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Maduración Pulmonar Fetal.

Book · January 2008

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Carlos Briceño-Pérez
University of Zulia
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 MADURACIÓN
PULMONAR FETAL
PREVENCIÓN EXITOSA
DE COMPLICACIONES Y MUERTES
PERINATALES

2008
Director-Coordinador: Álvaro J. Rafael
©Copyright 2007 Actualidades Médico Odontológicas Latinoamérica, C.A.

Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación puede re­pro­ducirse o
transmitirse por ningún medio electrónico, mecánico, incluyendo fotocopiado o grabado por
cualquier sistema de almacenamiento de información sin el permiso escrito de los editores.
El editor no es responsable (de hechos de responsabilidad, negligencia u otra manera) por cual­
quier lesión resultante de cualquier material contenido aquí. Esta publicación contiene infor-
mación relacionada a principios generales de cuidados médicos que no deben ser traducidos
como instrucciones específicas para pacientes individuales. La información y empaque de
productos manufacturados insertos deben ser revisados para el conocimiento actual, incluyen-
do contraindicaciones, dosis y precauciones.

Publicación original en español autorizada por:

Actualidades Médico Odontológicas Latinoamérica, C.A. (AMOLCA)
MADURACIÓN PULMONAR FETAL
Prevención Exitosa de Complicaciones
y Muertes Perinatales
Carlos Briceño-Pérez
ISBN: 978-
NIT: 900006819-7
Edición Año 2008
Corrección Gramatical:
Artes finales: Beatriz Hernández Vásquez

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 MADURACIÓN PULMONAR FETAL
PREVENCIÓN EXITOSA DE COMPLICACIONES
Y MUERTES PERINATALES

AUTOR

Carlos Briceño-Pérez

• Médico Cirujano. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.

• Posgrado en Obstetricia y Ginecología. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
• Entrenamiento en Ultrasonido en Obstetricia y Ginecología. Universidad del Zulia y Policlínica
Maracaibo. Maracaibo, Venezuela.
• Doctor en Ciencias Médicas. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
• Profesor Titular. Cátedra Obstetricia y Ginecología Clínica. Escuela de Medicina. Facultad de
Medicina. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
• Miembro Titular Número 41 de la Academia de Medicina del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
• Miembro Nivel I del Programa de Promoción del Investigador. Fundación Venezolana de Pro-
moción del Investigador. Ministerio de Ciencia y Tecnología. República Bolivariana de Venezuela.
• Miembro Titular de la Sociedad de Obstetricia y Ginecología de Venezuela, Federación Latinoamericana de Sociedades
de Obstetricia y Ginecología, Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia, Asociación Venezolana de Ultra-
sonido en Medicina, Sociedad Venezolana de Menopausia y Osteoporosis y Sociedad Iberoamericana de Diagnóstico y
Tratamiento Perinatal.
• Presidente de la Seccional Noroccidental de la Sociedad de Obstetricia y Ginecología de Venezuela 1999-2001, 2001-
2004 y 2004-2006; y Tesorero 2006-2008. Vocal del Capítulo Zuliano de la Sociedad Venezolana de Menopausia y
Osteoporosis 2003-2005 y 2005-2007.
• Miembro del Consenso Venezolano sobre Maduración Pulmonar Fetal. Sección de Perinatología. Sociedad de Obstetricia
y Ginecología de Venezuela. 08 y 09-06-07.

COLABORADORES

Si he visto más lejos,

es porque he subido a hombros de gigantes

Isaac Newton

Liliana Briceño de Fuenmayor

• Médico Cirujano y Posgrado en Obstetricia y Ginecología. Universidad del Zulia. Maracaibo,

Venezuela.
• Médico Especialista en Obstetricia y Ginecología. Policlínica Amado. Maracaibo, Venezuela.
• Miembro Nivel I del Programa de Promoción del Investigador. Fundación Venezolana de Pro-
moción del Investigador. Ministerio de Ciencia y Tecnología. República Bolivariana de Vene-
zuela.
• Miembro Titular de la Sociedad de Obstetricia y Ginecología de Venezuela.
• Coautora de los Capítulos 13 y 14 (Sección II) y 1 y 2 (Sección III).
iv

Carlos Briceño-Sanabria

• Médico Cirujano. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.

• Médico Residente. Posgrado de Cirugía General. Departamento de Cirugía General. Hospital
General del Sur «Dr. Pedro Iturbe» y Policlínica Amado. Maracaibo, Venezuela.
• Miembro Nivel Candidato del Programa de Promoción del Investigador. Fundación Venezolana
de Promoción del Investigador. Ministerio de Ciencia y Tecnología. República Bolivariana de
Venezuela.
• Investigador Activo del Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas «Dr. Félix Gómez».
Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
• Presidente de la Sociedad Estudiantil para el Fomento de la Investigación. Endocrino-Metabólica. 2004-2006. Universi-
dad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
• Coautor de los Capítulos 7 y 8 (Sección II) y 6 (Sección III).

Juan Carlos Briceño-Sanabria

• Médico Cirujano. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.

• Médico Residente. Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital Materno Infantil
Cuatricentenario y Policlínica Amado. Maracaibo, Venezuela.
• Miembro Nivel Candidato del Programa de Promoción del Investigador. Fundación Venezolana
de Promoción del Investigador. Ministerio de Ciencia y Tecnología. República Bolivariana de
Venezuela.
• Coautor de los Capítulos 9 y 10 (Sección II) y 5 (Sección III).

Luis Fernando Cadena

• Médico Cirujano. Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.

• Posgrado en Obstetricia-Perinatología. Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.
• Coordinador de la Unidad de Medicina Perinatal. Maternidad Concepción Palacios. Caracas,
Venezuela.
• Autor del Capítulo 14 (Sección II).

Xiomara González de Chirivella

• Médico Cirujano y Posgrado en Obstetricia-Perinatología. Universidad de Carabobo. Valencia,

Venezuela.
• Profesor titular. Asignatura de Obstetricia y Ginecología. Departamento Clínico Integral de La
Costa, Puerto Cabello. Universidad de Carabobo. Venezuela.
• Coordinadora de Investigación del Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Facultad
de Ciencias de la Salud. Universidad de Carabobo. Venezuela.
• Acreditada en el Programa de Estímulo al Investigador de la Universidad de Carabobo (PEI-
UC) y en el Programa de Promoción del Investigador (PPI) del Ministerio de Ciencia y
Tecnología. República Bolivariana de Venezuela.
• Jefe del Servicio de Perinatología. Hospital Dr. Adolfo Prince Lara. Puerto Cabello, Venezuela.
• Arbitro de la Revista de Obstetricia y Ginecología de Venezuela y la Revista Salus.
• Autora del Capítulo 2 (Sección I).
 

María Luisa Hernández Rodríguez

• Magister Scientiarum en Genética. Mención Genética Médica. Universidad del Zulia. Maracai-
bo, Venezuela.
• Doctora en Ciencias Médicas. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
• Profesora Asociada. Facultad de Medicina. Cátedra de Histología y Embriología. Departamento
de Ciencias Morfológicas. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
• Coautora del Capítulo 1 (Sección I).

Russiel Rodríguez

• Médico Cirujano y Posgrado en Anatomía Patológica. Universidad del Zulia. Maracaibo, Vene-
zuela.
• Profesora Asociada. Facultad de Medicina. Departamento de Ciencias Morfológicas. Cátedra de
Histología y Embriología. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
• Jefe del Servicio de Anatomía Patológica. Hospitalización Falcón. Maracaibo, Venezuela.
• Coautora del Capítulo 1 (Sección I).

Milagros Romero de Fasolino

• Médico Cirujano y Posgrado en Obstetricia y Ginecología. Universidad del Zulia. Maracaibo,

Venezuela.
• Doctora en Ciencias Médicas. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
• Profesora Asociada. Cátedra de Histología y Embriología. Facultad de Medicina. Departamento
de Ciencias Morfológicas. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
• Jefa de la Cátedra de Histología y Embriología. Departamento de Ciencias Morfológicas. Es-
cuela de Medicina. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
• Médico Especialista en Obstetricia y Ginecología. Hospital Militar. Maracaibo, Venezuela.
• Coautora del Capítulo 1 (Sección I).

Roberto Romero

• Médico Cirujano (Magna Cum Laude). Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
• Residencia de Obstetricia y Ginecología. Universidad de Yale. Connecticut, EE.UU.
• Posgrado en Ginecología Oncológica. Universidad de Yale. Connecticut, EE.UU.
• Profesor de Obstetricia y Ginecología. Universidad de Yale, Connecticut, y Universidad del esta-
do de Wayne, EE.UU.
• Posgrado de Medicina Materno-Fetal. Universidad de Yale. Connecticut, EE.UU.
• Jefe de la Rama de Investigación en Perinatología. Director de Obstetricia y Perinatología. Ins-
tituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano. Instituto Nacional de Salud. EE.UU.
• Autor o coautor de los libros Diagnóstico prenatal de anomalías congénitas, Parto pretérmino, Principios y práctica de ultraso-
nografía en Obstetricia y Ginecología, Ultrasonido obstétrico, y otros.
• Ha publicado más de 500 artículos originales.
• Miembro de las Directivas Editoriales de las publicaciones Medicina prenatal y Neonatal, Revista de Medicina Perinatal,
Revista de Medicina Materno Fetal, Revista de la Sociedad para la Investigación Ginecológica y la Revista Americana de Obste-
tricia y Ginecología, de EE.UU.
• Miembro del Comité de Situaciones Futuras de la Asociación Central de Obstetricia y Ginecología, Comisión de
Iniciativas de la Red de Unidades de Medicina Materno-Fetal del Instituto Nacional de Salud y Comité Ejecutivo de la
Sociedad Internacional de Ultrasonido en Obstetricia y Ginecología, de EE.UU.
• Premio Medalla de Oro Ian Donald 2004 de la Sociedad Internacional de Ultrasonido en Obstetricia y Ginecología.
• Autor del Prólogo.
Dedicatoria

A todos los fetos y recién nacidos cuyas vidas puedan

mejorarse o salvarse con el contenido de este libro.

A los que estudian o hacen atención prenatal,

que pueden nutrirse de su contenido

A mi familia, cuyo tiempo robado

me permitió realizarlo.
Prefacio

A lo largo del ejercicio perinatal, de manera frecuente hay que enfrentar el parto prematuro o pretérmino, una
patología del embarazo que cobra una elevada cifra de morbilidad y mortalidad feto-neonatal. Hasta el presente,
las intervenciones obstétricas para prevenir o tratar este cuadro clínico, han obtenido resultados inciertos. Pero la
maduración pulmonar fetal si ha demostrado, de manera científica, que tiene éxito en la disminución de complica-
ciones y muertes perinatales.
Gracias a los grandes avances sanitarios en el mundo médico actual, aún con dificultades, la atención prenatal
se encuentra ampliamente difundida y masificada a casi todas las instituciones prestadoras de salud en la mayoría
de los rincones geográficos. Para nadie es secreto que quien hace atención prenatal necesita conocer y utilizar la
terapia para maduración pulmonar. Y sin embargo, hasta ahora, éste ha sido un campo huérfano: la información
sobre este aspecto, además de mal difundida, ha sido escasa y dispersa, por lo que, es corriente en la práctica clínica
la ignorancia sobre este asunto, la existencia de mitos, la deformación de la conducta terapéutica o, peor aún, la mal
praxis médica, con todas sus consecuencias. Todo ello ha conllevado a la existencia de un gran vacío en la discusión
científica. Así surgieron estas páginas, en cuyo contenido se investiga, analiza y normatiza esta conducta; y que, ade-
más de enseñar, tiene como objetivo primordial, realizar un aporte esencial y valioso al mejoramiento de la calidad
de la existencia y a la salvación de las vidas de numerosos fetos y recién nacidos.
Al mismo tiempo, se ha investigado la maduración pulmonar fetal con el propósito de elaborar un texto de
estudio, consulta, revisión y repaso de normas originales y actuales; de manera que pueda ser útil a todos aquellos
que de una u otra forma lidian con este cuadro clínico, tanto a nivel asistencial como a nivel docente en pregrado
de Medicina y ramas afines, en posgrado de Obstetricia y Ginecología, Perinatología y especialidades similares;
o para los especialistas que ya están transitando estos caminos.
Actualmente a nivel mundial es reconocida la influencia que, desde hace algunas décadas, ha ejercido la Medicina
Basada en Evidencias. Es tal su importancia y credibilidad, que en el mundo científico presente, es imposible mo-
verse sin evidencias de primer nivel; que unidas al buen juicio clínico, permitan realizar una adecuada toma de de-
cisiones ante un acto médico. Este libro, además de condensar la información, revisa las evidencias existentes sobre
la maduración pulmonar, tanto durante su origen como en su evolución hasta la presente fecha. Durante dos años y
medio de investigación sobre el tema se realizaron incontables búsquedas de información científica, para seleccionar
las 712 referencias bibliográficas plasmadas en sus páginas (la mayoría de caracter reciente para actualizar al lector,
pero cuando fue necesario, se incluyeron trabajos originales). A diferencia de otras conductas y actos médicos, la
maduración pulmonar fetal es un excelente ejemplo de cómo, basado en las mejores evidencias, se pueden esta-
blecer normas relevantes y excelsas, que conduzcan la majestad académica de la actividad y el ejercicio médico.
En esta obra, además del desarrollo de la maduración pulmonar fetal, se estudian los protagonistas de la misma,
los corticosteroides suprarrenales Se analiza también la utilidad actual de otras herramientas del arsenal médico,
consideradas como alternativa terapéutica en la prevención de las complicaciones de la prematuridad (ambroxol,
hormona liberadora de tirotropina o TRH, betamiméticos, metilxantinas, prolactina, inositol, lecitina, opiodes, co-
caína y carnitina). Asimismo, se revisan 2 aspectos controversiales y de interés actual, como la influencia de las
situaciones de “estrés” y la diabetes durante el embarazo, sobre la maduración pulmonar fetal.
Por los planteamientos anteriores, sin duda, que la lectura de este texto constituye una obligada consulta para
quienes, además de aprender, pretendan realizar un ejercicio médico basado en los mejores y más recientes utensilios,
que le permitan alcanzar los nobles y sublimes objetivos de mejorar y enaltecer la calidad de la existencia humana
y lograr la salvación de vidas. Se invita al ávido e interesado lector, a disfrutar de su provechoso análisis.

Carlos Briceño-Pérez

vii
Prólogo

La Medicina Materno-Fetal ha enfrentado numerosos retos diagnósticos y terapéuticos. Uno de ellos es el trata-
miento del trabajo de parto pretérmino. Este cuadro clínico es frecuente, importante, y está asociado a una elevada
morbimortalidad perinatal. La mayoría de las intervenciones obstétricas están enfocadas a tratar algunos de los
síntomas del trabajo de parto pretérmino y, hasta ahora, sus resultados han sido variables e inciertos.
El desarrollo pulmonar es crucial para la supervivencia extrauterina. El Síndrome de Dificultad Respiratoria es la
causa mas frecuente de morbilidad y muerte en recién nacidos prematuros, y es causado por inmadurez estructural
del pulmón y por insuficiencia en la producción de surfactante pulmonar. Un método de tratamiento destinado a
mejorar la función pulmonar es la maduración pulmonar fetal, modalidad terapéutica que, avalada por sólida eviden-
cia científica, ha demostrado éxito en la disminución de patologías relacionadas con la prematuridad.
La inducción de la maduración pulmonar fetal con corticosteroides surgió de manera fortuita en estudios con-
ducidos en animales, al conjugar los hallazgos existentes de trabajos anteriores con las observaciones casuales de un
grupo de investigadores, siendo después demostrada en humanos. Desde entonces, ésta ha sido una de las varie-
dades de tratamiento más investigadas y estudiadas hasta la fecha. Durante 35 años, evidencia científica sólida ha
demostrado los beneficios de los corticosteroides en la reducción de las complicaciones asociadas a la prematuridad,
así como también de la mortalidad perinatal. La investigación no se ha detenido y actualmente se están realizando
estudios controlados y aleatorios con el fin de aclarar ciertas dudas asociadas a posibles efectos secundarios.
Escribir un libro requiere un gran esfuerzo y responsabilidad. Pero hacer uno sobre maduración pulmonar fetal
puede mitigar este compromiso, debido a que el gran trabajo de investigación y edición que representa, puede rec-
ompensarse con la satisfacción obtenida, ya que la difusión del mismo puede contribuir a reducir las consecuencias
derivadas del parto pretérmino.
Aunque a diferentes niveles, durante nuestros estudios de pregrado coincidí con el Dr. Carlos Briceño Pérez en
la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia, en Maracaibo, Venezuela. Nuestras carreras tomaron cami-
nos diferentes, pero nos hemos vuelto a reunir en la actividad científica de la Medicina Materno-Fetal. Conozco de
su especial dedicación y apego a la especialidad durante todos estos años. Ahora como autor/editor, el Dr. Briceño
alcanza la madurez y conocimientos necesarios para entregar este excelente trabajo. Particularmente doy fe de su
esfuerzo tenaz en la investigación de esta forma de tratamiento y su meticulosidad en la escritura de esta obra.
Maduración Pulmonar Fetal es un magnífico libro especialmente investigado y desarrollado durante dos años y
medio, presentado con una estructura programada para contemplar todos los aspectos fundamentales del tema. Fue
realizado mediante un proceso avanzado de recolección de información, basándose en las mejores evidencias. El
libro tiene 4 secciones que analizan los aspectos básicos de esta materia. El mayor espacio es dedicado a la princi-
pal modalidad de tratamiento, los corticosteroides, los cuales son analizados de forma integral. Además, se revisan
los medicamentos que han surgido como alternativa a los esteroides. Otros dos temas de interés lo constituyen la
aceleración de la maduración pulmonar fetal en algunas condiciones de estrés durante el embarazo (estados hiper-
tensivos y restricción del crecimiento intrauterino) y el retardo de la misma, en las gestantes diabéticas. Un extenso
y completo grupo de referencias bibliográficas contribuyen a actualizar el tema, y numerosas ilustraciones soportan
los conceptos emitidos en el texto. La información recogida es importante para todo el equipo de salud: además de
su aporte a la docencia, constituye una guía para su uso clínico.
Personalmente auguro un gran éxito a este libro, el cual será de utilidad para todas las personas ligadas a la Me-
dicina Materno-Fetal.

Roberto Romero
Chief, Perinatology Research Branch.
Program Director for Obstetrics and Perinatology.
Intramural Division, NICHD, NIH, DHHS.
EEUU.
Contenido

utor ............................................................................................................................................................................
A iii
Colaboradores................................................................................................................................................................ iii
Dedicatoria.................................................................................................................................................................... vi
Prefacio.......................................................................................................................................................................... vii
Prólogo.......................................................................................................................................................................... viii
Contenido..................................................................................................................................................................... ix

SECCIÓN I
LA MADURACIÓN PULMONAR FETAL COMO PREPARACIÓN AL NACIMIENTO............................ 1

Capítulo 1
Aspectos morfológicos del desarrollo pulmonar............................................................................................................. 3

Capítulo 2
Surfactante pulmonar.................................................................................................................................................... 23

SECCIÓN II
CORTICOSTEROIDES Y MADURACIÓN PULMONAR FETAL.................................................................... 31

Capítulo 1
Ciencia prematura y pulmones inmaduros..................................................................................................................... 33

Capítulo 2
Investigación original con betametasona....................................................................................................................... 39

Capítulo 3
Estudio multicéntrico con dexametasona...................................................................................................................... 44

Capítulo 4
Metaanálisis de las pruebas aleatorias entre 1972-1994................................................................................................. 47

Capítulo 5
Conferencia del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos para el establecimiento de consenso en 1994............ 52

Capítulo 6
Conferencia del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos para el establecimiento de consenso en 2000........... 57

Capítulo 7
Farmacología................................................................................................................................................................. 64

Capítulo 8
Efectos benéficos........................................................................................................................................................... 71

Capítulo 9
Efectos fisiológicos........................................................................................................................................................ 79
 Contenido

Capítulo 10
Efectos adversos............................................................................................................................................................ 87

Capítulo 11
Efectos discutibles......................................................................................................................................................... 97

Capítulo 12
Cursos múltiples de tratamiento: la controversia continúa............................................................................................ 104

Capítulo 13
Uso clínico..................................................................................................................................................................... 107

Capítulo 14
Vías, corticosteroides y medicamentos alternos............................................................................................................. 120

Capítulo 15
Casos especiales............................................................................................................................................................. 125

Capítulo 16
Evidencias Latinoamericanas y del Caribe.................................................................................................................... 138

SECCIÓN III
OTROS MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA MADURACIÓN PULMONAR FETAL.......................... 143

Capítulo 1
Hormona liberadora de tirotropina (TRH)................................................................................................................... 145

Capítulo 2
Ambroxol....................................................................................................................................................................... 154

Capítulo 3
Betamiméticos............................................................................................................................................................... 160

Capítulo 4
Metilxantinas................................................................................................................................................................. 165

Capítulo 5
Prolactina, inositol y lecitina.......................................................................................................................................... 169

Capítulo 6
Opioides, cocaína y carnitina......................................................................................................................................... 175

SECCIÓN IV
LAS SITUACIONES DE “ESTRÉS” DURANTE EL EMBARAZO
¿ACELERAN LA MADURACIÓN PULMONAR FETAL? ................................................................................. 180

SECCIÓN V
LA DIABETES MELLITUS ¿RETARDA LA MADURACIÓN PULMONAR FETAL?................................... 184

PÉNDICES..............................................................................................................................................................
A 187
Apéndice 1. Glosario de términos............................................................................................................................. 190
Apéndice 2. Aplicación de la Medicina Basada en Evidencias en la práctica clínica................................................. 191
 SECCIÓN I
LA MADURACIÓN PULMONAR
FETAL COMO PREPARACIÓN
AL NACIMIENTO

La ciencia será siempre una búsqueda,

jamás un descubrimiento real,
es un viaje, nunca una llegada

Kari Raimund Popper

El parto pretérmino (PPT) constituye una condición con

gran prevalencia y desproporcionada morbilidad y mortali-
dad infantil. Hoy aproximadamente 7-10% de los niños nace
pretérmino. A pesar de los avances en la tecnología médica
la prevalencia del PPT en algunos países ha aumentado.1
Estados Unidos de América (EEUU) presenta uno de los
mayores porcentajes de prematuridad, situándose en 13,06%
en 2002. En los dos últimos decenios se ha observado un
incremento del porcentaje de prematuros del 15,2%.2 Es-
to parece ser secundario a un incremento en los embarazos
múltiples, intervenciones obstétricas y estimaciones erróneas
de la edad de gewstación por ultrasonido. Afortunadamente
existe una mejoría con respecto a la morbilidad y mortalidad
neonatal debido a los avances en los cuidados pre y posna-
tales como la utilización de corticosteroides y surfactante.1
En Europa la prematuridad es bastante homogenea, pues en
general se sitúa entre 5-8%.2
El Sindrome de Dificultad Respiratoria es una de las
causas de morbimortalidad perinatal más importantes, es-
pecialmente en el prematuro. La causa fundamental de la
enfermedad es la deficiencia (por falta de síntesis, lesión, o
excesivo consumo) de sustancias surfactantes que estabilizan
el alveolo pulmonar, permitiendo una correcta ventilación.
Alrededor de la semana 22-24 se inicia la síntesis de las sus-
tancias surfactantes por parte de los neumocitos tipo II, al-
canzándose un nivel de síntesis e intercambio suficiente para
mantener una respiración adecuada en la vida extrauterina,
alrededor de la semana 34-36 de gestación.3
El complejo fenómeno del desarrollo pulmonar impli-
ca dos procesos: el crecimiento pulmonar y su maduración.
Aunque ambos estén muy relacionados, dependen de fac-
tores controladores distintos. Existen muchos otros meca-
nismos, paracrinos, que también contribuyen al desarrollo
pulmonar. La maduración pulmonar fetal tiene por lo tanto
dos componentes sobresalientes: el estructural y el bioquí-
mico (surfactante). Aunque ambos estén muy relacionados,
dependen de factores controladores distintos. El estructural
parece depender primariamente de factores físicos. Proba-
blemente también está controlado por factores biofísicos,
así los que pueden producir hipoplasia producen pulmones
estructuralmente inmaduros, mientras que los que producen
hiperplasia, condicionan pulmones estructuralmente madu-


 Sección I: La maduracion pulmonar fetal como preparación al nacimiento
ros. Existen muchos otros mecanismos, paracrinos, que tam-
bién contribuyen al desarrollo pulmonar. Por su parte, la ma-
duración bioquímica está regulada por factores hormonales
(corticoides, hormonas tiroideas, etc.) y por otros. Mientra
que en los casos de insuficiencia placentaria, con efecto sobre
el crecimiento y desarrollo fetal, se aprecia un incremento de
la síntesis de proteínas del surfactante que depende directa-
mente de los niveles de cortisol plasmático fetal.3
Estos aspectos estructurales (morfológicos) y bioquími-
cos (surfactante) de la maduración pulmonar fetal serán tra-
tados en los dos capítulos siguientes.
Bibliografía
1.- Murphy K. Parto pretérmino y corticosteroides antenatales. En:
Cabero-Roura L. Parto prematuro. Primera edición. Editorial
Médica Panamericana: Madrid. 2004. p. 113-123.
2. - Prats R, Cortés M, Fernández R, Jané M. Análisis de la problemáti-
ca del parto prematuro. Una visión epidemiológica. En: Cabero-
Roura L. Parto prematuro. Primera edición. Editorial Médica Pana-
mericana: Madrid. 2004. p. 1-10.
3.- Cabero-Roura L. Nuevos aspectos en la manipulación farmacológi-
ca de la madurez pulmonar fetal. En: XII Congreso Español de
Medicina Perinatal. Madrid, 23-25 de Septiembre de 1999.
Aspectos morfológicos
del desarrollo pulmonar
Milagros Romero de Fasolino, María Luisa Hernández y Russiel Rodríguez
Da tu primer paso con fe, no es necesario que veas
toda la escalera completa, sólo da tu primer paso
Martin Luther King
El desarrollo prenatal del pulmón es un proceso com-
plejo, secuencial y coordinado a partir de una sola cé-
lula, que tiene como consecuencia la formación de una
estructura u organismo multicelular, altamente organi-
zado, especializado y capacitado funcionalmente para
la vida posnatal.
Para el desarrollo pulmonar, al igual que para el res-
to de las estructuras que componen el cuerpo humano,
es necesario un programa morfogenético, que lidere el
comportamiento celular y garantice su adecuada for-
mación. Este programa morfogenético está represen-
tado por la expresión génica coordinada y controlada
temporal y espacialmente durante el desarrollo, me-
diada principalmente por los factores de transcripción.
Esta expresión, estrictamente regulada, comanda los
procesos biológicos básicos (crecimiento, diferencia-
ción, inducción, migración, apoptosis) y morfológicos
que tienen como resultado la formación, desarrollo y
maduración estructural, bioquímica y funcional del
pulmón.
Por supuesto que, para la identificación de estos
genes y sus diferentes funciones, el conocimiento de
las bases morfológicas del desarrollo pulmonar es un
requisito indispensable, ya que los cambios estructura-
les que ocurren durante la morfogénesis y su resulta-
do normal o anormal, en conjunto con otros factores,
permiten establecer el papel de las diferentes moléculas
que participan y, de esta forma, relacionarlas con los
genes que las codifican.
El conocimiento inicial sobre los genes que regu-
lan el desarrollo pulmonar en los mamíferos deriva de
1
Capítulo
la identificación de sus homólogos en la Drosophila.1
Por otro lado, también han contribuido numerosos ex-
perimentos realizados en animales, principalmente los
enfocados hacia el estudio del genoma del ratón y sus
modelos transgénicos,2 que han proporcionado la mayor
parte de la información disponible actualmente sobre la
función de algunos de estos genes y su posición jerárqui-
ca temporo-espacial en el desarrollo pulmonar.3 En el
humano, gran parte de esta información se ha obtenido
por homología y por el análisis fenotípico de las muta-
ciones en genes que codifican algunas de esas moléculas
que se han asociado a enfermedades pulmonares.4
La integración de los cambios morfológicos duran-
te el desarrollo de una estructura con sus determinan-
tes moleculares, en este caso, la morfogénesis pulmo-
nar, trajo como consecuencia que Warburton y col.,5
en 1993, acuñaran el término embriología molecular
del pulmón. Los avances en este campo permitirán
comprender los genes y las moléculas que regulan el
desarrollo pulmonar, la patobiología molecular de las
enfermedades pulmonares y aplicar dichos conocimien­

 Sección I: La maduracion pulmonar fetal como preparación al nacimiento
tos para el establecimiento de nuevos enfoques tera-
péuticos.6
Los pulmones son órganos localizados en la cavidad
torácica (Figura 1), constituidos por una porción con-
ductora, que incluye desde los bronquios intrapulmo-
nares hasta los bronquiolos terminales y una porción
respiratoria, formada por los bronquiolos respiratorios,
conductos alveolares, sacos alveolares y alvéolos. Es-
Figura 1 Feto humano de 19 semanas de desarrollo. Vista anterior con
incisión en T toracoabdominal y visualización de órganos in situ. Pulmones
derecho e izquierdo (A), corazón (B) y diafragma (C).
tructuralmente, este sistema túbulosacular pulmonar
está constituido por el epitelio de revestimiento, tejido
muscular liso, tejido conectivo y una red capilar, orga-
nizados para cumplir la función principal del pulmón,
que es el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono
a través de la membrana alvéolo capilar.
La hematosis es la función más importante del pul-
món que no se realiza durante la vida prenatal, pero al
término de ésta, los pulmones se encuentran lo sufi-
cientemente maduros para permitir la adaptación del
recién nacido de una manera eficiente a la vida posna-
tal, finalizando su maduración durante la infancia. A
continuación se realizará la descripción del desarrollo
embriológico del pulmón y los principios básicos de los
mecanismos biológicos y moleculares que lo regulan.
Embriológicamente, los pulmones se desarrollan
del intestino primitivo y este proceso puede dividirse
en dos grandes etapas, limitadas por el inicio del de-
sarrollo de las yemas pulmonares. La primera etapa
de preorganogénesis (Figura 2), donde ocurren todos
los eventos que conllevan a la formación del primor-
dio pulmonar, constituido por las yemas bronquiales o
pulmonares, se extiende desde la fecundación hasta la
aparición de las yemas bronquiales (finales de la sema-
na 4), y la segunda etapa de organogénesis (Figura 3),
caracterizada por la ramificación y desarrollo posterior
Figura 2 Etapa de preorganogénesis pulmo­
nar. (Primeras 4 semanas del desarrollo).
 Capítulo 1: Aspectos morfológicos del desarrollo pulmonar 

Figura 3 Etapa de organogénesis pulmonar.

