunders, 2001.)

532 CAPÍTULO 11 Trasplante

cación de alteraciones específicas no ayuda a distinguir entre las distintas causas de la neumonía. En 25 neumonías en pacientes a los que se les había trasplantado un solo pulmón, las alteraciones afectaron a los dos pulmones en 12 (48), sólo al pulmón trasplan- tado en 11 (44%) y sólo al pulmón nativo en 2 (8%).

Bacterias

Las bacterias son la causa más frecuente de infección en los re- ceptores de trasplantes pulmonares y cardiopulmonares 16 . La neumonía se manifiesta con carácter bimodal; es frecuente en el período inicial siguiente al trasplante, mientras que la traqueo- bronquitis se asocia a las bronquiectasias que acompañan a la BO tardía 2 . Los patógenos más frecuentes son los gramnegativos, sobre todo P. aeruginosa 116 . Aunque la incidencia global de neu- monía bacteriana en los pacientes que tienen fibrosis quística no es mayor que en los demás receptores de trasplantes pulmonares, la infección previa por microorganismos multirresistentes del tipo de Burkholderia cepacia es una complicación especialmente importante y a menudo mortal 117 . Los géneros grampositivos, entre ellos Staphylococcus aureus resistente a meticilina, ocupan el segundo lugar por orden de importancia 118 , mientras que son menos frecuentes otros microorganismos, tales como los géneros Actinomyces y Mycobacterium 119 . La tuberculosis puede aparecer como una infección primaria o como una reactivación de una enfermedad latente 128 o transmitida desde el donante 121 . Conviene recordar que las manifestaciones clínicas de neumo- nía bacteriana pueden ser atípicas en los receptores de trasplantes de pulmón. La tos puede ser escasa y la taquipnea puede no ser importante debido a la desnervación pulmonar, mientras que los fármacos inmunosupresores pueden suprimir la fiebre y amor- tiguar la respuesta de los leucocitos. Aunque la infección por microorganismos bacterianos se asocia a una morbilidad impor- tante, la mortalidad es baja 116 .

Virus

Citomegalovirus. El CMV es la segunda causa más frecuente de infección en los receptores de trasplantes pulmonares 122 y su manifestación más frecuente es la neumonía. El virus puede transmitirse por el injerto procedente de un donante seropositi- vo para el CMV o por la transfusión de hemoderivados de donantes seropositivos para el virus; también puede deberse a la reactivación de una infección latente en un receptor seropositivo. También se han descubierto infecciones activas asintomáticas en receptores que son tratados con fármacos inmunosupresores antes del trasplante 123 . Debido a la gran prevalencia del CMV en la población general es necesario hacer una distinción cuidadosa entre infección y enfermedad. La primera puede definirse como la identificación del microorganismo en el material obtenido en cualquier lugar del organismo por cultivo, estudio citológico o técnicas inmunohis- toquímicas o moleculares en ausencia de síntomas y de alteracio- nes histológicas indicativas de lesión tisular 124 . Por otra parte, puede considerarse que existe una enfermedad por CMV cuando se identifica el virus por estos medios en presencia de signos his- tológicos de lesión tisular. El riesgo y las consecuencias de la infección y de la enferme- dad por CMV dependen del estado serológico tanto del receptor como del donante. Como sería de esperar, el riesgo de infección es mínimo en los receptores seronegativos que reciben órganos procedentes de donantes seronegativos. Si en estos pacientes se evitan también los hemoderivados seropositivos, la infección sólo

afectará a aproximadamente el 15%. Sin embargo, cuando estos y otros pacientes presentan una infección primaria, casi todos pre- sentan enfermedad clínica y la tasa de mortalidad es alta (aproxi- madamente del 20% al 25%). Por el contrario, a pesar de la gran prevalencia de la infección en los pacientes positivos que reciben injertos de donantes positivos u órganos negativos, la enferme-

dad sólo aparece en menos de la tercera parte de los casos y la tasa de mortalidad es más baja 107 . Las manifestaciones anatomopatológicas de la infección por

CMV en las biopsias de los pacientes sometidos a un trasplante

pulmonar son similares a las que se constatan en otros pacientes inmunodeprimidos. Sin embargo, merece la pena señalar que el uso de antivíricos como ganciclovir puede hacer que las inclusio- nes nucleares sean menores y tengan un aspecto degenerado, pasando incluso inadvertidas a menos que el índice de sospecha sea muy alto, se estudien varias muestras de tejido o se utilicen técnicas inmunohistoquímicas.

