ESTAÑOS-950; Nº de páginas 9

revisión

la cetogénica dieta: metabólica influencias

sobre cerebro excitabilidad y epilepsia

Andrés Lutas y Gary Yellen

Departamento de Neurobiología, la Escuela de Medicina de Harvard, Boston, MA 02115, EE.UU.

la dietético terapia para epilepsia pediátrica conocida como la dieta cetogénica ha no blanco de los medicamentos existentes. Los neurobiólogos interés 'en la disección y,
visto un resurgimiento en su uso clínico durante el pasado década. Aunque el mecanismo en última instancia, ingeniería inversa sobre la naturaleza de estos mecanismos está en
subyacente de la dieta permanece y modernos enfoques cientí fi cos desconocidos, aumento, y aquí se revisan los últimos avances de este trabajo.
como el genético alteración de la glucosa metabolismo, están permitiendo Más detallado
cuestiones que deben abordarse. Reciente trabajo indica que varios mecanismos ¿Cómo puede la dieta alterada, y los consiguientes cambios en el metabolismo cerebral,
pueden existir para la dieta cetogénica, incluso interrupción de glutamatérgica sináptica transmisión,
afectan a la excitabilidad cerebral? excitabilidad neuronal se entrelaza con el metabolismo
la inhibición de la glicólisis, y la activación de Sensibles a ATP los canales de potasio. energético de múltiples maneras. En el nivel más básico, el mantenimiento de la función
A continuación, describimos trabajo en curso en estas áreas que está neuronal incurre en una demanda de energía considerable, y esta demanda debe ser
proporcionando una mejor entendimiento de metabólica influencias sobre la satisfecha por el metabolismo celular activo ( Recuadro 2 ). También se sabe que ciertas
excitabilidad cerebral y epilepsia. neuronas especializados y células neuroendocrinas están especialmente sintonizados para
detectar cambios metabólicos, para regular la secreción hormonal, la gestión de la energía, y el
comportamiento de alimentación. Sin embargo, además de estas obvias vínculos entre la
excitabilidad y el metabolismo, muchas neuronas cuya función principal no es la detección de
metabolismo también pueden alterar sus excitabilidad en respuesta a cambios metabólicos.
la dieta cetogénica tratamiento para la epilepsia
tendencias en neurociencia ir y venir. En el mundo de la década de 1920 ' clínico neurología, impulso
cobrado detrás de la idea de tratar epiléptico convulsiones no con los pocos y más bien
inadecuada medicamentos disponible en el momento, sino por un radical cambio en la dieta: eliminación
de todas excepto una pequeña cantidad de ingerido hidratos de carbono y sustitución en su
mayoría por la dieta grasa, una así llamado 'Dieta cetogénica' ( Recuadro 1 ). Entonces, a pesar Los cambios metabólicos asociados con la dieta cetogénica
de que muchos informes de la efectividad de esta dieta en la reducción de las convulsiones en La dieta cetogénica clásica consiste en una relación 4: 1 de grasas e hidratos de carbono a
los pacientes con la epilepsia, la dieta no tardó en desvanecerse desde el clínico arsenal una vez proteínas [3] . Esta disminución drástica en hidratos de carbono reduce la cantidad de utilización de
que la primera realmente eficaz moderna fármaco anticonvulsivo, difenilhidantoína, se introdujo durante
la glucosa. En lugar de ello, los ácidos grasos se utilizan por el hígado para producir los cuerpos
la década de 1930. cetónicos, beta-hidroxibutirato (BHB) y acetoacetato, que el metabolismo celular de combustible en

lugar de la glucosa. Gran parte de la producción de energía del cuerpo entra en las neuronas de

abastecimiento de combustible, que tienen una alta tasa de gasto de energía ( Recuadro 2 ). En la

dieta cetogénica, cuerpos cetónicos reemplazan glucosa como fuente de combustible para el
décadas más tarde, y con docenas de nuevo anticonvulsivos, aproximadamente un cerebro [4] .
tercio de los pacientes con epilepsia todavía fallar a lograr fi alivio significativo de las
convulsiones con drogas tratamiento [1] . El interés clínico en la dieta cetogénica fue renovado
durante la década de 1990, especí fi camente como un tratamiento para niños con convulsiones
resistentes a los medicamentos. Su e fi cacia ha sido apoyado en retrospectivo y estudios ¿Los cuerpos cetónicos reducen la excitabilidad neuronal?
prospectivos, así como en una reciente prueba aleatoria [2] y muchos centros principales ahora Las dos áreas principales de atención en la investigación sobre la dieta cetogénica han sido
ofrecen terapia dietética para la epilepsia. Sin embargo, su utilización en pacientes con los cuerpos cetónicos sí mismos y los cambios metabólicos asociados con la disminución de
epilepsia sigue siendo baja para una variedad de razones, incluso tolerabilidad, el la oxidación de la glucosa. Los primeros estudios clínicos de tratamiento dietético de la
cumplimiento de la estricto dieta, gestión, formación en administración de la dieta, y una generalepilepsia atribuido protección de la crisis a la cetosis, y la inyección de cuerpos cetónicos se
renuencia por parte de los neurólogos para utilizar dietético terapia. ha descrito para ser anticonvulsivo [5-7] . En modelos animales, el nivel de cetosis no se ha
correlacionado bien con el grado de e fi cacia de la dieta cetogénica [8-11] . Sin embargo, en
los seres humanos, hay pruebas todavía de la importancia de cuerpos cetónicos en sangre
elevada [12,13] y los niveles de cuerpos cetónicos cerebral pueden terminar en correlación
con protección de la crisis. Varios estudios recientes han examinado directamente el papel
Aún así, la dieta a menudo tiene éxito en el control de las convulsiones cuando las drogas fallar, de cuerpos cetónicos en la excitabilidad neuronal.
lo que indica que la cambios metabólicos producidos por la grifo en la dieta anticonvulsivo mecanismos
que son

Correspondiente autor: Yellen, G. ( gary_yellen@hms.harvard.edu ).

Palabras clave: dieta cetogénica; metabolismo; la excitabilidad neuronal; epilepsia; convulsiones.