Cambios morfológicos bronquiopulmonares
(A). Fases del desarrollo pulmonar (B).

de dichas yemas hasta la formación y maduración del esplácnico, llamada divertículo laringotraqueal o
pulmón definitivo, culmina en el período posnatal. respiratorio, considerado el primordio de tráquea,
bronquios y pulmones (Figura 4).
• Este divertículo inicialmente se encuentra unido y
ETAPA DE PREORGANOGÉNESIS PULMONAR en comunicación hacia la región dorsal, con el esó-
fago primitivo. El día 26, a partir de las caras late-
• Posterior a la fecundación y como consecuencia de rales de ambos órganos se desarrollan dos pliegues
multiplicación y diferenciación se forman la mórula que crecen y se fusionan medialmente para formar
y, sucesivamente, el blastocisto. el tabique traqueoesofágico,8 que separa longitudi-
• Durante la segunda semana, se implanta el blastocis-
to y simultáneamente se forma el disco germinativo
bilaminar.
• En la tercera semana, ocurre la gastrulación, que fi-
naliza con la formación del disco germinativo trila-
minar constituido por las tres capas germinativas:
ectodermo, mesodermo y endodermo.7
• Entre la tercera y la cuarta semana el embrión se plie-
ga, en dirección cefalocaudal y lateral, y adquiere la
configuración cilíndrica del cuerpo del embrión, se
forma el celoma intraembrionario y el tubo intesti-
nal primitivo. La pared del intestino primitivo está
constituida internamente por endodermo rodeado
por mesodermo lateral esplácnico.
• Al inicio de la cuarta semana (día 22) aparece el surco
laringotraqueal,8,9 en la pared ventral del intestino
anterior, a partir del cual se origina una evagina-
Figura 4 Embrión de 4 semanas que muestra el origen del divertículo respi­
ción endodérmica rodeada por mesodermo lateral ratorio del intestino anterior.
 Sección I: La maduracion pulmonar fetal como preparación al nacimiento
nalmente el esófago (dorsal) y el divertículo respi-
ratorio (ventral).
Como el desarrollo pulmonar se relaciona con la
formación del intestino anterior, se requiere de la ex-
presión de varios factores de transcripción para la es-
pecificación del endodermo y sus derivados, entre ellos,
el primordio pulmonar.1,10,11 El factor nuclear hepáti-
co 3β (Hnf-3β), induce las células endodérmicas para
formar el intestino primitivo y controla el crecimiento
del divertículo respiratorio.12,13 La inactivación gené-
tica dirigida de esta molécula altera tempranamente
la formación del intestino anterior y todos sus deri-
vados incluyendo el pulmón.14-16 El ácido retinoico es
indispensable para la especificación endodérmica del
intestino primitivo, su deficiencia en el ratón se ha
asociado a agenesia pulmonar total y otras anomalías
relacionadas con los derivados del intestino anterior.17
Asimismo, el factor de trascripción tiroideo 1 (TTF-
1, también conocido como Nkx2.1) es activado por
Hnf-3β y GATA6,18 entre sus funciones se señala la
participación temprana en la formación del modelo
del intestino anterior.6 Las proteínas nucleares gliales
(Gli) se reconocen como especificadoras del primordio
pulmonar.19,20 Los mutantes homocigotos compuestos
para Gli2/Gli3 no desarrollan tejido pulmonar, ya que
muestran una falla en la aparición del surco laringotra-
queal.21 La separación del esófago y la tráquea primi-
tivos está controlada por TTF-1,21,22 sonic hedgehog
(SHH)24 ,25 y los receptores α y β2 del ácido retinoico.
La deficiencia de estos productos génicos trae como
consecuencia una falla en la separación traqueobron-
quial y ausencia de morfogénesis pulmonar distal.16,26
ETAPA DE ORGANOGÉNESIS PULMONAR
Una vez formado, el divertículo respiratorio dará ori-
gen al árbol traqueobronquiopulmonar por crecimiento
y ramificación distal, en el espacio pleuropericárdico o
futura cavidad torácica. Del endodermo de cada yema
se origina el epitelio de revestimiento de las vías res-
piratorias desde los bronquios hasta los alvéolos. Del
mesodermo esplácnico se deriva el mesénquima (tejido
conectivo embrionario) que por diferenciación dará ori-
gen a los tejidos conectivo, muscular, vascular, así como
el estroma pulmonar y la membrana serosa pleural vis-
ceral.27 La pleura parietal se forma de la hoja somática
del mesodermo lateral intraembrionario y entre las dos
membranas serosas se delimita la cavidad pleural. Del
ectodermo, a través de las células de la cresta neural, se
originan las fibras nerviosas del sistema autónomo que
inervan y regulan el funcionamiento traqueobronquio-
pulmonar.28 Por lo tanto, en la formación del pulmón
intervienen las tres capas germinativas.
El desarrollo pulmonar, clásicamente, se ha dividido
en varias fases de acuerdo a las modificaciones macro-
y microscópicas que ocurren secuencialmente en su ar-
quitectura. Sin embargo, existe controversia en cuanto
al número de fases y la duración de las mismas. Con
respecto al número de fases a considerar, algunos auto-
res describen sólo cuatro, basándose en los criterios de
la comisión de terminología embriológica28-34 de 1970,
las cuales son: pseudoglandular, canalicular, saco termi-
nal y alveolar. Otros autores consideran cinco períodos,
incluyendo una fase inicial embrionaria.4,9,11,35-43
Estas diferencias se deben a que algunos autores
consideran que las características morfológicas de las
etapas embrionaria y pseudoglandular son similares,
y sólo describen esta última fase.29 Romanova40 y de
Mello9 no están de acuerdo en incluir la fase alveolar
durante el desarrollo prenatal, ya que, al momento del
nacimiento, el parénquima pulmonar está compuesto
de acinos y sacos alveolares llenos de líquido intrapul-
monar, que contienen en su interior estructuras pa-
recidas a los alvéolos, es decir, alvéolos inmaduros.9,40
Asimismo, es necesario el inicio de la respiración para
la eliminación del líquido intrapulmonar y el desarrollo
de los alvéolos como unidades morfofuncionales capa-
ces de realizar el intercambio gaseoso.40
En cambio, autores como Moore y Persaud,30 Bour-
bon,44 Langston y col.,45 consideran que los alvéolos
se forman a partir de las semanas 32-34, y durante el
período posnatal entre 2-4 años van madurando y au-
mentando en número hasta llegar aproximadamente
a 1.000 alvéolos por acino, con un total de 300-600
millones de alvéolos en el pulmón completamente de-
sarrollado y maduro.38
En sentido amplio e integrador, es recomendable la
descripción de las cinco fases del desarrollo pulmonar,
ya que: a) para la morfogénesis de cualquier estructura,
en este caso el pulmón, es necesaria la formación de un
primordio que posteriormente se organiza y desarrolla
originando el órgano primitivo, estos eventos tienen
lugar durante la mal llamada fase embrionaria del de-
sarrollo pulmonar, b) adicionalmente, de acuerdo a los
avances en la biología del desarrollo, se han identifica-
do moléculas que influyen directamente en la especifi-
cación del primordio pulmonar durante esta etapa, c)
los alvéolos, durante las últimas semanas del desarrollo
prenatal, se encuentran morfológicamente estructura-
 Capítulo 1: Aspectos morfológicos del desarrollo pulmonar
dos y preparados para su funcionamiento una vez que
se inicia la respiración al momento del nacimiento, d)
las alteraciones del desarrollo en cada una de estas eta-
pas dan origen a diferentes anomalías y enfermedades
pulmonares.
Siguiendo los criterios anteriores, durante la or-
ganogénesis pulmonar, describiremos cinco períodos
(Figura 3): 1) embrionaria, entre las semanas 4-6 del
desarrollo, 2) pseudoglandular o glandular, de las se-
manas 5-16, 3) canalicular, de la 16 a la 24-26, 4) saco
terminal o sacular, de la 24-26 hasta el nacimiento y
5) alveolar, desde la semana 32 hasta los dos primeros
años de vida.
Las fases del desarrollo pulmonar se caracterizan
por su variabilidad en duración y por la superposición
de las mismas, esto probablemente se deba a que los
tiempos de duración son aproximados con variaciones
entre los individuos y a que el patrón de desarrollo pul-
monar ocurre en sentido próximo-distal y céfalo-cau-
dal.28,40
PERÍODOS DE LA ORGANOGÉNESIS PULMONAR
Período embrionario (4-6 semanas del desarrollo)
Este período se caracteriza por la aparición y desarrollo
de las yemas pulmonares que darán origen, por ramifi-
cación, a los bronquios principales, lobares o lobulares
y segmentarios a partir del divertículo laringotraqueal
o respiratorio (Figura 3, Tabla 1).
Este divertículo se alarga y se divide en la porción
caudal, entre los días 28-30, en dos yemas laterales, de-
nominadas primordios broncopulmonares o pulmona-
res,8,40,46 que son los futuros bronquios principales dere-
cho e izquierdo. Estas estructuras en desarrollo crecen
dentro del celoma intraembrionario, en los conductos
pericardioperitoneales o canales pleurales. Cada yema
pulmonar continúa su división en forma asimétrica,
la derecha se divide en tres y la izquierda en dos, que
corresponden a los bronquios secundarios o lobulares
del pulmón definitivo y continúan ramificándose hasta
formar los bronquios segmentarios que aparecen entre
las semanas 5-6 después de la fecundación.8,28,40
Durante esta fase se inicia el modelado pulmonar,
proceso caracterizado por el crecimiento y división del
divertículo respiratorio y desarrollo posterior de las ye-
mas pulmonares, dependiente de la interacción entre
las células epiteliales de los túbulos pulmonares y el
mesénquima circundante,6 con la participación de nu-
merosas moléculas que dirigen, en el eje ventrodorsal

del embrión, la morfogénesis, ramificación y diferen-
ciación tanto del epitelio del conducto respiratorio co-
mo del tejido que lo rodea, asimismo, la asimetría dere-
cha izquierda, el desarrollo del tejido muscular, conec-
tivo y de los vasos sanguíneos.11,47,48 Esta interacción es
la responsable del mecanismo de división monopodial
lateral para la formación de los bronquios principales29
y de la ramificación dicotómica repetida para el resto
de las estructuras bronquiales.29,48
De esta manera, en el embrión humano, aproxi-
madamente a las 4,5 semanas, pueden identificarse 5
lóbulos pulmonares, dos en el lado izquierdo y tres en
el derecho. Esta asimetría izquierda-derecha durante
el desarrollo forma parte del establecimiento del plan
corporal y en cuanto al pulmón se han identificado
algunas de sus bases moleculares.11 Entre los factores
que controlan el desarrollo pulmonar asimétrico se en-
cuentran los productos de los genes Lefty-1 y 2, Nodal
y Pitx2 que normalmente se expresan sólo del lado iz-
quierdo pulmonar. Cuando se anula Lefty-1, el ratón
mutante muestra expresión bilateral de Lefty-2, Nodal
y Pitx2 y anatómicamente presenta varias formas de
isomerismo izquierdo-derecho en órganos viscerales y
comúnmente isomerismo torácico izquierdo.11,21,26
Los pulmones tienen un sistema vascular doble
constituido por los vasos bronquiales y pulmonares.
El sistema arterial bronquial se origina de las aortas
dorsales e irriga las estructuras no respiratorias del
pulmón y los vasa vasorum del sistema pulmonar. Las
venas bronquiales principales o hiliares desembocan en
las venas cardinales y las de menor calibre en las venas
pulmonares.49
El sistema vascular pulmonar interviene en el in-
tercambio gaseoso, el tronco de la arteria pulmonar se
origina del bulbo cardiaco y sus ramas pulmonares de-
recha e izquierda del sexto par de arcos aórticos.50 En
la cuarta semana, por crecimiento de la pared dorsal
de la aurícula izquierda, se origina una vena pulmonar
que se ramifica formando cuatro venas, y éstas crecen
hacia los pulmones para anastomosarse con las venas
intrapulmonares. Posteriormente, las cuatro venas pul-
monares se incorporan en la pared de la aurícula iz-
quierda.42
Además de los vasos pulmonares convencionales,
se desarrollan unos vasos supernumerarios, en relación
más directa con la región alveolar, que podrían fun-
cionar como circulación colateral en caso de interrup-
ción del sistema convencional.39 Los vasos arteriales
sobrepasan en número, 2-3 veces los convencionales,
y transportan el 40% del flujo sanguíneo; mientras
 Sección I: La maduracion pulmonar fetal como preparación al nacimiento
que los venosos convencionales y supernumerarios son
equivalentes en número.51
El flujo sanguíneo pulmonar durante la vida fetal
satisface los requerimientos nutricionales para el de-
sarrollo de los pulmones y sus funciones metabólicas.
Este flujo es bajo, aproximadamente 13% a las 20 se-
manas, aumentando progresivamente a un 25% a las
30 semanas y permanece constante durante el último
trimestre.39
En relación con el desarrollo vascular pulmonar se
describen dos procesos: uno, de vasculogénesis, para el
origen de los vasos periféricos, en el que la formación
ocurre por diferenciación de células mesénquimato-
sas a células endoteliales, las cuales se unen formando
progresivamente tubos capilares y vasos sanguíneos, y
el otro es el de angiogénesis, para el desarrollo de los
vasos centrales, en el que los vasos crecen por multi-
plicación de las células endoteliales de las estructuras
vasculares preexistentes.9,51-53 Existen divergencias en
cuanto al desarrollo de la vasculatura pulmonar, en es-
te sentido, Parera y col.54 proponen un mecanismo de
angiogénesis distal como nuevo modelo para esta vascu­
logénesis.
La formación de la vasculatura pulmonar ocurre
simultáneamente con la ramificación de las vías aé-
reas durante los períodos del desarrollo pulmonar.51,55
Figura 5 Pulmón humano de 13 semanas de desarrollo. Vista anterior y posterior (A y B) respectivamente, con
visualización de tráquea y bronquios principales e hilios pulmonares. Pulmón derecho mide 2,3 x 1,1 x 1 cm
y el izquierdo mide 2,2 x 1,2 x 1 cm.
Los primeros vasos endoteliales se identifican a los 28
días52,53 en el mesénquima que rodea la yema pulmonar
y, conjuntamente con la división de los túbulos pulmo-
nares, se van formando nuevos vasos alrededor de las
yemas, constituyendo un halo o capuchón vascular.49
Los primeros vasos que se comunican con el corazón
son las venas pulmonares. Entre los días 34-38, estas
estructuras establecen conexión con las arterias pulmo-
nares a través de un plexo capilar.49,56 Dicha conexión
luminal se realiza a través de un proceso de lisis que
permite el inicio de la circulación pulmonar.54
Período pseudoglandular (5-16 semanas)
Durante esta fase del desarrollo pulmonar continúa la
ramificación bilateral rápida, simultánea, asimétrica y
estereotípica de las vías aéreas de conducción, conjunta-
mente con la diferenciación de las células epiteliales en-
dodérmicas y del mesénquima circundante, de tal forma
que al final de este período tanto los vasos como las vías
preacinares están formados (Figuras 5 y 6, Tabla 1).
La tasa de división intrasegmentaria varía durante
todo el desarrollo prenatal y el período de ramificación
más acelerado ocurre entre las semanas 10 y 14, du-
rante las cuales se forman aproximadamente el 70% de
todas las generaciones de ramificaciones que se iden-
tifican al momento del nacimiento.40 Aunado a esto, la
 Capítulo 1: Aspectos morfológicos del desarrollo pulmonar 

ramificación es asimétrica, ya que el pulmón derecho

Figura 6 Pulmón humano de 13 semanas de desarrollo. Vista anterior pulmo­
nar bilateral con identificación de tráquea (A), bronquios principales (B),
aorta torácica descendente (C) y esófago (D).
tiene entre 1-3 generaciones más que el izquierdo.29,40
La ramificación progresa de manera tal que se for-
man de 20-26 generaciones y al concluir este período
se habrá formado el árbol traqueobronquial preacinar,
que comprende todas las vías de conducción, desde la
tráquea hasta los bronquíolos terminales inclusive.39
Sin embargo, en un estudio reciente, realizado en pul-
mones fetales humanos, se identificaron conductos al-
veolares en la fase pseudoglandular tardía.57
El crecimiento y ramificación de los túbulos epi-
teliales durante la embriogénesis se consolida por el
proceso llamado morfogénesis por ramificación.16 Los ex-
perimentos clásicos han demostrado el papel que ejer-
cen las señales del mesénquima sobre el crecimiento y
ramificación de las yemas pulmonares endodérmicas.
En este sentido, cada región del mesénquima sintetiza
una serie única de moléculas críticas para la formación
de la tráquea, bronquios o túbulos pulmonares periféri-
cos actuando a través de un mecanismo paracrino entre
el epitelio y el mesénquima que se requieren para la

Período Vía aérea Epitelio Vasos Unidad alvéolo Proceso

del desarrollo respiratorio sanguíneos capilar morfológico
Embrionario Bronquios Pseudoestratificado. Arterias y venas No está formada Modelado
(4-6 semanas) principales, lobares Células columnares pulmonares en conexión pulmonar
y segmentarios con el corazón.
Vasos bronquiales
primitivos

Pseudoglandular Vía aérea conductora Células columnares en Vasos pulmonares No está formada Morfogénesis
(5- 16 semanas) o preacinar vías proximales y preacinares, formados por ramificación
cúbicas (precursoras de por vasculogénesis
neumocitos tipo II) en
vías aéreas distales

Canalicular Bronquiolos Diferenciación de Vasos acinares, Inicio de su Morfogénesis

(16-24/26 semanas) espiratorios y acinos neumocitos II a tipo I. formados por formación por ramificación
primitivos Inicio de la síntesis angiogénesis y ensanchamiento
del surfactante distal

Sacular Bronquiolos Aumento en la cantidad Aumento de la Aumento de la Saculogénesis

(24/26 semanas al respiratorios, conductos de los neumocitos tipo I vascularización. superficie de Tabicación
nacimiento) alveolares, sacos y II. Aumento de la Doble asa capilar en intercambio alvéolo primaria
alveolares, alvéolos secreción del contacto con los sacos capilar
primitivos surfactante terminales

Alveolar Aumento en la Mayor número de Maduración vascular y Aumento y Alveologénesis

(32-34 semanas a formación de los neumocitos tipo II y I. microvascular. maduración de la Tabicación
2 -3 años) alvéolos definitivos Neumocitos tipo I muy Capilares protruyen en superficie de secundaria
planos y delgados la pared de los acinos intercambio alvéolo
respiratorios capilar

Tabla 1 Resumen de las características morfológicas del desarrollo pulmonar prenatal.

10 Sección I: La maduracion pulmonar fetal como preparación al nacimiento

adecuada diferenciación, proliferación y migración de

las células pulmonares progenitoras.1
Para la ramificación dicotómica es necesario el
control regional de la proliferación celular, esto es, me-
canismos de señalización celular deben promover la
división, apoptosis58 y crecimiento en los extremos de
las yemas pulmonares e inhibir la proliferación en los
puntos de ramificación.59,60
Se han identificado varias moléculas que se expre-
san tanto en el endodermo como en el mesénquima
pulmonar, que median la interacción recíproca epite-
lio-mesenquimática, y participan tanto en la morfogé-
nesis por ramificación como en la diferenciación del
epitelio respiratorio.1 Entre ellas se incluyen: factor
de crecimiento de los fibroblastos (FGF),61 factor de
Figura 7 Microfotografía de pulmón de feto de 13 semanas de desarrollo
crecimiento transformador β (TGF-β),62 sonic hedge- en la que se observa túbulo de mayor tamaño correspondiente a bronquio
hog (SHH),63 factor de crecimiento endotelial vascular (A), revestido por epitelio pseudoestratificado. Rodeado por proliferación de
túbulos y de yemas terminales separadas por abundante tejido mesenquima­
(VEGF),64 factor de crecimiento epitelial (EGF),65 fac- toso laxo (B). (10X, H&E).
tor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF),66
proteína morfogenética ósea 4 (BMP-4), GATA-6,
WNT y sus correspondientes receptores y moléculas
de señalización asociadas a todas las mencionadas.1,6,26
También participan proteínas que conforman la matriz
extracelular, tales como fibronectina, laminina y elasti-
na, entre otras.59
Todas las células epiteliales de las vías aéreas se dife-
rencian y maduran a partir de las células endodérmicas
primitivas. Durante el desarrollo, el proceso de diferen-
ciación sigue un patrón centrífugo, esto es, la diferen-
ciación comienza en las vías proximales (principales)
y se expande distalmente28 y las porciones distales del
árbol bronquial tienen poco lumen o ninguno.46
La expansión de dichos túbulos periféricos se apre-
cia desde el punto de vista histológico con aspecto
glandular, característica que le da el nombre a esta fa-
se (Figura 7). Durante la fase temprana del período
pseudoglandular, el sistema tubular está revestido por
epitelio columnar pseudoestratificado, que luego se di-
ferenciará en tejido epitelial bronquial y respiratorio.
En la fase tardía del período pseudoglandular el sis- Figura 8 Microfotografía de pulmón de feto de 13 semanas de desarrollo,
en la que a mayor aumento se observan: (A) formaciones tubulares pseudo­
tema tubular está constituido por células columnares glandulares, revestidas por epitelio cúbico, separadas por abundante tejido
proximalmente y células cuboidales distalmente (Figu- mesenquimatoso laxo (B). (40X, H&E).

ra 8),67 éstas últimas representan las células alveolares

tipo II inmaduras,29,41,68-70 pueden observarse glándulas
mucosas que ocupan la parte basal del epitelio y la sub-
mucosa.67
Existen diferencias en el tiempo de aparición de las
células en el epitelio bronquial, sin embargo, se acepta
que la diferenciación ocurre durante este período pseu-
doglandular. Tales diferencias probablemente son con-
secuencia de las técnicas de estudio que se han utilizado
para el análisis del tejido pulmonar fetal humano, tales
como microscopía de luz, electrónica71 o utilización de
inmunohistoquímica para la identificación de las cé-
lulas,68 entre otras. Así, las células basales se observan
a partir de la semana 10, las ciliadas entre las semanas
 Capítulo 1: Aspectos morfológicos del desarrollo pulmonar 11

13-15, las secretoras de la semana 15 en adelante y las Durante la vida fetal, las arterias tienen una capa
neuroendocrinas entre las semanas 10-16.28,40 muscular gruesa en su pared (Figura 10), que origina
Al igual que el epitelio, el mesodermo circundante la disminución de su luz y aumento de la resistencia
es sólido y las células mesenquimatosas se diferencian vascular, disminuyendo el flujo a través de los vasos
y forman tejido conectivo, músculo, vasos sanguíneos y pulmonares,39 por lo tanto, el circuito pulmonar fetal
linfáticos.39 El cartílago aparece en la semana 10 en los es de alta resistencia, alta presión y bajo flujo.
bronquios primarios41 (Figura 9) y hacia la 16 en los
bronquios segmentarios.46
Como se mencionó anteriormente, el desarrollo de
los vasos arteriales y venosos ocurre simultáneamen-
te al de las vías aéreas, para su formación, también es
indispensable la interacción entre el epitelio y el me-
sénquima. La vasculatura se origina desde la periferia
hacia el hilio pulmonar, por vasculogénesis.52 Esto se
ha demostrado porque a medida que se ramifican las
vías aéreas, nuevos vasos se van formando, sirviendo la
vía respiratoria de inductor y organizador de los túbu-
los endoteliales.52
Las arterias van paralelas a la porción conductora
y van incorporando células musculares a su pared, que
se originan del músculo bronquial de las vías aéreas
adyacentes, o de los fibroblastos o de las células endo-
teliales; mientras que las venas se originan indepen-
dientemente de la vía aérea,52 de la que se van alejando,
y quedan separados por la región alveolar. Sus células
musculares se originan del mesénquima o de las células
endoteliales, formando dos o tres capas musculares, lo
que las hace de pared delgada.51 Estas venas se rodean Figura 10 Microfotografía de pulmón de feto de 13 semanas de desarrollo
de vasos linfáticos y se ubican en el tejido conectivo de en la que a mayor aumento se observan: (A) luz vascular primitiva con pared
muscular engrosada y luz bronquiolar festoneada, con capa de células que
los septos pulmonares.49 pudiesen corresponder a esbozo de musculatura lisa. (B). (40X, H&E)

Figura 9 Microfotografía de pulmón de feto de

13 semanas de desarrollo en la que se observa:
(A) luz bronquial de mayor calibre rodeada por
placa cartilaginosa en proceso de maduración
(B), junto a elementos vasculares, (C) sanguíneos
y linfáticos (10X, H&E).
12 Sección I: La maduracion pulmonar fetal como preparación al nacimiento

Los vasos arteriales que se encuentran en la mitad
proximal del pulmón tienen aproximadamente 7 ca-
pas de células musculares, mientras que, a medida que
se desarrollan, los vasos arteriales de la mitad distal, el
número de capas musculares disminuye y, hacia los va-
sos periféricos, sólo existe una capa muscular,51 lo que
reduce la resistencia vascular y aumenta el flujo san-
guíneo pulmonar a medida que progresa el embarazo.
Estos cambios morfológicos explican las variaciones en
la velocimetría Doppler entre los segmentos arteriales
proximales y distales del pulmón fetal.72
Para el final de esta etapa, todas las venas y arterias
preacinares están formadas, al igual que la porción con-
ductora o preacinar de las vías aéreas.
Este período, al igual que el embrionario, se consi-
deran los más críticos en el desarrollo estructural pul-
monar, ya que cualquier influencia teratogénica sobre
la madre y el feto actúa directamente en la morfogéne-
sis de las estructuras pulmonares.40
Período canalicular (16 a 24-26 semanas)
Los eventos más importantes durante este período es-
tán representados por el desarrollo inicial y parcial de
los acinos primitivos, diferenciación de los neumoci-
tos I y II, inicio de la síntesis del surfactante pulmonar
e incremento de la vascularización en el mesénquima
primitivo (Figuras 3 y 11, Tabla 1).
Para la formación de las vías aéreas continúa el
mecanismo de ramificación dicotómica y el ensancha-
miento periférico de los túbulos epiteliales revestidos
por células cuboidales hasta formar los bronquíolos
respiratorios, dos a tres de éstos se agrupan y consti-
tuyen los acinos primitivos (Figuras 12 y 13), identi-

Figura 11 Pulmón humano de 16 semanas

de desarrollo. Vista anterior y posterior (A y B)
respectivamente, con visualización de tráquea
y bronquios principales e hilios pulmonares.
Pulmón derecho mide 2,7x 2,2 x 1,5 cm y el
izquierdo mide 2,6 x 2 x 1,5 cm.