Los signos y síntomas inespecíficos, que incluyen fiebre, malestar general, mialgias, artralgias, anorexia y astenia, son fre- cuentes y pueden aparecer sin afectación evidente de un órgano concreto. Los signos y síntomas pulmonares son similares a los del rechazo agudo. Otras manifestaciones posibles son hepatitis, colitis, retinitis, linfopenia, trombocitopenia y gastroenteritis, y su presencia puede constituir un indicio para el diagnóstico de la enfermedad pulmonar 125 . Podrá hacerse un diagnóstico de presunción de neumonía por

CMV si el cultivo del líquido del LBA es positivo para el CMV y

pueden excluirse razonablemente otras causas que justifiquen el cuadro clínico 107 . La infección por CMV suele documentarse con la técnica de análisis de inmunofluorescencia indirecta en culti- vos celulares en monocapa (shell-vial), que permite identificar al virus en 24 a 48 horas. La sensibilidad y el valor predictivo nega- tivo de la técnica son muy altos, pero su especificidad para el diagnóstico de neumonía es baja 126 . También se ha utilizado la detección de la antigenemia del CMV mediante la reacción en cadena de la polimerasa para identificar la infección y se ha visto que la cuantificación de la carga vírica con esta técnica puede

ayudar a identificar la enfermedad 127 . El estudio citológico de las células del LBA buscando las inclusiones del virus tiene poca sen- sibilidad (aproximadamente el 20%), pero una gran especificidad (98%), para el diagnóstico de neumonía 119 . Cuando se necesita

tejido el método de elección para obtenerlo es la biopsia trans-

bronquial y raras veces hay que recurrir a la biopsia abierta. Otros virus. Muchos otros virus, entre ellos virus herpes sim-

ple, adenovirus, influenza, paramixovirus, virus sincitial respira- torio y parainfluenza, también pueden producir neumonía en los receptores de trasplantes pulmonares, aunque con una frecuencia muy inferior a la del CMV 128 . Casi todas las infecciones se con-

traen fuera del hospital y meses después del trasplante. Son cau-

sas importantes de morbilidad y mortalidad y, en concreto, la neumonía por adenovirus tiene un pronóstico grave 129 .

Hongos

En ausencia de una profilaxis adecuada la enfermedad invasora por hongos representa entre el 10% y el 15% de las infecciones pulmo- nares después de un trasplante pulmonar 130 . La mayoría de los casos aparece entre 10 y 60 días después de la intervención. La enferme- dad puede deberse a la reactivación de una infección latente o a una exposición reciente a una nueva fuente ambiental, que puede ser el propio pulmón del donante 131 . El microorganismo más frecuente es Aspergillus y, aunque su presencia en las muestras obtenidas de manera prospectiva en el pulmón suele corresponder a coloniza-

ción, aproximadamente el 3% de los pacientes colonizados acaba por desarrollar una neumonía o una enfermedad generalizada 132 . La enfermedad pulmonar causada por el género Aspergillus puede adoptar cualquiera de los patrones habituales en los pacientes no trasplantados, tales como traqueobronquitis, bron- coneumonía, enfermedad angioinvasora, aspergilosis broncopul- monar alérgica, micetoma y empiema 133 . La enfermedad pulmo- nar suele afectar al aloinjerto, pero en algunos receptores de un trasplante unipulmonar el pulmón afectado fue el pulmón nati- vo. En algunos casos la infección comienza con la colonización del tejido necrótico de la anastomosis bronquial. Aunque las colonias que se desarrollan de esta forma pueden permanecer localizadas en la pared bronquial necrótica, también pueden extenderse a través de ella hacia el mediastino o el espacio pleural o en sentido distal por la vía respiratoria, donde pueden producir una bronquitis seudomembranosa o una bronconeumonía 134 . El diagnóstico definitivo de la enfermedad invasora precisa el estudio de una biopsia, pero cuando se identifica el microorganismo en el líquido del LBA y el cuadro clínico es compatible puede hacerse un diagnóstico de presunción.

Recidiva de la enfermedad primaria

La frecuencia de la recidiva de la enfermedad pulmonar que fue la causa del trasplante es de aproximadamente el 1% 135 . De ellas la más frecuente es la sarcoidosis, pero también se han descrito recidivas de otras varias entidades, entre ellas la linfangioleio- miomatosis, la histiocitosis de células de Langerhans, la granulo- matosis por talco, la panbronquiolitis difusa, la proteinosis alveo- lar pulmonar, el carcinoma bronquiloalveolar 1336 , la neumonitis intersticial descamativa 137 y la neumonitis de células gigantes 138 .