0166-2236 / $ - See front matter 2012 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.tins.2012.11.005 Tendencias en Neurociencias xx (2012) 1-9 1
ESTAÑOS-950; Nº de páginas 9
revisión
Caja 1. El dieta cetogénica
la dieta cetogénica fue desarrollado durante la década de 1920 para imitar la elevación de la cuerpos cetónicos,
que se creía que circula a ser el activo componentes del tratamiento de ayuno para la epilepsia [71,72] . la
clásica dieta cetogénica consiste en una relación 4: 1 (en peso) de las grasas a los hidratos de carbono más proteínas
[3] . Los pacientes siguen una dieta altamente regimentada que está especialmente diseñado por un
nutricionista. La dieta era ampliamente utilizado hasta el descubrimiento de difenilhidantoína (Dilantin) en 1938,
después de lo cual enfoque de la investigación fue desviado hacia el desarrollo de fármacos [73] . Los dos
últimos décadas han visto un aumento en el uso de la dieta, especialmente para el aproximadamente el 30%
de los niños para los cuales farmacológica Los tratamientos son incapaces de controlar sus convulsiones
[1] . la dieta cetogénica se acepta como un tratamiento eficaz para farmacorresistente pediátrico epilepsia [2] ,
Así como ciertos trastornos de glucosa transporte [74] . Estudios clínicos recientes también han demostrado
que modifican las formas de la dieta, tales como una dieta Atkins modificada (MAD)
[75-77] y la baja tratamiento índice glucémico (LGIT) [46,78] , puede también ser efectivo en la controlar las
convulsiones. Estas modificaciones hacen que la dieta menos estrictas, que puede hacer que sea más fácil
para los pacientes a pegarse a la dieta, una importante condición para la eficacia del tratamiento.
directo inhibición de la vesicular glutamato de carga por cetona cuerpos
uno antiguo hipótesis es que los cuerpos cetónicos pueden actuar directamente como agentes
hecho, se cree que las bombas que mantienen las concentraciones iónicas intracelulares
farmacológicos, pero posibles objetivos tienen estado poco claro. Recientemente, el
transporte de glutamato en la sinapsis vesículas por la vesicular transportador de
glutamato, VGLUT2, era resultó ser inhibida por el acetoacetato de cuerpos cetónicos [14]
a las concentraciones que se espera durante la dieta cetogénica. Este efecto puede
disminuir la liberación de glutamato por culto las neuronas expuestas a acetoacetato.
Además, en estos experimentos (aunque no en un estudio anterior [15] ), acetoacetato
reduce excitatorio sináptica glutamatérgica transmisión a las neuronas del hipocampo
CA1 ( Figura 1 ). No hubo ningún efecto sobre la entrada sináptica inhibitoria, coherente
con la falta de la inhibición del transportador vesicular de GABA por acetoacetato.
La inhibición de la glutamato la señalización por acetoacetato sería esperaba que reducir
neuronal excitabilidad. De hecho, neuronal hiperexcitabilidad inducida en ratas por
infusión de 4aminopyridine, una potasio bloqueador de los canales y proconvulsiva,
era reducido por infusión directa de acetoacetato en el cerebro [14] . lo Cabe señalar
que, en este caso, el 10 mM concentración de acetoacetato directamente dializó en el rata
cerebro era considerablemente más alta que las concentraciones eficaces requerido
para inhibición de VGLUT2 y de esperado durante el dieta cetogénica. Además, el relativo través de un mecanismo dependiente del uso
incautación puntuación de la gravedad no detectan el nivel de convulsiones inducida
(es decir, hipoactividad frente llena tonicoclónicas convulsiones), por lo que no está
claro si es acetoacetato efectiva en los niveles de convulsiones leves o graves.
la reducción de la liberación de glutamato por acetoacetato es uno prometedor candidato
a la forma en la dieta podría disminuir las convulsiones. Sin embargo, organotípicos cultivos
de cortes de hipocampo crónicamente expuesto a BHB no fueron protegidos
farmacológicamente inducido actividad epileptiforme [dieciséis] . Adicionalmente, acetoacetato
se degrada rápidamente a la acetona o está convertido a BHB, por lo que queda por
demostrar si acetoacetato los niveles en el cerebro durante la terapia dietética son su fi
cientes para inhibir VGLUT2 crónicamente.
Más temprano trabajo sugerido que el aumento de producción del inhibidor neurotransmisor
activa las neuronas (SNR) GABAérgicas en rodajas de cerebro de ratón [36] . SNR neuronas son
GABA podría resultar de
2
Tendencias en Neurociencias xxx xxxx, vol. xxx, nº x
los cambios en el metabolismo del cerebro producidas por una dieta cetogénica
[17] . Se plantea la hipótesis de que el reciclaje del glutamato a través de glutamina se
vuelve más e fi ciente cuando los cuerpos cetónicos están disponibles, y que esto puede
mejorar la resíntesis de GABA para neurotransmisión inhibitoria aún más de lo que
afecta reenvasado glutamato de neurotransmisión excitatoria
[17] . Se esperaría que la producción de GABA más alto para aumentar la señalización
inhibitorio en el cerebro, aunque, en los roedores, las elevaciones en los niveles totales de
GABA en el cerebro no se han encontrado [18] . Tales cambios en la señalización de GABA
podrían complementar la alteración hipotética en la señalización de glutamato producido por
acetoacetato.
Los cuerpos cetónicos pueden aumentar el metabolismo mitocondrial y reducir la
glucólisis
Debido a que los cuerpos cetónicos están directamente metabolizados por las mitocondrias,
la glucólisis se omite e incluso inhibido por el aumento en el metabolismo mitocondrial [4,19] .
Se espera que este cambio metabólico para aumentar la producción de ATP mitocondrial y
disminuir la producción de ATP glicolítica. enzimas glucolíticas a menudo se encuentran
asociados con proteínas de membrana [20-23]
y puede producir una compartimentación de ATP en la membrana plasmática [24,25] . De
utilizan glicolítica ATP [21] . El consumo submembrane de ATP por medio de bombas
puede activar de potasio sensibles al ATP en las inmediaciones (K ATP) canales [26,27] ,
Que son candidatos para el enlace entre el metabolismo y la excitabilidad neuronal.
Intracelular ATP inhibe estos canales, y su activación de la inhibición metabólica o
consumo de ATP genera una corriente de hiperpolarización, que reduce la excitabilidad
celular [28] . Su papel se caracteriza mejor en las células beta del páncreas, donde
abierta K ATP canales de mantener el potencial de membrana en un nivel negativo,
hiperpolarizado [29] . Los aumentos en los niveles de glucosa en la sangre conducen a la
inhibición de K ATP canales de ATP, que a su vez permite la despolarización de la
membrana y desencadena la liberación de insulina. Del mismo modo, en el hipotálamo,
K ATP Los canales de control de la actividad de las neuronas sensibles a la glucosa, que
son importantes para la regulación del consumo de energía y el peso corporal [30,31] . K ATP
canales se expresan ampliamente en el cerebro [32-34]
y puede desempeñar un papel en la acción anticonvulsiva de la dieta cetogénica, posiblemente a
[35] . Aumento de la actividad del canal se ha observado con ráfagas de potenciales de
acción en las neuronas respiratorias [26]
y dentado del hipocampo neuronas granulares [27] . La inhibición de la Na + / K +
bomba evita que la activación de los canales, apoya la hipótesis de que el consumo de
ATP por la bomba libera K ATP canales de inhibición ATP. Estas acciones de
retroalimentación negativa de K ATP canales pueden ser aumentadas por la dieta
cetogénica, porque la presencia de BHB elevada también aumentó la actividad de K ATP
canales en las neuronas granulares dentadas [27] , Posiblemente a través de la
disminución de la producción de ATP glicolítica.
Los cuerpos cetónicos reducen la excitabilidad neuronal a través de K ATP
canales
En consonancia con un aumento de K ATP la actividad del canal, se encontraron los cuerpos
cetónicos para reducir las tasas de anillo de fi sustancia negra pars reticulata espontáneamente
ESTAÑOS-950; Nº de páginas 9
revisión
