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HISTORIA
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QSAR
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
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EFECTOS ELECTRÓNICOS: ECUACIÓN DE HAMMET
Ec 2.2
Ionización de benzoatos sustituídos
Ka
CO2H CO2 - + H3O+
+ H2O
X
X
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Una relación similar se puede establecer para la constante de velocidad k
de la reacción siguiente, donde la carga se desarrolla en el estado de
transición:
Ec 2.3
Saponificación de etil benzoatos sustituídos
ka
Si Ka se mide por la ecuación 2.2 y ka por la ecuación 2.3 para una serie
determinada de sustituyentes X y los datos se expresan en un esquema de
doble logaritmo, entonces podemos trazar una línea recta que una la
mayoría de los datos: “RELACIÓN DE ENERGÍA LIBRE LINEAL”
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La correlación lineal observada para los sustituyentes meta y para, se
observa para las constantes de equilibrio K y para las de velocidad k de
una variada gama de reacciones orgánicas.
La recta puede expresarse como la siguiente ecuación:
Ec 2.1 log k = log K + C
Cuando no hay sustituyentes, es decir cuando X = H entonces la ecuación
es:
Ec 2.2 log k0 = log K0 + C
La sustracción de la ecuación 2.2 de 2.1 da la ecuación siguiente
Ec 2.3 log k/ k0 = log K/K0
Si definimos a log K/K0 como , entonces la ecuación 2.3 e reduce a la:
ECUACIÓN DE HAMMET: log k/k0 = Ec
Donde es el parámetro electrónico y depende de las propiedades
electrónicas y la posición de los sustituyentes en el anillo, también llamada
“constante del sustituyente”
Cuando el sustituyente sea más electronegativo o atractor de electrones,
más positivo será (relativo al H que es 0.0) contrariamente cuando más
dador de electrones sea el sustituyente, más negativo es
Las constantes “meta” resultan de efectos inductivos solamente, pero las
“para” corresponden a los efectos netos de resonancia e inductivos.
Entonces las “meta” y las “para” generalmente no son las mismas.
El valor de depende del tipo de reacción y de las condiciones
(temperatura, solvente, etc.) y son llamados “constantes de reacción”
La importancia de es que es una medida de la sensibilidad de la reacción
a los efectos electrónicos de los sustituyentes “meta” y “para”. Valores
grandes de , ya sean positivos o negativos indican una gran sensibilidad a
los efectos del sustituyente
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EFECTOS DE LA LIPOFILICIDAD
ECUACIÓN DE HANSCH
Hansch y colaboradores conceptualizaron la acción de una droga como
dependiente de dos procesos:
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ESTRUCTURA DE LAS MEMBRANAS
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CONSIDERACIONES GENERALES
SOBRE LAS MEMBRANAS
Los grupos polares de la bicapa lipídica están en contacto con el agua. Las
porciones hidrocarbonadas se proyectan unas hacia otras en el interior, con
un espacio entre las capas y están relativamente libres de moverse,
entonces el interior es similar a un hidrocarburo líquido.
HANSCH pensó que tiene que haber una relación de energía libre lineal
entre la lipofilicidad y la actividad biológica, así como lo había entre los
efectos electrónicos de Hammet.
Definió como una medida adecuada de lipofilicidad al “coeficiente de
partición P” entre el 1-octanol y el agua que fue definido en base a la
ecuación 2.5
[compuesto] octanol
P=
[compuesto] agua (1-)
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El cálculo de P se realiza experimentalmente aplicando la ecuación 2.5.
P varía ligeramente con la T (+ 5ºC) y concentraciones del soluto, pero en
moléculas neutras y soluciones diluídas (< de 0.01M) y pequeñas
variaciones de T las variaciones de P son menores.
Ecuación de Hansch 2.6: log 1/C= -k (log P)2+k’ (log P)+ k’’
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En base a la ecuación 2.5,
ecuación 2.5
[compuesto] octanol
P=
[compuesto] agua (1-)
Se puede observar que:
cuando un compuesto es más soluble en agua que en 1-octanol:
- P es menor que 1
- log P es negativo
cuando un compuesto es más soluble en 1-octanol que en agua
- P es mayor que 1
- log P es positivo
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Este análisis está basado en la relación parabólica (ec. de Hansch 2.6) entre
la potencia de una droga (log 1/C) y el log P (fig 2.4)
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LA CONSTANTE DE LIPOFILICIDAD DEL SUSTITUYENTE,
Ecuación 2.7
= log PX- log PH = log PX/PH
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Los grupos CH3 son algunos de los menos constitutivos. Por ejemplo:
Los grupos metilo unidos a las posiciones orto, meta o para de 15
derivados del benceno diferentes, tienen CH3 con una desviación estándar
de 0.5 + 0.04.