Complicaciones pleurales

En la práctica el derrame pleural es inevitable después de un tras- plante de pulmón 139 . Los derrames suelen ser de tamaño peque- ño o moderado, pero pueden ser masivos 140 . Es probable que su patogenia esté relacionada con una combinación del traumatismo quirúrgico y la interrupción del flujo linfático en el aloinjerto; el equilibrio hídrico positivo durante el postoperatorio también puede influir en algunos pacientes. Un derrame pleural nuevo o que aumenta puede ser un signo de rechazo agudo; en un estudio se observó que la presencia de estas alteraciones radiográficas y de líneas septales permitió predecir la complicación con una sensi- bilidad del 68% y una especificidad del 90% 140 . Otras causas de derrame pleural en el período postrasplan- te son el derrame paraneumónico y el empiema. En una serie de 392 pacientes, el 3,6% presentó empiema 141 , sin que se encontrara relación con el tipo de operación ni con una enfermedad pulmo- nar séptica previa. Otros investigadores comprobaron un aumen- to del riesgo de empiema en los pacientes con fibrosis quística infectados por B. cepacia u otros microorganismos resistentes a los antibióticos 142 . Otras causas poco frecuentes de derrame pleu- ral son el quilotórax y el hemotórax. Se han descrito neumotórax persistentes o recidivantes en aproximadamente el 10% de los pacientes receptores de trasplan- tes pulmonares. Aunque las causas yatrógenas son las responsables de la mayoría de los episodios, la complicación puede estar rela- cionada también con una infección micótica invasora o con la enfermedad primaria del pulmón nativo residual 140, 142 . Después del trasplante cardiopulmonar o del trasplante pulmonar bilateral secuencial el neumotórax puede ser bilateral debido a la comuni- cación directa entre los espacios pleurales derecho e izquierdo 143 .

CAPÍTULO 11 Trasplante

533

Complicaciones bronquiales

Las dos complicaciones más importantes que se relacionan con la anastomosis son la dehiscencia y la estenosis. La primera suele pro- ducirse en los primeros meses siguientes al trasplante, pero es poco frecuente con las técnicas quirúrgicas y terapéuticas actuales 144 . La estenosis anastomótica se ha descrito en aproximadamente el 5% al 20% de los pacientes 145 y lo más frecuente es que se asocie a una infección micótica saprofítica o a un exceso de tejido de granula- ción en el lugar de la unión, con necrosis y fibrosis localizada de la pared de la vía respiratoria secundarias a la isquemia. La utilidad de las radiografías de tórax es escasa para el diag- nóstico, pero tanto la estenosis como la dehiscencia pueden reco- nocerse en la TC (figura 11-6) 146-148 . Sin embargo, la exactitud de esa técnica no es del 100%, por lo que para hacer un diagnóstico definitivo hay que recurrir a la broncoscopia 149 . El tamaño de los defectos bronquiales que se constatan con TC oscila entre 0,1 y 1,5 cm, aunque la mayoría mide 0,5 cm o menos 146 . La valoración óptima del calibre bronquial precisa una TC helicoidal con cortes finos y reconstrucción multiplanar 150 . Es típico que los pacientes con estenosis anastomótica tengan sibilancias, disnea o estridor y la mayoría presenta un deterioro progresivo de la función pulmonar 151 . Las curvas de flujo-vo- lumen pueden ser útiles para controlar la permeabilidad de la anastomosis y valorar la respuesta funcional a la inserción de endo- prótesis 152 . El diagnóstico se confirma, como promedio, aproxi-

2 . El diagnóstico se confirma, como promedio, aproxi- FIGURA 11-6 Estenosis bronquial. TC que muestra

FIGURA 11-6

Estenosis bronquial. TC que muestra una intensa estenosis del bronquio lobar superior izquierdo (flecha). La paciente era una mujer de 32 años que había recibido un trasplante bipulmonar por fibrosis quística 4 meses antes. (Caso por cortesía de la Dra. Ann Leung, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA.)

534 CAPÍTULO

11

Trasplante

madamente 60 días después del trasplante (límites, 3 a 245 días). Aunque casi todas las estenosis pueden tratarse de manera satis- factoria con endoprótesis, a veces se produce una infección pul- monar mortal originada en el área estenótica.

Complicaciones vasculares pulmonares

La obstrucción arterial o venosa pulmonar postoperatoria en el lugar de la anastomosis es poco frecuente 153 . Las alteraciones vascu- lares pulmonares no anastomóticas son mucho menos frecuentes que las que se relacionan con la anastomosis. Tienden a asociarse

a la aparición de una BO y pueden corresponder al componente

vascular del rechazo crónico 154 . Los signos histológicos incluyen

un engrosamiento parcheado de la íntima debido a un tejido con-

juntivo laxo que contiene células de tipo miofibroblástico 75 . Los vasos más afectados son las arterias de gran calibre elásticas y musculares, las arteriolas y las venas de pequeño calibre. Aunque los efectos clínicos de este engrosamiento son en general mínimos

o nulos, se ha constatado que la complicación es más temprana y

tiene peor pronóstico en los pacientes más jóvenes 155 . Como sucede en otros pacientes operados, los receptores de trasplantes pulmonares pueden presentar trombosis venosas pro- fundas y embolia pulmonar, complicaciones que se confirmaron en 14 (12%) de 116 pacientes de una serie, en la que se pensó que habían contribuido a la muerte de 3 de ellos 156 .