Figura 12 Pulmón humano de 18 semanas de desarrollo. Vista con lupa estereoscópica (7X / 20X derecha e izquierda, respectivamente). Corte coronal a través
de hilio de lóbulo medio de pulmón derecho con identificación de conductos bronquiolares (A) y acinos respiratorios en desarrollo (B).
 Capítulo 1: Aspectos morfológicos del desarrollo pulmonar
Figura 13 Microfotografía de pulmón de feto de 16 semanas de desarrollo
en la que se observa fase canalicular caracterizada por luces tubulares
dilatadas (A) en hendiduras con tendencia a formación septal. Presencia de
proliferación vascular (B) (capilarización). (40X, H&E).
ficados en esta etapa a partir de la semana 22.40 Es de
hacer notar que los acinos definitivos, formados por los
bronquíolos respiratorios, conductos alveolares, sacos
alveolares y alvéolos (Figura 14) se desarrollarán en
etapas posteriores de la maduración pulmonar.
El adelgazamiento progresivo del epitelio acinar
primitivo marca el inicio de la diferenciación del epi-
13
Figura 14 Esquema que muestra las vías aéreas preacinares y acinares.
telio respiratorio definitivo. En este sentido, entre las
semanas 20-24, comienza la diferenciación del epitelio
cúbico a neumocitos tipo II (Figura 15), estas células
son las encargadas de la síntesis y secreción del surfac-
tante pulmonar o sustancia tensoactiva que se identifica
en el tejido pulmonar fetal a partir de la semana 23.40,41
El surfactante pulmonar, compuesto de fosfolípidos y
proteínas, es indispensable para disminuir la tensión
superficial en la interfase aire-líquido de los alvéolos
y estabilizar los pulmones especialmente al final de la
espiración (véase Sección I, Capítulo 2).
Asimismo, durante este período, se identifican los
neumocitos tipo I (Figura 15), células planas encarga-
das del intercambio alvéolo-capilar, que se originan de
Figura 15 Microfotografía de pulmón en fase
canalicular de feto de 24 semanas de desa­
rrollo en la que se observa tabiques intersa­
culares primarios (TISP), capilares (C), células
epiteliales planas (a1) correspondientes a neu­
mocitos tipo I y células epiteliales cúbicas (a2)
correspondientes a neumocitos tipo II (1000X,
H&E). Cortesía de Dra. María Isabel García
de Nicholls.
14 Sección I: La maduracion pulmonar fetal como preparación al nacimiento

las células alveolares tipo II por un proceso de trans-

diferenciación,44 y los cambios morfológicos que se
observan para esta diferenciación incluyen principal-
mente el aplanamiento celular y la ausencia de glucó-
geno.4,29,37,40,68 Los factores de transcripción TTF-1 y
GATA-6 influyen en la diferenciación de los neumo-
citos tipo I y II y en la síntesis del surfactante pulmo-
nar.66,73,74
Es importante destacar que en el período canalicu-
lar se inicia la formación de la unidad alveolocapilar y
los vasos acinares se originan por angiogénesis.56 En
el mesénquima, como consecuencia del aumento de la
vascularización periférica y la disminución del tejido
intersticial, los capilares se aproximan al epitelio (Figu-
ras 16, 17 y 18), establecen contacto con su superficie y
debido a la interacción entre ambos, el epitelio se adel-
gaza de tal forma que hacia las 24 semanas la mem- Figura 17 Microfotografía de pulmón de feto de 19 semanas de desarrollo,
en la que se observan: luz bronquiolar preterminal revestida por epitelio
brana alveolocapilar tiene el mismo grosor que en el cilíndrico simple ciliado (A). Luz vascular arteriolar con pared delgada ocu­
adulto.49 A medida que progresa el desarrollo prenatal pada por glóbulos rojos (B), el resto corresponde a parénquima pulmonar
en fase canalicular (C). (10X, H&E).
y se forman los alvéolos primitivos, los capilares madu-
ran, y la doble asa capilar que los rodea se entrelazan y
forman una estructura capilar única.44,75
Los cambios morfológicos que ocurren durante es- Período sacular (24-26 semanas hasta el nacimiento)
ta etapa, como son: la diferenciación de los neumocitos En esta fase continúa la proliferación y expansión de
tipo II y tipo I, el adelgazamiento de la membrana al- los túbulos acinares y el aumento de la superficie de
veolocapilar e inicio de la maduración de los capilares, intercambio alveolocapilar, de las células alveolares y
son determinantes para la viabilidad en fetos mayores del surfactante pulmonar (Figura 3, Tabla 1).
de 23 semanas, por la posibilidad de realizarse el in- Los acinos respiratorios llenos de líquidos y consti-
tercambio alveolocapilar y la presencia del surfactante tuidos por una delgada pared completan su formación al
pulmonar.44,75 final de este período. Al principio se encuentran forma-

Figura 16 Pulmón humano de 19 semanas de desarrollo. Vista anterior y posterior (A y B) respectivamente, con visualización de tráquea
y bronquios principales e hilios pulmonares. Pulmón derecho mide 2,8 x 2,5 x 2 cm y el izquierdo mide 2,8 x 2,5 x 1,9 cm.
 Capítulo 1: Aspectos morfológicos del desarrollo pulmonar 15

Figura 18 Microfotografía de pulmón de feto de 19 semanas de desarrollo Figura 19 Microfotografía de pulmón en fase sacular, de feto de 28 sema­
en la que a mayor aumento se observan: estroma septal denso fusocelular nas de desarrollo en la que se observan tabiques alveolares primarios (A)
(A) con proliferación vascular. Se observa mayor cercanía de estructuras y secundarios (B) (250X, PAS). Cortesía de Dra. María Isabel García de
capilares con el revestimiento epitelial (B). (40X, H&E). Nicholls.

dos por aproximadamente tres órdenes de bronquíolos

respiratorios y a medida que transcurre el desarrollo au-
mentan los conductos y sacos alveolares. En el interior
de los sacos crecen tabiques que los subdividen (Figura
19) y finalmente se formarán los alvéolos primitivos.39,40
Los sacos terminales se identifican como estruc-
turas dilatadas, a partir de las regiones terminales de
los conductos respiratorios.76 Desde el punto de vista
morfológico, la formación de estos sacos terminales
probablemente involucre un mecanismo distinto a la
morfogénesis por ramificación. En este sentido, Prod-
ham y Kinane, en 2002, propusieron dos modelos teó-
ricos para explicar dicha formación. Por un lado, en el
primer modelo sugieren que la formación de los sacos
terminales representa una extensión de la ramificación
que ocurre en las fases anteriores, y por otro, el segun-
do modelo se basa en la expansión del saco terminal a
partir del aumento de la presión mecánica intraluminal
conjuntamente con la participación de señales quimio-
Figura 20 Microfotografía de pulmón en fase sacular de feto de 28 sema­
tácticas, principalmente, FGF10.76 nas de desarrollo en la que se observa espacios alveolares (A) con tabiques
Las células epiteliales (neumocitos I y II) continúan alveolares secundarios (TIAS) y luces capilares (C) revestidos por células epi­
teliales planas (a1) correspondientes a neumocitos tipo I y células epiteliales
aumentando en número y maduran progresivamente cúbicas (a2) correspondientes a neumocitos tipo II (1000X, H&E). Cortesía
(Figura 20). De la misma forma, aumenta la síntesis de Dra. María Isabel García de Nicholls.
16 Sección I: La maduracion pulmonar fetal como preparación al nacimiento

y secreción del surfactante pulmonar. El intersticio se

adelgaza aun más y la red capilar se expande aumen-
tando así el volumen y la superficie de difusión.29

Período alveolar (32 semanas hasta 2 años)

Esta fase se caracteriza por el aumento en la forma-
ción de los alvéolos definitivos, aumento de las células
alveolares y maduración de los elementos vasculares y
microvasculares (Figuras 3, 21, 22 y 23).

Figura 22 Microfotografía de pulmón en fase alveolar, de feto a término, en

la que se observan paredes alveolares delgadas con revestimiento epitelial
plano y cúbico simple, constituidos por tejido fibroconectivo con rica vascu­
larización capilar (40X, H&E).

Figura 21 Microfotografía de pulmón en fase alveolar, de feto a término, en

la que se observa presencia de bronquiolos respiratorios con continuidad
hacia conducto alveolar (A) y vestíbulo alveolar (B). (10X, H&E).

La alveologénesis es el proceso a través del cual se

subdividen los compartimientos saculares, en pequeñas
subunidades, los alvéolos, por medio de la formación
de tabiques en su interior. Este proceso es sumamen-
te importante durante la maduración pulmonar y trae
como consecuencia un incremento en la superficie del
Figura 23 Microfotografía de pulmón en fase alveolar, de feto a término, en
tejido pulmonar que establece contacto con el aire, es la que se observan espacios aéreos revestidos por células alveolares tipo I
decir, en la superficie de intercambio (Figura 24), pre- y capilarización (100X en inmersión, H&E).
parando así a este sistema para que alcance un nivel de
eficiencia óptimo posterior al nacimiento.10,76
La formación de los tabiques requiere de crecimien-
to tisular organizado y coordinado dentro del espacio
 Capítulo 1: Aspectos morfológicos del desarrollo pulmonar
Figura 24 Microfotografía de pulmón en fase alveolar, de feto a término, en
la que se observan la barrera alvéolo capilar (flecha) y macrófago intraal­
veolar (A) (100X en inmersión, H&E).
libre de los sacos terminales y en él está involucrada la
interacción entre los miofibroblastos del mesénquima,
las células epiteliales adyacentes y las células endote-
liales. Este proceso comienza con la inducción, que in-
cluye la formación del sitio inicial de crecimiento del
tabique, le sigue la morfogénesis, que abarca la exten-
sión del primordio del tabique y, por último, la dife-
renciación, que comprende la distribución y rearreglo
específico de los vasos sanguíneos, las células epiteliales
y mesenquimatosas para formar el tabique maduro.77
El desarrollo de los tabiques alveolares, conjuntamente
con la red capilar alveolar, está influenciado por varias
moléculas, tales como ácido retinoico, PDGF, FGF y
VEGF.10,66
Los nuevos tabiques están compuestos por una
doble red capilar y elastina, sintetizada por los mio-
fibroblastos del tabique interalveolar, localizada en su
extremo distal. A medida que progresa el desarrollo, se
fusiona la red capilar en una sola ubicada en el septum
entre la luz de dos alvéolos y las paredes alveolares se
adelgazan por apoptosis.44,75
Recientemente se ha propuesto que estos cambios
capilares constituyen una última fase del desarrollo
pulmonar, llamada maduración microvascular.1,59,76 Es-
ta fase se caracteriza por la fusión de la red capilar de
doble capa dentro del tabique inmaduro59 y el creci-
miento vascular extensivo que ocurre simultáneamente
17
con el incremento de la alveologénesis durante el desa-
rrollo pulmonar posnatal.76
Se considera que al momento de nacer, en el emba-
razo a término, se encuentran aproximadamente unos
50 millones de alvéolos que representan el 20%-30%
del total de los 200-600 millones que tiene el adulto.
En este momento, la superficie de intercambio es de
3-4 m2.78 La tabicación se extiende hasta aproximada-
mente entre 18-36 meses de la vida posnatal.11,38,40,44
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL DESARROLLO
PULMONAR
Además de los procesos morfogenéticos expuestos,
existen factores endocrinos y físicos, determinantes pa-
ra el desarrollo y maduración estructural y bioquímica
pulmonar, necesarios para lograr su óptima adaptación
a la vida posnatal. Los factores endocrinos incluyen las
hormonas sexuales, corticotropina, cortisol, insulina
y tiroidea,29,32,39 entre otras; y los físicos son: el espa-
cio intratorácico, el volumen del líquido amniótico, la
presión intrapulmonar y los movimientos respiratorios
(Figura 25).
El espacio intratorácico se origina en el celoma
intraembrionario durante la cuarta semana, entre las
hojas somática y esplácnica del mesodermo lateral in-
traembrionario. Este celoma se divide en cavidades pe-
ricárdica y abdominal primitivas al desarrollarse el sep-
tum transversum (Figura 26), que durante la séptima
semana formará el diafragma, al unirse al mesoesófago,
a los mioblastos de la pared torácica y a las membranas
pleuroperitoneales.42
En la porción cefálica de este celoma, futura cavi-
dad torácica, se desarrollan dos pliegues mesodérmi-
cos pleuropericárdicos, que al fusionarse entre sí y con
el mesoesófago, la dividen en una cavidad pericárdica
definitiva y dos cavidades pleurales (o conductos peri-
cardioperitoneales), en los que se desarrollan las yemas
pulmones.50 El crecimiento volumétrico de los pulmo-
nes está relacionado con el tamaño de la cavidad pleu-
ral definitiva,38 el progreso de la edad gestacional y del
peso corporal.79
El líquido amniótico se origina principalmente de
la orina fetal, pero también contribuyen en su cantidad
el líquido intrapulmonar, la piel fetal y por absorción
de las superficies del amnios, placenta y cordón umbi-
lical.80 La cantidad adecuada del líquido amniótico es
importante para el desarrollo de los pulmones, al per-
mitir los movimientos respiratorios fetales, y producir
18 Sección I: La maduracion pulmonar fetal como preparación al nacimiento

Figura 25 Factores que intervienen en la organogénesis, crecimiento y maduración pulmonar.

Figura 26 Esquema que muestra la subdivisión del celoma intraembrionario por el septum transverso. Dentro de los canales
pericardioperitoneales o pleurales se desarrollarán las yemas pulmonares.

presión positiva en las vías aéreas al distender los con- gina hipoplasia pulmonar,51 que puede ser consecuencia
ductos respiratorios. de a) la compresión que ejerce la pared uterina sobre el
Anomalías en la cantidad del líquido amniótico, co- tórax fetal, b) la disminución de los movimientos respi-
mo el oligoamnios, de causa renal81 o extrarrenal,82 ori- ratorios fetales por la compresión torácica prolongada
 Capítulo 1: Aspectos morfológicos del desarrollo pulmonar
y c) la disminución de la presión intrapulmonar que se
produce al aumentar la salida de las secreciones res-
piratorias a la cavidad amniótica.39 La hipoplasia pul-
monar puede ser consecuencia de la alteración en la
ramificación de la vía aérea, o disminución en el núme-
ro y tamaño de los alvéolos.29 El criterio anatomopato-
lógico para el diagnóstico de hipoplasia pulmonar es la
pérdida de la relación entre el peso pulmonar y el peso
corporal,82 la cual, en los fetos menores de 28 semanas,
es 0,015 y en los de 28 y más semanas es de 0,012.
Los pulmones secretan líquido intrapulmonar, a
partir de las 26 semanas, al final del período canalicu-
lar.40 Este líquido origina presión positiva en las vías
aéreas, que contribuye con la proliferación y diferen-
ciación celular dentro de los conductos aéreos, y, ade-
más, es determinante del tamaño y configuración de las
estructuras respiratorias, principalmente sacos alveola-
res y alvéolos.39 Las secreciones pulmonares durante la
vida prenatal tienen importancia clínica, ya que repre-
sentan la tercera parte del volumen total del líquido
amniótico, aseguran la presencia de componentes del
surfactante pulmonar en el mismo, que permiten el
diagnóstico de la madurez bioquímica pulmonar (rela-
ción fosfatidilcolina/esfingomielina, determinación del
fosfatidilglicerol).
Los movimientos respiratorios fetales influyen di-
rectamente en el desarrollo pulmonar, al contribuir con
los cambios de presión intratorácica, y probablemente
intervienen en la preparación de los músculos respi-
ratorios antes de adaptarse a la vida posnatal.40 Estos
movimientos se han registrado por ultrasonido a par-
tir de las 10 semanas de embarazo11 y, según la edad
de gestación, se diferencian tres tipos: a) movimientos
respiratorios esporádicos e irregulares entre las sema-
nas 10-20, b) movimientos rítmicos cortos, entre las
semanas 20-26 y c) movimientos regulares, rítmicos,
frecuentes y episódicos desde las semanas 26 a la 38-
40.40
La presencia de estos movimientos se ha utilizado
como diagnóstico de bienestar fetal,82 y requieren de la
coordinación entre el sistema nervioso, el diafragma,
los músculos de la pared toracicoabdominal. Se cree
que estimulan el crecimiento y aceleran la diferencia-
ción de las estructuras broncopulmonares gracias a la
presión rítmica e intermitente de los pulmones y a la
aspiración del líquido hacia el interior de los pulmo-
nes.39
En la presencia o ausencia de los movimientos res-
piratorios influyen numerosos factores, entre los cuales
podemos mencionar: la edad de gestación, el ritmo cir-
19
cadiano, el trabajo de parto, la hipoxia fetal, los niveles
de glucosa materna, el uso materno de drogas como
sedantes, narcóticos, analgésicos, alcohol y nicotina, el
distress fetal, la acidosis fetal, el retardo del crecimiento
intrauterino, la ascitis fetal, la infección intraamniótica
y la muerte fetal.
CAMBIOS QUE OCURREN AL MOMENTO DE NACER
Entre las modificaciones que ocurren en los pulmones
al momento de nacer están:
a) Inicio de la respiración.
b) Aumento de la circulación pulmonar.
c) Disminución de la resistencia arterial pulmonar.
d) Eliminación del líquido intrapulmonar.
Durante la vida fetal temprana, el flujo pulmonar
es aproximadamente entre el 10%-13% del gasto car-
diaco, esto se debe al grosor de la pared arterial y la
pequeña luz vascular que caracteriza las arterias fetales;
entre las 20 y 30 semanas el flujo pulmonar aumenta a
un 25%, y luego permanece constante hasta el térmi-
no.72 El inicio de la respiración y el cierre de los shunts
fetales (agujero oval, conducto arterioso) aumentan
el flujo sanguíneo en las venas pulmonares e inicia la
circulación pulmonar funcional. En las primeras horas
después del nacimiento, no hay disminución de las cé-
lulas musculares, sino adelgazamiento y reorganización
de las células endoteliales y musculares de la pared del
vaso, mientras el vaso aumenta de tamaño29,51 y dismi-
nuye la resistencia arterial pulmonar.
La eliminación del líquido intrapulmonar, al mo-
mento del nacimiento, ocurre relativamente rápido, por
varias vías, una es la compresión de la pared corporal
y de los pulmones fetales al momento del parto, y un
60% se reabsorbe mediado por las catecolaminas secre-
tadas al momento del nacimiento a través de los con-
ductos linfáticos y el conducto torácico, así como por el
aumento del flujo sanguíneo en los vasos pulmonares y
la tensión superficial alveolar.
RESUMEN
Para el desarrollo del pulmón, al igual que para el resto
de las estructuras que componen el cuerpo humano,
es necesario un programa morfogenético, que lidere el
comportamiento celular y garantice su adecuada for-
mación. Este programa morfogenético está represen-
20 Sección I: La maduracion pulmonar fetal como preparación al nacimiento
tado por la expresión génica coordinada y controlada
temporal y espacialmente durante el desarrollo, me-
diada principalmente por los factores de transcripción.
Esta expresión, estrictamente regulada, comanda los
procesos biológicos básicos (crecimiento, diferencia-
ción, inducción, migración, apoptosis) y morfológicos
que tienen como resultado la formación, desarrollo y
maduración estructural, bioquímica y funcional del
pulmón.
Embriológicamente, los pulmones se desarrollan
del intestino primitivo y este proceso puede dividirse
en dos grandes etapas. La primera etapa de preorgano-
génesis, donde ocurren todos los eventos que conllevan
a la formación del primordio pulmonar, constituido
por las yemas bronquiales o pulmonares, que se extien-
de desde la fecundación hasta la aparición de las yemas
bronquiales (finales de la semana 4), y la segunda etapa
de organogénesis, caracterizada por la ramificación y
desarrollo posterior de dichas yemas hasta la formación
y maduración del pulmón definitivo, que culmina en el
período posnatal. Esta última etapa se divide, según los
cambios morfológicos, en cinco fases o períodos: em-
brionario, pseudoglandular, canalicular, saco terminal o
sacular y alveolar.
El período embrionario se caracteriza por la apa-
rición y desarrollo de las yemas pulmonares entre los
días 28-30, que darán origen por ramificación a los
bronquios principales, lobares y segmentarios a partir
del divertículo laringotraqueal o respiratorio. Durante
esta fase se inicia el modelado pulmonar, proceso ca-
racterizado por el crecimiento y división del divertículo
respiratorio y desarrollo posterior de las yemas pulmo-
nares dependiente de la interacción entre las células
epiteliales de los túbulos pulmonares y el mesénquima
circundante, con la participación de numerosas molé-
culas que dirigen, en el eje ventrodorsal del embrión, la
morfogénesis, ramificación y diferenciación tanto del
epitelio del conducto respiratorio como del tejido que
lo rodea, asimismo, la asimetría derecha izquierda, el
desarrollo del tejido muscular, conectivo y de los vasos
sanguíneos. La formación de la vasculatura pulmonar
ocurre simultáneamente con la ramificación de las vías
aéreas durante los períodos del desarrollo pulmonar.
Durante la fase pseudoglandular continúa la divi-
sión bilateral rápida, simultánea, asimétrica y estereo-
típica de las vías aéreas de conducción, conjuntamente
con la diferenciación de las células epiteliales endodér-
micas y del mesénquima circundante, de tal forma que
al final de este período tanto los vasos como las vías
preacinares están formados.
Los eventos más importantes del período canalicu-
lar están representados por el desarrollo inicial y parcial
de los acinos primitivos, adelgazamiento de la mem-
brana alveolocapilar, diferenciación de los neumocitos
tipo II en tipo I, inicio de la síntesis del surfactante
pulmonar e incremento de la vascularización acinar en
el mesénquima primitivo. Estos cambios son determi-
nantes para la viabilidad en fetos mayores de 23 se-
manas, por la posibilidad de realizarse el intercambio
alveolocapilar y la presencia del surfactante pulmonar.
En la fase sacular continúa la proliferación y expan-
sión de los túbulos acinares y el aumento de la superfi-
cie de intercambio alveolocapilar, de las células alveo-
lares y del surfactante pulmonar.
Y, por último, la fase alveolar caracterizada por el
aumento en la formación de los alvéolos definitivos,
aumento de las células alveolares y maduración de los
elementos vasculares y microvasculares.
Para concluir, el desarrollo y maduración estructural
y bioquímica pulmonar requiere de la interacción entre
el programa morfogenético, los factores endocrinos y
físicos, para lograr la óptima adaptación del recién na-
cido a término a la vida posnatal.
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Surfactante pulmonar 2
Capítulo
Xiomara González de Chirivella

Tus fuerzas naturales, las que están dentro de ti,

serán las que curarán tus enfermedades

Hipócrates

El síndrome de dificultad respiratoria (SDR) es una grave

complicación neonatal que ocurre principalmente en los re-
cién nacidos pretérminos (antes de las 37 semanas de gesta-
ción), ocasionando una mayor morbilidad y mortalidad en
estos neonatos, afectando el 1/5 de los recién nacidos con
peso al nacer menor de 2.500 gramos y 2/3 de los neonatos
de bajo peso extremo, es decir, menor de 1.500 gramos.
La falla respiratoria ocurre como resultado de un pobre
desarrollo anatómico pulmonar y deficiencia de la sustancia
surfactante en los espacios alveolares determinando incapa-
cidad de mantener una respiración adecuada y, por ende, de-
terioro del intercambio gaseoso.
Los alvéolos constituyen la unidad terminal de las vías
aéreas pulmonares y tienen como función fundamental el
intercambio gaseoso entre la sangre y el exterior. El alvéo-
lo tiene forma redondeada, su pared está recubierta de dos
tipos fundamentales de células: 1) neumocito tipo I, que for-
ma una delgada capa que lo recubre y 2) neumocito tipo II,
que formando parte de la pared alveolar, tiene un citoplasma
muy rico en organelas en las que se cree que se almacena el
surfactante, cuya misión es reducir la tensión superficial del
alvéolo, que expulsado a la luz alveolar tapiza todo el alvéolo.
Igualmente en el alvéolo existen macrófagos y mastocitos.
Todo ello va a formar el lado epitelial del mismo.
Los grandes avances en el conocimiento de la genética,
bioquímica, biología celular y fisiología, han permitido una
mejor comprensión de los mecanismos involucrados en la
función pulmonar fetal y neonatal, y, en consecuencia, una
reducción de la morbilidad y mortalidad asociada a esta
adaptación perinatal.
En este capítulo trataremos lo relativo al origen, síntesis,
metabolismo y función de la sustancia surfactante pulmo-
nar.
TENSIÓN SUPERFICIAL
El universo puede ser dividido en cinco tipos de interfase:
líquido-gas, líquido-líquido, líquido-sólido, sólido-sólido,
sólido-gas. Las moléculas que están próximas a una interfase
presentan fuerzas intermoleculares especiales que en el caso
de la interfase líquido-gas es denominada tensión superficial.
Las moléculas situadas en la fase líquida experimentan fuer-
zas de igual magnitud en todas direcciones, pero las situadas
en la parte superficial de esta parte líquida en el límite de la
interfase aire-líquido ejercen una fuerte atracción entre ellas,
disminuyendo la superficie a la menor área permitida.1-3
Por décadas, se ha investigado acerca de la importancia
de la tensión superficial en los espacios aéreos pulmonares.
En 1929, Kurt von Neegaard,4 fisiólogo suizo, reconoció el
papel que juega la tensión superficial en la interfase aire-lí-
quido alveolar para permitir la expansión pulmonar y sentó

23
24 Sección I: La maduracion pulmonar fetal como preparación al nacimiento
las bases para los trabajos en la década de los 50 y 60, por
Mead,5 Radford,6 Pattle,7 Clements8, 9 y Avery,10 quienes
aclararon el papel que juega el surfactante en estabilizar los
alvéolos y en mantener el volumen pulmonar y el intercam-
bio gaseoso por la reducción de la tensión superficial en la
interfase aire-líquido.
El epitelio alveolar se cubre completamente con un líqui-
do que constituye la llamada hipofase líquida. Las molécu-
las de agua ejercen una fuerte atracción entre ellas en forma
uniforme, lo cual no se produce en la superficie debido a una
relativa pérdida de atracción desde la fase gaseosa, hay una
atracción desequilibrada de las moléculas superficiales hacia
la profundidad del líquido. Esto ocasiona que la superficie
tienda a disminuir su área resultando en la llamada tensión
superficial. Los alvéolos pulmonares son superficies esféricas
con una interfase gas-líquido con propiedades que cumplen la
Ley de Laplace, que relaciona la presión necesaria para abrir
los alvéolos (P) con el radio de estos (r) y la tensión superficial
en su interior (t), donde tenemos P = 2t/r (Figura 1).
La tensión superficial está referida al trabajo necesario pa-
ra expandir los sacos aéreos pulmonares, específicamente los
alvéolos, principalmente los de menor diámetro que tienden a
colapsarse, comprometiendo seriamente la función pulmonar;
pero esto es evitado gracias al surfactante pulmonar.1, 11-15
COMPOSICIÓN
El surfactante pulmonar es una estructura altamente orde-
nada a escala molecular constituida de fosfolípidos, proteínas
Figura 1 Fuerzas que interactúan en el interior del alvéolo: la tensión superfi­
cial alveolar (flechas pequeñas) tiende a colapsar el alvéolo y debe ser ven­
cida por la presión (P) necesaria para expandirlo durante la respiración.
y una pequeña porción de carbohidratos; los cuales revisten
la superficie de los bronquiolos y alvéolos respiratorios, y cu-
ya función principal es la reducción de la tensión superficial
alveolar, evitando el colapso pulmonar, la falla respiratoria y
la hipoxemia. Los lípidos representan el 90% del surfactante
y el 10% son proteínas específicas que han sido designadas
como SP-A, SP-B, SP-C y SP-D.
Componente lipídico
Los fosfolípidos comprenden el 80%-90% de la masa del
surfactante, siendo el resto lípidos neutros, principalmente
el colesterol. La fosfatidilcolina es el fosfolípido más abun-
dante y representa el 70%-80% de ellos, y se encuentra prin-
cipalmente disaturada con dos ácidos palmíticos que es la
dipalmitilfosfatidilcolina (DPFC). Entre las formas insatu-
radas se encuentran las formas monoecoicas principalmen-
te la 1-palmitoil-2-oleil-fosfatidilcolina. Otros fosfolípidos
importantes son fosfatidilglicerol (10% en el pulmón madu-
ro), fosfatidilinositol (5%) y esfingomielina (2% en el pul-
món maduro y 15% en el inmaduro).16,17
En la Figura 2 se puede observar la estructura molecular
de un fosfolípido constituida por un esqueleto de tres áto-
mos de carbono del glicerol, en el número 1 (carbono alfa)
está unida a la molécula de colina en caso de la fosfatidilco-
lina, de glicerol para el fosfatidilglicerol, de inositol para el
fosfatidilinositol y de serina para la fosfatidilserina. En los
carbonos 2 y 3 (beta y gamma) están presentes los grupos
acilos de los ácidos grasos.12
La DPFC es el principal agente surfactante alveolar, es
considerado como un lípido ideal para formar una capa de
superficie estable en la interfase aire-líquido alveolar. Es de
0
II
H2C 0 C R1
0
II
R2 C 0 C H
0
II
H2C 0 P 0 CH2 CH2 N+(CH3)3
X
TIPOS DE FOSFOLÍPIDOS
FOSFATIDILCOLINA X ⇒ CH2– CH2 – +N(CH3)3
FOSFATIDILGLICEROL X ⇒ CH2– CHOH – CH2OH
FOSFATIDILETANOLAMINA X ⇒ CH2–CH2 – *NH3
FOSFATIDILINOSITOL X ⇒ CH6H6 (OH)5
FOSFATIDILSERINA X ⇒ CH2–CH(COO ) - +NH3
Figura 2 Estructura molecular de un fosfolípido. Un grupo polar X determina
la clase de fosfolípido.