Caja 2. neuronal energía consumo
la Division de el consumo de energía varía entre los subtipos neuronales, pero el mayor componentes
son consistente: procesos de limpieza; mantenimiento de de descanso potenciales; los potenciales de
acción; y la transmisión sináptica. Al igual que con todas las células, básico procesos 'limpieza' y de
transporte requerir el uso de energía, pero estos procesos representan sólo 25-50% de la energía
neuronal consumo [79,80] . El adicional consumo proviene de la mantenimiento de potenciales de reposo
y neuronal señalización. Mantener el potencial de reposo y la inversión de la cambios en concentraciones
iónicas intracelulares producidos por neuronal señalización principalmente requiere la utilización de ATP
por la Na + / K + la bomba, pero otras bombas, incluyendo el Ca 2 + / bomba de ATPasa, también consumen
energía [81] . este rápido energía consumo desencadena la producción de energía, algunos de cual es cree
que ocurre localmente en sitios de uso de energía. Por ejemplo, glicolítica se han encontrado enzimas
para ser acoplado a la membrana zapatillas, lo que sugiere que glicolítica ATP rápidamente
combustibles de la bomba actividad [20,21,81-83] . Aumento de la activación neuronal también se piensa
que es incrementar glucólisis en astrocitos y para proporcionar las neuronas con lactato como fuente de
combustible mitocondrial [84] . Existe una amplia evidencia de uso neuronal de lactato como fuente de
energía durante la actividad [85-90] y estudios sobre la utilización de lactato serán de importancia para
un mejor comprensión del metabolismo neuronal.
importante Los reguladores de salida del motor y se han considerado una 'Puerta de
convulsión' [37] . Además de acetoacetato o BHB producido una disminución de la
frecuencia fi anillo que fue mediado por la activación de K ATP canales y dependía de
GABA B receptores. la mecanismo de la activación de K ATP
canales mayo involucrar reducciones en submembrane los niveles de ATP o, alternativamente,
glucosa celular [48] . las tasas de consumo de oxígeno mitocondrial en tiempo real medidos en
puede implicar señalización de la proteína G. Consistente con este método alternativo
de K ATP la activación del canal, G proteína activación de K ATP canales ha sido vinculado reducción de la oxidación de la glucosa y el metabolismo elevado BHB [49] . Consistente con un
con GABA B receptores [38] y la adenosina A 1 receptores [39,40] .
Cerebro los niveles de adenosina afectan convulsión susceptibilidad
La adenosina señalización a través de A 1 los receptores pueden reducir la excitabilidad
neuronal [41] , y un aumento del nivel de adenosina en el cerebro tiene estado hipótesis como
sobre la apoptosis.
una mecanismo para la anticonvulsivo efecto de la dieta cetogénica [42] . La evidencia reciente muestra
que la dieta cetogénica puede revertir convulsiones en ratones que son producido por interrupción
de la adenosina A 1
receptor señalización. electrografía la actividad convulsiva se registró en el hipocampo
de ratones transgénicos que sobreexpresan adenosina quinasa [43] y en ratones que
carecen de la adenosina A 1 receptor [44] . En el transgénico adenosina quinasa ratones, actividad de K ATP canales en rodajas de cerebro de hipocampo de ratones mutantes BAD
este hiperexcitabilidad se redujo cuando eran alimentado una dieta cetogénica [44] . la eficacia
también se examinó en este estudio [49] . K ATP canales, grabado de las neuronas granulares
de la dieta cetogénica en la reducción de las convulsiones se invirtió mediante la
inyección de glucosa o DPCPX, un bloqueador de la adenosina 1 receptor.
estos hallazgos sugieren que la dieta cetogénica aumenta extracelular adenosina y por proporcionando evidencia genética de que K ATP canales son importantes para la resistencia
lo tanto, la señalización de adenosina, de este modo la inversión de la alteraciones que
producen las convulsiones en este modelo. Sin embargo, no se sabe si disfuncional adenosina
señalización subyace a las convulsiones en otra roedor o modelos los seres humanos. Por
lo tanto, será interesante ver si adenosina está implicado en cetogénica dieta incautación protección
en modelos de roedores incautación clásica que no se basan directamente en la
interrupción de la adenosina receptor de señalización para la producción de
convulsiones.
Tendencias en Neurociencias xxx xxxx, vol. xxx, nº x
el uso de glucosa La reducción podría ser más importante
Hasta ahora, hemos examinado las ideas recientes de cómo los cuerpos de cetona en sí mismos
pueden ser importantes para la prevención de la hiperexcitabilidad neuronal. Sin embargo, los
niveles de cuerpos cetónicos no se han correlacionado coherentes con el nivel de control de las
convulsiones. En lugar de ello, una disminución en el metabolismo de la glucosa se ha planteado la
hipótesis de que es importante para la protección de la crisis. Las propiedades anticonvulsivantes de
la dieta cetogénica puede ser revertida rápidamente tras la infusión de glucosa [45] , Que apoya la
importancia del uso de la glucosa disminuida. Además, las nuevas modi fi caciones a la dieta
cetogénica, que no necesariamente generan cetosis, también son eficaces en niños con epilepsia
intratable [46] . Por lo tanto, una reducción en el uso de la glucosa podría ser más importante que los
cuerpos cetónicos. Desafortunadamente, los tratamientos dietéticos en roedores han dado lugar a
resultados contradictorios con fl en modelos de convulsiones, posiblemente como resultado de
diferencias de las cepas o diferencias en la composición de la dieta ( Recuadro 3 ). Esto ha hecho
que sea difícil comparar los resultados de la dieta cetogénica en roedores con protección de la crisis
en los seres humanos. Recientemente, manipulaciones metabólicas más directos en roedores han
permitido a algunos nuevos conocimientos sobre cómo disminuye la utilización de glucosa reduce
las convulsiones.
utilización de la glucosa reducida confiere resistencia al agarrotamiento
Un enfoque prometedor para evaluar la susceptibilidad a las crisis es el uso de ratones
mutantes que exhiben un metabolismo alterado crónica. Los ratones que carecen de la proteína
agonista de la muerte celular BCL-2-asociados (BAD) [47] han reducido metabolismo de la
las neuronas del hipocampo en cultivo y astrocitos de ratones knock-out BAD demostraron una
alejamiento de la utilización de glucosa, los niveles de BHB estaban elevados en los extractos
de cerebro de animales BAD-knockout, un resultado que es una reminiscencia de las
características de la dieta cetogénica. Por otra parte, el metabolismo de la glucosa reducida en
los ratones knock-out BAD confiere resistencia a los ataques agudos inducidos por el ácido
caınico o pentilentetrazol inyección. La resistencia al agarrotamiento no fue el resultado de la
función apoptótica de BAD, sino más bien su papel en el metabolismo de la glucosa, como se
muestra por los efectos paralelos sobre convulsiones por mutaciones BAD con efectos opuestos
Para dilucidar la relación entre los cambios metabólicos y la excitabilidad neuronal, la
dentadas, fueron signi fi cativamente más activo en las rodajas de mutantes BAD ( Figura 2 ).
Además, todo de células K ATP Las corrientes se elevan en las neuronas mutantes malo y el
aumento de la concentración de ATP intracelular disminuyó estas corrientes. El apoyo a
estas in vitro resultados, los ratones que carecen tanto malo y Kir6.2, la subunidad
formadora de poros de la K ATP canal, invertido la resistencia al agarrotamiento,
al agarrotamiento en ratones mutantes malo.
El mecanismo de K elevado ATP la actividad del canal en los ratones mutantes
BAD no se conoce. Se especuló que una regulación a la baja de la glucólisis por el
cambio a la oxidación de cuerpos cetónicos podría aumentar K ATP la actividad del
canal ( Figura 2 ), Pero esto no ha sido demostrado. Además, se desconoce si la
elevada K ATP actividad registrada en
3
ESTAÑOS-950; Nº de páginas 9