Función pulmonar postrasplante

La función pulmonar mejora de manera notable en los pacientes tras el trasplante pulmonar 107 . Como sería de esperar, la función es significativamente mejor en los receptores de trasplantes bipulmo- nares que en los que reciben trasplante unipulmonar y, de hecho, aquéllos pueden lograr una función casi normal. Después del tras- plante unipulmonar la función ventilatoria máxima se consigue en los 3 primeros meses. En los enfermos que tienen EPOC el VEMS1 aumenta hasta el 50% al 60% del valor previsto, aunque con per- sistencia de un patrón obstructivo, mientras que los que tienen fibrosis pulmonar quedan con un leve patrón restrictivo 2 . Aunque el trasplante unipulmonar se utiliza en el tratamiento de

la

EPOC, el pulmón trasplantado sufre una restricción significativa

y

sólo contribuye a aproximadamente un tercio de la CPT 157 . Pare-

ce que el mecanismo de esta restricción es la generación de una baja presión transpulmonar relacionada con una configuración anormal de la pared torácica del receptor 158 ; este problema da lugar a una hiperinsuflación persistente y al atrapamiento aéreo que se observa

en estos pacientes tras el trasplante pulmonar bilateral 159 . La capa- cidad de difusión oscila en torno al 75% de la prevista tras un tras- plante bipulmonar y al 60% en los trasplantes unipulmonares 160 . La mayoría de los pacientes recupera una oxigenación normal; en los que tenían hipercapnia, el tiempo medio hasta la normalización de

la PCO 2 arterial es de unos 15 días a partir del trasplante 111 .

Aunque la mayoría de los pacientes no refiere limitaciones de su actividad transcurrido un año desde el trasplante 2 , la valoración formal del rendimiento con una prueba de esfuerzo revela una reducción en casi todos ellos. Muchos investigadores describen un consumo máximo de oxígeno de aproximadamente la mitad del valor normal y una reducción del umbral anaerobio tanto en los receptores de un trasplante unipulmonar como en los de un tras- plante bipulmonar 161 . Es probable que estas limitaciones se deban a una alteración de la utilización del oxígeno por los músculos esque- léticos 162 , quizá como consecuencia de las alteraciones de la respira- ción mitocondrial muscular inducidas por la ciclosporina y por el desacondicionamiento de los músculos 2 . A pesar de estas observa-

ciones, algunos autores comunican que la capacidad de esfuerzo tras el trasplante bipulmonar es superior a la que se logra después del trasplante unipulmonar 6 , lo que podría explicarse por la limita- ción del flujo durante el ejercicio (como se describió en algunos pacientes con EPOC que habían recibido un solo pulmón 163 ) o por la menor edad de los receptores de trasplantes bilaterales. A pesar de la desnervación pulmonar que impone la técnica del trasplante, el control de la respiración no sufre una alteración importante 107 . El patrón de la respiración es lento y profundo, lo que es compatible con la ausencia de inhibición de la insuflación mediada por el vago 164 . La prevalencia de hiperreactividad de la vía respiratoria a la metacolina o a la histamina aumenta 92 , lo que se ha atribuido a la hipersensibilidad de los receptores muscarínicos por la desnervación y a los cambios que se producen en las vías respiratorias de pequeño calibre como consecuencia de un SBO incipiente 165 .

Pronóstico

El análisis de los datos registrados permite constatar dos fases de supervivencia, una caída inicial seguida de una disminución len- ta 1 . Tanto la supervivencia inicial como la tardía son algo menores en los pacientes mayores de 50 años en comparación con los menores de esa edad 1 . Los receptores de trasplantes bipulmonares tienden a vivir más tiempo que los que sólo reciben un pulmón, con una «semivida» (supervivencia del 50%) de 4,9 años para los primeros y de 3,7 años para los segundos. La «semivida condicio- nal» (supervivencia tras el primer año) es de 7,9 años para los receptores de trasplantes bilaterales y de 5,9 para los receptores de un solo pulmón. Estas diferencias se pueden aplicar en gran medi- da a los pacientes que tienen EPOC, sin que haya diferencias sig- nificativas con los que tienen fibrosis pulmonar idiopática o hipertensión pulmonar primaria 1 . Sin embargo, se ha observado que la mortalidad perioperatoria es mayor en los pacientes que tienen fibrosis pulmonar idiopática, hipertensión pulmonar pri- maria o sarcoidosis que en los afectados por una EPOC 1 . La mor- talidad perioperatoria es también mayor en los enfermos en los que se repite el trasplante o que reciben ventilación mecánica, o cuando la indicación para el trasplante es una cardiopatía congé- nita 1 . Las principales causas de mortalidad perioperatoria son la infección y el fracaso del injerto, mientras que las causas de la mortalidad tardía son sobre todo la infección y la BO. Aunque algunos pacientes siguen estando enfermos debido a complicaciones del trasplante, la valoración prospectiva de la calidad de vida revela una mejoría muy significativa de la salud física, social y emocional en algunas cohortes 166 . No obstante, sólo aproximadamente el 40% de los supervivientes al trasplante manifiesta deseos de volver a trabajar 167 y sólo el 10% reanuda de hecho un trabajo a tiempo completo 168 .