características anfipáticas dado por su estructura molecu-
lar formada por una «cabeza», de naturaleza polar que está
constituida por la colina, grupo fosfato y el glicerol represen-
tando la parte hidrofílica; mientras que la «cola» está repre-
sentado por las dos cadenas de ácidos grasos, los dos grupos
palmitato que constituyen la parte hidrofóbica. Por lo tanto,
se deduce que su disposición en la interfase aire-alvéolo, la
cabeza interactúa con la parte acuosa de la hipofase alveolar
y la cadena de ácidos graso se proyecta hacia la luz donde se
encuentra el aire (Figura 3).17-19
La biosíntesis del componente lipídico se inicia con la
síntesis del ácido fosfatídico a partir del glicerol-3-fosfato, el
cual proviene de la fosforilación del glicerol por la acción de
la cinasa del glicerol. En el feto humano, se desarrollan dos
vías para la síntesis de los fosfolípidos tensoactivos:
1. CDP colina (citidín difosfato colina) + 1,2 diglicérido ➝
lecitina (vía de incorporación de colina).
2. PE (fosfatidiletanolamina + 2CH3 ➝ lecitina (vía de la
metilación).
La síntesis del novo de la fosfatidilcolina insaturada en
el pulmón se produce casi exclusivamente a través de la for-
mación de la CDP colina, la segunda vía no es de gran im-
portancia en el pulmón fetal y en el adulto. La primera vía
es responsable casi del 50% de la formación de la DPFC. El
resto es por mecanismos de desacilación-reacilación y desa-
cilación-transacilación.20,21
La DPFC tiene la propiedad de formar una monocapa
estable de surfactante en la interfase aire-líquido alveolar,
requiriendo la presencia de otros lípidos y proteínas, y esto es
Figura 3 Autoorganización de los fosfolípidos. Guiados por fuerzas hidrofílicas e hidrofóbicas, las colas impolares de los fosfolípidos (U) tienden a juntarse,
formando una doble capa lipídica (1) o una micela (2). Las cabezas polares se dirigen hacia el medio acuoso.
Capítulo 2: Surfactante pulmonar 25
debido a que experimentan una baja compresibilidad, mos-
trando una marcada estabilidad frente al colapso durante la
fase de espiración.22-24
Para que los fosfolípidos cumplan su función deben mo-
vilizarse de la fase acuosa a la interfase aire-líquido para for-
mar la monocapa. Este proceso se produce más rápidamente
cuando los lípidos se encuentran en estado líquido cristalino.
La DPFC posee una temperatura de transición de estado
gel-cristalino al estado líquido elevada (41ºC), por lo que
su adsorción es más lenta en estas condiciones. Las especies
insaturadas presentan una temperatura de transición inferior
a los 37ºC, facilitando la adsorción del surfactante, y una vez
formada la monocapa, la DPFC podría ejercer su acción de
disminuir la tensión superficial hasta valores de alrededor de
1 mN/m.25-29
El fosfatidilglicerol (FG) constituye el 5%-10% de los
fosfolípidos del surfactante, pero tiene menor proporción
de ácidos palmíticos que la fosfatidilcolina. Se ha observado
que el FG y otros fosfolípidos ácidos favorecen el proceso
de adsorción del surfactante, igualmente el colesterol podría
jugar un papel importante en el control de la viscosidad del
surfactante alveolar y en la mayor adsorción del DPFC para
la renovación de la monocapa del surfactante.30,31
Componente proteico
Las proteínas constituyen el 10% de la masa del surfactante
pulmonar, de los cuales hay proteínas inespecíficas (princi-
palmente de origen sérico, como albúmina, inmunoglobuli-
nas, lipoproteínas séricas, citoquinas y factores de crecimien-
to) y un 50% son proteínas específicas denominadas SP-A,
26 Sección I: La maduracion pulmonar fetal como preparación al nacimiento
SP-B, SP-C y SP-D. Estas proteínas se diferencian entre sí,
sobre todo, por su tamaño, hidrofobicidad y función. Aun-
que sus funciones específicas aún están en estudio, contribu-
yen a las propiedades biofísicas y a la función de regulación
metabólica del surfactante endógeno.32
Proteína A (SP-A)
Fue descrita en 1973 por King y col.33 y es la más abundante
de todas. Es una proteína hidrofílica, con un peso molecular
de 32 kDa, una longitud de 20 nm compuesta por 248 ami-
noácidos. Es una glucoproteína compuesta por 6 trímeros
que forman hélices de tipo colagénico que le dan un aspecto
de ramo de flores, es decir, su estructura es un hexámero;
ahora clasificada como perteneciente a la familia de las co-
lectinas tipo C o dependientes del Ca++ (Figuras 4 y 5).34,35
Existen dos genes para la SP-A humana localizados en el
cromosoma 10 y se expresan en las células alveolares tipo II,
Figura 4 Dibujo esquemático de las proteínas surfactantes.
Figura 5 Esquema de la estructura de los principales componentes del sur­
factante pulmonar.36
en las células claras bronquiolares y en el epitelio bronquial.36
Son numerosas las funciones que desempeña la proteína
surfactante A, entre las cuales tenemos: 1) participa en la
formación de la mielina tubular, que no es más que el sur-
factante que se encuentra en la fase líquida alveolar (esto lo
hace junto con la SP-B y Ca++), 2) acelera la adsorción de los
fosfolípidos del surfactante a la interfase aire-líquido, aunque
en forma débil en comparación a las proteínas surfactante B
y C, 3) estimula el sistema de defensa pulmonar dependiente
de los macrófagos alveolares y fagocitosis de algunos virus
mediante su opsonización y 4) regula la concentración del
surfactante alveolar, al inhibir la secreción del mismo y pro-
mover su reciclaje por los neumocitos tipo II.36-40
Proteína B (SP-B)
La proteína surfactante B (SP-B) es una pequeña proteína
de naturaleza hidrofóbica, cuyo monómero tiene 8,7 kDa
de masa molecular; está constituida por 79 aminoácidos cu-
ya estructura está organizada por dos conjuntos de hélices
que bordean a otros dos conjuntos que están internamente.
Es codificada por un gen en el cromosoma 2, teniendo su
expresión en los neumocitos tipo II y en las células claras
bronquiolares (Figuras 4 y 5).40,41
La SP-B es un componente importante en el surfactante
pulmonar, ya que los anticuerpos contra esta proteína inacti-
van surfactantes exógenos, y producen insuficiencia respira-
toria. Su carencia congénita es incompatible con la vida.42
Entre sus funciones tenemos: 1) aceleración de la forma-
ción de la película de surfactante en la interfase aire-líquido,
por incremento de la adsorción de los fosfolípidos; este efec-
to es acelerado por la presencia de iones de Ca++, 2) aumenta
la resistencia a la inhibición del surfactante por proteínas
plasmáticas; estos efectos anteriores se deben a la propiedad

de aumentar la capacidad de los lípidos para incorporarse a
la interfase aire-líquido, de manera que el surfactante com-
pita de forma más eficaz que otras proteínas inhibidoras por
alcanzar la superficie, puede remover de forma selectiva, es-
pecies de lípidos aniónicos e insaturados de la película for-
mada por fosfolípidos en la superficie alveolar; comprobán-
dose in vitro que en la unión DPFC/FG/SP-B, esta última
promueve la adsorción de la DPFC durante la formación de
la monocapa y la salida del PG durante la compresión, 3)
interviene en conjunto con la SP-A y Ca++, en la formación
de la mielina tubular y 4) también interviene en la recaptura
de los fosfolípidos por los neumocitos tipo II, gracias a su
capacidad de inducir la mezcla de contenidos lipídicos entre
las membranas.41,43,44
Proteína C (SP-C)
La proteína surfactante C (SP-C) es la más pequeña de las
proteínas surfactantes y la más hidrofóbica, con un peso mo-
lecular de 4,2 kDa, constituida por 35 aminoácidos con alto
contenido en valina, leucina e isoleucina. Su gen está loca-
lizado en el brazo corto del cromosoma 8 y su expresión es
exclusivamente en el neumocito tipo II (Figuras 4 y 5).45
Entre sus funciones tenemos: 1) la principal es estabili-
zar el surfactante a través de la aceleración de la adsorción
de los fosfolípidos a la interfase aire-líquido e incrementa
su actividad tensoactiva, 2) al igual que la SP-B, facilita la
redispersión de la DPFC en la interfase luego del colapso
de la monocapa durante un ciclo respiratorio, 3) igualmente
incrementa la resistencia del surfactante a su inhibición por
proteínas séricas o por edema pulmonar.26,33,46
La alteración de la expresión de la SP-C está relacionada
con el desarrollo de enfermedades crónicas pulmonares.47
Proteína D (SP-D)
La SP-D es una proteína surfactante hidrofílica pertene-
ciente a la familia de las colectinas debido a su estructura
y características funcionales. Es un dodecámero constituido
por tres cadenas polipeptídicas que se entrecruzan, con un
peso molecular de 600 kDa. Su gen está en el cromosoma 10
y su expresión está en los neumocitos tipo II y en las células
Claras (Figuras 4 y 5).33,36
Su función no está totalmente clara, pero se piensa que
interviene en los mecanismos de defensa pulmonar y en la
regulación del balance del surfactante.
1. En relación a la primera función, se ha demostrado su
capacidad de unirse, neutralizar y aumentar la unión de
virus a neutrófilos, todo esto mediante su unión a car-
Capítulo 2: Surfactante pulmonar 27
bohidratos mediada por Ca++. Produce aglutinación de
bacterias gram-negativas tras unirse a los polisacáridos
bacterianos (LPS), facilita la fagocitosis y destrucción del
hongo Aspergillus fumigatus, y también se asocia a Pneu-
mocystis carinii, facilitando su unión a macrófagos alveo-
lares.48
2. También regula la homeostasis del surfactante, ya que se
ha observado que contrarresta la acción inhibidora de la
SP-A sobre la acción de los fosfolípidos. En ratones ho-
mocigotos con deficiencia de esta proteína se ha reporta-
do acumulación de lípidos y proteínas del surfactante en
el espacio alveolar y reducción de la SP-A.36,49
METABOLISMO DE LA SUSTANCIA SURFACTANTE
Se ha considerado que las células alveolares tipo II o neu-
mocitos tipo II son los responsable de la síntesis, almacena-
miento y secreción de los componentes del surfactante pul-
monar. Estas células son altamente especializadas y tapizan
el epitelio alveolar junto con las células escamosas alveolares
tipo I (Figura 6).1,6
Los fosfolípidos y proteínas son sintetizados en el retí-
culo endoplásmico de los neumocitos tipo II y transportados
vía aparato de Golgi y cuerpos multivesiculares, a los cuerpos
lamelares para su almacenamiento para luego ser secretado
hacia la luz alveolar.50
La secreción del surfactante a la hipofase líquida alveolar
se realiza por un proceso de exocitosis formando agregados,
conocidos como la «mielina tubular», esto es en presencia de
calcio, SP-A y SP-B. La mielina tubular actúa como reservo-
rio de la monocapa que se forma en la interfase aire-líquido
del alvéolo pulmonar. Por muchos años se ha pensado que
el surfactante se encuentra formando una monocapa, pero
Figura 6 Células alveolares tipo II, observándose cuerpos lamelares.
28 Sección I: La maduracion pulmonar fetal como preparación al nacimiento
actualmente se cree que es un sistema de varias capas lipí-
dicas asociadas estrechamente a la monocapa de la interfase
aire-agua. Cuando la película del surfactante es comprimida
y descomprimida durante la respiración, los componentes li-
pídicos insaturados y componentes proteicos son excluidos,
permitiendo su enriquecimiento con DPFC y de esta mane-
ra reduce la tensión superficial a niveles bajos. Este proceso
es favorecido por la SP-A y SP-B (Figura 6).24,26,28
En la hipofase acuosa alveolar existen unas pequeñas ve-
sículas de baja actividad superficial, que son capturadas por
los neumocitos tipo II y reutilizadas para la síntesis del sur-
factante. Estos pequeños agregados constituyen el material
de salida de la monocapa enriquecida de DPFC. Una vez
fuera de la monocapa pueden tener varios caminos:
1. Trasporte ciliar a las vías aéreas altas.
2. Paso a linfa o sangre.
3. Captura y degradación por los macrófagos alveolares,
4. Recaptura por los neumocitos tipo II para su reutiliza-
ción o ser degradados en los lisosomas.
Este aclaramiento afecta mayormente a los agregados
pequeños, quedando los agregados grandes intactos en la luz
alveolar.51
FUNCIONES DEL SURFACTANTE PULMONAR
La presencia de la película de surfactante en la interfase
aire-líquido alveolar reduce la tensión superficial a niveles
cercanos a cero, esto permite que los espacios alveolares
permanezcan abiertos durante la respiración, favoreciendo
el intercambio gaseoso y disminuyendo en cierto modo el
trabajo respiratorio.
Además, existen evidencias que el surfactante también
realiza su acción a nivel de los bronquiolos, no permitien-
do su cierre durante el proceso respiratorio, principalmente
cuando existe un problema inflamatorio.52
Debido al pequeño diámetro alveolar y a la alta tensión
superficial en los mismos hay predisposición a que ocurra
una trasudación de líquido intersticial a los alvéolos pulmo-
nares, de tal manera que la sustancia surfactante al disminuir
la tensión superficial alveolar evita la acumulación de líquido
en los espacios aéreos pulmonares: facilita la remoción de
pequeñas particular de las vías aéreas.26,53
Los pulmones son órganos vulnerables debido a sus ca-
racterísticas anatomohistológicas, de manera que son conta-
minados por una gran variedad de agentes patógenos, alér-
genos y partículas contaminantes provenientes del medio
ambiente. Afortunadamente, la presencia de mecanismos
locales de protección inmunológica, específicamente rela-
cionados con la sustancia surfactante, los protege de esta
continua agresión. Las SP-A y SP-D son pertenecientes a
la familia de las colectinas, proteínas involucradas en la res-
puesta inmune no mediadas por anticuerpos. Estas proteínas
unen, aglutinan y opsonizan una gran variedad de agentes
patógenos, entre las cuales, para nombrar algunos, tenemos:
Criptococcus neoformans, Schistosoma mansoni, Micoplasma
neumonie y Pneumocystis carinii. Igualmente modulan la
conducta de algunas células inmunitarias como macrófagos,
linfocitos, etc.
Todavía falta por descubrir más acerca de estas impor-
tantes acciones defensivas de la sustancia surfactante que
pueden dar mejores conocimientos al tratamiento de pato-
logías pulmonares.54,55
RESUMEN
El surfactante pulmonar es una estructura compleja cons-
tituida principalmente por lípidos y proteínas, que recubre
el epitelio alveolar y los bronquiolos respiratorios. El sur-
factante juega un papel fundamental en la fisiología respi-
ratoria: su principal función es la de evitar el colapso pul-
monar durante los ciclos respiratorios, al disminuir la ten-
sión superficial alveolar; además de cumplir una función de
protección pulmonar de injurias e infecciones causadas por
partículas y microorganismos provenientes del medio am-
biente. El interés por la sustancia surfactante se inició con
el descubrimiento de su deficiencia en aquellos neonatos
pretérmino que presentaban insuficiencia respiratoria debi-
da al síndrome de membrana hialina, la cual constituye una
de las primeras causas de morbilidad y mortalidad perinatal.
El interés por el estudio de las propiedades y funciones de
esta sustancia surfactante es creciente, principalmente en la
búsqueda de mejores alternativas terapéuticas para las pato-
logías pulmonares.
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 SECCIÓN II
CORTICOSTEROIDES
Y MADURACIÓN
PULMONAR FETAL

Suficiente investigación
respaldará cualquier teoría

Murat

En no pocas ocasiones, ya sea por causa fetal, materna o am-

bas, finaliza o debe finalizarse la gestación antes del término,
e incluso antes de que la madurez pulmonar fetal se haya
alcanzado. De ahí que en estos casos, si se deja al feto en el
útero, puede alterarse por la patología concomitante, pero si
se extrae puede lesionarse por la presencia del síndrome de
dificultad respiratoria y sus consecuencias. Una de las estra-
tegias principales destinadas a reducir la mortalidad perina-
tal tiene como objetivo la prevención del parto pretérmino o
de su principal complicación, el síndrome de dificultad res-
piratoria (SDR) neonatal. La manipulación de la madurez
pulmonar mediante la administración de ciertos fármacos
a la madre o al feto puede obviar esta disyuntiva, evitando
los problemas inherentes a inmadurez. Varias intervenciones pulmonar; mientras que en la diabetes gestacional descom-
han sido y son utilizadas para estimular la maduración pul- pensada y en la isoinmunización Rh puede retrasarse.
monar fetal y de esta manera reducir el riesgo de SDR en el Los resultados de estudios en animales y de observacio-
recién nacido pretérmino, pero muy pocas han sido evalua- nes clínicas proporcionan fuerte evidencia que soporta el
das por estudios clínicos controlados y aleatorios.1 concepto que, durante el desarrollo fetal, la disponibilidad
Además de esta inducción farmacológica, durante el creciente de corticosteroides endógenos modulan la tasa de
embarazo otras condiciones médicas u obstétricas pueden diferenciación de numerosos tejidos. Estos hechos sugieren
también acelerar o retardar la maduración pulmonar fetal de que la elevación de los niveles endógenos de corticosteroides
manera espontánea (Cuadro 1). Se considera que ante algu- es suficiente para inducir espontáneamente la maduración
nas situaciones como en la hipertensión crónica, estados hi- pulmonar fetal. De manera que la terapia prenatal exógena
pertensivos, restricción del crecimiento intrauterino, ruptura con corticosteroides sería equivalente a la respuesta fisioló-
prematura de membranas, enfermedad vascular materna y el gica al estrés experimentada por el feto e imitaría la exposi-
trabajo de parto, se acelera espontáneamente la maduración ción endógena que ocurre en el útero. Los corticosteroides

31
32 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
aceleran la maduración pulmonar fetal a través de varios
mecanismos donde participan estimulando tanto el funcio-
nalismo como el desarrollo estructural del pulmón.2,3
Las sustancias más estudiadas de manera prospectiva,
controlada y aleatoria, para la aceleración de la maduración
pulmonar fetal, son los corticosteroides. Se ha necesitado
muchos años de investigación para descubrir la inducción
de la maduración pulmonar con corticosteroides, reprodu-
cir los resultados iniciales, analizarlos, aceptarlos, establecer
consensos sobre su utilidad clínica y difundir estas conductas
a nivel mundial. A pesar de décadas de estudio, persisten
algunas dudas todavía, por lo que en varios países se están
realizando grandes pruebas controladas y aleatorias con el
fin de responderlas.
Hasta que el parto pretérmino pueda ser prevenido, se de-
be tener como objetivo disminuir la morbilidad y mortalidad
perinatal. Uno de los avances más significantes en este aspecto
es la terapia prenatal con corticosteroides, la cual reduce cla-
ramente la incidencia de síndrome de dificultad respiratoria,
hemorragia intraventricular, enterocolitis necrosante, leuco-
ACELERAN RETARDAN
HIPERTENSIÓN INDUCIDA POR DIABETES DE LA GESTACIÓN
EL EMBARAZO ISOINMUNIZACIÓN POR Rh
RESTRICCIÓN DEL
CRECIMIENTO INTRAUTERINO
RUPTURA PREMATURA DE
MEMBRANAS
HIPERTENSIÓN CRÓNICA
ENFERMEDAD VASCULAR
MATERNA
TRABAJO DE PARTO
malacia periventricular y la mortalidad feto-neonatal; inde-
pendientemente del uso posnatal de surfactante.4
Los capítulos contenidos en esta sección pretenden abar-
car de manera integral la relación existente entre los corti-
costeroides y la maduración pulmonar fetal.
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Cuadro 1 Condiciones que aceleran o re­
tardan la maduración pulmonar fetal duran­
te el embarazo.
Ciencia prematura 1
y pulmones inmaduros Capítulo
Carlos Briceño-Pérez

La vida sólo puede ser comprendida mirando hacia atrás,

mas sólo puede ser vivida viendo para adelante

Soren Kierkegaard

Desde la existencia de la humanidad, el hombre se ha inte-

resado en conocer la duración del embarazo. Es así como se
conoce que los antiguos griegos durante la época gloriosa de
la medicina hipocrática se preocuparon porque algunos partos
duraban más que otros (Figura 1). Asimismo, desde tiempos
ancestrales se ha asociado la anencefalia humana con la pro-
longación de las gestaciones (Figura 2). La primera referencia
conocida sobre esta asociación fue la de Rea1 en 1898, quien
publica en la revista de la Asociación Médica Americana ( JA-

Figura 1 Desde la existencia de la humani­

dad, el hombre se ha interesado en cono­
cer la duración del embarazo. Los antiguos
griegos durante la época gloriosa de la me­
dicina hipocrática se preocuparon porque
algunos partos duraban más que otros.

33
34 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal

Figura 2 Desde tiempos ancestrales se ha

asociado la anencefalia humana con la
pro­longación de las gestaciones. La prime­
ra referencia conocida sobre esta asocia­
ción fue la de Rea1 en 1898, quien publicó
un caso de embarazo prolongado, anence­
falia y placenta previa.

MA, por sus siglas en inglés) un caso de embarazo prolon-

gado, anencefalia y placenta previa. Unos años más tarde, en
estudios en animales, Kennedy y col.2 (1957) y Holm y col.3
(1961) establecieron dos tipos de partos anormales en bovinos:
en el primero, el becerro postérmino es inmaduro, con defec-
tos del sistema nervioso central y cráneo y su adenohipófisis es
aplásica; y en el segundo, el becerro es macrosómico y carece
de anomalías. Estos autores, además, asociaron la posmadurez
con insuficiencia suprarrenal e hipertiroidismo, postulando
que en el ganado Holstein-Friesian con embarazo prolonga-
do existen grados variables de insuficiencia suprarrenal, cuyo
extremo produce hipertiroidismo; y este cuadro clínico sería
condicionado genéticamente y el defecto primario radicaría Figura 3 Sir Graham Collingwood Liggins es uno de los más famosos
en la adenohipófisis. Sus trabajos sirvieron como base para científicos médicos de Nueva Zelanda. Mientras resolvía la incertidumbre
que, en 1966, Graham Collingwood Liggins (Figura 3),4,5 de que había dejado perplejos a filósofos y científicos desde la época de
Hipócrates, sobre la iniciación del parto, descubrió a través de estudios
la Escuela de Posgrado de Obstetricia y Ginecología de la en animales que era el feto, y no la madre como se creía hasta entonces,
Universidad de Auckland en Nueva Zelanda (Figura 4), junto quien controlaba el nacimiento; y que el mismo mecanismo que controlaba
a estos investigadores, iniciara sus estudios, obteniendo emba- el parto también aceleraba la maduración de órganos fetales con el fin de
prepararlos para el nacimiento. Demostró que estimulando las suprarrenales
razos prolongados en ovejas a las que les producían lesiones fetales o infundiendo corticosteroides adrenales se aceleraba la maduración
quirúrgicas de la hipófisis. pulmonar. Con su colega pediatra Ross Howie, organizó una gran prueba
Concretamente, en 1967, Liggins, Kennedy y Holm,6 controlada y aleatoria para tratamiento con corticosteroides a mujeres con
probabilidad de parto prematuro, con el fin de prevenir el síndrome de
basados en los trabajos anteriores, investigando el papel fe- dificultad respiratoria en el recién nacido; logrando disminuirlo, así como
tal en la duración de la gestación, y específicamente el pa- también conjuntamente redujeron la mortalidad perinatal.
pel hipofisiario, lograron prolongar el embarazo en fetos de
corderos a los cuales les realizaron electrocoagulación de la
hipófisis (Figuras 5 y 6). Para este momento se creía que
el inicio del parto dependía de múltiples factores, entre los
cuales la hipófisis era uno de ellos. De acuerdo con su tra-
bajo, estos autores concluyeron que la integridad de la pi-
tuitaria fetal y probablemente del hipotálamo es esencial en
 Capítulo 1: Ciencia prematura y pulmones inmaduros
la iniciación del parto en la oveja; distinguieron diferencias
en el comienzo del parto en algunas especies como la ove-
ja, la vaca y el humano; y destacaron que el papel del feto
es más pasivo que activo. Además propusieron dos formas
de embarazo prolongado: el «verdadero», que se extiende
anormalmente pero termina con inicio espontáneo del parto
35
Figura 4 En la Universidad de Auckland,
Nueva Zelanda, inició Liggins sus estudios,
obteniendo embarazos prolongados en
ovejas a las que les producían lesiones qui­
rúrgicas de la hipófisis.
Figura 5 En 1967, Liggins, Kennedy y Holm,6 investigando
el papel fetal en la duración de la gestación, y específica­
mente el rol hipofisiario, lograron prolongar el embarazo en
fetos de corderos a los cuales les realizaron electrocoagula­
ción de la hipófisis. En la figura se aprecia el electrodo en
posición en la silla turca.
cuando las circunstancias son apropiadas, y el «secundario»
resultante de la falla en el mecanismo de inicio del parto, en
el cual el embarazo continúa indefinidamente terminando
semanas o meses después con la muerte intrauterina del feto.
El embarazo prolongado por lesiones hipofisiarias pertenece
a este segundo grupo.
36 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal

Figura 6 Sección media sagital a través de la silla

turca, 24 horas después de la operación. La hipófi­
sis está extensamente coagulada y se aprecia una
porción del hipotálamo.6

En 1968, Liggins7 publicó un trabajo en el cual median-

te la infusión de hormona adrenocorticotrofina (ACTH) y
cortisol logró producir partos prematuros en fetos de cor-
deros. Nuevamente estudiando el papel hipofisiario en el
inicio del parto, se basó en su trabajo de 19676 y en otros
dos: primero, en las observaciones de Binns y col.8 de 1964,
que fetos de corderos con lesiones ciclópeas inducidas por
la acción teratogénica del Veratum californicum ingerido por
la oveja al decimocuarto día de embarazo podían permane-
cer en el útero por varias semanas después del término; y
segundo, en la experiencia de Liggins y Kennedy9 en 1968,
que la ablación pituitaria era seguida por hipoplasia marcada
de la corteza adrenal fetal, sugiriendo que a través de ella
podía manifestarse la influencia hipofisiaria en la iniciación
del parto. El soporte de esta última hipótesis se basó en su
trabajo de 19664 en corderos gemelos, cuando por lesiones
pituitarias inducidas por Veratum californicum en uno de los
gemelos, el embarazo se prolongaba, y 10 días después del
término, inyectaban ACTH en infusión continua dentro del
cordero, y a los 6 días ocurría el parto; y encontraron que las
suprarrenales del gemelo infundido con ACTH pesó 740
mg, mientras que las del que no se infundió, sólo pesaron
293 mg (Figura 7). De manera que, en este trabajo, Lig-
gins7 logró demostrar la participación activa del feto en la
iniciación del parto, mediante la estimulación del eje hipo-
tálamo-hipófisis-adrenal. El parto prematuro se producía
cuando bajo estimulación, las adrenales alcanzaban un peso
Figura 7 Liggins7 logró demostrar la participación activa del feto en la inicia­
promedio de 532 mg, peso similar o excedente al de las su- ción del parto, mediante la estimulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.
prarrenales de corderos a término. Sin embargo, en la oveja, Luego del parto pretérmino provocado con dexametasona, las suprarrenales
a diferencia de los fetos de cordero, no pudo provocar los de fetos corderos pesaron más que las de corderos normales a término. De
arriba abajo, los órganos de corderos gemelos son bazo, glándula linfática
partos, probablemente debido a que las dosis usadas en la supraescapular, timo suprarrenales y riñones. El cordero B fue infundido con
oveja representaban un nivel mayor en los corderos; y tam- corticosteroides y el cordero A no.
 Capítulo 1: Ciencia prematura y pulmones inmaduros 37

poco pudo establecer el mecanismo responsable de la inicia-
ción del parto en la oveja a término, ni cuál corticosteroide
suprarrenal era el mediador del efecto de la ACTH. Este
papel se lo atribuyó al cortisol, aunque no pudo determinar
su mecanismo de acción, y tampoco descartó la participación
de otros glucocorticoides. Finalmente, propuso que una alta
tasa de aclaramiento de cortisol en el compartimiento fetal
podría incrementar la liberación hipofisiaria de ACTH y es-
timular el crecimiento y actividad suprarrenal.
Continuando con la misma línea de investigación, en
1969, Liggins,10 intentando diferenciar el corticosteroide
responsable de la iniciación del parto, infundió fetos de cor-
deros con dexametasona, desoxicorticosterona y corticoeste-
rona, y provocó partos prematuros con dexametasona sola-
mente, con lo cual el parto pretérmino parecía estar ligado al
efecto glucocorticoide (dexametasona) y no al efecto minera-
locorticoide (desoxicorticosterona y corticoesterona). Estos
partos prematuros inducidos por dexametasona no pudieron
ser bloqueados con la administración de progesterona, por
lo que sugirió que esta hormona no podía detener el parto
iniciado por dexametasona en el embarazo a término.
En este trabajo, hubo también un hecho casual: compa-
rados con los controles, los corderos nacidos vaginalmente
luego de un parto prematuro inducido por dexametasona
respiraban bien, y en la autopsia presentaban aireación y
desarrollo parcial de sus alvéolos pulmonares (Figura 8), las
cuales atribuyó a la aparición acelerada de actividad surfac-
tante inducida por los corticosteroides. Este hallazgo fortui-
to sería el que iniciaría la investigación sobre la inducción
de maduración pulmonar fetal con corticosteroides en hu-
manos.
RESUMEN
En este capítulo se describe la preocupación ancestral del
hombre por conocer la duración e iniciación del parto y al-
gunos trabajos sobre este tema, desarrollados en animales
durante la década de los años 60 por un grupo de Auckland,
Nueva Zelanda, encabezado por Graham Collingwood Lig-
gins, en los que se investigó el papel desempeñado por el eje
hipotálamo-hipófisis-suprarrenales, y se logró tanto prolon-
gar el embarazo mediante electrocoagulación de la hipófisis
como producir partos prematuros después de la infusión de
corticosteroides. Luego del parto pretérmino inducido por
dexametasona, descubren casualmente que los corderos pre-
maturos respiraban bien, lo que atribuyeron a estimulación
de la producción de surfactante, hallazgo que sirvió de base
a la investigación en humanos sobre la aceleración de la ma-
duración pulmonar.