revisión Tendencias en Neurociencias xxx xxxx, vol. xxx, nº x

(un) (segundo)

MCT

Glutamato

receptores de
ACA
glutamato 2
pA 10 ms

- 12

- 10

**
-8

Glutamato Glutamato
-6

-4
cl - ACA
VGLUT VGLUT
cl - - 2 mEPSC (pA)
amplitud

0
control

El acetoacetato de

Tendencias en Neurociencias

Figura 1. de cuerpos cetónicos la inhibición del transporte de glutamato vesicular. ( un) Transporte de glutamato en vesículas sinápticas se produce a través de los transportadores de glutamato vesiculares (VGLUT). Acetoacetato (ACA), un cuerpo de cetona cuyo
nivel es elevado en pacientes con la dieta cetogénica, ha demostrado ser un inhibidor de la VGLUT, compitiendo con cloruro (Cl -) para el sitio de alostérico regulación [14] . ( segundo) Cuando ACA se aplicó a las secciones de cerebro de hipocampo, la transmisión
sináptica glutamatérgica en las células piramidales CA1 se redujo significativamente [14] . este reducido señalización glutamatérgica puede reducir la excitabilidad cerebral y potencialmente contribuir al mecanismo de la dieta cetogénica. Abreviatura: MCT,
monocarboxylate transportador; mEPSC, corriente postsináptica excitatoria en miniatura. **, P < 0.01. Reproducido, con autorización, de [14] .

dentado gránulo las neuronas se produce en otras regiones del cerebro en BAD ratones
mutantes. las neuronas granulares dentadas son importantes en gating hiperexcitabilidad se
propague más allá de la dentado circunvolución en otras áreas de la hipocampo [50- 53] , pero parece
poco probable que los cambios en estas células solas serían su fi ciente para conferir la sustancial
Caja 3. Modelos de incautación y la dieta cetogénica
De nuevo desarrollo de herramientas y modelos de roedores incautación serán importantes para fomentar la
comprensión de la dieta cetogénica. Muchos de los modelos de roedores incautación utilizados actualmente
fueron diseñadas para el cribado de fármacos anticonvulsivantes. Los resultados basados ​en la dieta cetogénica

de la resistencia al agarrotamiento MALO ratones mutantes. Aunque estas preguntas esperan en los modelos de convulsiones agudas han sido prometedores [91] , Pero a menudo inconsistente [92] . Los

más investigación, los ratones mutantes BAD proporcionan una nueva herramienta para diseccionar
el mecanismo de la reducción metabólica de las convulsiones.
glicolítica inhibición es anticonvulsivo
la reducción de los niveles de glucosa y aumento en el metabolismo de cuerpos cetónicos observado
durante la dieta cetogénica son consistentes con una disminución de la glucólisis. Esto ha dado
estudios futuros utilizando modelos de roedores con enfermedad crónica, convulsiones espontáneas que son
monitoreados utilizando nuevos métodos de la tecnología inalámbrica electroencefalografía (EEG) de grabación y
análisis de comportamiento automatizado, sin supervisión permitirán estudios más realistas de roedores de
epilepsia. Además, el uso de animales con el metabolismo alterado genéticamente (por ejemplo, [49] ) Pueden
prevenir las complicaciones creadas por cambios en la dieta de los roedores, que pueden no producir el mismo
grado de cambio en la utilización de combustible que se encuentran en los seres humanos [93-95] . Además de las
consideraciones de en vivo modelos de roedores, los resultados de in vitro ensayos utilizados para evaluar el papel
de los cuerpos cetónicos en la excitabilidad neuronal pueden ser confundidos por las condiciones de grabación
utilizados. La oxigenación adecuada es necesaria para sostener la respiración mitocondrial [90,96] , Y la
temperatura y condiciones iónicas pueden afectar en gran medida el metabolismo neuronal. Además, el uso de
técnicas de grabación mínimamente invasivas para evaluar la excitabilidad será importante para que se

lugar a estudios que examinan la habilidad de inhibición glicolítica para reducir las convulsiones. la conservan condiciones metabólicas intracelulares. El uso de biosensores fluorescentes del metabolismo [97] También
permitirá la monitorización en tiempo real de los cambios metabólicos asociados a la neuronal
glucosa cosa análoga, 2-desoxiglucosa (2DG), inhibe la glucólisis por la disminución de la
captación de glucosa [54] y compitiendo por fosfoglucosa isomerasa [55] . 2DG es capaz de frenar
convulsión progresión en el modelo de roedores provocan las crisis convulsivas

[56] . este Se propuso efecto antikindling que el resultado de la disminución expresión de derivado
del cerebro factor neurotrófico

4
ESTAÑOS-950; Nº de páginas 9

revisión Tendencias en Neurociencias xxx xxxx, vol. xxx, nº x

Nocaut o muta? En

Los cuerpos

cetónicos
MALO

Glucosa

Tipo salvaje malo - / -

K ATP

canales

0,5 s 2 pA

crisis (escala de Racine) 3 4

Tipo salvaje malo - / -
clave:
las Tipo salvaje ( n = 13)

malo - / - ( n = 13)
KA inj KA inj

de

severidad

01

0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250

500 μ V 1 min
Tiempo (min)

Tendencias en Neurociencias

Figura 2. K ATP canales median la resistencia a la toma del agonista asociado-BCL-2 de la muerte celular (BAD) ratones mutantes. BAD regula el metabolismo mitocondrial de glucosa y cetona cuerpos. En BAD-nocaut o animales mutantes, la utilización de glucosa se
reduce mientras que el metabolismo de cuerpos cetónicos es elevado [48] . Este resultado cambia metabólicos en aumento Sensibles a ATP de potasio (K ATP) la actividad del canal, como se demuestra por las grabaciones adjunta células de K ATP canales en las
neuronas granulares dentadas en secciones de cerebro de BAD-knockout y cerebros mutantes [49] . BAD ratones deficientes son más resistentes a las crisis inducidas por la inyección de ácido caınico (panel inferior izquierdo) y el programa de reducción de las
convulsiones cortical actividad como Grabado por electroencefalograma (EEG) (panel inferior derecho) [49] . Reproducido, con autorización, de [49] (Media y paneles inferiores).

(BDNF) y la BDNF receptor, TrkB. El mecanismo de la disminuido expresión puede
implicar la represión de BDNF por el NADH proteína de unión a CtBP y neurona
restrictiva factor de silenciamiento (NRSF). BDNF es un candidato y proconvulsiva reducción
Los cambios metabólicos también podrían mejorar la resistencia al agarrotamiento
de BDNF señalización a través de su receptor TrkB es espera que aumente la
resistencia al agarrotamiento
[57,58] . la estudio reciente apoyado el papel de NRSF en el anticonvulsivo propiedades de
2DG, pero demostrado que la dieta cetogénica todavía podría aumentar la resistencia al
agarrotamiento en ratones carente NRSF [59] . De cualquier NRSF podría no ser
necesaria, o múltiple redundante mecanismos podrían existir, para la dieta cetogénica.
estrés oxidativo reducido puede estar implicado en la protección de la crisis de la dieta
cetogénica
mediante la reducción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las ratas inyectadas con
fructosa 1,6-bifosfato, que se ha demostrado para cambiar la utilización de glucosa a la vía
de las pentosas fosfato [60] , Eran más resistentes a las convulsiones agudas [61] . Debido a
que la vía de las pentosas fosfato produce NADPH, que se utiliza para reducir intracelular
de ROS, se plantea la hipótesis de que la función antioxidante mejorado podría ser
importante para protección de la crisis [62] . Varios estudios han presentado pruebas de que
la dieta cetogénica aumenta los mecanismos

5
ESTAÑOS-950; Nº de páginas 9

revisión Tendencias en Neurociencias xxx xxxx, vol. xxx, nº x

(un) (segundo)
California 2+iii K+
Na +
iv
K ATP
la 1
Glucosa
ATP ADP ATP ADP receptor
glucosa
ii v
ATP 2-desoxi
La glucólisis
La glucólisis
vi ATP
PPP ATP Pannexin
NADP + NADH
adenosina
ATP