Ecuación 2.8:
log CH2 = log P nitroetano – log P nitrometano
= 0.18 – (-0.33) = 0.51
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EN COMPUESTOS RAMIFICADOS
O CH2 O CH2
CH2O2H CH2O2 H
pr = 3(0.5)= 1.5
ipr - pr = 1.3 – 1.5 = -0.2
OTRO CASO EN EL QUE LOS VALORES DE SON CASI
CONSTANTES ES EN EL DE LOS SISTEMAS CONJUGADOS
CH=CHCH=, como puede verse en la tabla 2.7
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EFECTOS INDUCTIVOS Y SU INFLUENCIA EN LA
LIPOFILICIDAD
Por ejemplo:
El efecto inductivo atractor de e- del grupo fenilo (ec. 2.9) y el del grupo
NO2 (ec.2.10) deja menos disponibles los electrones no enlazantes del
grupo OH para formar puentes de H reduciendo la afinidad de estos grupos
funcionales por la fase acuosa. Esto aumenta entonces en valor de P o de
15
OH
CH 2 OH
H 2C CH3 H 2C
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DESDE ACÁ VER!!!!
INFLUENCIA DE LOS EFECTOS DE RESONANCIA Y
ESTÉRICOS EN LA LIPOFILICIDAD
Efectos de Resonancia
constitutiva de y log P
EFECTOS ESTÉRICOS
AUMENTARÁN.
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INFLUENCIA DE LOS EFECTOS CONFORMACIONALES EN LA
LIPOFILICIDAD
Los valores de X para Ph(CH2)3X son bastante menores (más solubles en
agua) que los valores de X para CH3(CH2)3X
Por ejemplo para X= OH
OH(aromático)= -1.80 y OH (alifático) = -1.16
X
H2
C
H2C
CH2
Fig. 2.39
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El cálculo del log P para el anticancerígeno DIETHYLSTILBESTROL
(2.40) se realiza de acuerdo a lo observado en la ecuación 2.11:
DIETHYLSTILBESTROL
OH
H3CH2C
C C
CH2CH3
HO
Fig. 2.40
Ecuación 2.11
Era = ½ (1.38); 0.40 se agrega a la ecuación para tener en cuenta las dos
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CH3
CH OCH2 CH2 N
CH3
Fig. 2.41
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QSAR
FACTORES FISICOQUÍMICOS
FACTORES ESTÉRICOS: LA ECUACIÓN DE TAFT
n2 - 1 MW
MR:
2
n +2 d
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MÉTODOS UTILIZADOS PARA CORRELACIONAR LOS
PARÁMETROS FISICOQUÍMICOS CON LA ACTIVIDAD
BIOLÓGICA
a) ANÁLISIS DE HANSCH: ANALISIS DE REGRESIÓN
LINEAL MÚLTIPLE (MÉTODO EXTRATERMODINÁMICO)
Se observa que hay al menos dos consideraciones imprescindibles para el
estudio de la actividad biológica:
LIPOFILICIDAD: requerida para el viaje de la droga desde su entrada al
sitio de acción
FACTORES ELECTRÓNICOS: requeridos para la interacción de la droga
con su sitio de acción.
Hansch y Fujita expandieron la ecuación 2.6 a las mostradas en ec. 2.16 a y
2.16 b conocida como Ecuación de Hansch.
ec. 2.6 log 1/C = -k (logP)2 + k’ (log P) + k’’
ec 2.16 a log 1/C = -k 2 + k’ + + k’’
ec 2.16 b log 1/C = -k (logP)2 + k’ (log P) + + k’’
donde C es la concentración molar o dosis que ejerce una respuesta
biológica dada como por ejemplo:
ED 50: es la dosis requerida para el 50 % del efecto máximo
IC50: es la concentración que produce el 50% de inhibición o de
antagonismo al receptor. LD 50: es la dosis necesaria para matar al 50% de
los animales en la que se está experimentando.
Los términos k, k’, y k’’ son los coeficientes de regresión derivados de la
curva estadística que los ajusta.
y son las constantes de lipofilicidad y electrónica de los sustituyentes
respectivamente.
La inversa de la concentración (1/C) revela el hecho de que una gran
potencia biológica está asociada a bajas dosis.
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ANÁLISIS DE REGRESIÓN LINEAL MÚLTIPLE
En química medicinal muchas veces es deseable obtener relaciones
matemáticas en forma de ecuaciones entre conjuntos de datos que han
sido obtenidos en base a trabajos experimentales o calculados usando
consideraciones teóricas.
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ANÁLISIS DE REGRESIÓN LINEAL MÚLTIPLE
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ANÁLISIS DE REGRESIÓN LINEAL MÚLTIPLE
2
El valor de 100 r es una medida del porcentaje de los datos que
pueden explicarse satisfactoriamente por el análisis de regresión
lineal.