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA

El trasplante de médula ósea (TMO) o de células precursoras obtenidas a partir de la sangre del cordón umbilical o de la sangre periférica es en la actualidad el tratamiento habitual de la anemia aplásica, la leucemia aguda y crónica y algunas formas de linfo- ma. También se ha usado en pacientes que tienen hemoglobino- patías, inmunodeficiencias, síndrome mielodisplásico, mieloma múltiple y algunos tumores sólidos 168 . En 1998 se hicieron más de 50.000 intervenciones, la mayoría de ellas de tipo autólogo 170 . La enfermedad pulmonar representa una proporción conside- rable de la morbilidad y la mortalidad asociadas a esta técnica:

más del 30% de las muertes relacionadas con los trasplantes se deben a trastornos respiratorios y las complicaciones pulmonares afectan al 40% al 60% de los receptores 169, 171 . Estas complicacio- nes se clasifican como precoces y tardías según que aparezcan durante los primeros 100 días a partir del trasplante o después de 100 días 171 . Las complicaciones específicas dependen del tipo y la duración de los defectos inmunitarios que ha producido la enfer- medad fundamental y su tratamiento, de la naturaleza de los pro- tocolos de acondicionamiento usados durante el período previo al trasplante y de la aparición de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) 169 . Aunque los receptores de isotrasplantes (de gemelos idénticos) y autotrasplantes tienen menos complicacio- nes que los receptores de aloinjertos, la incidencia de enfermedad es, en todo caso, significativa.

Edema pulmonar

El edema pulmonar aparece hasta en el 50% de los pacientes sometidos a un TMO, tanto alógeno como autólogo 172 . Cuando se acompaña de disfunción multiorgánica indica que el edema es una manifestación de un proceso sistémico al que se ha denomi- nado «síndrome de implantación» 172, 173 y cuya patogenia es pro- bablemente multifactorial. Las fuerzas hidrostáticas relacionadas con la sobrecarga de líquido o la cardiotoxicidad de los fármacos inmunosupresores como la doxorrubicina favorecen la aparición del edema 169 . El aumento de la permeabilidad capilar también puede ser secundario a la sepsis o a la toxicidad provocada por el protocolo de acondicionamiento, que puede incluir irradiación corporal total y ciclofosfamida en dosis altas 171 . El comienzo del edema es rápido y suele producirse en la segunda o tercera semanas después del trasplante 169 . Sus manifes- taciones clínicas incluyen disnea, aumento del peso corporal y estertores húmedos en la auscultación. Los signos radiográficos son similares a los del edema pulmonar asociado a la sobrecarga de líquido 174 . La TCAR suele mostrar áreas de atenuación en vidrio esmerilado que afectan sobre todo a las regiones declive de los pulmones. Puede encontrarse un grado variable de hipoxemia.

Hemorragia alveolar difusa

La hemorragia alveolar difusa se ha descrito hasta en el 21% de los pacientes que reciben autoinjertos o aloinjertos 170 . Los factores de riesgo son edad superior a 40 años, fiebre elevada, mucositis gra- ve, recuperación del recuento leucocítico, neutrofilia en el LBA antes del trasplante e insuficiencia renal 170, 175 . Aunque en el estu- dio histológico se observa hemorragia en los espacios aéreos, en la autopsia suele encontrarse un patrón de lesión alveolar difusa 176 . Las manifestaciones típicas en las radiografías y en la TCAR son opacidades bilaterales o, con menor frecuencia, unilaterales en vidrio esmerilado y consolidación parcheada o confluente del espacio aéreo (figura 11-7) 174, 177 . Estas alteraciones tienden a afectar sobre todo a la región perihiliar y a los campos pulmona- res inferiores 177 . Las características clínicas de este cuadro son disnea progresi- va, tos, fiebre e hipoxemia; la hemoptisis es rara 169 . Los síntomas aparecen unos 12 días después del trasplante (límites, 7 a 40 días). Aunque algunos investigadores observaron que partes alícuotas sucesivas del líquido del LBA contenían cantidades crecientes de sangre 178 , este hallazgo no es ni sensible ni específico para el diag- nóstico 176 . Casi todos los pacientes tienen que ingresar en una unidad de cuidados intensivos para recibir ventilación mecánica y la mitad de los afectados muere 179 . Es probable que la adminis- tración de corticoides por vía general modere los efectos de la

CAPÍTULO

11

Trasplante

535

modere los efectos de la CAPÍTULO 11 ■ Trasplante 535 FIGURA 11-7 Trasplante de médula ósea:

FIGURA 11-7

Trasplante de médula ósea: hemorragia alveolar difusa. Radiografía anteroposterior de tórax en la que puede verse una extensa consolidación bilateral con broncograma aéreo. La paciente era una mujer de 27 años que sufrió una hemorragia pulmonar a las 2 semanas de un trasplante de médula ósea. (Tomado de Müller NL, Fraser RS, Colman NC, Paré PD: Radiologic Diagnosis of Diseases of the Chest. Philadelphia, WB Saunders, 2001.)

hemorragia y, aparentemente, mejore la supervivencia 180, 181 ; como es lógico, es preciso excluir la infección y la aspiración de sangre a partir de un proceso focal.