NADPH
Los MCT
NADH
ROS ciclo cuerpos cetónicos
del TCA
yo

Las mitocondrias
vii
complejo
complejo
represor BDNF
represor BDNF

Núcleo

La glucólisis - BDNF

(do) (re)

ac neuronal? vidad

la 1
K ATP K + astrocito
California 2+K +
receptor Na +
K ATP
Glucosa La adenosina Glucosa K+

MCT

Los

ATP cuerpos cetónicos

adenosina Pannexin
La glucólisis
ATP MCT
Vasos
Los
sanguineos
cuerpos cetónicos

MALO

La adenosina - KATP Metabólica interruptor - KATP

Tendencias en Neurociencias

Figura 3. potencial mecanismos de la dieta cetogénica. ( un) Diagrama esquemático que ilustra la tecla vías metabólicas y los objetivos de dieta. cuerpos (i) cetónicos entran en las neuronas a través de la monocarboxylate transportador (MCT) y están directamente metabolizado
por las mitocondrias. (Ii) Los niveles de glucosa se reducen durante la dieta cetogénica porque los cuerpos cetónicos se convierten en el principal combustible en el cerebro. Reducción del metabolismo de la glucosa en agonista asociada a BCL-2 de la muerte celular (BAD)
ratones mutantes, o la inhibición de la glucólisis utilizando 2deoxyglucose, resulta en protección de la crisis [49,56] . (Iii) las bombas de iones a mantener la homeostasis de iones y consume ATP intracelular. la función neuronal está exigiendo enérgicamente

[81] , que permite cambios en metabolismo para modular la función neuronal. (Iv) de potasio sensibles al ATP (K ATP) canales hiperpolarizan las neuronas y pueden vincular los cambios en el metabolismo de neuronal excitabilidad [35,36] . La disminución en la ATP
citosólico, posiblemente a través de un aumento del consumo de la bomba de ATP, conducen a un aumento de K ATP la actividad del canal [26,27] . (V) extracelular adenosina puede señal a través de una 1 receptores y proteínas G para activar conductancias de
hiperpolarización, como el K ATP canal [39,40] . La liberación de los nucleótidos de adenina mediante pannexin hemichannels o por exocitosis pueden modular las concentraciones extracelulares de adenosina. (Vi) La capacidad antioxidante se puede aumentar por los
cambios de la glucosa metabolismo en la vía pentosa fosfato (PPP). Esto mejora la manipulación celular de especies reactivas de oxígeno (ROS) y puede actuar para proteger a las neuronas; tal neuroprotección puede ser importante para antiepileptogenesis [62-65] .
(Vii) la expresión génica puede responder a los cambios en el metabolismo celular, con efectos aguas abajo en la excitabilidad. 2-desoxiglucosa inhibe la glucólisis, lo que resulta en una disminución en el factor neurotrófico derivado del cerebro expresión (BDNF) [56]
. Otros cambios en la expresión génica son probable que ocurra durante la dieta cetogénica. ( b-d) Hipótesis de cómo los cambios metabólicos, podría verse reducida hiperexcitabilidad. (B) Reducción de la expresión de BDNF reducido la glucólisis. Reducido glucólisis
(por ejemplo, mediante la aplicación de 2-desoxiglucosa) conduce a una disminución de NADH citosólico, que a su vez reprime la expresión de BDNF [56] . BDNF y su receptor, TrkB, han sido implicados en epileptogénesis (es decir, en el desarrollo de convulsiones
espontáneas después de estado epiléptico) [56,57] . (C) El aumento de adenosina incrementó K ATP. En condiciones de bajo nivel de glucosa, los niveles extracelulares de adenosina pueden ser elevados a través de la liberación de adenosina o ATP a partir de
neuronas a través de hemichannels pannexin

[40] . La activación de adenosina A 1 a continuación, los receptores podrían aumentar K ATP la actividad del canal y reducir la excitabilidad neuronal. (D) Metabólico K-interruptor de aumento ATP. Un interruptor de glucosa para de cuerpos cetónicos metabolismo reduce la actividad de la

glucólisis [4] . La producción glicolítica reducida de ATP, combinado con el consumo de la bomba de ATP durante neuronal actividad, podría conducir a una reducción de los niveles de ATP cerca de la membrana plasmática. Esto a su vez aumentaría K ATP la actividad del canal y

reducir la excitabilidad de las neuronas. el metabólica interruptor puede ser inducida ya sea por aumento de la disponibilidad de cuerpos cetónicos (suministrado por el hígado a través de los vasos sanguíneos, cuando en la dieta cetogénica) o por mutación de BAD (blanco esquemas)

[49] . Los cuerpos cetónicos se pueden producir también a partir de ácidos grasos por la vecina astrocitos [98] .

ese atenuar ROS [63-66] . Aunque la reducción de ROS se sabe que mejorar la salud
de las células, no se comprende por completo si este sólo serviría papel
neuroprotector o también función para reducir neuronal excitabilidad directamente.
neuroprotección y efectos anti-epileptógenas de la dieta tratamiento
Aunque esto revisión se centra en los mecanismos relativamente directas que alterado El
metabolismo puede disminuir las convulsiones
a través de la excitabilidad neuronal alterado, una dieta cetogénica también puede proteger
contra, o incluso revertir, la secuela crónica de las convulsiones. estrés metabólico celular
durante las crisis puede llevar a la muerte neuronal, y la dieta cetogénica puede servir un papel
neuroprotector, tanto mediante el suministro de combustibles celulares adicionales y
reduciendo la producción de ROS perjudicial [67] . El cerebro también puede responder a las
crisis de "aprendizaje" para tener convulsiones con mayor facilidad, un proceso conocido como
'epileptogénesis', que implica cambios en la excitabilidad intrínseca,