Figura 8 Luego de un parto prematuro inducido por dexametasona, los corderos nacidos vaginalmente respiraban bien, y en la autopsia presentaban aireación
y desarrollo parcial de sus alvéolos pulmonares; las cuales Liggins10 atribuyó a la aparición acelerada de actividad surfactante inducida por los corticosteroides.
Este hallazgo fortuito sería el que iniciaría la investigación sobre la inducción de maduración pulmonar fetal con corticosteroides en humanos.
38 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
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Investigación original 2
con betametasona Capítulo
Carlos Briceño-Pérez

Estar preparado es importante, saber esperar lo es aun más,

pero aprovechar el momento oportuno es la clave de la vida

Arthur Schnitzler

En 1969, Graham Collingwood Liggins, de la Escuela de

Posgrado de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de
Auckland, Nueva Zelanda, mientras realizaba estudios en
corderos de ovejas sobre la iniciación y duración del parto,
fortuitamente descubrió que estimulando la corteza supra-
rrenal fetal o infundiendo corticosteroides adrenales para
provocar el parto prematuro los corderos al nacer respiraban Además, para ese momento, existía también el conocimiento,
bien y en la autopsia de los animales muertos presentaban basado en estudios de Francis Moog y otros autores2-14 (Fi-
aireación y expansión parcial de sus alvéolos pulmonares.1 gura 1) con diversos animales (ratón, pollo, corderos, conejos,

Figura 1 Entre 1953-68, Francis Moog y

otros autores2-14 en estudios con diversos
animales (pollo, corderos, ratas, ratón, co­
nejos) demostraron que los corticosteroides
suprarrenales podían estimular diferentes
sistemas enzimáticos que aceleraban la
maduración en diferentes órganos fetales.

39
40 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
ratas), que los corticosteroides suprarrenales (principalmen-
te hidrocortisona) podían estimular diferentes sistemas en-
zimáticos (fosfatasas, invertasas, glutamino sintetasa, enzima
formadora de epinefrina, tirosina amino transferasa), que
aceleraban la maduración de en diferentes órganos fetales
(duodeno, intestino delgado, retina, pulmones, hígado), con
el fin de prepararlos para el nacimiento (Figura 2).
Basado en estos dos hechos, Liggins sugirió que los glu-
cocorticoides causaban liberación prematura de surfactante
en los alvéolos pulmonares, quizá por inducción de alguna
enzima envuelta en la biosíntesis de surfactante, y decidió
reunirse con su colega de la misma Universidad, el pediatra
Ross Howie, para experimentar en humanos con el trata-
miento con corticosteroides suprarrenales a mujeres con pro-
babilidad de parto prematuro, con el fin de prevenir el síndro-
me de dificultad respiratoria (SDR) en el recién nacido.
Luego de 3 años de investigación, su trabajo fue publica-
do en 1972.15 Se trató de una gran prueba controlada y alea-
toria realizada en madres con riesgo de parto prematuro o
cuyo parto había sido planeado antes de las 37 semanas, y su
objetivo principal, como ya se mencionó, era de reducir la in-
cidencia de SDR, acelerando la maduración de los pulmones
fetales. Durante un período de 22 meses que comenzó en
diciembre de 1969, reclutaron 282 pacientes con embarazos
entre 24-36 semanas y riesgo o trabajo de parto prematuro.
Excluyeron las mujeres cuyo parto ocurrió antes de la admi-
sión al hospital y a las que consideraron que los corticoste-
roides estaban contraindicados. Fueron agrupadas en las que
el parto no fue planeado (n: 213 mujeres) y las que se planeo
el parto (n: 69), las cuales a su vez fueron subdivididas por
patología en: hipertensión arterial (n: 32), isoinmunización
Rh (n: 21), malformaciones congénitas fetales (n: 14) y pla-
centa previa (n: 2). Las pacientes fueron distribuidas al azar y
eran inyectadas por un farmacéutico que desconocía el con-
tenido de las ampollas. Al grupo de estudio se les adminis-
tró una inyección intramuscular de una mezcla de 6 mg de
fosfato de betametasona y 6 mg de acetato de betametasona,
mientras que al grupo control se le inyectó una solución de
apariencia similar, con 6 mg de acetato de cortisona, cuya
potencia es solamente la séptima parte de la betametasona.
A menos que ocurriera el parto antes, 24 horas después de la
primera ampolla, se les colocaba otra inyección con el mis-
mo contenido. Se intentó retrasar el parto por 48-72 horas,
administrando etanol o salbutamol. Si había rotura espontá-
nea de membranas, se indicaron antibióticos y el período de
detención del parto se limitó a 48 horas.
En el grupo que se planeó el parto, las inyecciones se co-
locaron 3 días antes de la inducción electiva. En muy pocas
pacientes se realizó amniocentesis, relación lecitina/esfingo-
mielina y concentraciones séricas de cortisol. Todos los recién
nacidos fueron examinados por un pediatra y se les hizo la va-
loración Apgar a 1 y 5 minutos, estimación de la edad de ges-
tación, valoración respiratoria con la puntuación de Silverman,
alimentación temprana, glicemia 3 veces al día los primeros 3
días y bilirrubina a las 48 horas del nacimiento y 2 veces al día
en los que tenían ictericia. Cuando fue necesario, se hicieron
radiografías de tórax, colocación de catéteres en arteria umbi-
lical, soporte ventilatorio y circulatorio o autopsias.
El grupo de pacientes en las que el parto no fue planeado
estuvo constituido por 213 mujeres, de las cuales 117 forma-
ron parte del grupo de estudio y 96 del grupo control. Ambos
grupos presentaron una proporción similar (23%) de partos
Figura 2 Francis Moog y otros autores,2-14 en
estudios con animales, entre 1953 y 1968,
demostraron que los corticosteroides supra­
rrenales podían estimular diferentes sistemas
enzimáticos que aceleraban la maduración
de diferentes órganos fetales (hígado, duo­
deno, pulmones, intestino delgado, retina).
 Capítulo 2: Investigación original con betametasona 41

en las primeras 24 horas de haber ingresado, por lo que no
recibieron el tratamiento completo; y el intervalo admisión-
parto fue mayor en las que recibieron betametasona, pero no
fue estadísticamente significativo. La tasa de mortalidad fetal
(Tabla 1) también fue similar en los dos grupos (alrededor
de 3%), pero la tasa de mortalidad perinatal fue menor en
el grupo de tratamiento que en los controles (6,4% y 18%;
P <0,02), debido a una menor tasa de mortalidad neonatal
temprana (3,2% y 15%; P <0,01). La incidencia de SDR en el
grupo de estudio fue sólo la tercera parte de la de los controles
(9% y 25,8%; P <0,003). En relación al tiempo transcurrido
entre el ingreso a la prueba y el parto (Tabla 2), hubo pocas
diferencias en la incidencia de SDR en los 2 grupos, en las
que parieron antes de 24 horas de haber entrado en la prueba,
pero en las que parieron después de 24 horas la diferencia fue
marcada, ya que fue menor en el grupo de estudio que en el

GRUPO TRATADO
CON GRUPO
BETAMETASONA CONTROL P
Nº % Nº %

MUERTE FETAL ANTEPARTO 3 2,4 — 0,0 NS

MUERTE FETAL INTRAPARTO 1 0,8 3 3,0

MUERTE NEONATAL TEMPRANA 4 3,2 15 15,0 0,01

MUERTE PERINATAL 8 6,4 18 18,0 0,02

SOBREVIVIERON A LOS 7 DÍAS 118 93,6 32 82,0

TODOS LOS BEBES 126 100,0 100 100,0

Tabla 1 Supervivencia infantil en parto pre­

maturo no planeado (todos los niños).15

INTERVALO ADMINISTRACIÓN GRUPO TRATADO

PARTO CON GRUPO CONTROL
BETAMETASONA P
Nº SDR % SDR Nº SDR % SDR

<24 h. 29 7 24,1 22 7 31,8 NS

24 - <48 h. 20 2 10,0 19 7 36,8 NS

2 - 7 DÍAS 28 1 3,6 24 8 33,3 0,03

7 DÍAS Y MÁS 45 1 2,2 32 3 9,4 NS

TODOS LOS NACIDOS VIVOS 122 11 9,0 97 25 25,8 0,003

TODOS LOS NACIDOS VIVOS 24
o MÁS HORAS DESPUÉS DE 93 4 4,3 75 18 24,4 0,002
Tabla 2 Ocurrencia de síndrome de dificul­
tad respiratoria en niños nacidos vivos re­ ENTRAR A LA PRUEBA
lacionados al intervalo administración-parto
en niños paridos después de un parto pre­
maturo no planeado.15
42 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal

de control (4,3% y 24%; P <0,002) debido principalmente a
la diferencia en las que parieron entre 2-7 días (3,6% y 33%;
P <0,03). En las que parieron después de 7 días no hubo di-
ferencias significativas. Con respecto a la edad de gestación,
la incidencia de SDR (Tabla 3) fue menor en el grupo tratado
que en el de control (4,3% y 24%; P <0,002), pero la diferen-
cia estuvo confinada a los recién nacidos paridos antes de 32
semanas (11,8% y 69,6%; P <0,02). No hubo complicaciones
del embarazo, parto o puerperio atribuibles a los corticoste-
roides, y tampoco hubo riesgo añadido de infección fetal o
neonatal y no hubo diferencias en la puntuación Apgar o en
la incidencia de hipoglicemia, ictericia o diarrea.
Con respecto a las pacientes en las que se planeó el parto,
en el grupo con isoinmunización Rh, las tasas de mortalidad
perinatal y la incidencia de SDR, no hubo diferencias sig-
nificativas entre los dos grupos. Y en las mujeres con hiper-
tensión arterial, en el grupo de estudio hubo mayor tasa de
mortalidad perinatal que en el de control (31,6% y 15,4%) y
menor incidencia de SDR (7,1% y 30,8%), pero las diferen-
cias tampoco fueron significativas.
Los autores afirmaron que el modo de acción de los cor-
ticosteroides, era debido en parte, a la liberación de surfac-
tante ya almacenado en el epitelio alveolar, pero sin descartar
la participación de otros mecanismos. Consideraron que la
atelectasia alveolar era el resultado, más que la causa, de la
deficiencia de surfactante, y que este déficit era más primario,
que secundario a otras causas como isquemia pulmonar e hi-
poxia fetal, sobre todo en los neonatos de < 32 semanas. No
encontraron explicación a la diferencia en el efecto del corti-
costeroide antes y después de las 32 semanas. Recomendaron
el uso de corticosteroides al menos 24 horas antes del parto y
lo consideraron de poco valor en el puerperio. Consideraron
como peligros potenciales del uso de corticosteroides los si-
guientes: parto prematuro, restricción del crecimiento intrau-
terino, disminución de la resistencia a la infección, hemorragia
cerebral intraventricular e incremento de la mortalidad peri-
natal. Concluyeron señalando que, en humanos, hay suficiente
evidencia de efectos beneficiosos de los corticosteroides en la
función pulmonar y de ausencia de efectos adversos, demos-
trando la aceleración de la maduración pulmonar fetal.
En los años siguientes a la divulgación de este trabajo
(1973-1976), Liggins y Howie,16-22 en forma individual o
conjunta, continuaron realizando sus investigaciones y di-
fundiendo y publicando sus hallazgos sobre la aceleración
de la maduración pulmonar y la «preparación para el parto»
producida por los corticosteroides en los humanos.
Sin lugar a dudas que este estudio pionero sentó prece-
dentes a nivel mundial, ya que los autores demostraron por
primera vez, en humanos, la aceleración de la maduración
pulmonar fetal, reduciendo a la vez la incidencia de SDR y la
tasa de mortalidad perinatal. Pero desde su publicación hasta
la presente fecha han transcurrido 3 ½ décadas y su contenido
en muchos casos ha sido olvidado, y en otros ha sido modifi-
cado por variaciones de algunos autores, y, peor aun, a veces ha
sido deformado a capricho personal, por lo que se considera
imprescindible resumir y destacar algunos de sus hechos funda-
mentales, en aras de la certidumbre histórica y científica:
1. Liggins no fue el único autor: fue acompañado por
el pediatra Ross Howie.
2. Se trató de una prueba controlada y aleatoria.
3. El corticosteroide usado: betametasona.
4. Las sales utilizadas: fosfato y acetato.

GRUPO TRATADO
CON GRUPO CONTROL
BETAMETASONA P
Nº SDR Nº SDR
NIÑOS Nº % NIÑOS Nº %

EDAD DE GESTACIÓN AL
MOMENTO DEL PARTO:

26 - <32 SEMANAS 17 2 11,8 23 16 69,6 0,02

32 - <37 SEMANAS 43 2 4,7 29 2 6,9 NS

37 o MÁS SEMANAS 33 0 0,0 23 0 0,0 NS

TODOS LOS NIÑOS

NACIDOS VIVOS 93 4 4,3 75 18 24,0 0,002 Tabla 3 Incidencia de síndrome de dificul­
tad respiratoria de acuerdo a la edad de
gestación al momento del parto en nacidos
vivos de partos no planeados al menos 24
horas después de entrar a la prueba.15
 Capítulo 2: Investigación original con betametasona
5. La dosis: 12 mg.
6. El número de dosis: 2.
7. El intervalo de separación: 24 horas.
8. La vía: intramuscular.
9. Por ser mucho menos potente, emplearon como
control la cortisona.
10. Fueron usados como terapia de emergencia en pa-
cientes con riesgo inminente o parto prematuro, y
no de manera selectiva o profiláctica.
11. La reducción de la incidencia de SDR fue significati-
va entre 2-7 días después de iniciado el tratamiento.
12. No utilizaron cursos de repetición 7 días después o
semanalmente.
13. La reducción de la incidencia de SDR fue signifi-
cativa antes de las 32 semanas de embarazo.
14. Lograron reducir la mortalidad perinatal produci-
da por el parto prematuro.
RESUMEN
Aquí se describe el trabajo original de Liggins y Howie, una
prueba controlada y aleatoria, donde demostraron en humanos
los conceptos e ideas sobre inducción de maduración pulmo-
nar con corticosteroides, aprendidos antes en sus estudios con
animales. Esta investigación pionera recoge algunos aspectos
metodológicos fundamentales y esenciales, que posterior-
mente fueron utilizados por numerosas pruebas controladas
y aleatorias que lograron reproducir y confirmar sus hallazgos,
y que hoy en día todavía constituyen normas y pautas en la
terapia de maduración pulmonar fetal con corticosteroides.
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Estudio multicéntrico
con dexametasona
Carlos Briceño-Pérez
Saber y saberlo demostrar,
es saber dos veces
Baltasar Gracián
A pesar de los resultados del estudio de Liggins y Howie1 en
1972 en Nueva Zelanda, para 1974 en EE.UU. no había cer-
teza de la eficacia de los corticosteroides en la prevención del
síndrome de dificultad respiratoria (SDR) ni de su toxicidad
a corto o largo plazo. Por ello, la División de Enfermedades
Pulmonares del Instituto Nacional de Corazón, Pulmón y
Sangre y el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo
Humano financiaron conjuntamente una reunión de trabajo
sobre «Posibles mecanismos de facilitación de la maduración
pulmonar» y los participantes recomendaron realizar una
prueba clínica para estos fines.
En 1976, se inició esta investigación2 cuyo protocolo se
diseñó para responder tres preguntas: 1) ¿El fosfato de dexa-
metasona administrado intramuscular a la madre reduce la in-
cidencia de SDR en el producto? 2) ¿Esta intervención tiene
efectos adversos a corto plazo para la madre, feto o neonato? y
3) ¿Tiene efectos adversos a largo plazo sobre el niño durante
los primeros 18 meses de vida? Se estableció un panel de ex-
pertos en bioestadísticas, bioquímica, pediatría, neonatología,
obstetricia, psicología pediátrica y jurisprudencia, entre enti-
dades no participantes en el estudio, con el fin de monitorizar
el progreso, efectos adversos y control de calidad y para que
hiciera recomendaciones para el cambio del plan de estudio al
Instituto Nacional de Corazón, Pulmón y Sangre.
El protocolo diseñado fue común a los 5 centros partici-
pantes y al centro coordinador. Desde el 1 de marzo de 1977
al 1 de marzo de 1980, fueron pesquisadas para elegibilidad un
total de 7.893 pacientes con riesgo de parto prematuro entre
26-37 semanas y se excluyeron 7.197, quedando 696 mujeres,
de las cuales se incluyeron en el estudio 661 (333 en el grupo
experimental y 328 en el de control), que tuvieron 720 neona-
tos. Las pacientes elegidas fueron asignadas en forma aleatoria
para recibir o fosfato de dexametasona o placebo con carac-
3
Capítulo
terísticas similares. Al grupo de estudio se le inyectaron 5 mg
intramuscular de dexametasona cada 12 horas por 4 dosis (20
mg). Se registró información detallada del curso del embarazo,
parto y trabajo de parto. Cuando fue necesario se detuvo el
parto por 48 horas con etanol o isoxsuprina. El diagnóstico y
la severidad del síndrome de insuficiencia respiratoria fueron
realizados por el neonatólogo coinvestigador en cada centro y
se basó en los hallazgos clínicos, radiológicos y de ph y gases.
Al momento de ingreso y a intervalos específicos se realiza-
ron determinaciones séricas de dexametasona, hidrocortisona,
estradiol, estrona y estriol, y, cuando fue necesario, se hizo la
relación lecitina/esfingomielina en líquido amniótico extraído
por medio de amniocentesis.
En cuanto a aspectos demográficos y factores de riesgo,
ambos grupos fueron comparables, excepto en la edad de ges-
tación promedio al momento de ingreso, que fue menor en
el grupo de estudio que en los controles (P = 0,04). En los
grupos experimental y control, las tasas de mortalidad fetal
(2,2% y 1,6%, respectivamente) y neonatal (8,8% y 9,1%) no
fueron significativas. Pero la incidencia de SDR fue menor en
el grupo que recibió dexametasona (Tabla 1) que en los que re-
cibieron placebo (12,6% y 18%; P = 0,05). Esta reducción ocu-
rrió principalmente en los subgrupos de 30-34 semanas que
parieron entre los 2-7 días de iniciado el tratamiento. No hubo
diferencias en las tasas de resultados anormales, ni asociación
44
 Capítulo 3: Estudio multicéntrico con dexametasona 45

TRATAMIENTO
RDS TOTAL
PLACEBO DEXAMETASONA

PRESENTE 65 (18,1) 46 (12,7) 111 (15.4)

AUSENTE 294 (81,9) 315 (87,3) 609 (84,6)

TOTAL 359 361 720

Tabla 1 Incidencia total de síndrome de di­

ficultad respiratoria según tratamiento.2

aparente, entre el uso de corticosteroides e infecciones y otras
complicaciones puerperales. La duración de la hospitalización
fue menor en el grupo tratado (P = 0,008) y los promedios
de peso al nacer fueron semejantes. La incidencia de SDR
se asoció con preeclampsia, rotura prematura de membranas,
sexo masculino, raza blanca y la edad de la gestación al mo-
mento de ingreso y no hubo reducción de esta incidencia en
las pacientes con embarazos múltiples. El desarrollo neuroló-
gico medido a las 40 semanas de edad de gestación corregida
mostró tendencia a menores anormalidades en el grupo expe-
rimental pero las diferencias no fueron significativas.
Este estudio colaborativo demostró que la administra-
ción materna de dexametasona antes del parto prematuro
disminuía la incidencia de SDR en el recién nacido. Este
efecto era dependiente de algunas características: la reduc-
ción fue evidente en el grupo de 30-34 semanas que parieron
entre los 2-7 días de iniciado el tratamiento y en el sexo
femenino, mientras que hubo incremento del riesgo en los
subgrupos de embarazos múltiples, cesareadas, preeclámpti-
cas, sexo masculino y raza blanca (Tabla 2). La rotura prema-
tura de membranas disminuyó el SDR en el grupo placebo.
Aunque la tasa de mortalidad neonatal fue más baja que la
reportada en estudios anteriores, no fue reducida en el gru-
po experimental y los autores consideraron que no pudieron
disminuirla por los severos criterios de selección o por inca-
pacidad de demostrar ese efecto. No hubo efectos adversos a

TRATAMIENTO
P
PLACEBO DEXAMETASONA
0,03
16,0 (48/299) 10,1 (31/307)