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ANÁLISIS DE HANSCH
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VENTAJAS DEL USO DEL MÉTODO EXTRATERMODINÁMICO
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DESVENTAJAS DEL USO DEL MÉTODO
EXTRATERMODINÁMICO
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MÉTODOS UTILIZADOS PARA CORRELACIONAR LOS
PARÁMETROS FISICOQUÍMICOS CON LA ACTIVIDAD
BIOLÓGICA
b) MÉTODO DE FREE-WILSON O DE NOVO
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c)FACTOR DE REFUERZO (ENHANCEMENT FACTOR)
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d)MÉTODOS MANUALES PROGRESIVOS
ESQUEMA OPERACIONAL DE TOPLISS
Dado que los químicos orgánicos son por naturaleza más intuitivos que
matemáticos, Topliss desarrolló un método no-matemático, no-estadístico
y no-computarizado como guía para el uso de los principios de Hansch.
R SO2NH2
2.43
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R SO2NH2
2.43
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e)MÉTODOS MANUALES PROGRESIVOS
GRÁFICO DE CRAIG
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VENTAJAS DEL USO DEL GRÁFICO DE CRAIG
El gráfico muestra claramente que no hay ninguna relación total
entre los valores de y . Los distintos sustituyentes están
dispersos en todos los cuadrantes.
Es posible ver con una mirada general qué sustituyentes tienen
valores de y positivos y cuáles negativos. También cuáles tienen
uno positivo y otro negativo.
Es muy fácil ver que sustituyentes tienen valores de similares. Por
ejemplo, el Bromo, Trifluormetil y Trifluormetolsulfonilo, están en
la misma línea vertical del gráfico. En teoría, podrían
intercambiarse en drogas donde el principal factor que afecta la
actividad biológica sea el factor . De forma semejante, grupos que
están en la misma línea horizontal pueden ser considerados
isoelectrónicos o con similares valores de , como Carboxilo, Cloro,
Bromo e Yodo.
El Gráfico de Craig, puede ser muy útil para decidir qué
sustituyentes pueden usarse en un estudio QSAR. Para efectuar
una ecuación más precisa que implica los factores y , los
análogos deben sintetizarse con sustituyentes de cada cuadrante.
Por ejemplo los sustituyentes haluro, son representativos de
sustituyentes con hidrofobicidad aumentada y propiedades
atractivas de electrones ( positivo y positivo), mientras que un
sustituyente OH, tiene propiedades hidrofílicas y de donante de
electrones ( y negativos). Los grupos alquilo son ejemplos de
sustituyentes con positivo y negativo, mientras que los grupos
acilo tienen valores negativos de y positivos de .
Se mira en ec. Hansch: si o deben ser (+) o (-) para la actividad
biológica. Se busca en el cuadrante el sustituyente adecuado.
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Estudios preclínicos
Una vez hallada una molécula que pudiera suponer un avance en la
terapéutica, la siguiente fase consiste en la realización de pruebas
físicas y químicas, básicamente orientadas a determinar la
susceptibilidad a la degradación de moléculas potencialmente útiles.
Usualmente las moléculas más inestables son rápidamente descartadas
o, en el mejor de los casos, se modifican químicamente para aumentar
su estabilidad.
Las moléculas más estables pasan entonces a ser probadas desde el
punto de vista biológico, comprobando su efecto en diversos modelos
experimentales, incluyendo el uso de cultivos celulares, órganos
aislados o ensayos en animales de experimentación entre otros.
Estas pruebas biológicas son los primeros ensayos para comprobar
tanto la eficacia como la seguridad de un nuevo fármaco y pueden
llegar a determinar que no se continúe con el estudio del mismo.
Las pruebas de eficacia no solo implican la observación del efecto
propiamente dicho, sino de un estudio farmacocinético y
farmacodinámico tan completo como sea posible.
Las pruebas de seguridad en esta fase deben implicar la determinación
global de la toxicidad (aguda, subaguda y crónica), los posibles efectos
sobre el aparato reproductivo y la posibilidad de mutagénesis y/o
carcinogénesis. En estas pruebas se usan dosis elevadas, lo que
favorece limitar el número de animales utilizados así como la posible
detección de respuestas tóxicas de baja frecuencia.
A los procedimientos descritos a veces se les conoce conjuntamente
como Fase Preclínica del estudio de drogas, puesto que pueden
conducir a la prueba del nuevo fármaco en humanos, en lo que se
consideran las Fases Clínicas del estudio de drogas.
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¿Qué es un ensayo clínico?
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Fases de un Ensayo Clínico
39
para saber la eficacia del medicamento y qué efectos secundarios
puede tener.
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