6
ESTAÑOS-950; Nº de páginas 9
revisión
sináptica conectividad y plasticidad sinaptica [68] . El tratamiento dietético de la epilepsia puede
revertir estos cambios mediante el bloqueo incautación actividad misma y permitiendo una
lenta 'desaprender' de convulsiones; muchos pacientes cuya epilepsia ha sido bien controlada
para varios años, ya sea por la terapia de la dieta o por convencional anticonvulsivo medicamentos, de la acción anticonvulsiva potente de la dieta cetogénica.
son capaces de permanecer convulsión después de liberación parada tratamiento. algunos
hypothesize ese dietético tratamiento también puede promover el "desaprendizaje de convulsiones
por sus efectos sobre la regulación genética
[56,58,69,70] .
Concluyendo observaciones
Interés en dietético tratamientos para la epilepsia pediátrica ha crecido en reciente años,
que tiene nuevos estudios de investigación motivados en el mecanismo de la dieta
cetogénica. Es evidente de reciente avances que múltiples mecanismos son probablemente
en el juego ( figura 3 ). Los cuerpos cetónicos no sólo podrían ser interino directamente
para inhibir el transporte de glutamato vesicular, pero ellos podría también Produce cambios
importantes en el metabolismo celular que reducir convulsiones. Los cuerpos cetónicos
alteran el metabolismo de bypass la glucólisis y el aumento mitocondrial oxidación. este cambio
metabólico puede dar lugar a la activación de K ATP canales, que pueden reducir la
excitabilidad neuronal. Reciente la evidencia sugiere que K elevada ATP
actividad ocurre con reducción de la oxidación de glucosa, como se observa en MALO mutante animales,
anticonvulsivantes de acetona, un cerebro
y el aumento de K ATP confiere actividad incautación resistencia. La inhibición de la glicólisis
directamente utilizando 2DG se encontró también para prevenir las convulsiones en modelos
de roedores mediante avenidas que implica disminución de señalización BDNF. Alternativamente,
la reducción glucólisis desplazando la glucosa metabolismo para la pentosa vía del fosfato ha
demostrado reducir convulsiones, posiblemente a través de un mejor manejo de ROS.
desentrañar el cuadro completo de la propiedades anticonvulsionantes de la dieta
cetogénica se requieren más estudios sobre la maneras en que celular metabolismo puede
cambiar membrana excitabilidad. Recién métodos desarrollados para el seguimiento crónico
convulsiones, herramientas genéticas para la manipulación del metabolismo, y mejorado in
vitro técnicas para evaluar el metabolismo y excitabilidad permitirá el progreso futuro
para responder a la excepcional preguntas ( Recuadro 4 ). La dieta puede actuar
Caja 4. Excepcional preguntas
A qué medida hace glucólisis o oxidativo contribuir a la fosforilación el mantenimiento de las neuronas en
reposo y durante la activación? es neuronal excitabilidad afectada por el desplazamiento del metabolismo
hacia una mayor mitocondrial oxidación y menos glucólisis? Como hacer diferente estados metabólicos
afectan a la actividad de los subtipos específicos de ¿neurona? ¿Hay una diferencia entre glutamatérgica
y GABAérgicas las neuronas en su respuesta a los cambios en el metabolismo? hacer neuronas utilizar submembrane y adultos. Am. J. Physiol. 245, E373-E378 20 Paul, R. et al. ( 1979) del músculo liso vascular: la
producción local de energía para sostener bomba, canal, y la función del receptor? Hace ATP
compartimentación existe en el cerebro y es importante que los metabólica regulación de ¿excitabilidad?
Como hacer neuronas de cetona de combustible se diferencian de neuronas de glucosa como
combustible? ¿Cuáles son los efectos agudos y crónicos del metabolismo de cuerpos cetónicos? Qué en
vivo y in vitro modelos de epilepsia son los mejores para la evaluación de la y efecto mecanismos de la
dieta cetogénica? Puede el efectos terapéuticos del tratamiento dietético, en particular para los pacientes
que no lo hacen responde al tratamiento farmacológico actual, ser imitado por el nuevo farmacológico ¿enfoques?
Tendencias en Neurociencias xxx xxxx, vol. xxx, nº x
a través de múltiples mecanismos simultáneos que varían en función del tipo de célula y la
región del cerebro. El trabajo futuro puede vincular los hallazgos individuales de muchos
estudios de metabolismo modi fi cación de la actividad neuronal en una explicación unificada
Expresiones de gratitud
Agradecemos a los miembros del laboratorio Yellen útil para los debates. Este trabajo fue apoyado por
becas de los Institutos Nacionales de Salud [F31 NS077633 (AL), R01 NS055031 y R56 NS072142
(GY)].
referencias
1 Kwan, P. y Brodie, M. (2000) A principios de identi fi cación del refractario
epilepsia. N. Engl. J. Med. 342, 314-319 2 Neal, MI. et al. ( 2009) Un ensayo aleatorizado de cadena
media y clásica
dietas cetogénicas de triglicéridos en el tratamiento de la epilepsia infantil.
Epilepsia 50, 1109-1126 3 Peterman, M. (1925) La dieta cetogénica en la epilepsia. Mermelada. Medicina.
Assoc.
84, 1979-1983 4 DeVivo, RE. et al. ( 1978) cetosis crónica y el metabolismo cerebral. Ana.
Neurol. 3, 331-337 5 Keith, MARIDO.
(1933) Factores que influyen en producir experimentalmente
convulsiones. Arco. Neurol. Psiquiatría 29, 148-154 6 Rho, J. et al. ( 2002) acetoacetato, acetona, y
dibencilamina (una
contaminante en L - (+) - beta-hidroxibutirato) exposición directo
acciones anticonvulsivantes en vivo. Epilepsia 43, 358-361 7 Likhodii, S. et al. ( 2003) propiedades
cetona elevada por la dieta cetogénica. Ana. Neurol. 54, 219-226 8 Rama, K. et al. ( 1999) El análisis de
rutas muestra que el aumento cetogénica
relación, pero no beta-hidroxibutirato, eleva el umbral de convulsión en la rata. Dev. Neurosci. 21, 400-406 9
Rama, K. et al. ( 2000 relaciones de dieta cetogénica) confieren protección más altos
de convulsiones sin neurotoxicidad. Epilepsy Res. 38, octubre 15 al 25 Likhodii, S. et al. ( 2000) La grasa dietética,
cetosis, y resistencia al agarrotamiento en
ratas en la dieta cetogénica. Epilepsia 41, 1400-10 11 Dell, DO. et al. ( 2001) de lípidos y ácidos grasos per fi
les en ratas que consumen
diferentes dietas cetogénicas alto contenido de grasa. Los lípidos 36, 373-378 12 Gilbert, RE. et al. ( 2000) La dieta
cetogénica: correlatos control de las crisis
mejor con suero beta-hidroxibutirato que con cetonas en la orina. J. Child Neurol. 15, 787-790 13
van Delft, R. et al. ( 2010) Blood beta-hidroxibutirato correlaciona mejor
con la reducción de los ataques debido a la dieta cetogénica que hacer cetonas en la orina. Incautación 19, 36-39 14
Juge, NORTE. et al. ( 2010) El control metabólico de transporte de glutamato vesicular
y liberar. Neurona 68, 99-211 15 Thio, L. et al. ( cuerpos 2000) cetónicos no alteran directamente o
excitador
la transmisión sináptica del hipocampo inhibidora. Neurología 54, 325-331 16 Samoilova, METRO. et