Preeclampsia (P=0,02)
No 14,1 (37/262) 7,9 (21/267) 0,021
Sí 27,3 (9/33) 21,2 (7/33) 0,57
Rupt. Prom. Membranas (P=0,03)
No 18,1 (29/160) 8,8(13/147) 0,016
Sí 12,6(17/135) 9,8(15/153) 0,45
Sexo (P=0,001)
Masculino 14,1(24/170) 14,9(24/161) 0,96
Femenino 18,8(24/128) 4,8(7/146) <0,001
Sexo desconocido
Raza (P=0,02)
Blancos, no hispánicos 19,7(28/142) 16,7(23/138) 0,42
Negros, no hispánicos 9,8(13/132) 4,3(6/138) 0,076
Otros 28,0(7/25) 6,4(2/31) 0,028 Tabla 2 Incidencia de síndrome de dificul­
tad respiratoria según tratamiento en varios
subgrupos (modificada).2
46 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
corto plazo según la evaluación neurológica a las 40 semanas
de edad de estación corregida. Con excepción de los efectos
adversos a largo plazo, las tres interrogantes planteadas ini-
cialmente fueron respondidas y los autores terminaron reco-
mendando que la terapia antenatal con corticosteroides se
puede utilizar de manera selectiva y con precaución.
Confirmados los hallazgos anteriores de Liggins y
Howie, esta investigación, por ser multicéntrica, programa-
da por entidades federales y con resultados evidentes; abrió
las puertas a la credibilidad en los EE.UU. para el uso de
corticosteroides con la finalidad de realizar la maduración
antenatal de los pulmones fetales y reducir la incidencia de
SDR del recién nacido.
RESUMEN
Este capítulo recoge la primera evidencia sobre maduración
pulmonar en los EE.UU. Se trató de un estudio controlado,
aleatorio y multicéntrico, donde se plantearon algunas inte-
rrogantes sobre el uso de corticosteroides (fosfato de dexa-
metasona) y fueron confirmados, por primera vez en ese país,
los resultados obtenidos anteriormente en Nueva Zelanda
por Liggins y Howie, con lo que se inició la credibilidad en
esta terapia.
BIBLIOGRAFÍA
1.- Liggins G, Howie R. A controlled trial of antepartum gluco-
corticoid treatment for prevention of the respiratory distress
syndrome in premature infants. Pediatrics 1972; 50: 515-
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antenatal dexamethasone administration on the prevention
of respiratory distress syndrome. Am J Obstet Gynecol 1981;
141: 276-287.
Metaanálisis de las
pruebas aleatorias
entre 1972-1994
Carlos Briceño-Pérez
El tiempo es como el viento,
arrastra lo liviano y deja lo que pesa
Doménico Cieri Estrada
Durante los 18 años posteriores (1972-1990) a la publicación
del trabajo pionero de Liggins y Howie,1 muchos investiga-
dores2-18 lograron reproducir sus resultados logrando reducir
el síndrome de dificultad respiratoria (SDR) y la mortalidad
perinatal, luego de la administración de corticosteroides. Oca-
sionalmente, un solo trabajo no reportó beneficios.9 Pero, aun
así, en este período todavía existían muchas dudas, opiniones y
esquemas terapéuticos diferentes19 y, a pesar del estudio multi-
céntrico del Instituto Nacional de Corazón, Pulmón y Sangre
y el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Huma-
no, 10 no existía acuerdo en algunos organismos federales y
científicos como el Instituto Nacional de Salud y el Colegio
Americano de Obstetras y Ginecólogos.20
La poca utilización de los corticosteroides con este fin se
debía principalmente entre otras causas a las diferentes opi-
niones entre los obstetras y neonatólogos, conservadurismo o
temor a los efectos a largo plazo.20 Por otra parte, en EE.UU.
hasta la presente fecha ninguna compañía farmacéutica ha
solicitado alguna vez una licencia para mercadear corticoste-
roides para uso prenatal para acelerar la maduración pulmo-
nar fetal, y las autoridades tampoco las han presionado para
que lo hagan. Como resultado su uso durante el embarazo
todavía permanece como drogas sin licencia, por lo cual el
clínico tiene que asumir la responsabilidad legal. La percep-
ción del público general es que si no la licencian con ese
propósito particular, debe ser que las autoridades no están
convencidas si es apropiada y segura.20
Pero en 1990, esto empezó a cambiar luego de la publica-
ción en Inglaterra de un metaanálisis de 12 trabajos contro-
lados y aleatorios con más de 3.000 pacientes, por Crowley,
Chalmers y Keirse,21 donde demostraron lo siguiente: 1) los
corticosteroides reducían la ocurrencia del SDR en todos
los subgrupos examinados, 2) esta disminución se asociaba
4
Capítulo
a decrementos de hemorragia intraventricular, enterocolitis
necrosante y muerte neonatal, 3) no hubo evidencia fuerte de
efectos adversos, 4) el riesgo de infección fetal y neonatal se
incrementaba si se administraban los corticosteroides luego
de rotura prematura de membranas, pero esta posibilidad no
podía ser sostenida por los resultados de las pruebas disponi-
bles y 5) los datos disponibles del seguimiento a largo plazo
sugerían efectos beneficiosos a corto plazo reflejados en re-
ducción de la morbilidad neurológica a largo término.
Ello conllevó a que, en 1992, el Colegio Real de Obs-
tetras y Ginecólogos de Reino Unido recomendara a sus
miembros usar corticosteroides en todos los casos en los cua-
les hubiese la posibilidad de ocurrir SDR después del parto.22
En los EE.UU., el uso rutinario de corticosteroides para este
fin continuaba siendo bajo.
En 1995, la Dra. Patricia Crowley23 publicó un metaa-
nálisis de las pruebas controladas y aleatorias sobre terapia
antenatal con corticosteroides, efectuadas entre 1972-1994
(Figura 1). Esta gran prueba se confinó exclusivamente a los
trabajos controlados con placebo y aleatorios, y solamente
mencionaban la evidencia de trabajos observacionales cuan-
do no había datos en las aleatorias. Para ello enviaron cartas
a 42.000 obstetras y pediatras de 18 países y también utiliza-
47
48 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
ron el sistema de revisiones sistemáticas de la base de datos
de la Biblioteca Cochrane. Solamente incluyeron estudios
de buena calidad. Quince pruebas proporcionaron informa-
ción sobre resultados clínicos, 5 sobre rotura prematura de
membranas, 7 sobre resultados de laboratorio, 3 sobre los
efectos en los fosfolípidos en líquido amniótico, 2 sobre los
efectos en las hormonas corticosteroides maternas y 2 sobre
la función inmune materna.
El resumen de los resultados de esta investigación es el
siguiente:
Figura 1 El metaanálisis de la pruebas contro­
ladas y aleatorias sobre terapia antenatal con
corticosteroides, entre 1972-1994 fue publica­
do por Crowley en 1995 en el American Journal
of Obstetrics and Gynecology.23
1. La administración prenatal de corticosteroides re-
dujo en aproximadamente el 50%, el riesgo total de
SDR (Figura 2).
2. El análisis estratificado del intervalo de tiempo en-
tre la entrada a la prueba y el parto demostró un
beneficio más marcado entre 24 horas y 7 días.
3. El análisis de los nacidos antes de 24 horas o des-
pués de 7 días mostró una marcada tendencia a
efecto beneficioso, pero no obtuvo significancia es-
tadística.
Figura 2 Efecto total de los corticosteroides
sobre el síndrome de dificultad respiratoria
(15 pruebas).23
 Capítulo 4: Metaanálisis de las pruebas aleatorias entre 1972-1994
4. A diferencia de trabajos anteriores, el beneficio
no estuvo confinado solamente al grupo de 30-34
semanas de embarazo, sino que el grupo de < 31
semanas también se benefició (Figura 3).
5. El grupo > 34 semanas obtuvo una relación de pro-
babilidad (en inglés odds ratio u OR) de 0,62, pero
con intervalos de confidencia o confianza (IC 95%)
amplios (0,29-1,30), compatibles con beneficios o
cambios en la variación.
6. No encontraron pruebas que el sexo del niño de-
terminara la probabilidad específica de beneficio
con los corticosteroides.
7. No demostraron efecto de la raza sobre la eficacia
de tratamiento con corticosteroides (Figura 4).
8. Los beneficios sobre la morbilidad respiratoria tuvie-
ron un efecto dominó en la reducción de hemorragia
intraventricular cerebral (Figura 5), enterocolitis ne-
crosante y posiblemente de la hiperbilirrubinemia.
9. No se encontraron efectos sobre la persistencia del
conducto arterioso.
10. La mortalidad neonatal fue reducida sustancial-
mente (RR 0,60; IC 95% 0,48-0,76) (Figura 6).
11. El seguimiento del crecimiento físico en 3 pruebas
(3, 6 y 9 años) no demostró efectos adversos a largo
49
plazo sobre este parámetro, ni encontraron eviden-
cia de alteración del crecimiento pulmonar.
12. Los datos de infección materna fueron compati-
bles con aumento o con ningún efecto.
13. Sobre la incidencia de edema pulmonar en la ma-
dre, no encontraron datos.
14. En casos de rotura prematura de membranas, la re-
ducción del SDR fue sustancial (RR 0,44; IC 95%
0,32-0,60) y no hubo incremento en la infección
perinatal (RR 0,84; IC 95% 0,57-1,23). En los que
la ruptura ocurrió después de ingreso a la prueba,
los resultados fueron imprecisos.
15. Debido a la escasa cantidad de pacientes, los resulta-
dos no permitieron conclusiones autorizadas sobre
eficacia y seguridad en casos de diabetes materna.
16. En pacientes hipertensas incrementó la mortalidad
fetal cuando tenía > 2 g proteinuria durante > 14
días, pero en las demás no hubo aumento.
17. En embarazos múltiples los resultados fueron
compatibles con los de los embarazos simples (RR
0,79; IC 95% 0,33-1,91).
18. Los corticosteroides demostraron un cambio sig-
nificante en la concentración de fosfolípidos en
líquido amniótico.
Figura 3 Efectos de los corticosteroides sobre el
síndrome de dificultad respiratoria en neonatos
<31 semanas de gestación (8 prue­­bas).23
Figura 4 Efectos de los corticosteroides sobre el
síndrome de dificultad respiratoria en neonatos
no blancos (2 pruebas).23
50 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
19. No hubo peligros maternos serios de efecto inmunosu-
presivo.
20. No hubo evidencia de supresión suprarrenal.
21. Una prueba demostró reducciones de costos anuales de
35 millones de dólares en los EE.UU.
22. El uso prenatal de corticosteroides < 35 semanas de
embarazo redujo el costo promedio por neonato en el
10% con una reducción en el costo por sobreviviente del
14%.
23. En las < 31 semanas incrementó los costos 7%, sin em-
bargo, redujo los costos por sobreviviente en 9%.
24. Datos observados sugirieron que los corticosteroides po-
tenciaban el efecto de la terapia con surfactante.
Figura 5 Efectos de los corticosteroides
sobre la hemorragia periventricular (6 prue­
bas).23
Figura 6 Efectos de los corticosteroides so­
bre la mortalidad neonatal (15 pruebas).23
Indudablemente que el metaanálisis de las pruebas con-
troladas y aleatorias del tratamiento prenatal con corticos-
teroides proporcionó evidencias irrefutables en cuanto a su
eficacia y seguridad en la gran mayoría de situaciones clíni-
cas en las que se considere su uso. Pero indudablemene algu-
nas incertidumbres persistieron: 1) su efecto sobre infección
materna y fetal en casos de rotura prematura de membranas,
2) los efectos del tratamiento sobre el control sérico de la
glucosa, 3) la eficacia del tratamiento en embarazos < 28 se-
manas y 4) esquemas terapéuticos necesarios en embarazos
múltiples. Por ello, la autora concluyó recomendando la rea-
lización de pruebas en el futuro que permitieran solventar
estas inquietudes.
 Capítulo 4: Metaanálisis de las pruebas aleatorias entre 1972-1994
RESUMEN
A pesar de los evidentes resultados de la prueba de Liggins
y Howie y del estudio multicéntrico de EE.UU., los corti-
costeroides se usaron poco para maduración pulmonar entre
1972-1990, debido principalmente a ignorancia y confusio-
nes. Hasta que en 1990, en Reino Unido se realizó un me-
taanálisis con 12 trabajos controlados y aleatorios (más de
3.000 pacientes), en el que se confirmaron sus beneficios en
la reducción del SDR, hemorragia intraventicular, enteroco-
litis necrosante y muerte neonatal. En 1994 se repitió este
metaanálisis, ampliándolo a 15 pruebas, y se confirmaron los
resultados anteriores y se mantuvieron las pautas y esquemas
iniciales de tratamiento. Estos hallazgos motivaron a realizar
posteriormente una reunión en EE.UU. para obtener con-
senso sobre este tipo de terapia.
BIBLIOGRAFÍA
1.- Liggins G, Howie R. A controlled trial of antepartum gluco-
corticoid treatment for prevention of the respiratory distress
syndrome in premature infants. Pediatrics 1972; 50: 515-
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Conferencia del Instituto
Nacional de Salud de
Capítulo
Estados Unidos para el
establecimiento de consenso en 1994
Carlos Briceño-Pérez
La inteligencia consiste no sólo en el conocimiento
sino también en la destreza de aplicar
los conocimientos en la práctica
Aristóteles
A las publicaciones de los metaanálisis de Crowley y col.1 en
Reino Unido y de Crowley2 en EE.UU., se sumó otro meta-
análisis realizado por Sinclair3 en la Universidad de Toronto,
Canadá, con resultados similares. Sinclair revisó también las
pruebas controladas y aleatorias sobre tratamiento prenatal
con corticosteroides realizadas entre 1972-1994, así como el
metaanálisis de Crowley, y comprobó también que los resul-
tados sobre la reducción de la morbilidad y mortalidad neo-
natal se habían mantenido a través de los años. Pero agregó
que, de acuerdo al estrechamiento del intervalo de confianza,
a medida que había transcurrido el tiempo, las pruebas ha-
bían incrementado la predicción para conseguir los mismos
efectos.
Con el propósito de evaluar los datos disponibles sobre
el tratamiento prenatal con corticosteroides y desarrollar un
consenso, la Rama de Salud Infantil y Desarrollo Humano
del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. patrocinó una
reunión titulada «Efectos de los corticosteroides para ma-
duración fetal sobre los resultados perinatales» que se cele-
bró en Bethesda, Maryland, entre el 28 de febrero y el 1 de
marzo de 1994 (Figuras 1 y 2),4 que será motivo de análisis
de este capítulo.
Allí se reunieron especialistas en Obstetricia, Neonato-
logía, Farmacología, Epidemiología, Enfermería, Ciencias
Básicas en Fisiología y Biología Celular y público general.
Como preparación a este encuentro un panel de expertos que
no propugnaban la posición federal definió las preguntas a
ser planteadas en la conferencia, revisó la literatura, identifi-
có los científicos que presentarían los datos y comisionó los
trabajos que se presentarían.
5
Las preguntas planteadas fueron las siguientes: 1) ¿Pa-
ra qué condiciones y propósitos prenatales eran usados los
corticosteroides y cuál era la base científica para ese uso? 2)
¿Cuáles eran los beneficios a corto y largo término del tra-
tamiento prenatal con corticosteroides? 3) ¿Cuáles eran los
efectos adversos a corto y largo término para el niño y la
madre? 4) ¿Cuál era la influencia del tipo de corticosteroide,
dosis, momento y circunstancias de administración y tera-
pia asociada, sobre los resultados del tratamiento? 5) ¿Cuáles
eran las consecuencias económicas de este tratamiento? 6)
¿Cuáles eran las recomendaciones para el uso antenatal de
corticosteroides? y 7) ¿Qué investigación era necesaria para
guiar los cuidados clínicos?
Los trabajos comisionados y las investigaciones origina-
les incluyeron revisiones sobre: 1) bases científicas para el uso
prenatal de corticosteroides, 2) evidencia de la eficacia de la
red de múltiples centros, 3) variaciones prácticas de 8 gran-
des conjuntos de datos, 4) uso antenatal de corticosteroides
y terapia tocolítica, 5) uso antenatal de corticosteroides y he-
morragia intracraneal severa, 6) exploración de las opiniones
de los obstetras y patrones de práctica, 7) análisis del impacto
económico del tratamiento prenatal con corticosteroides y 8)
revisión de los metaanálisis.
52
 Capítulo 5: Conferencia del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos para el establecimiento de consenso en 1994
Figura 2 El resumen de la Conferencia de Consenso sobre «Efectos de los
corticosteroides para maduración fetal sobre los resultados perinatales» fue
publicado en la revista American Journal of Obstetrics and Gynecology.4
Los estudios sobre tratamiento prenatal con corticoste-
roides fueron evaluados con el sistema de grados desarrolla-
do por la Fuerza Canadiense de Trabajo sobre el Examen
Periódico de Salud, y adaptados a la Fuerza de Trabajo de
los Servicios Preventivos de EE.UU., y reflejaron tanto la
calidad de la evidencia como la fortaleza de las recomenda-
ciones que se pueden basar en esas evidencias.
53
Figura 1 Información sobre la Conferencia
de Consenso sobre «Efectos de los corticos­
teroides para maduración fetal sobre los
resultados perinatales» que se celebró en
Bethesda, Maryland, EE.UU., entre el 28
de febrero y el 01 de marzo de 1994.4
La evidencia para eficacia de los corticosteroides y for-
taleza de la recomendación de acuerdo al intervalo de parto,
edad de la gestación, estado de las membranas y resultados
neonatales fueron recogidos en la Tabla 1.
La calidad de la evidencia sobre el uso de corticosteroi-
des usada por la conferencia se recoge en el Cuadro 1 y la
fortaleza de las recomendaciones en el Cuadro 2.
Después de 1 ½ días de presentaciones por los expertos
y discusiones con la audiencia, un panel de 16 expertos so-
pesó la evidencia y preparó la posición de consenso. Toda la
evidencia estudiada fue de nivel I. Con respecto al tipo de
corticosteroide, los preferidos fueron betametasona y dexa-
metasona, porque ambos poseen idéntica actividad biológi-
ca, cruzan la placenta en su forma activa, están desprovistos
de actividad mineralocorticoide, el efecto inmunosupresor es
débil, tienen una duración de acción mayor que cortisol y
metilprednisolona y son los más investigados. El tratamien-
to con betametasona usaba 2 dosis de 12 mg intramuscular
con 24 horas de separación (total 24 mg); y el de dexameta-
sona, 4 dosis de 6 mg intramuscular cada 12 horas (total 24
mg). Estos regímenes se escogieron por ser comparables a
los niveles fisiológicos de cortisol.
El panel concluyó que la terapia prenatal con corticos-
teroides para maduración fetal reducía el síndrome de difi-
cultad respiratoria (SDR), la hemorragia intraventricular y
la mortalidad en niños pretérmino. Estos beneficios se ex-
tendían a un amplio rango de edades de gestación (24-34
semanas) y no eran limitados por sexo y raza. Aunque los
efectos beneficiosos eran mayores de 24 horas de iniciado
el tratamiento y los 7 días después, su uso antes de las 24
horas también podía mejorar los resultados. No hubo datos
suficientes para establecer beneficios clínicos después de 7
días de usados, y los beneficios y riesgos potenciales de la
54 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal

CALIDAD DE LA FORTALEZA DE LA
EVIDENCIA PARA RECOMENDACIÓN
BENEFICIO

Intervalo inicio de tratamiento -parto I

<24 horas l B
24 horas - 7 días l A
>7 días l C
Edad de la gestación l

Parto a 24 - 28 semanas l A
Parto a 28 - 34 semanas l A
Parto a >34 semanas l C
Rotura prematura de membranas l B
Resultados neonatales

Mortalidad l A Tabla 1 Evidencia para la efi­

Síndrome de dificultad respiratoria l A cacia de los corticosteroides y
fortaleza de la recomendación
de acuerdo al intervalo de
Hemorragia intraventricular l A parto, edad de la gestación,
estado de las membranas y
resultados neonatales.

I. Evidencia obtenida de al menos una prueba controlada y alea-

toria, diseñada adecuadamente.
II-1. Evidencia obenida de pruebas controladas, diseñadas adecua-
damente, sin aleatorización.
II-2. Evidencia obenida de estudios analíticos de casos controles o de
cohorte bien diseñados, preferiblemente de más de un centro o
grupo de investigación.
II-3. Evidencia obenida de series múltiples con o sin intervención, re-
sultados dramáticos de experimentos no controlados (como los
resultados de la introducción del tratamieno con penicilina en
1940), también pueden ser considerados como este tipo de evi-
dencia.
III. Opiniones de autoridades respetadas, basadas en experiencia
clínica, estudios descriptivos o reportes de comités de expertos. Cuadro 1 Evidencia para la eficacia
de los corticosteroides usada por la
Conferencia del Instituto Nacional de
Salud de EE.UU. para el Estableci­
miento de Consenso de 1994.
 Capítulo 5: Conferencia del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos para el establecimiento de consenso en 1994
A. BUENA EVIDENCIA PARA SOPORTAR SU USO.
B. ESCASA EVIDENCIA PARA SOPORTAR SU USO.
C. EVIDENCIA INADECUADA A FAVOR O EN CONTRA DE SU
USO.
D. ESCASA EVIDENCIA PARA EVITAR SU USO.
E. BUENA EVIDENCIA PARA EVITAR SU USO
administración repetida después de 7 días eran desconoci-
dos. Los beneficios del uso de corticosteroides eran aditivos
a los derivados de la terapia con surfactante. En presencia
de ruptura prematura de membranas pretérmino, la terapia
prenatal con corticosteroides reducía la frecuencia de SDR,
hemorragia intraventricular y muerte neonatal, aunque en
menor grado que con las membranas intactas. Si este tra-
tamiento incrementaba la infección neonatal o materna, no
estaba claro. Sin embargo, el riesgo de hemorragia intraven-
tricular y muerte por prematuridad es mayor que el riesgo
de infección. Los datos de las pruebas con seguimiento de
niños hasta los 12 años de edad indicaban que la terapia
prenatal con corticosteroides no afectaba el crecimiento fí-
sico ni el desarrollo psicomotor. Este tratamiento estaba in-
dicado para mujeres con riesgo de parto prematuro con muy
pocas excepciones y resultaría en una disminución sustancial
de la morbilidad y mortalidad neonatal, así como en ahorros
sustanciales de costos en cuidados de salud. El uso prenatal
de corticosteroides para maduración fetal es un raro ejemplo
de una tecnología que produce ahorros sustanciales en cos-
tos, además de mejorar la salud.
Los trabajos e investigaciones originales fueron publica-
das después en la revista American Journal of Obstetrics and
Gynecology, en 1995.2,3-15
Durante los siguientes años a la Conferencia de Con-
senso del Instituto Nacional de Salud de los EE.UU. (1994-
2000), aumentó verdaderamente el uso de tratamiento con
corticosteroides para maduración pulmonar fetal y preven-
ción de morbilidad y mortalidad neonatal. Asimismo, se
55
Cuadro 2 Fortaleza de las recomen­
daciones sobre corticosteroides usada
por la Conferencia del Instituto Nacio­
nal de Salud de EE.UU. para el Esta­
blecimiento de Consenso de 1994.
produjeron algunos pronunciamientos y algunos organismos
de salud establecieron posiciones con respecto a la utiliza-
ción de este tipo de terapia.
En diciembre de 1994, el Comité de Opinión del Colegio
Americano de Obstetras y Ginecólogos (en inglés ACOG)16
de los EE.UU. endosó los hallazgos del Consenso del Insti-
tuto Nacional de Salud, y desde entonces la administración
prenatal de corticosteroides se hizo rutina. Posteriormente,
en diciembre de 1995, el Comité de Opinión de la Sociedad
de Obstetras y Ginecólogos de Canadá (SOGC)17 también
respaldó, en ese país, la posición del Consenso del Instituto
Nacional de Salud de los EE.UU. En 1996, el Colegio Real
de Obstetras y Ginecólogos (en inglés RCOG)18 de Reino
Unido también recomendó el uso antenatal de corticoste-
roides para prevenir el síndrome de dificultad respiratoria a
mujeres con riesgo de parto prematuro < 34 semanas.
RESUMEN
Los resultados de los metaanálisis sobre corticosteroides
realizados a principios de la década de 1990 motivaron una
reunión de consenso patrocinada por el Instituto Nacional
de Salud de EE.UU. y celebrada en Bethesda, Maryland,
entre el 28 de febrero y el 1 de marzo de 1994. En ella un
grupo variado de expertos evaluó toda la evidencia de nivel I
existente para esa fecha, confirmando los beneficios del uso
de corticosteroides en la prevención de morbi-mortalidad
neonatal y respondiendo las preguntas planteadas. Además,
56 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
establecieron pautas sobre esta terapia como indicaciones,
tipo de corticosteroides a utilizar, dosis, momento de uso,
empleo en situaciones clínicas especiales y otros. Este con-
senso motivó que en los años siguientes aumentara la utili-
zación de corticosteroides para maduración pulmonar fetal y
que algunas sociedades e instituciones científicas y sanitarias
se pronunciaran, endosándose las normas establecidas por la
conferencia de consenso.
BIBLIOGRAFÍA
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conditions in premature infants. Am J Obstet Gynecol 1994;
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16.- American College of Obstetricians and Gynecologists Com-
mittee Opinion. Committee on Obstetric Practice: antenatal
corticosteroid therapy for fetal lung maturation. December
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17.- Society of Obstetricians and Gynecologist of Canada Com-
mittee Opinion. Committee on Obstetric Practice: antenatal
corticosteroid therapy for fetal lung maturation. December
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18.- Royal College of Obstetricians and Gynecologists Guide-
line. Number 7. Antenatal corticosteroids to prevent respira-
tory distress syndrome. London: RCOG 1996.
Conferencia del Instituto
Nacional de Salud de
Capítulo
Estados Unidos para el
establecimiento de consenso en 2000
Carlos Briceño-Pérez
Proceder con honestidad en aras de la dignidad
es el compromiso más trascendente en nuestro
corto paso por este mundo
René Favarolo
Entre 17 y 18 de agosto de 2000, nuevamente la Rama de
Salud Infantil y Desarrollo Humano del Instituto Nacional
de Salud de EE.UU. conjuntamente con la Oficina de Apli-
caciones Médicas de la Investigación del Instituto Nacional
de Salud de EE.UU. como patrocinadores principales, y con
el Instituto Nacional de Investigación en Enfermería y el
Instituto Nacional de Corazón, Pulmón y Sangre, como co-
patrocinadores, patrocinó otra reunión de consenso, esta vez
para discutir la utilidad de los cursos repetidos de corticoste-
roides y la tituló «Conferencia para Revisar el Desarrollo de
una Posición de Consenso sobre el Uso Antenatal de Corti-
costeroides: Cursos Repetidos» (Figura 1).1 En este encuen-
tro se confirmaron los resultados de 1994, en cuanto a tipo de
corticosteroides usados, razones para su uso, esquemas tera-
péuticos, situaciones clínicas, edad de gestación y momento
de administración. Por otra parte, el panel de consenso de
1994 había reportado que los beneficios y riesgos de los cur-
sos repetidos de corticosteroides eran desconocidos e instó
a investigar este aspecto. Si después de haber dado el curso
inicial de corticosteroides entre 24-34 semanas se repiten do-
sis semanales, dosis ocasionales o dosis de rescate (una sola dosis
o dosis parcial) ante el parto inminente, nos encontramos en
la presencia de los cursos repetidos o múltiples, los cuales en
los años anteriores a 1994 se habían usado ampliamente en
EE.UU., Inglaterra y Australia.
Por ello, se estableció otra vez una reunión de consenso
con un panel similar (16 expertos) y con la misma organiza-
ción del consenso de 1994: definición de preguntas, revisión
de la literatura y asignación de presentaciones previas he-
6
chas por un panel no federal (7 expertos), presentación de las
ponencias (13 conferencistas) durante los primeros 1½ días,
discusión al final del segundo día con la misma metodología
y establecimiento de conclusiones por el panel de expertos.
Las preguntas iniciales fueron: 1) ¿La evidencia sobre bene-
ficios y riesgos de los cursos repetidos de corticosteroides era
suficiente para permitir consenso sobre su recomendación?
2) Si era así, ¿cuáles eran las recomendaciones? y 3) Si no
¿que información adicional sería obtenida?
En cuanto a los beneficios, en estudios con animales los
cursos repetidos superaban a un solo curso en mejorar la fun-
ción pulmonar, pero no habían datos suficientes con pruebas
controladas y aleatorias de beneficios en humanos. Y con re-
lación a los riesgos, la evidencia en animales mostraba efec-
tos deletéreos sobre el crecimiento y organización pulmonar,
mielinización cerebral, función del eje hipotálamo-hipófisis-
adrenal y desarrollo de la retina y efecto dosis-dependiente
sobre el crecimiento fetal y persistencia de inmadurez de la
arquitectura pulmonar. La evidencia de los estudios en hu-
manos proveniente de pruebas observacionales y retrospec-
tivas era contradictoria e inconsistente y, por lo tanto, incon-
clusa; aunque sugerían resultados deletéreos para el feto y su
57
58 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal

Figura 1 Página WEB de la Conferencia

del Instituto Nacional de Salud de Estados
Unidos, para Establecimiento de Consenso
sobre el uso de corticosteroides para ma­
duración pulmonar fetal, celebrada el 17 y
18 de agosto de 2000.

madre. Por otra parte, pruebas controladas y aleatorias de
cursos repetidos en humanos durante el puerperio encon-
traron efectos neurológicos adversos en niños con edad de
gestación similar a los tratados en el útero. En resumen, los
datos sobre beneficios y riesgos de cursos repetidos de corti-
costeroides fueron insuficientes para argumentar a favor o en
contra de su uso para maduración pulmonar fetal.
En cuanto a las recomendaciones clínicas, fueron las si-
guientes (Cuadro 1): 1) todas las mujeres embarazadas entre
24-34 semanas de gestación con riesgo de parto pretérmino

• TODAS LAS MUJERES EMBARAZADAS ENTRE 24-34 SEMANAS CON RIESGO DE

PARTO PRETÉRMINO EN LOS PRÓXIMOS 7 DÍAS, SERÁN CONSIDERADAS CANDI-
DATAS PARA TRATAMIENTO PRENATAL CON UN SOLO CURSO DE CORTICOSTEROI-
DES.

• EL TRATAMIENTO CONSISTE EN 2 DOSIS DE 12 mg DE BETAMETASONA INTRAMUSCU­

LAR CON 24 HORAS DE SEPARACIÓN o 4 DOSIS DE 6 mg DE DEXAMETASONA
INTRAMUSCULAR CON 12 HORAS DE SEPARACIÓN, COMO LO RECOMENDÓ EL
PANEL DE CONSENSO DE 1994. NO HAY PRUEBAS DE EFICACIA DE CUALQUIER
OTRO RÉGIMEN.

• DEBIDO A DATOS INSUFICIENTES DE PRUEBAS CONTROLADAS Y ALEATORIAS SO-

BRE SU EFICACIA Y SEGURIDAD, LOS CURSOS REPETIDOS DE CORTICOSTEROIDES
NO SERÁN USADOS DE RUTINA. EN GENERAL SE RESERVARÁN PARA PACIENTES
ENROLADAS EN PRUEBAS CONTROLADAS Y ALEATORIAS. VARIAS PRUEBAS ALEA- Cuadro 1 Recomendaciones clínicas de
la Conferencia del Instituto Nacional de
TORIAS ESTÁN EN PROGRESO. Salud de EE.UU., para Establecimiento de
Consenso sobre el uso de corticosteroides
para maduración pulmonar fetal, del año
2000.
 Capítulo 6: Conferencia del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos para el establecimiento de consenso en 2000 59

serán consideradas candidatas para tratamiento prenatal con
un solo curso de corticosteroides, 2) el tratamiento consis-
te en 2 dosis de 12 mg de betametasona intramuscular con
24 horas de separación o 4 dosis de 6 mg de dexametasona
intramuscular con 12 horas de separación, como recomen-
dó el panel previo de 1994. No hay pruebas de eficacia de
otros regímenes. 3) Debido a datos insuficientes de pruebas
controladas y aleatorias de eficacia y seguridad, los cursos
repetidos de corticosteroides no serán usados de rutina. En
general, su uso será reservado para pacientes enroladas en
pruebas controladas y aleatorias. Hay varias pruebas contro-
ladas y aleatorias en progreso.
Con respecto a la información adicional que debe ser ob-
tenida, recomendaron pruebas controladas y aleatorias bien
diseñadas con suficiente poder para evaluar la eficacia; y con
respecto a los posibles riesgos, los diseños deben minimizar
la exposición de madres y fetos. Estas pruebas debían vigilar:
la importancia clínica de la morbilidades neonatales como
la respiratoria y pulmonar, infecciones y supresión adrenal,
crecimiento fetal posnatal, efectos de cursos incrementados
sobre los beneficios y riesgos debido a que los beneficios dis-
minuyen con el avance de la edad de la gestación, eficacia
y seguridad de las terapia de rescate, la interacción de los
cursos repetidos con la terapia posnatal con corticosteroides
y el resultado neurofisiológico y crecimiento a largo término,
al menos en edad escolar. Adicionalmente, los estudios con
animales debían evaluar los mecanismos fisiopatológicos y
metabólicos de los potenciales beneficios y riesgos de cursos
repetidos de corticosteroides sobre la mielinización del sis-
tema nervioso central y el desarrollo cerebral.
El panel de consenso de 2000 emitió las siguientes con-
clusiones (Cuadro 2): 1) los datos colectivos internacionales
continúan soportando sin equivocación el uso y la eficacia de
un solo curso prenatal de corticosteroides, a las dosis e in-
tervalo de administración recomendado por la Conferencia
de Consenso de 1994, 2) los datos actuales sobre beneficios
y riesgos son insuficientes para soportar el uso rutinario de
cursos prenatales repetidos de corticosteroides en la práctica
clínica y 3) existen pruebas en progreso para vigilar los po-
tenciales beneficios y riesgos de varios regímenes de cursos
repetidos. Hasta que los datos establezcan una relación be-
neficio-riesgo favorable, los cursos prenatales repetidos de
corticosteroides, incluido el tratamiento de rescate, será re-
servado para pacientes enrolados en pruebas clínicas.
Un año después, en 2001, el Grupo de Trabajo EURAIL
(Europe Against Immature Lung)2 recomendó el tratamien-
to con corticosteroides entre 26-34 semanas para la preven-
ción del síndrome de dificultad respiratoria (Figura 2).
Dos años después, en mayo de 2002, el Comité de Opi-
nión del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos de
EE.UU.3 apoyó las conclusiones del Consenso del Instituto
Nacional de Salud de 2000 sobre los cursos antenatales re-
petidos de corticosteroides (Figura 3). Destacó también que
este panel de consenso había reafirmado sus conclusiones
de 1994, y las apoyó también. Además, agregó que el uso de
corticosteroides después de las 34 semanas de embarazo no
se recomendaba, a menos que hubiese evidencia de inmadu-
rez pulmonar fetal comprobada.
En enero de 2003 le correspondió al Comité de Opi-
nión de la Sociedad de Obstetras y Ginecólogos de Canadá4

• LOS DATOS COLECTIVOS INTERNACIONALES CONTINÚAN SOPORTANDO INEQUI-

VOCAMENTE EL USO Y EFICACIA DE UN SÓLO CURSO PRENATAL DE CORTICOSTE-
ROIDES USANDO LA DOSIS E INTERVALO DE ADMINISTRACIÓN ESPECIFICADOS EN
EL REPORTE DE LA CONFERENCIA DE CONSENSO DE 1994.

• LOS DATOS ACTUALES SOBRE BENEFICIOS Y RIESGOS SON INSUFICIENTES PARA

SOPORTAR EL USO DE PRENATAL DE RUTINA DE CURSOS REPETIDOS O DE RESCATE
DE CORTICOSTEROIDES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA.