Enfermedad de injerto contra huésped

La EICH se produce cuando los linfocitos T del donante recono- cen como extraños a los tejidos del receptor. La enfermedad pue- de ser aguda o crónica y la primera afecta a aproximadamente las dos terceras partes de los pacientes. En estos enfermos pueden constatarse diversas alteraciones pulmonares y es posible que exis- ta una asociación patogénica entre la EICH y una o varias de ellas. Estos trastornos son el síndrome de neumonía idiopática, la bronquiolitis linfocítica, la bronquiolitis obliterativa y, en raras ocasiones, la neumonía criptógena organizativa (bronquiolitis obliterativa con neumonía organizativa) 182 . Los pacientes con EICH crónica suelen tener una infección pulmonar concomitante por bacterias o microorganismos oportunistas. También puede de- sarrollarse un síndrome seco acompañado de bronquitis crónica 169 .

Síndrome de neumonía idiopática

El síndrome de neumonía idiopática se ha definido como una lesión pulmonar difusa tras el TMO, para la que no se identifica etiología infecciosa alguna 169 . La complicación aparece en aproxi- madamente el 10% de los pacientes sometidos a este tipo de tras- plante 183 . En los primeros 14 días después de la intervención se produce un pico inicial, al que sigue otro episodio menor pero constante en los 80 días siguientes. La mayoría de los casos de neumonía aparece en los primeros 28 días después del trasplante y se trata de casos idiopáticos; después de este período el porcen- taje del síndrome de neumonía idiopática es de aproximadamen- te el 20% 183 .

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11

Trasplante

Los factores de riesgo del síndrome de neumonía idiopática son mal estado general antes del trasplante, trasplante por un tumor maligno distinta a la leucemia, intervalo más largo entre el trasplante y el diagnóstico, uso de BCNU (carmustina) o meto- trexato en dosis altas antes del trasplante, serología positiva para el CMV en el donante y EICH 169, 182 . Es probable que su etiología sea variada y su patogenia está mal definida. Una hipótesis es que la quimioterapia estimula la producción de citocinas proinflama- torias y de oxidantes en las células epiteliales del pulmón y en los macrófagos 184 . Es posible que para que aparezca el síndrome sea necesaria una segunda lesión, quizá causada por la radiación de acondicionamiento o por la EICH 185 . Las manifestaciones radiológicas son inespecíficas e incluyen engrosamiento intersticial bilateral, a veces asociado a opacidades en vidrio esmerilado y otras nodulares, pequeñas y mal defini- das 174, 183 . La expresión clínica es variada: las alteraciones radio- gráficas pueden asociarse a una ausencia completa de síntomas en las primeras fases o puede haber dificultad respiratoria aguda y grave 183 . El diagnóstico es de exclusión, sobre todo de infección. La mortalidad es alta y en algunas series se aproxima al 80% 171 . Sin embargo, menos de la tercera parte de los pacientes fallece a causa de una insuficiencia respiratoria progresiva como consecuencia directa del síndrome de neumonía idiopática 186 , siendo la causa de muerte más frecuente una infección que complica el cuadro.

Síndrome de toxicidad pulmonar retardada

Esta rara complicación del TMO autólogo tiene unas caracterís- ticas que se superponen a las del síndrome de neumonía idiopá- tica. El cuadro supone la aparición de neumonitis intersticial y fibrosis, meses o años después del trasplante en pacientes que han recibido quimioterapia en dosis altas por cáncer de mama 182 . El momento de su aparición, su baja mortalidad y su buena res- puesta a los corticoides facilitan su diferenciación del síndrome de neumonía idiopática.

Bronquiolitis obliterativa

La enfermedad obstructiva de la vía respiratoria causada por la BO es una complicación rara del TMO 187 . Con escasas excepcio- nes se produce tras un aloinjerto. La mediana del intervalo entre el trasplante y el diagnóstico es de aproximadamente 260 días. Las características histológicas son idénticas a las de la BO que sigue al trasplante de pulmón y en la mayoría de los casos incluyen bronquiolitis leve y proliferación de tejido fibroblástico entre el epitelio y la muscular de la mucosa. Es típico que la afectación intersticial parenquimatosa sea mínima o nula. La radiografía de tórax puede ser normal o mostrar signos de hiperinsuflación y atenuación de las marcas vasculares periféri- cas. Las imágenes típicas de la TCAR son dilatación de los bron- quios segmentarios y subsegmentarios y áreas localizadas de dis- minución de la atenuación y de la perfusión 174, 188 . La TCAR rea- lizada al final de la espiración revela atrapamiento aéreo 174 . En varios pacientes se han descrito neumotórax recidivantes y neu- momediastino 189 . Los síntomas incluyen tos, que es cada vez más productiva, sibilancias y disnea de esfuerzo 187 . En algunos casos la alteración se descubre debido al deterioro de la función pulmonar en ausen- cia de síntomas 169 . Casi siempre se encuentran signos de EICH crónica 182 . Las pruebas de función respiratoria suelen indicar un patrón obstructivo; la capacidad de difusión puede ser normal o reducida. La velocidad de progresión de estas alteraciones fun- cionales es variable 190 .