al. ( 2010) Crónica in vitro cetosis es neuroprotector
pero no anticonvulsiva. J. Neurochem. 113, 826-861 17 Yudkoff, METRO. et al. ( 2007) La dieta
cetogénica y el cerebro metabolismo de
aminoácidos: relación con el efecto anticonvulsivante. Annu. Rev. Nutr.
27, 415-430 18 Yudkoff, METRO. et al. ( 2001) Cerebro metabolismo de aminoácidos y cetosis. J. Neurosci. Res. 66,
272-281 19 Haymond, METRO. et al. ( 1983) Efectos de la cetosis sobre la glucosa reflujo en niños
glucólisis aeróbica vinculado
a los procesos de transporte de sodio y de potasio. Ciencia 206, 1414-1416 21 Mercer, R. y Dunham, P.
(1981) unidos a la membrana combustibles ATP la Na /
bomba de K. Los estudios sobre las enzimas glucolíticas unidas a la membrana de las vesículas de dentro a fuera de
las membranas de los glóbulos rojos humanos. J. Gen. Physiol. 78, 547-568 22 Dubinsky, WP et al. ( 1998) colocalización de
actividad de la enzima glicolítica
y K ATP canales en la membrana basolateral de necturus enterocitos.
Am. J. Physiol. 275, c1653-c1659 23 Lu, METRO. et al. ( 2001) Interacción entre aldolasa y
vacuolar H + -
ATPasa: evidencia para el acoplamiento directo de la glucólisis a la bomba de protones ATPhydrolyzing. J.
Biol. Chem. 276, 30.407 hasta 30.413 24 Hoffman, JF et al. ( 2009) sobre el uso funcional de la membrana
piscina compartimentada de ATP por el Na + y Ca ++ bombas en los fantasmas de glóbulos rojos humanos. J.
Gen. Physiol. 134, 351-361
7
ESTAÑOS-950; Nº de páginas 9
revisión
25 proverbio, F. y Hoffman, J. (1977) de membrana compartimentada
ATP y su uso preferente por el Na, K-ATPasa de fantasmas de glóbulos rojos humanos. J. Gen. Physiol. 69,
605-632 26 Haller, METRO. et al. ( 2001) Activación dinámica de K ATP canales en
rítmicamente activa neuronas. J. Physiol. 537, 69-81 27 Curtidor, G. et al. ( 2011) Individual K ATP la
apertura del canal en respuesta a
acción potencial anillo fi en las neuronas granulares dentadas ratón. J. Neurosci.
31, 8689-8696 28 Ashcroft, F. y Gribble, F. (1998) la estructura y función La correlación
en K + sensibles al ATP canales. Trends Neurosci. 21, 288-294 29 Bennett, K. et al.
(2010) Pancreático segundo- células K ATP canales:
hipoglucemia y hiperglucemia. Rev. Endocr. Metab. Disorders. 11, 157-163 30 Parton, L. et al. ( 2007)
de detección de glucosa por POMC neuronas regula
glucosa homeostasis y se altera en la obesidad. naturaleza 449, 228-260 31 Kong, RE. et al. ( 2010)
Glucosa estimulación del hipotálamo MCH
neuronas implica K ATP canales, es modulada por la UCP2, y regula glucosa periférica homeostasis.
Metab celular. 12, 545-597 32 Karschin, DO. et al. ( 1997) distribución solapada de K ATP canal-
formando Kir6.2 subunidad y la Receptor de sulfonilurea SUR1 en cerebro de roedores. FEBS Lett. 401,
59-64 33 Dunn-Meynell, A. et al. ( 1998) Distribución y fenotipo de las neuronas
que contiene el Sensibles a ATP del canal de K + en cerebro de rata. Brain Res. 814, 41-54 34 Zawar, DO. et al. ( la
expresión de c específico 1999) de tipo celular de ATP-sensibles
potasio canales en la rata hipocampo. J. Physiol. 514 (Pt 2), 327-341 35 Yellen, G. (2008) Los
cuerpos cetónicos, la glucólisis y K ATP canales en el
mecanismo de la dieta cetogénica. Epilepsia 49 (Suppl. 8), 80-82 36 Mamá, W. et al. ( 2007) metabolitos dieta
cetogénica reducen anillo de fi en el centro
por las neuronas la apertura de K ATP canales. J. Neurosci. 27, 37 desde 3.618 hasta 3.643 Depaulis, A. et al. ( 1994) control
endógeno de la epilepsia: la sustancia negra
inhibitorio sistema. Prog. Neurobiol. 42, 33-52 38 Mironov, S. y Richter, D. (2000) vías de señalización
intracelular
modular K ATP canales en las neuronas del tronco cerebral inspiratorios y su hipóxica activación: involucrado
disfunción sináptica inducida
en receptores metabotrópicos, las proteínas G y citoesqueleto. Brain Res. 853, 60-67 39 Li, DP. et al. ( 2010) por los inhibidores de complejos respiratorios mitocondriales. J. Neurochem. 114, 130-141 67
inhibe la adenosina pre paraventricular
simpático a través de las neuronas los canales de potasio dependientes de ATP.
J. Neurochem. 113, 530-542 40 Kawamura, METRO. et al. ( 2010) Metabolic regulación autocrina de las
neuronas
implica cooperación entre pannexin hemichannels, los receptores de adenosina, y K ATP canales. J.
Neurosci. 30, desde 3886 hasta 3981 41 Phillis, J. y Wu, P. (1981) El papel de la adenosina y sus
nucleótidos de
central sináptica transmisión. Prog. Neurobiol. 16, 187-239 42 Masino, S. y Geiger, J. (2008) ¿Son
purinas mediadores de la
efectos neuroprotectores / anticonvulsivos de dietas cetogénicas? Trends Neurosci. 31, 273-281 43 Fedele,
RE. et al. ( 2005) Astrogliosis en la epilepsia conduce a la sobreexpresión
de adenosina quinasa, dando como resultado el agravamiento de convulsiones. Cerebro 128, 2383- 2395 44 Masino, S. et al. ( 2011)
Una dieta cetogénica suprime las convulsiones en los ratones
mediante adenosina A 1 receptores. J. Clin. Invertir. 121, 2679-2762 45 Huttenlocher, P. (1976) Cetonemia
y convulsiones: metabólica y
efectos anticonvulsivos de dos dietas cetogénicas en la epilepsia infantil.
Pediatr. Res. 10, 536-540 46 Pfeifer, H. y Thiele, E. (2005) tratamiento de bajo índice glucémico: una
liberalizado dieta cetogénica para el tratamiento de la epilepsia intratable.
Neurología sesenta y cinco, 1810-1812 47 Chipuk, J. et al. ( 2010) La reunión de la familia Bcl-2. Mol. Celda 37, estudio prospectivo de la modi fi cado la dieta Atkins
299-310 48 Danial, NN (2008) BAD: funeraria por la noche, Candyman por día.
oncogén 27 (Suppl. 1), S53-S70 49 Giménez-Cassina, A. et al. ( 2012) BAD regulación dependiente de los
combustibles
metabolismo y K ATP la actividad del canal confiere resistencia a los ataques de epilepsia. Neurona 74,
719-749 50 Brenner, R. et al. ( 2005) BK canal beta4 subunidad reduce dentado
circunvolución excitabilidad y protege contra las convulsiones del lóbulo temporal. Nat. Neurosci. 8, 1752-1759
51 Cuchilla, D. (1999) Chronic alteraciones celulares epileptógenas en el
límbico sistema después de estatus epiléptico. Epilepsia 40 (Suppl. 1), S23-S33 discusión S40-S41 52 Heinemann,
U. et al. ( 1992) El giro dentado como una puerta regulado por
la propagación de actividad epileptiforme. Epilepsy Res. Suppl. 7, 273-280
8
Tendencias en Neurociencias xxx xxxx, vol. xxx, nº x
53 Hsu, D. (2007) El giro dentado como un filtro o de la puerta: una mirada hacia atrás y una
mirar hacia el futuro. Prog. Brain Res. 163, 601-613 54 Nakada, H. y Wick, A. (1956) El efecto de la
2-desoxiglucosa en el
metabolismo de la glucosa, fructosa, galactosa y por el diafragma de rata. J. Biol. Chem. 222, 671-676
55 Wick, A. et al. ( 1957) La localización del bloqueo metabólico primaria
producido por 2-desoxiglucosa. J. Biol. Chem. 224, 963-969 56 Garriga-Canut, METRO. et al. ( 2006)