• PARA VIGILAR LOS POTENCIALES BENÉFICOS Y RIESGOS DE VARIOS REGÍMENES DE

CURSOS REPETIDOS ESTÁN EN PROGRESO VARIAS PRUEBAS CLÍNICAS. HASTA QUE
LAS PRUEBAS ESTABLEZCAN UNA RELACIÓN BENEFICIO/RIESGO FAVORABLE, LOS
CURSOS PRENATALES REPETIDOS DE CORTICOSTEROIDES, INCLUIDA LA TERAPIA DE
Cuadro 2 Conclusiones de la Conferencia
RESCATE, SE RESERVARÁN PARA PACIENTES ENROLADAS EN PRUEBAS CLÍNICAS. del Instituto Nacional de Salud de EE.UU.,
para Establecimiento de Consenso sobre el
uso de corticosteroides para maduración
pulmonar fetal, del año 2000.
60 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
(formado por 10 expertos en Medicina Materno-Fetal) pro-
nunciarse y apoyar las conclusiones del panel de consenso de
2000, sobre los cursos antenatales repetidos de corticosteroi-
des (Figura 4). Pero especificaron los niveles de calidad de la
evidencia y la fortaleza de las recomendaciones utilizando
el mismo esquema de 1994 (véase Sección II, Capítulo 5):
las primeras dos conclusiones del panel de 2000 (véase esta
misma página) utilizan evidencia nivel I y fortaleza de reco-
mendación A, y la tercera conclusión, evidencia nivel II-2 y
fortaleza de recomendación E.
Figura 2 En 2001, el Grupo de Tra­
bajo EURAIL (Europe Against Imma­
ture Lung)2 recomendó el tratamiento
con corticosteroides entre 26-34
semanas de embarazo, para la pre­
vención del síndrome de dificultad
respiratoria.
Figura 3 En mayo de 2002, el Comité
de Opinión del Colegio Americano de
Obstetras y Ginecólogos de EE.UU.3
apoyó las conclusiones del Consenso
del Instituto Nacional de Salud de 2000
sobre los cursos antenatales repetidos de
corticosteroides.
En febrero de 2004, el Colegio Real de Obstetras y Gi-
necólogos de Reino Unido5 elaboró su guía número 7, para el
uso antenatal de corticosteroides para prevenir el síndrome
de dificultad respiratoria, basados tanto en las conclusiones
del panel de consenso de 2000, como en la mejor evidencia
existente para ese momento (Figura 5).
Cuando se revisa la página web que tiene la Organiza-
ción Mundial de la Salud6 (Figura 6) se aprecia que incluye
en su Librería de Salud Reproductiva (no precisa fecha de
introducción), las recomendaciones de la Conferencia de
 Capítulo 6: Conferencia del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos para el establecimiento de consenso en 2000
Con­­senso de 2000, sobre el uso y eficacia de un solo curso
prenatal de corticosteroides, a las mismas dosis e intervalo
de administración, y no recomiendan el uso de cursos múl-
tiples en la práctica clínica, sino solamente en pruebas de
investigación.
61
Figura 4 En enero de 2003, el Comité de
Opinión de la Sociedad de Obstetras y Gi­
necólogos de Canadá4 apoyó las conclu­
siones del Consenso del Instituto Nacional
de Salud de 2000 sobre los cursos antena­
tales repetidos de corticosteroides.
Figura 5 En febrero de 2004 el Colegio
Real de Obstetras y Ginecólogos de Reino
Unido5 elaboró su guía número 7, para el
uso antenatal de corticosteroides para pre­
venir el síndrome de dificultad respiratoria,
basados en las conclusiones del panel de
consenso de 2000.
Crowley y col.7 tienen un protocolo para realizar una revi-
sión sistemática en la biblioteca Cochrane titulado «Corticos-
teroides antenatales para acelerar la maduración pulmonar fetal
en mujeres con riesgo de parto pretérmino», con el fin de actua-
lizar la evidencia disponible para este momento (Figura 7).
62 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
RESUMEN
En agosto de 2000, nuevamente el Instituto Nacional de Sa-
lud de EE.UU. convocó un panel de diversos expertos para
otra reunión de consenso, en la cual se confirmaron las nor-
mas y pautas de 1994. Pero el aspecto principal lo constituyó
Figura 6 La página WEB de la Organiza­
ción Mundial de la Salud6 incluye en su
Librería de Salud Reproductiva (no precisa
fecha de introducción) las recomendacio­
nes de la Conferencia de Consenso de
2000 sobre el uso y la eficacia de un solo
curso prenatal de corticosteroides.
Figura 7 Crowley y col.7 tienen un proto­
colo en la biblioteca Cochrane, para una
revisión sistemática de la evidencia existen­
te sobre el uso antenatal de corticosteroi­
des para acelerar la maduración pulmonar
fetal.
el análisis de un tema no resuelto por el panel de consenso
de 1994: el uso de cursos múltiples. Para este momento la
evidencia nivel I existente sugería efectos adversos de múl-
tiples cursos de corticosteroides, pero provenía solamente
de estudios en animales, y la evidencia en humanos era de
nivel II, contradictoria, inconsistente, inconclusa e insufi-
 Capítulo 6: Conferencia del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos para el establecimiento de consenso en 2000
ciente. Por lo tanto, continuaron soportando la utilización
de un solo curso de corticosteroides y no recomendaron el
uso clínico de cursos múltiples, sino limitarlo para pruebas
de investigación controladas y aleatorias, diseñadas para re-
solver las inquietudes sobre sus beneficios y riesgos. Estas
conclusiones posteriormente fueron apoyadas también por
algunas instituciones y sociedades científicas y sanitarias de
EE.UU. y otros países.
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Farmacología 7
Capítulo
Carlos Briceño-Pérez, Carlos Briceño-Sanabria

El secreto del éxito radica en saber

qué debemos mantener cerca de nosotros
y de qué debemos alejarnos

Jackson Brown

La farmacología de los corticosteroides es muy extensa, por

lo cual este capítulo se limitará a los aspectos de mayor in-
terés para su uso clínico en obstetricia, y específicamente en
la inducción de maduración pulmonar fetal en pacientes con
riesgo de parto pretérmino, obviándose otras propiedades
como antiinflamatorias, antialérgicas e inmunosupresora.
Existen revisiones muy completas sobre este tema, por lo que
el lector interesado en ampliarlo puede a revisar, entre otras,
el texto clásico de Goodman y Gilman.1
La corteza adrenal sintetiza dos clases de corticosteroides:
los corticosteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides)
que tienen 21 carbonos y los andrógenos que tienen 19. Las
acciones de los corticosteroides se conocen como glucocor-
ticoide (reguladora del metabolismo de los carbohidratos) y
mineralocorticoide (reguladora del balance hidroelectrolíti-
co). Estos corticosteroides adrenales difieren en su relativa
actividad glucocorticoide o mineralocorticoide. En humanos,
el principal glucocorticoide es la hidrocortisona (cortisol) y
el principal mineralocorticoide es la aldosterona.1

BIOLOGÍA MOLECULAR Y FARMACODINAMIA1-10

Mecanismo de acción
Los corticosteroides tienen un mecanismo de acción común
(Figura 1): se difunden a través de las membranas celulares
y forman complejos con receptores citoplasmáticos específi-
cos. Estos complejos penetran en el núcleo celular, se unen al
ADN y estimulan la transcripción del ARN mensajero y la
posterior síntesis de varias enzimas, que son las responsables
en última instancia de los efectos sistémicos. Sin embargo,
estos agentes pueden suprimir la transcripción del ARN
mensajero en algunas células (ejemplo: linfocitos).2-6,10 Figura 1 Mecanismo intracelular de acción de los corticosteroides.2

64

Desde el punto de vista general tienen una amplia va-
riedad de efectos farmacológicos. Incluyen efectos direc-
tos o indirectos sobre músculo liso cardiovascular, renal y
sistema nervioso central. Modulan varias vías enzimáticas
e intervienen en la respuesta inflamatoria y el sistema in-
mune. Además, inhiben la división celular en varios tejidos
y participan en la regulación del balance electrolítico. Tam-
bién actúan en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y
proteínas.2-6,10
Los neumocitos alveolares tipo II sintetizan y secretan
el surfactante pulmonar, una compleja sustancia compuesta
de folípidos y proteínas, que mantiene la estabilidad alveolar
y la función pulmonar normal. Su deficiencia en el neona-
to a menudo ocasiona síndrome de dificultad respiratoria.
Los corticosteroides aceleran la maduración pulmonar fetal
a través de varios mecanismos donde participan estimulan-
do tanto el funcionalismo como el desarrollo estructural del
pulmón. Estos se mencionan a continuación: 1) aumentan la
producción de fosfolípidos tensoactivos por los neumocitos
tipo II, 2) aumentan las proteínas surfactantes e incrementan
los receptores beta-adrenérgicos, 3) favorecen en conjunto la
maduración estructural del pulmón induciendo un aumento
en el crecimiento, desarrollo y tamaño alveolar del pulmón
fetal, 4) maduran la membrana pulmonar disminuyendo el
edema pulmonar con alto contenido proteico, 5) amplían la
distensibilidad y el volumen pulmonar máximo y 6) el más
importante de estos mecanismos es aquel mediante el cual se
incrementa la síntesis del surfactante pulmonar, con lo que
se previene la disfunción respiratoria, por deficiencia de éste,
en el neonato prematuro.2-6,9,10
Entre la evidencia que soporta que la actividad del recep-
tor desempeña un papel clave en la inducción enzimática y la
regulación de la producción de surfactante pulmonar se en-
cuentran las siguientes: 1) el intervalo dosis-respuesta: cuando
se administran corticosteroides, aumenta la tasa de transcrip-
ción de genes a 1 hora de la exposición, con un incremento
máximo en el ARNm mensajero de surfactante y en el con-
tenido de proteínas por 24-48 horas, 2) la reversibilidad del
efecto, sugiriendo disociación del corticosteroide y el receptor
después que la hormona es removida o metabolizada, 3) la
respuesta del feto tanto a los corticosteroides naturales como a
los sintéticos y 4) la evidencia de efectos dosis-dependientes: la
inducción máxima de ARNm, proteínas y enzimas pulmona-
res ocurre a concentraciones nanomolares de corticosteroides,
debido a su relativa alta afinidad por el receptor. Por lo tanto,
concentraciones fisiológicas de cortisol endógeno provocadas
por el estrés o concentraciones pico de corticosteroides sin-
téticos exógenos serán suficientes para inducir al máximo la
producción de proteínas en los tejidos fetales.4-6,10
Papel de los corticosteroides endógenos
Datos de estudios en animales y en observaciones clínicas
proporcionan fuerte evidencia que soporta el concepto que,
durante el desarrollo fetal, la disponibilidad creciente de cor-
ticosteroides endógenos modulan la tasa de diferenciación
de numerosos tejidos. En el humano, las concentraciones de
Capítulo 7: Farmacología 65
cortisol y corticosteroides conjugados en líquido amniótico
incrementan varias veces durante el tercer trimestre, en para-
lelo con la relación lecitina/esfingomielina; y durante el par-
to también aumenta el cortisol en cordón umbilical. Estos
hechos sugieren que la elevación de los niveles endógenos
de corticosteroides es suficiente para inducir la maduración
pulmonar fetal. De manera que la terapia prenatal exógena
con corticosteroides sería equivalente a la respuesta fisioló-
gica al estrés experimentada por el feto e imitaría la exposi-
ción endógena que ocurre en el útero.6,10
Interacciones hormonales
Estudios en animales han sugerido que la prolactina es ne-
cesaria para una respuesta máxima del pulmón fetal al trata-
miento con corticosteroides, y que hay interacciones aditivas
o sinérgicas entre los corticosteroides y tanto las hormonas
tiroideas como las catecolaminas. Esto ha sido soportado
por las observaciones que indican que la terapia prenatal con
corticosteroides y hormona liberadora de tirotropina es más
efectiva que el uso de corticosteroides solos. Por lo tanto,
parece posible que las deficiencias o excesos de estas u otras
hormonas contribuyan a la respuesta limitada a los corticos-
teroides, vista en algunos sistemas orgánicos de animales o
neonatos muy prematuros.6
Efectos benéficos
La mayoría de los beneficios de la terapia con corticoste-
roides se producen si se administran entre 24 horas a 7 días
antes del parto. Los beneficios observables en el neonato
son los siguientes (véase Sección II, Capítulo 8): 1) a corto
plazo: disminuyen la mortalidad neonatal, la incidencia de
síndrome de disfunción respiratoria, la incidencia de he-
morragia intraventricular cerebral, los requerimientos de
oxígeno y soporte ventilatorio y los costos neonatales y la
extensión de la estadía en las unidades de cuidados intensi-
vos neonatales, 2) a largo plazo: aumentan la capacidad de
desarrollo neuronal y la sobrevida de neonatos cuyas madres
fueron tratadas.4
Efectos fisiológicos
Los efectos fisiológicos de los corticosteroides (véase Sección
II, Capítulo 9) en el desarrollo de la maduración pulmonar
fetal han sido estudiados extensamente en animales. Estos
trabajos han demostrado que los glucocorticosteroides: 1)
incrementan el surfactante alveolar y tisular, 2) estimulan el
desarrollo estructural pulmonar (citodiferenciación y con-
densación de mesénquima con estrechamiento de los septos
saculares) e iniciación de la producción de surfactante, 3) in-
crementan la distensibilidad y el volumen máximo pulmonar,
4) disminuyen la permeabilidad vascular (reducen la salida
de proteínas de la vasculatura pulmonar al espacio aéreo), 5)
aceleran el aclaramiento del líquido pulmonar antes del par-
66 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
to, 6) facilitan la respuesta al tratamiento con surfactante y 7)
mejoran la función respiratoria y la supervivencia.4,6
Efectos bioquímicos
Una vez expuestos a los corticosteroides, una variedad de
sistemas bioquímicos son regulados, entre ellos los neumo-
citos tipo II. Entre los efectos bioquímicos producidos se
encuentran los siguientes: 1) las células epiteliales intraal-
veolares morfológicamente se hacen similares a los células
alveolares tipo II maduras, 2) todos los componentes del
sistema surfactante son estimulados, entre ellos hay incre-
mento de las proteínas surfactante A, B, C y D, 3) también
se estimula la actividad de enzimas claves en la biosíntesis
de fosfolípidos, 4) las concentraciones de fosfatidilcolina
saturada aumentan, 5) ello promueve el desarrollo de los
cuerpos lamelares que son secretados al espacio aéreo, 6)
incremento en la actividad de enzimas antioxidantes e 7)
inducción de proteínas involucradas en el aclaramiento del
líquido pulmonar.4,5
El pulmón contiene más de 40 tipos celulares diferen-
tes, la mayoría de ellos envueltos en el metabolismo lipídi-
co. El surfactante pulmonar fetal es una lipoproteína com-
pleja con una composición total controversial. La principal
porción (90%) de este complejo son los fosfolípidos que
son sintetizados y secretados por los neumocitos tipo II.
El otro 10% son apolipoproteínas pulmonares específicas.
Parece que el paso clave en la producción de surfactante
es la biosíntesis por el pulmón fetal de lecitina disatura-
da. El surfactante está presente como una capa única en
la interfase aire-líquido del alvéolo y disminuye la tensión
superficial. El fosfolípido esencial es la lecitina disatura-
da, dipalmitoil fosfatidilcolina o fosfatidilcolina, que es el
constituyente más importante del complejo surfactante. La
deficiencia de surfactante en el pulmón fetal es la principal
causa de dificultad respiratoria, la complicación más severa
de los neonatos prematuros. Los glucocorticoides aceleran
la maduración pulmonar fetal. La hidrocortisona y la amin-
ofilina aumentan la producción de AMP cíclico (AMPc) y
la incorporación de precursores en la fosfatidilcolina. Am-
bos agentes actúan a través de una vía metabólica común:
inhibiendo la actividad de la fosfodiesterasa y aumentando
la concentración de AMPc pulmonar (Figura 2). Aparente-
mente hay dos vías posibles para la síntesis de lecitina en el
pulmón fetal (Figura 3): 1) vía I o incorporación de colina
y 2) vía II o metilación. Se piensa que el AMPc incrementa
la tasa de fosfatidilcolina por la vía de la incorporación de
colina. La tiroxina, la epinefrina y la hormona adrenocorti-
cotrofina (ACTH) aumentan la formación de AMPc tisu-
lar incrementando la actividad de la enzima adenilciclasa,
la cual incrementa el AMPc, incrementando, a su vez, la
producción de fosfatidilcolina.5,6,8,10
El glucógeno también ha sido propuesto como precursor
del surfactante y se ha demostrado su disminución cuando
está incrementada la síntesis de fosfatidilcolina en los pul-
mones fetales, luego de la administración de cortisol. La
enzima que media la conversión de fosfato de citidilcolina
(CPD) a dipalmitoil lecitina, y por lo tanto limitante en la
incorporación de colina en la síntesis de lecitina, es la fos-
fotransferasa, la cual se incrementa luego de la inyección de
Figura 2 Mecanismo por el cual diversos
agentes pueden afectar la formación de
AMPc.5

corticosteroides. Otros efectos bioquímicos observados luego
de la inyección de glucocorticosteroides son incremento en
las concentraciones de glicerofosfato fosfatidiltransferasa y
lipoproteinlipasa, por lo cual aparentemente la capacidad de
producción de fosfatidilglicerol también está aumentada.5,6
Efectos en otros tejidos
Las observaciones clínicas, consistentes con los estudios en
animales (véase Sección II, Capítulo 2), indican que los cor-
ticosteroides tienen efectos multisistémicos en los recién na-
cidos. Se conoce que estimulan la citodiferenciación y regu-
lan la producción de proteínas en al menos 15 tejidos fetales
diferentes, entre ellos hígado, intestino, páncreas, estómago,
piel, retina, cerebro, médula suprarrenal, corteza suprarrenal,
placenta, mamas, riñón, corazón, conducto arterioso y, desde
luego, pulmón. Esto proporciona una base científica para el
uso prenatal de corticosteroides para acelerar todas las fases
del desarrollo del feto humano antes del parto pretérmino.4-6
Efectos secundarios o colaterales
Cuando se utilizan por cortos períodos de tiempo, son me-
dicamentos bien tolerados, seguros y sin efectos secundarios
significativos. Cuando el tratamiento se prolonga sí pueden
aparecer diversos efectos secundarios que varían en cuanto
a intensidad: síndrome de Cushing, osteoporosis (disminu-
yen la absorción de calcio y favorecen su excreción renal),
Capítulo 7: Farmacología 67
Figura 3 Vías posibles para la sínte­
sis de lecitina en el pulmón fetal.
aparición de estrías cutáneas, supresión del eje hipotalámico,
aumento de la susceptibilidad a las infecciones, retardo en el
crecimiento y desarrollo, incremento del apetito, hiperglice-
mia (incrementa la gluconeogénesis), úlcera péptica y otros
trastornos hidroelectrolíticos, gastrointestinales, musculoes-
queléticos, endocrinológicos, cutáneas, neurológicos, oftál-
micos, cardiovasculares y metabólicos. Además, después del
uso prolongado pueden presentarse efectos por la supresión
del medicamento si ésta no se realiza de manera adecuada:
fiebre, mialgia, malestar general, bloqueo del eje hipotála-
mo-adenohipófisis-adenocortical.2
Contraindicaciones
Desde el punto de vista general, los corticosteroides están con-
traindicados (de forma relativa o absoluta, según criterio médi-
co) en pacientes con infecciones sistémicas incluida tuberculo-
sis, enfermedades virales, herpes simple del ojo, administración
de vacunas con virus vivos, infecciones fúngicas sistémicas, úl-
cera péptica activa, insuficiencia renal o hepáticas, osteoporosis,
síndrome febril de etiología desconocida, psicosis, insuficiencia
cardiaca congestiva, hipertensión grave, diabetes mellitus des-
compensada, hipersensibilidad a sus componentes, inestabili-
dad emocional con tendencias psicóticas, estados de agitación,
hemorragia genital severa e hipertiroidismo.2,4,11,12
Desde el punto de vista obstétrico están contraindicados
cuando hay infección franca materna o fetal, en insuficiencia
placentaria, embarazos < 24 y > 34 semanas.2,4,12,13
68 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
Empleo durante el embarazo y la lactancia
El empleo de estos medicamentos durante el embarazo o
en mujeres que pueden embarazarse requiere comparar los
beneficios que se esperan obtener con los posibles peligros
para la madre y el embrión o el feto. En los recién nacidos
de madres que han recibido dosis considerables de corti-
costeroides durante el embarazo, se debe vigilar cuidadosa-
mente la aparición de signos de hipoadrenalismo. No deben
ser administrados durante la lactancia porque se excretan
por la leche.2
Mutagenicidad, carcinogénesis, efectos toxicológicos
de la reproducción
Estudios en animales de experimentación no han demostra-
do que sean potencialmente carcinogénicos, mutagénicos o
que afecten la fertilidad.2
Interacciones medicamentosas
Barbitúricos, carbamazepina y rifampicina incrementan el me-
tabolismo de estas drogas y reducen su efecto, pues estimulan
la enzima citocromo P 450 34 A. Su uso conjunto con diuré-
ticos causa excesiva pérdida del ión potasio. Con antiinflama-
torios no corticosteroides, se incrementan las ulceraciones y el
malestar gastrointestinal. Con antineoplásicos e inmunosupre-
sores se produce inhibición mutua de sus metabolismos. Los
corticosteroides producen hiperglicemia, porque aumentan la
gluconeogénesis, por lo que se debe incrementar la dosis de
insulina. Pueden agravar la hipertensión, por lo que se requie-
ren dosis más altas de estos fármacos para controlarla. En los
casos de hipoprotrombinemia, se debe tener precaución si se
administran al mismo tiempo ácido acetilsalicílico y corticos-
teroides. La difenilhidantoína (fenitoína), el fenobarbital, la
efedrina y la rifampicina pueden acelerar la eliminación meta-
bólica de los corticosteroides, con la consiguiente disminución
de su concentración sanguínea y de su actividad fisiológica, por
lo que puede ser necesario ajustar su dosificación.2
Advertencias
Los corticosteroides pueden enmascarar o facilitar infec-
ciones bacterianas, fúngicas, parasitarias o virales. Se han
descrito reacciones anafilácticas de tipo alérgico incluyendo
síntomas anafilácticos y episodios asmáticos, a algunos de
sus componentes (ejemplo: preservativos como los sulfitos).
Después de suspenderlos se puede presentar insuficiencia
suprarrenal secundaria, por lo que se recomienda su retiro
gradual y a veces es necesario restituirlos y/o acompañar-
los con terapia mineralocorticoide y sal. Dosis prolongadas
pueden producir cataratas subcapsulares posteriores, glau-
coma por posible daño al nervio óptico y facilitar infeccio-
nes oculares secundarias a hongos o virus. Durante su uso
está contraindicada la administración de vacunas virales.
Deben usarse con gran precaución en pacientes infartados,
ya que hay reportes en la literatura que sugieren asociación
con ruptura de pared de ventrículo izquierdo. Todos los
corticosteroides estimulan la excreción de calcio y pueden
disminuir la cantidad y motilidad de los espermatozoides
en algunos pacientes. La suspensión brusca del tratamiento
puede causar una insuficiencia adrenocortical secundaria,
que se puede aminorar disminuyendo gradualmente la do-
sificación.2
FARMACOCINÉTICA1-6
Los dos corticosteroides más usados son la betametasona
y la dexametasona. Ambos son corticosteroides sintéticos y
poseen actividad biológica similar, cruzan la placenta en su
forma activa, están desprovistos de actividad mineralocor-
ticoide, el efecto inmunosupresor es débil, tienen una du-
ración de acción mayor que cortisol y metilprednisolona y
han sido los más investigados para maduración pulmonar
fetal. La hidrocortisona es aclarada muy rápidamente (ma-
yormente a las 8 horas) y la duración elevada de la activi-
dad corticosteroide es de aproximadamente 30 horas para
la hidrocortisona, mientras que para dexametasona es de 60
horas y para betametasona, 72 horas.1,2,4-6
1. Betametasona
La betametasona (Figura 4) es un glucocorticoide sintético
de acción rápida y potente con excelentes propiedades anti-
inflamatorias y antialérgicas, y que además tiene gran valor
en la maduración pulmonar fetal. El régimen original usado
por Liggins y Howie7 contenía 6 mg de fosfato de betameta-
sona (liberación rápida) y 6 mg de acetato de betametasona
(liberación lenta). Con él se obtienen niveles séricos máxi-
mos, después de la inyección, a 1 hora en la madre y a 1-2
horas en el feto. Se une en un alto porcentaje a dos proteínas
plasmáticas, la globulina fijadora de corticosteroides (en in-
glés CBG) y la albúmina. Su vida media es de aproximada-
mente 5,6 ± 0,8 horas y a las 48 horas de la última dosis, no
Figura 4 Fórmula estructural de la betametasona (9-fluoro-11,17-dihidroxi-
16-metil-21-(fosfoonoxi)-pregna-1,4-dieno-3,20-diona, sal disódica (11ß-
16ß).1,2

se detecta en la sangre (véase Sección II, Capítulo 15). Las
concentraciones en cordón umbilical son mucho más bajas
que en suero materno, ya que sólo constituyen aproximada-
mente su tercera parte. El volumen aparente de distribución
es de 1,4 ± 0,3 l. Es distribuido rápidamente por el orga-
nismo y atraviesa la barrera placentaria. Sufre metabolismo
hepático dando como resultado compuestos glucurónidos
que se excretan como metabolitos inactivos, principalmente
por la orina.1,2,4-6
Presentaciones comerciales
En Venezuela existen combinaciones de fosfato sódico de
betametasona (4 mg: equivalente a 3 mg) y acetato de beta-
metasona (3 mg) en ampollas de 1 cc para uso intramuscular;
conocidas como Betagen Solspen® (Laboratorios Biotech) y
Celestone Soluspan® (Laboratorio Schering Plough).14
También se consigue el fosfato de betametasona (4 mg)
en ampollas de 1 cc para uso intramuscular; como Betagen®
(Laboratorios Biotech) y Celestone® (Laboratorio Schering
Plough), y betametasona genérica (Laboratorios Medifarm/
Biosano y Gencer).14
Laboratorios Biotech piensa lanzar próximamente al mer­­
cado una presentación con jeringa prellenada (Sistema Hy­
pack) de fosfato de betametasona (12 mg) en ampollas de 3 cc.
Además hay una combinación de fosfato de betametaso-
na (2 mg) y dipropionato de betametasona (5 mg) en ampo-
llas de 1 cc para uso intramuscular, intraarticular, intrabur-
sal e intralesional; conocida como Diprospan (Laboratorio
Schering Plough).14
2. Dexametasona
La dexametasona (Figura 5) también es un glucocorticoide
sintético de acción rápida y potente con las mismas propie-
Figura 5 Fórmula estructural de la dexametasona (9-fluoro-11 (beta), 17-
dihidroxi-16 (alpha)-metil-21-(fosfoonoxi) pregna-1, 4-dieno-3, 20-diona, sal
disódica.1,3
Capítulo 7: Farmacología 69
dades de la betametasona. Posee grandes efectos antiinfla-
matorios (que equivalen a 25 ó 30 veces la obtenida con cor-
tisona), inmunosupresor y actúa aumentando el catabolismo
proteico, la disponibilidad de la glucosa, la movilización de
los órganos grasos y la lipólisis. Se une a las proteínas plas-
máticas en 68 ± 3%, tiene un volumen de distribución de
0,82 ± 0,22 l/kg, una vida media de 3 ± 0,8 horas y sufre
un aclaramiento de 3,7 ± 0,9 ml/min/kg (véase Sección II,
Capítulo 15). El metabolismo se lleva a cabo principalmen-
te en hígado, aunque también se metaboliza a nivel renal y
tisular, principalmente a metabolitos inactivos, siendo éstos
excretados por vía renal.1,3,4-6
Presentaciones comerciales
En Venezuela, la dexametasona se presenta como fosfato
de dexametasona (8 mg) en ampollas de 2 cc (4 mg por cc)
para uso intramuscular, endovenoso, intraarticular e intra-
bursal, conocidas como Decalona® (Laboratorios Biotech),
Decobel® (Laboratorios Ronava), Dexacort® (Laborato-
rios Beherens) y Fadametasona® (Laboratorios Dravital) y
dexametasona genérica (Laboratorios Medifarm/Biosano
y Genven). Laboratorio Sanderson/Diamédica tiene una
presentación genérica de fosfato de dexametasona (4 mg)
en ampollas de 1 cc, para uso intramuscular y endoveno-
so. No existen presentaciones con la dosis recomendada
(6 mg).14
RESUMEN
Este capítulo se limita a los aspectos farmacológicos de los
corticosteroides que tienen importancia en la práctica clíni-
ca de la maduración pulmonar fetal. Se describe brevemente
algunos aspectos importantes de su farmacología y farma-
cocinética como estructura química, mecanismo de acción,
beneficios, algunos efectos como fisiológicos, secundarios
o colaterales y en otros tejidos, contraindicaciones, empleo
en embarazo y lactancia, mutagenicidad, carcinogenicidad,
toxicidad, interacciones medicamentosas, advertencias y
presentaciones comerciales.
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nocortical steroids and their synthetic analogs; inhibitors of
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70 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
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14.- Spilva de Lehr A. Guía Spilva de las especialidades farma-
céuticas 2005-2006. Vigésima novena edición. Caracas:
Global Ediciones S. A.; 2005.
Efectos benéficos 8
Capítulo
Carlos Briceño-Pérez, Carlos Briceño-Sanabria