Bronquitis linfocítica

En los receptores de un aloinjerto de médula ósea no es raro encontrar un infiltrado linfocítico en el epitelio y la submucosa

de los bronquios, asociado a necrosis epitelial focal 191 . Entre las manifestaciones clínicas destaca una tos seca no productiva.

A

menudo existe una EICH asociada que afecta a la piel, al hígado

y

al intestino; sin embargo, pueden encontrarse alteraciones simi-

lares en la vía respiratoria de pacientes que no tienen EICH y en perros receptores de autoinjertos 192 , lo que pone en cuestión la relación patogénica con la EICH.

Infección

Las infecciones específicas de los pacientes que reciben un TMO tienden a producirse en momentos concretos que corresponden

a defectos específicos de las defensas del huésped 193 . El protocolo de acondicionamiento elimina en la práctica toda la inmunidad preexistente. El patrón de reconstrucción inmunitaria varía según

la naturaleza de la enfermedad fundamental, el origen de las célu-

las precursoras usadas para el trasplante y la presencia de EICH 194 . Los pacientes con esta última complicación tienen un

riesgo mayor de presentar infecciones por bacterias encapsuladas

y microorganismos oportunistas 193 . Desde el punto de vista del

diagnóstico diferencial resulta útil recordar que la enfermedad más difusa no es de origen infeccioso, mientras que la enferme- dad focal suele deberse a infecciones bacterianas o micóticas. El período preimplantación se caracteriza por neutropenia. Sal- vo que sea prolongada, la neumonía bacteriana es la complicación respiratoria más importante y afecta al 20% al 50% de los pacientes en las 2 primeras semanas 194 después del trasplante. Los patógenos más frecuentes con los gramnegativos, si bien en ocasiones se iden-

tifican grampositivos como Streptococcus pneumoniae y S. aureus 195 . Después de la reconstrucción inmunitaria la neumonía bacteriana

se

debe sobre todo a microorganismos grampositivos, especialmen-

te

S. pneumoniae 196 . La presencia de una EICH aumenta el riesgo de

neumonía por bacterias encapsuladas y por P. aeruginosa 197 . El hongo que con mayor frecuencia se asocia a la neumonía que aparece después del TMO es Aspergillus, que se ha identifica- do como la causa de hasta el 36% de todas las neumonías hospi- talarias en estos casos 193 . En general la enfermedad se produce en

los 30 días siguientes al trasplante y se ha asociado a granulocito- penia y a la administración de antibióticos de amplio espectro y de corticoides 169 . El uso de factores de crecimiento y de filtración del aire disminuye el riesgo. Tras la implantación estas infeccio- nes suelen asociarse a la EICH y a su tratamiento 194 . La tasa de mortalidad es muy alta, cercana al 85% 169 . La neumonía por CMV se identifica en el 10% al 40% de los receptores de aloinjertos de médula ósea 169 y en aproximadamen- te el 2% de los receptores de autoinjertos 198 . La mayoría de los casos aparece entre 6 y 12 semanas después de la intervención. Esta complicación es responsable de casi la mitad de todos los episodios de neumonía intersticial difusa en los pacientes recep- tores de alotrasplantes. La neumonía afecta a aproximadamente

la tercera parte de los pacientes infectados por el virus; la EICH

grave, el tratamiento de ésta, la edad avanzada, la irradiación cor- poral total durante el acondicionamiento y la transfusión de hemoderivados de donantes seropositivos para el CMV a recep- tores seronegativos aumentan el riesgo 194, 199 . Aunque la profilaxis agresiva reduce el riesgo de manera sustancial 197 , la mortalidad es alta en los pacientes que presentan la neumonía 194 . Las manifestaciones radiológicas de la neumonía en los recep- tores del TMO son las mismas que en otras personas 200 . La TC

CAPÍTULO

11

Trasplante

537

CAPÍTULO 11 ■ Trasplante 537 FIGURA 11-8 Trasplante de médula ósea: aspergilosis angioinvasora. Radiografía

FIGURA 11-8

Trasplante de médula ósea: aspergilosis angioinvasora. Radiografía anteroposterior de tórax (A) de un varón de 19 años que 3 meses antes había recibido un trasplante de médula ósea. Se aprecian dudosas opacidades parenquimatosas. En la imagen de TCAR destaca la presencia de nódulos en el lóbulo superior derecho (B y C), rodeados por halos de atenuación en vidrio esmerilado (flechas). Estos signos son muy indicativos de aspergilosis angioinvasora. El diagnóstico se confirmó mediante una biopsia pulmonar abierta. (Tomado de Müller NL, Fraser RS, Colman NC, Paré PD: Radiologic Diagnosis of Diseases of the Chest. Philadelphia, WB Saunders, 2001.)