2-desoxi-D-glucosa reduce la epilepsia
la progresión de la regulación metabólica NRSF-CtBP dependiente de la estructura de la cromatina. Nat.
Neurosci. 9, 1382-1389 57 Él, XP. et al. ( 2004) Eliminar las condiciones TrkB pero no BDNF
evita la epileptogénesis en el modelo de leña. Neurona 43, 31-42 58 McNamara, JO y Scharfman, HE
(2010) epilepsia del lóbulo temporal
y el receptor de BDNF, TrkB. Epilepsia 51, 46 59, Hu, XL. et al. ( No se requiere el factor silenciador
2011) Neuron-restrictiva
para el efecto antiepiléptico de la dieta cetogénica. Epilepsia 52, 1609- 1625 60 Kelleher, J. et al. ( 1995) El
metabolismo energético en astrocitos de hipoxia:
mecanismo de protección de la fructosa-1,6-bisfosfato. Neurochem. Res.
20, 785-792 61 Lian, XY. et al. ( 2007) de fructosa-1,6-bisfosfato tiene anticonvulsivo
actividad en modelos de convulsiones agudas en ratas adultas. J. Neurosci. 27, 62 12.007 a 12018 Stringer, J.
y Xu, K. (2008) Los posibles mecanismos para la
actividad anticonvulsiva de la fructosa-1,6-difosfato. Epilepsia 49 (Suppl. 8), 101-103 63 Kim, DY et al. ( 2007)
Los cuerpos cetónicos tienen un efecto protector contra la oxidación
estrés en las neuronas neocorticales. J. Neurochem. 101, 1316-1326 64 Maalouf, METRO. et al. ( 2007) Las
cetonas a inhibir la producción mitocondrial de
la producción de especies reactivas de oxígeno después de la excitotoxicidad del glutamato mediante el
aumento de la oxidación de NADH. neurociencia 145, 256-264 65 Jarrett, S. et al. ( 2008) La dieta cetogénica
aumenta mitocondrial
los niveles de glutatión. J. Neurochem. 106, 1044-1051 66 Kim, DY et al. ( 2010) Las cetonas prevenir la
Sullivan, P. et al. ( 2004) La dieta cetogénica aumenta mitocondrial
los niveles de proteína de desacoplamiento y la actividad. Ana. Neurol. 55, 576-656 68 Noebels, J. et al. ( 2012) Mecanismos
básicos de las epilepsias de Jasper,
(4ª ed), Centro Nacional de Información sobre Biotecnología estante 69 Cepo, K. et al. ( 2003) La
restricción de calorías y disminuir la dieta cetogénica
la excitabilidad neuronal, en la rata giro dentado en vivo. Epilepsia 44, 752- 760 70 McDaniel, SS et
al. ( 2011) La dieta cetogénica inhibe los mamíferos
objetivo de la vía de la rapamicina (mTOR). Epilepsia 52, e7-e11 71 Wilder, RM (1921) Los efectos de
cetonemia en el curso de la epilepsia.
Mayo Clin. Proc. 2, 307-308 72 Conklin, HW (1922) Causa y tratamiento de la epilepsia. Mermelada.
Osteópata. Assoc. 26, 11-14 73 Bailey, EE et al. ( 2005) El uso de la dieta en el tratamiento de la
epilepsia.
La epilepsia Behav. 6, 4-8 74-pong, A. et al. ( 2012) transportador de glucosa tipo I de síndrome de e fi:
fenotipos epilepsia y los resultados. Epilepsia 53, 1503-10 75 Kossoff, MI. et al. ( 2003) E fi cacia de
la dieta Atkins como terapia para
epilepsia intratable. Neurología 61, 1789-91 76 Kossoff, MI. et al. ( 2006) Una modi fi cada dieta
Atkins es eficaz para el
tratamiento de la epilepsia pediátrica intratable. Epilepsia 47, 421-424 77 Kossoff, MI. et al. ( 2008) Un
para la epilepsia intratable en los adultos. Epilepsia 49, 316-319 78 Muzykewicz, RE. et al. ( 2009) E fi
cacia, seguridad y tolerabilidad de la baja
tratamiento índice glucémico en la epilepsia pediátrica. Epilepsia 50, 1118- 1126 79 Attwell, D. y Laughlin, S.
(2001) Un presupuesto de energía para la señalización en
la materia gris del cerebro. J. Cereb. Blood Flow Metab. 21, 1133- 1178 80 Howarth, DO. et al. ( 2012) los
presupuestos de energía actualizados para neuronal
computación en la corteza cerebral y el cerebelo. J. Cereb. Blood Flow Metab. 32, 1222-32 81
Ivannikov, METRO. et al. ( 2010) La eliminación de calcio y su energía
requisitos en las neuronas del cerebelo. Cell Calcium 47, 507-520 82 Paul, R. et al. ( 1989) el apoyo
preferencial de Ca 2+ La captación por lisa
vesículas de membrana plasmática del músculo por una cascada glicolítica endógena. FASEB J. 3, 2298 a
2301
ESTAÑOS-950; Nº de páginas 9
revisión
83 James, J. et al. ( 1996) Vinculación de la glucólisis aeróbica que sin sodio
potasio el transporte en músculo esquelético de rata. Implicaciones para el aumento lactato muscular producción
en la sepsis. J. Clin. Invertir. 98, 2388-2397 84 Pellerin, L. et al. ( 2007) regulación de la actividad dependiente de
la energía
metabolismo astrocitos: una actualización. glía 55, 1251-1262 85 Hu, Y. y Wilson, G. (1997) Una piscina
de energía local temporal acoplado
neuronal actividad: las fluctuaciones de los niveles de lactato extracelular en el cerebro de rata monitoreado
con respuesta rápida a base de enzimas sensor. J. Neurochem. 69, 1484-1490 86 Schurr, A. (2006) Lactato:
la energía oxidativo cerebral último
sustrato? J. Cereb. Blood Flow Metab. 26, 142-152 87 Gallagher, DO. et al. ( 2009) El cerebro
humano utiliza lactato a través
la ciclo del ácido tricarboxílico: una microdiálisis marcado con 13C y de alta resolución nuclear estudio de
resonancia magnética. Cerebro 132, 2839-2849 88 furgoneta Sala, G. et al. ( 2009) lactato de la sangre es una
fuente de energía importante para
la cerebro humano. J. Cereb. Blood Flow Metab. 29, 1121-1129 89 Boumezbeur, F. et al. ( 2010) La contribuciónbasados ​indicadores codificados genéticamente de la señalización y el metabolismo en el cerebro. Prog.
de lactato en sangre a cerebro
energía metabolismo en humanos medidos por 13C dinámica magnética nuclear resonancia espectroscopia.
J. Neurosci. 30, 13.983 a 13.991
Tendencias en Neurociencias xxx xxxx, vol. xxx, nº x
90 Ivanov, A. et al. ( 2011) lactato cubre con eficacia las demandas de energía
durante la actividad de la red neuronal en cortes de hipocampo neonatales.
Frente. Neuroenergetics 3, 2 91 Cepo, K. et al. ( 2002) un anticonvulsivo per fi l de la dieta
cetogénica en
La rata. Epilepsy Res. 50, 313-325 92 Samala R. et al. ( 2008) anticonvulsiva per fi l de un cetogénica
equilibrada
dieta en modelos de ratón de convulsiones agudas. Epilepsy Res. 81, 119-127 93 Owen, O. et al. ( 1967) el
metabolismo cerebral durante el ayuno. J. Clin. Invertir.
46, 1589-95 94 Ruderman, NORTE. et al. ( 1974) La regulación de la glucosa y cetona-cuerpo
metabolismo en el cerebro de ratas anestesiadas. Biochem. J. 138, 1-10 95 Zhang, Y. et al. ( 2013) Contribución de
la glucosa en el cerebro y los cuerpos cetónicos
al metabolismo oxidativo. Adv. Exp. Medicina. Biol. 765, 365-370, 96 jos Ha' NORTE. et al. ( 2009) El
mantenimiento de la actividad de red en sumergido
rodajas de hipocampo: importancia del suministro de oxígeno. EUR. J. Neurosci. 29, 319-327 97 Tantama, METRO.
et al. ( 2012): Optogenética reporteros en proteínas fluorescentes
Brain Res. 196, 235-263 98 Guzma'n, M. y Bla'zquez, C. (2001) ¿Hay un astrocito-neurona
servicio de transporte de cuerpos cetónicos? Trends Endocrinol. Metab. 12, 169-173