proporciona datos que ayudan a establecer el patrón y la magni- tud de la enfermedad pulmonar con mayor claridad que las radiografías (figura 11-8) 201, 202 . Por ejemplo, en un estudio de 87 pacientes neutropénicos que presentaron 146 episodios de fie- bre de más de 2 días de duración a pesar del tratamiento antibió- tico empírico, las radiografías de tórax eran normales mientras que las TCAR revelaron patología en 70 episodios (48%) 202 . En 30 de los 70 casos (43%) se detectaron microorganismos y en 22 de ellos (31%) las alteraciones aparecieron en las radiografías poste- riores. La mediana del intervalo (retraso) hasta que las alteracio- nes fueron evidentes fue de 5 días (límites, 1 a 22 días).

Otras complicaciones

El derrame pleural suele encontrarse en situaciones clínicas bien definidas tales como edema pulmonar, sobrecarga de líquidos, infección, neumonía no infecciosa, recidiva de una neoplasia o enfermedad venooclusiva 203 . Esta última debe sospecharse ante la presencia de la tríada de edema pulmonar, hipertensión pulmo- nar y función ventricular izquierda normal 204 . Debido al uso de fármacos inmunosupresores, el riesgo de apa- rición de segundas neoplasias malignas es sustancialmente más alto en estos pacientes 205 y aumenta con el tiempo. Estos tumores son tanto no hematológicos como nuevas neoplasias hematológi- cas, sobre todo linfoma relacionado con el VEB (TLPT) 206 .

Pruebas de función respiratoria

Un número significativo de pacientes presenta una función pul- monar restrictiva con deterioro de la capacidad de difusión 207 . Cuando no hay una causa evidente estas alteraciones suelen ser transitorias 208 . La patogenia de esta alteración es oscura y se ha propuesto la toxicidad debida al protocolo de acondicionamien- to previo al trasplante, la debilidad muscular y las secuelas de una infección intercurrente 169 . Con cierta sorpresa se observó que las alteraciones de la fun- ción pulmonar, tanto preoperatorias como postoperatorias, tie-

nen significado pronóstico 207, 209 . Aunque la insuficiencia respira- toria es más frecuente en los enfermos que tenían alteraciones de la función pulmonar antes del trasplante, este hallazgo no justifica por completo el aumento descrito de la mortalidad. Por otra parte, cuando la función pulmonar es anormal en el período postope- ratorio, el riesgo de muerte por causas respiratorias explica el aumento de la mortalidad 207 .

TRASPLANTE HEPÁTICO

No es raro que los pacientes que tienen enfermedades hepáticas graves sufran alteraciones pulmonares y lo mismo sucede en los receptores de trasplantes hepáticos 210 . Las complicaciones respi- ratorias de la hepatopatía, las que se asocian a la cirugía abdomi- nal y las infecciones consecutivas a la medicación inmunosupre- sora se estudian en los lugares adecuados de este texto. Sin embargo, a continuación se tratarán brevemente varias complica- ciones del trasplante hepático y los aspectos peculiares relaciona- dos con esta intervención.

Calcificación pulmonar

Cuando se usa el método relativamente poco sensible de la radio- grafía de tórax pueden detectarse calcificaciones pulmonares en el 5% de los pacientes receptores de un trasplante hepático 211 . La importancia de la alteración depende sobre todo de la facilidad con la que puede confundirse con otras complicaciones, tales como edema o infección. La patogenia es oscura, aunque parece probable que guarde relación con una insuficiencia renal asocia- da, con trastornos del equilibrio acidobásico o con la administra- ción de calcio y citrato exógenos. Los pacientes no suelen tener síntomas, pero a veces presentan disnea y tos no productiva y también se han descrito casos de insuficiencia respiratoria 213 . El diagnóstico puede confirmarse con gammagrafía con fosfato de tecnecio 99m (Tc 99m ), que muestra una mayor captación en los pulmones, o con TC.

538 CAPÍTULO 11 Trasplante

Trombosis pulmonar

La agregación masiva de plaquetas en los pulmones es una causa importante de muerte precoz en los pacientes sometidos a un tras- plante hepático 213 . Una elevación de la presión en la arteria pul- monar antes de la muerte debe hacer sospechar este diagnóstico 214 .

Hipoxemia

La hipoxemia es frecuente en los enfermos que tienen cirrosis 215 . En muchos casos parece estar relacionada con la presencia de cortocir- cuitos intrapulmonares causados por la dilatación de las pequeñas arterias pulmonares (el síndrome hepatopulmonar) 216, 217 . La observación de que el trasplante hepático puede invertir una hipoxemia preoperatoria incluso grave confirma la naturaleza funcional del trastorno 218 . Sin embargo, un valor preoperatorio de PaO 2 de 50 mm Hg o menos, solo o en combinación con una fracción de cortocircuito del 20% o superior es un importante fac- tor predictivo de mortalidad postoperatoria 218, 219 .

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