Cuando consideres que aquello que has realizado está bien,

haz algo más, mejóralo

Thomas Alva Edison

EFECTOS BENÉFICOS DE UN SOLO CURSO

DE TRATAMIENTO

Evidencias nivel I
Los efectos benéficos de un solo curso de corticosteroides
han sido ampliamente demostrados en numerosos trabajos
controlados y aleatorios desde hace más de 3 décadas. En-
tre los principales se encuentran la investigación original de
1.319 niños) y de la mortalidad neonatal (RR 0,69; IC 95%
Liggins y Howie1 en 1972 (véase Sección II, Capítulo 2),
0,58-0,81; 18 estudios; 3.956 niños). Además, el tratamien-
el estudio multicéntrico2 en 1981 (véase Sección II, Capí-
to con corticosteroides no incrementó el riesgo de muerte
tulo 3) y los diversos metaanálisis3-5 de 18 estudios (véase
materna, corioamnionitis y sepsis puerperal y fue efectivo en
Sección II, Capítulo 4). Estas investigaciones han compro-
mujeres con ruptura prematura de membranas (RPM) y con
bado, entre otros beneficios, una disminución significante
síndromes hipertensivos. Esta nueva revisión demostró: 1)
de los siguientes parámetros en el recién nacido: síndrome
los efectos benéficos de los corticosteroides, 2) que el trata-
de dificultad respiratoria (SDR), hemorragia intraventricu-
miento es efectivo después de las 26 semanas de embarazo,
lar (HIV), enterocolitis necrosante y mortalidad perinatal
en presencia de RPM e hipertensión materna, aun cuando el
y neonatal (Figura 1). En la última revisión sistemática de
parto ocurra en las siguientes 24 horas y aun donde esté dis-
Crowley,5 estos efectos positivos mencionados antes fueron
ponible la terapia con surfactante. La evidencia de esta nueva
demostrados solamente con betametasona y dexametasona,
revisión soporta continuar el uso de un solo curso antenatal
y no con hidrocortisona. A estas evidencias se suma la más
de corticosteroides para acelerar la maduración pulmonar fe-
reciente revisión sistemática de la Librería Cochrane hecha
tal en mujeres con riesgo de parto pretérmino, y recomendó
por Roberts y Dalziel,6 el 30 de octubre de 2005 y publica-
administrar de rutina un curso de corticosteroides a embara-
da el 19 de julio de 2006, en la cual reunieron 21 pruebas
zos entre 24-34 semanas con posibilidad de parto anticipa-
controladas y aleatorias con 3.885 mujeres (4.269 niños), a
do, incluyendo aquellas con RPM, preeclampsia, embarazos
las que se les administraron corticosteroides durante el em-
múltiples y con probabilidad de parto en menos de 24 ho-
barazo; obteniendo una reducción total del SDR (RR 0,66;
ras. Por su parte, Neilson,7 en una actualización de enero de
IC 95% 0,59-0,73; 21 estudios; 4.038 niños), HIV (RR 0,54;
2007, confirmó los resultados de esta revisión de Roberts y
IC 95% 0,43-0,69; 13 estudios; 2.872 niños), enterocolitis
Dalziel.6
necrosante (RR 0,46; IC 95% 0,29-0,74; 8 estudios; 1.675
niños), admisiones a unidades de cuidados intensivos neona-
Evidencias nivel II
tales y soporte respiratorio (RR 0,80; IC 95% 0,65-0,99; 2
estudios; 277 niños), infecciones sistémicas en las primeras Además de estas ventajas, en 1999 Baud y col.8 demostra-
48 horas de vida (RR 0,56; IC 95% 0,38-0,85; 5 estudios; ron que la betametasona disminuye el riesgo de leucomalacia

71
72 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
quística periventricular. Estos autores realizaron un estudio
de cohorte en 3 centros perinatales del área de París, de 883
nacidos vivos con edad de gestación entre 24-31 semanas.
Las madres de 361 niños habían recibido betametasona du-
rante el embarazo, las de 16 habían recibido dexametasona
y 357 ningún corticosteroide. Compararon las tasas de leu-
comalacia quística periventricular en los tres grupos, la cual
fue 4,4% en los que recibieron betametasona, 11% en los de
dexametasona y 8,4% en los que no recibieron corticosteroi-
des. Después de ajustar los resultados a la edad de gestación,
modo de parto, presencia o ausencia de corioamnionitis,
intervalo entre rotura de membranas y parto prolongado
(> 24 horas), preeclampsia y uso de agentes tocolíticos, en-
contraron que la administración prenatal de betametasona
estuvo asociada a menor riesgo de leucomalacia quística pe-
riventricular, comparada con la no-administración de corti-
costeroides (RR 0,5; IC 95% 0,2-0,9) o la administración
de dexametasona (RR 0,3; IC 95% 0,1-0,7). Estos autores
concluyeron que la administración prenatal de betametasona
(y no de dexametasona) disminuye el riesgo de leucomalacia
quística periventricular en niños muy prematuros.
EFECTOS BENÉFICOS DE MÚLTIPLES CURSOS
DE TRATAMIENTO
Tanto en la prueba original de Liggins y Howie,1 como en el
estudio colaborativo,2 las ventajas de la terapia corticosteroi-
dea estuvieron confinadas a entre 2-7 días y entre 1-7, res-
pectivamente, aunque en la segunda investigación después
Figura 1 Efectos benéficos comprobados
de la administración prenatal de corticoste­
roides: disminución significante de síndro­
me de dificultad respiratoria, hemorragia
intraventricular, enterocolitis necrosante y
mortalidad perinatal y neonatal.
de 7 días hubo una tendencia a disminuir el SDR, pero no
fue estadísticamente significante. Por lo tanto, desde enton-
ces no ha habido certeza sobre la extensión de los beneficios
después de una semana del primer curso de glucocorticoides.
Ello ha conllevado a que, en la práctica clínica, muchos obs-
tetras continúen administrando cursos repetidos o múltiples
en las pacientes cuyo riesgo de parto pretérmino persiste
luego de una semana del primer curso. Esta incertidumbre
persistió hasta junio de 2006, cuando el grupo de estudio
ACTORDS (Australian Collaborative Trial of Repeat Do-
ses of Steroids) demostró los efectos benéficos a corto plazo
del uso de múltiples cursos de corticosteroides sobre la mor-
bilidad respiratoria.
Evidencias nivel I
En una gran prueba controlada y aleatoria realizada por
Guinn y col.,9 en 2001, reportaron un estudio en humanos
en 13 centros académicos de los EE.UU., con 502 muje-
res embarazadas entre 24-32 semanas con riesgo de parto
pretérmino, que recibieron el primer curso de betametasona
(2 dosis de 12 mg intramuscular con 24 horas de separa-
ción) o dexametasona (4 dosis de 6 mg intramuscular cada
12 horas) y el embarazo persistió, por lo que, a cada semana
siguiente, las asignaron en forma aleatoria a cursos múltiples
de betametasona (n:256) o placebo (n:246). Usaron como
análisis primario la morbilidad compuesta (SDR, displasia
pulmonar, HIV, enterocolitis necrosante, leucomalacia quís-
tica periventricular, sepsis y mortalidad perinatal), la que
ocurrió en 22,5% y 28% de las que recibieron múltiples o un

solo curso de corticosteroides, respectivamente (RR: 0,80,
IC 95%: 0,59-1,10), por lo que los cursos múltiples no re-
dujeron la morbilidad compuesta total. En las que parieron
antes de 28 semanas los resultados tampoco fueron diferen-
tes (77,4% y 78,5% en múltiples o un solo curso de corti-
costeroides, P =0,95). Para los autores, los cursos múltiples
de corticosteroides no redujeron de manera significativa la
morbilidad compuesta, en comparación con un solo curso,
por lo que no recomendaron su uso de rutina. Este estudio
estuvo limitado, ya que fue interrumpido antes de alcanzar
la muestra esperada de 1.000 casos, por lo que se cree que
perdió poder estadístico. Sin embargo, los autores justifica-
ron la interrupción temprana, debido a que de haberlo con-
tinuado, la posibilidad de obtener alguna modificación en la
morbilidad compuesta era apenas del 7%. En otra pequeña
prueba controlada y aleatoria de sólo 12 pacientes entre 24-
30 semanas de embarazo, Aghajafari y col.,10 en 2002, inves-
tigaron los efectos de los cursos múltiples de corticosteroides
comparados con un solo curso, y no encontraron diferencias
en las concentraciones plasmáticas de cortisol y hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) en sangre de cordón y ma-
terna después del parto. En los grupos de cursos múltiples de
corticosteroides y placebo, recomendaron realizar una prue-
ba controlada, aleatoria y multicéntrica, para determinar los
beneficios y riesgos de cursos múltiples de corticosteroides
sobre un solo curso. Por otra parte, en la Biblioteca Cochra-
ne se encuentra una revisión sistemática realizada en el año
2003 por las Dras. Caroline Crowther y Jane Harding,11 pa-
ra vigilar la efectividad y seguridad de los cursos múltiples de
corticosteroides. En ella, las autoras buscaron en el Grupo
de Registro Cochrane de Pruebas sobre Embarazo e Infan-
cia (enero, 2003), el Registro Cochrane de Pruebas Contro-
ladas (Biblioteca Cochrane, Número 1, 2003), MEDLINE
(1965 a enero 2003), EMBASE (1988 a enero 2003) y Cu-
rrents Contents (1997 a enero 2003). Incluyeron solamente
pruebas controladas y aleatorias que hubiesen usado múlti-
ples cursos de corticosteroides, reclutando tres pruebas con
551 mujeres cuyos embarazos estaban entre 24-30 semanas.
Consiguieron menos niños con enfermedad pulmonar se-
vera en el grupo de dosis repetidas que en el grupo place-
bo (RR 0,64; IC 95% 0,44-0,93; 1 prueba; 500 niños). No
encontraron diferencias estadísticamente significantes para
cualquier otro de los resultados primarios que incluían otras
medidas de morbilidad respiratoria, pequeños para la edad
de gestación al nacer, muerte perinatal, hemorragia periven-
tricular, leucomalacia periventricular y morbilidad infecciosa
materna. Menos niños del grupo de cursos repetidos recibie-
ron surfactante comparados con el grupo placebo (RR 0,64;
IC 95% 0,44-0,93; 2 pruebas; 537 niños). Las autoras de
esta revisión concluyeron que los cursos múltiples prenatales
de corticosteroides pueden reducir la severidad de la enfer-
medad pulmonar neonatal. Sin embargo, no había suficiente
evidencia de los beneficios y riesgos para recomendar el uso
prenatal de dosis repetidas de corticosteroides para la pre-
vención del SDR en mujeres con riesgo de parto pretérmino.
Pero en junio de 2006, la Dra. Caroline Crowther y col.12
Capítulo 8: Efectos benéficos 73
del grupo de estudio ACTORDS (Australian Collaborative
Trial of Repeat Doses of Steroids), reportaron sus resultados
demostrando los efectos benéficos a corto plazo de los cursos
múltiples de corticosteroides sobre la morbilidad respirato-
ria. Ellos realizaron una prueba controlada y aleatoria en 982
pacientes (la más grande hasta la fecha) con embarazos < 32
semanas y riesgo de parto pretérmino, distribuyéndolas al
azar para recibir dosis repetidas de 12 mg de betametasona o
solución fisiológica intramuscular (7 o más días después de
haber recibido un primer curso simple de corticosteroides)
semanal, hasta las 32 semanas. Como resultados primarios
evaluaron ocurrencia y severidad del SDR, uso y duración
de oxígeno y ventilación mecánica, y peso, longitud y circun-
ferencia cefálica al nacer y al momento de egreso. Hallaron
que los neonatos expuestos a cursos múltiples de betame-
tasona, comparados con los no-expuestos, tuvieron menos
SDR (33% vs. 41%; RR 0,82; IC 95% 0,71-0,95; P =0,01) y
menos enfermedad pulmonar severa (12% vs. 20%; RR 0,60;
IC 95% 0,46-0,79; P =0,0003). Asimismo, en concordan-
cia con estos beneficios, los recién nacidos expuestos a dosis
repetidas de betametasona necesitaron menos oxigenotera-
pia (P =0,03) y tuvieron menor duración de la ventilación
mecánica (P =0,01). No hubo diferencias significativas entre
los grupos en el promedio de peso, longitud y circunferen-
cia cefálica al nacer y al momento de egreso. Los scores Z
para peso (P =0,04) y circunferencia cefálica (P =0,03) al
nacimiento fueron menores en los bebés que recibieron dosis
repetidas de corticosteroides; mientras que al momento del
egreso, los scores Z no fueron diferentes en los 2 grupos (P
=0,29 para peso y P =0,48 para circunferencia cefálica). En
este estudio quedó demostrado que la administración prena-
tal de dosis repetidas de corticosteroides (7 o más días des-
pués del primer curso) es beneficiosa para mujeres que conti-
núan teniendo alto de riesgo de parto pretérmino, 1 semana
o más después del curso inicial. Pero en un análisis posterior,
Rouse13 señala lo siguiente: 1) como su resultado primario
fue el SDR, los investigadores concluyeron que la exposición
a cursos repetidos de corticosteroides «reduce la morbilidad
neonatal», aunque el único parámetro reducido fue la mor-
bilidad respiratoria y el efecto total es menos impresionante
cuando se consideran otros parámetros respiratorios y 2) es-
tos últimos resultados serían meras sutilezas sino fuera por el
hecho que la circunferencia cefálica al nacer estuvo reducida
en el grupo de dosis repetidas, y por la preocupación sobre
el crecimiento cerebral en los expuestos a cursos múltiples
de corticosteroides. Para su crédito, Crowther y col. están
haciendo una prueba de seguimiento de estos niños hasta los
2 años de edad.13 Ésta y otras pruebas que están en marcha
clarificarán los todavía inciertos beneficios y riesgos a largo
plazo de cursos múltiples de corticosteroides.13
Evidencias nivel II
En los últimos años se han sumado otras pruebas no con-
troladas y no aleatorias que también han investigado el be-
neficio de dosis repetidas de corticosteroides sobre la dis-
74 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
minución del SDR.14-19 En 1997, Allen y col.,14 de Canadá,
presentaron un estudio retrospectivo de 1.168 pacientes que
recibieron corticosteroides, de las cuales 204 parieron 7 días
después del curso inicial. De estas 204, 88 recibieron cursos
múltiples, y en ellas encontraron reducción significante en la
incidencia de SDR, sobre todo en el grupo de 30-32 sema-
nas; pero no hubo disminución en la incidencia de HIV, dis-
plasia broncopulmonar, enterocolitis necrosante y mortalidad
perinatal. Ese mismo año, Debbs y col.,15 de EE.UU., eva-
luaron los resultados neonatales y maternos de uno (n:102) y
múltiples (n:107) cursos de corticosteroides en otro estudio
retrospectivo y hallaron una reducción significante en la inci-
dencia de SDR (RR: 0,27; IC 95%: 0,09-0,79; P < 0,01) y de
HIV (RR: 0,19; IC 95%: 0,02-1,23; P =0,05) en el grupo de
24-29 semanas que recibieron cursos repetidos. Pero en este
trabajo también estuvo incrementada de manera significativa
la incidencia de enterocolitis necrosante (RR: 7,07; IC 95%:
0,85-155,7; P <0,004) y sepsis neonatal (P <0,05), particular-
mente en el grupo de 29-36 semanas. Los riesgos de endo-
metritis y corioamnionitis, después de la ruptura prematura
de membranas, no estuvieron aumentados. También en 1997,
Stone y col.16 de EE.UU. realizaron una prueba retrospectiva
de cohorte, de 102 pacientes que recibieron un curso de cor-
ticosteroides y 62 que recibieron > 1 curso, obteniendo una
reducción significante en la incidencia de SDR en el grupo
de cursos múltiples (0% vs. 46,7%, P <0,02). Por su parte, Eli-
mian y col.,17 en 1999, compararon múltiples y un solo curso
de corticosteroides en 351 neonatos < 1.750 g y encontraron
una disminución del 65% en la incidencia de SDR (IC 95%
0,18-0,70, P =0,003) en los que recibieron cursos múltiples.
No hallaron diferencias significantes en la incidencia de pun-
tuaciones Apgar, displasia broncopulmonar, enterocolitis ne-
crosante, corioamnionitis histológica y mortalidad neonatal.
Una quinta prueba la realizaron Abbasi y col.18 de EE.UU.,
quienes en el año 2000 reportaron otro estudio retrospectivo
de 713 neonatos (369 embarazos simples < 34 semanas y 210
embarazos múltiples y 134 simples < 35 semanas) que re-
cibieron entre 1-12 cursos de corticosteroides. También en-
contraron mayor disminución en la incidencia de SDR (45%
vs. 35%; P =0,005; OR: 0,44; IC 95%: 0,25-0,79) y de per-
sistencia del conducto arterioso (20 vs. 13%; P = 0,16) en los
que recibieron cursos múltiples. Pero en este mismo grupo,
también reportaron aumento en la reducción de las circun-
ferencias cefálicas e incremento en la incidencia materna de
endometritis posparto. Otro beneficio de los múltiples cursos
de corticosteroides fue reportado en 1999 por Pratt y col.,19
quienes en un estudio retrospectivo demostraron disminu-
ción del uso de oxígeno en estos recién nacidos.
SITUACIÓN ACTUAL
Actualmente están demostrados los efectos benéficos de un
solo curso de corticosteroides y los de múltiples cursos a cor-
to plazo, pero persiste la incertidumbre sobre los beneficios a
largo plazo de cursos múltiples, los cuales se han sumados a
sus probables efectos adversos (véase Sección II, Capítulo 10).
Por ello, en el presente momento se encuentran en progreso
algunos estudios controlados y aleatorios para evaluar los be-
neficios y riesgos a largo plazo de la administración prenatal
de cursos repetidos de glucocorticosteroides en humanos. Es-
tas investigaciones se están desarrollando en EE.UU., Reino
Unido, Canadá y Nueva Zelanda.20-23 En EE.UU., el Grupo
Médico Obstetrix, una red de Perinatología, está coordinado
una prueba controlada y aleatoria comparando el impacto de
1 versus 2 cursos antenatales de corticosteroides sobre los re-
sultados neonatales.20 En Reino Unido se está realizando el
estudio TEAMS (Trial of the Effect of Antenatal Multiple
Courses of Steroids versus a single course o Prueba del efecto
de cursos múltiples de corticosteroides versus un solo curso)
coordinada por la Universidad de Oxford (Figura 2) a través
de la Unidad Nacional de Epidemiología Perinatal (NPEU,
por sus siglas en inglés) el cual se programó en 1999, se apro-
bó la decisión de realizarlo en julio de 2002 y terminó de
reclutar pacientes el 17 de marzo de 2003.
El protocolo y los contactos se consiguen en la página web
de Unidad Nacional de Epidemiología Perinatal de la Uni-
versidad de Oxford.21 Por su parte, en la Universidad de To-
ronto, Canadá (Figura 3), está en progreso el estudio MACS
(Multiple Courses of Antenatal Corticosteroids for Preterm
Birth Study o Cursos múltiples antenatales de corticosteroi-
des para el estudio del nacimiento pretérmino) coordinado
por la Unidad de Investigación en Salud Reproductiva, Ma-
terna e Infantil (MIRU, por sus siglas en inglés) y tiene como
investigadora principal a la Dra. Kelly Murphy, acompañada
de un comité directivo de 14 miembros. En la página web de
Unidad de Investigación en Salud Reproductiva, Materna e
Infantil de la Universidad de Toronto se consigue el protoco-
lo e información.22 Incluye mujeres entre 25-32 semanas de
embarazo y los resultados primarios a analizar son mortalidad
neonatal y perinatal y morbilidad neonatal (SDR, displasia
broncopulmonar, HIV grados III y IV y enterocolitis necro-
sante). Este estudio se diferencia de otros en que las pacientes
reciben cursos repetidos de corticosteroides cada 14 días.
Asimismo, en el sitio donde se iniciaron los trabajos sobre
la inducción de maduración pulmonar fetal con corticosteroi-
des, es decir, en la Universidad de Auckland, Nueva Zelanda,
está en progreso otra prueba controlada y aleatoria para eva-
luar a largo plazo los beneficios y riesgos de la administración
prenatal de cursos repetidos de corticosteroides en humanos.
Se trata del estudio ACTORDS o Australian Collaborative
Trial of Repeat Doses of Steroids (Figuras 4 y 5). Además
de los efectos neonatales básicos, han añadido análisis sobre
los componentes del crecimiento neonatal, endocrinos y del
sistema cardiovascular, ya que su objetivo principal es exami-
nar los efectos de múltiples dosis de corticosteroides sobre el
crecimiento neonatal, el eje adrenal-hipotálamo-hipófisis y
el sistema cardiovascular. Los investigadores locales son los
Drs. Janeth Harding, Malcom Battin y Coila Bevan. Al te-
ner acceso a la página web de la Universidad de Auckland23
se consigue información sobre los estudios de investigación,
entre ellos el protocolo de esta prueba.
Capítulo 8: Efectos benéficos 75

Figura 2 Página WEB de la Unidad Na­

cional de Epidemiología Perinatal de la
Universidad de Oxford, Reino Unido, con
información sobre el estudio TEAMS.

Figura 3 Página WEB de la Unidad de

Investigación en Salud Reproductiva, Ma­
terna e Infantil de la Universidad de To­
ronto, Canadá, con información sobre el
estudio MACS.
76 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal

Figura 4 Página WEB de la Universidad

de Auckland, Nueva Zelanda, con infor­
mación sobre los estudios de investiga­
ción, entre ellos el ACTORDS.

Figura 5 Página WEB de la Universidad de Auckland, Nueva Zelanda, con información sobre el estudio ACTORDS.

BENEFICIOS DE LA TERAPIA POSNATAL CON disminuir la necesidad de soporte ventilatorio, la necesidad

CORTICOSTEROIDES de terapia suplementaria con oxígeno, la incidencia de enfer-
medad pulmonar crónica o muerte corregida a las 36 sema-
El uso de terapia posnatal con corticosteroides tiene algunos nas de embarazo, la mortalidad neonatal y la incidencia de
beneficios potenciales como mejorar la función pulmonar y persistencia del conducto arterioso (Cuadro 1).24

BENEFICIOS POTENCIALES
◆ MEJORA LA FUNCIÓN PULMONAR.
◆ DISMINUYE LA NECESIDAD DE SOPORTE VENTILATORIO.
◆ DISMINUYE LA NECESIDAD DE TERAPIA SUPLEMENTARIA
CON OXÍGENO.
◆ DISMINUYE LA INCIDENCIA DE ENFERMEDAD PULMONAR
CRÓNICA O MUERTE A LAS 36 SEMANAS.
◆ DISMINUYE LA MORTALIDAD NEONATAL.
◆ DISMINUYE LA INCIDENCIA DE PERSISTENCIA DE CON-
DUCTO ARTERIOSO.
RESUMEN
El beneficio derivado del uso clínico de un solo curso de corti-
costeroides en la medicina materno-fetal sigue siendo inva-
luable y por lo tanto sus indicaciones permanecen vigentes.
Por tal razón, es deseable que su uso se extienda y se norme.
Nueva evidencia sugiere no sólo beneficios adicionales a los
conocidos sobre mortalidad, incidencia de SDR, hemorragia
ventricular y enterocolitis necrosante, sino también efectos
potencialmente lesivos asociados a los cursos múltiples y su
relación con infección perinatal, crecimiento fetal, perturba-
ción del metabolismo corticosteroideo y potenciales efectos
sobre el tejido nervioso. Para dilucidarlo, varios estudios es-
tán en progreso en algunos países del mundo.
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Capítulo 8: Efectos benéficos 77
Cuadro 1 Beneficios asociados a la tera­
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210.
Efectos fisiológicos
Carlos Briceño-Pérez, Juan Carlos Briceño-Sanabria
Lo que sabemos es una gota de agua,
lo que ignoramos es el océano
Isaac Newton
Hay una serie de efectos fisiológicos de los corticosteroides
sobre algunos sistemas u órganos fetales, que se cree que no
alteran en forma aguda la salud neonatal, y cuyo efecto a
largo plazo no son bien conocidos. Estos se revisarán a con-
tinuación, así como también sus mecanismos de acción y po-
tenciales riesgos.
EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-SUPRARRENAL
Después de la administración antenatal de betametasona
y dexametasona (y no de otros glucocorticoides), ocurre de
manera fisiológica, supresión aguda transitoria del eje hipo-
tálamo-hipófisis (Figura 1).
Evidencias nivel I
En marzo de 2006, Ashwood y col.1 publicaron una prueba
controlada y aleatoria demostrando la supresión suprarrenal
transitoria hasta los 7 días de nacidos, en neonatos cuyas
madres habían recibido cursos múltiples de corticosteroides.
Estos investigadores hicieron comparaciones a 41 recién na-
cidos provenientes de madres expuestas durante el embarazo
a múltiples cursos de betametasona, con 39 provenientes de
madres expuestas a un solo curso. Al día 3º de vida posnatal,
la respuesta a un agente estresante fue menor en los que ha-
bían recibido dosis múltiples que en los que habían recibido
una sola (11,9 vs. 21,4 nmol/L, P <0,02). Ese grupo que se
le habían repetido las dosis de corticosteroides también tuvo
menores concentraciones de cortisol al día 7º de vida pos-
natal, con relación al grupo que no se le repitieron (11,7 vs.
18,2 nmol/L, P <0,04). A los días 14º y 21º, las concentra-
ciones de cortisol en ambos grupos no tuvieron diferencias
significantes.
9
Capítulo
Evidencias nivel II
En 1999, Terrone y col.2 no hallaron una aparente supresión
suprarrenal en 9 niños de madres que habían recibido > 3
cursos de dexametasona entre las 24-34 semanas de emba-
razo y 24 horas después de cada curso les habían medido las
concentraciones séricas de cortisol, y las repitieron 2 horas
después de administrar hormona adrenocorticotrópica (AC-
TH), presentando todos 9 un test de ACTH positivo. Pero
en el año 2000, Helal y col.3 estudiaron 10 mujeres con ries-
go de parto pretérmino y les realizaron test de estimulación
con 1 µg de ACTH tres veces a la semana, empezando a las
24-25 semanas de embarazo. Después de la primera o segun-
da prueba de estimulación, inyectaron 12 mg de betameta-
sona, seguida de otros 12 mg, 24 horas después. Una semana
más tarde realizaron la tercera prueba de estimulación con
ACTH y midieron los niveles séricos de cortisol basal y 30
minutos después del test. En todas las pacientes, los niveles
medios de cortisol bajaron de 25,4 ± 4,8 µg/dL (antes de
la betametasona) a 4,3 ± 4,0 µg/dL (1 semana después de
la betametasona) (P <0,001). Los niveles medios de corti-
sol estimulado también bajaron de 33,0 ± 4,3 µg/dL (antes
79
80 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
Figura 1 Después de la administración antenatal de corticosteroides ocurre
de manera fisiológica, supresión aguda transitoria del eje hipotálamo-hipó­
fisis-suprarrenal.
de la betametasona) a 11,8 ± 6,4 µg/dL (1 semana después
de la betametasona) (P <0,001). En cuatro pacientes hubo
evidencia de laboratorio de supresión adrenal 1 semana des-
pués del primer curso de betametasona y en 7 mujeres, 1
semana después del segundo curso. Ninguna presentó sig-
nos o síntomas anteparto o intraparto de crisis addisonia-
nas. Concluyeron que la betametasona produjo supresión
adrenal y que el número de mujeres con supresión adrenal
incrementaba con cada semana que se repetía el curso de
administración de betametasona. Este efecto fue transitorio
y los fetos expuestos tuvieron respuestas adecuadas al estrés
posnatal. Y otra evidencia de la supresión adrenal por cursos
múltiples de corticosteroides fue reportada por McKenna y
col.4 en septiembre del año 2000. Estos investigadores es-
tudiaron 18 mujeres que habían recibido al menos 2 cursos
de betametasona y 6 controles que no los habían recibido, y
3 días después del último curso les hicieron una prueba de
estimulación con ACTH. Con respecto a los controles, en
las mujeres que recibieron betametasona, los niveles medios
de cortisol basal estuvieron significantemente disminuidos
(1,9 ± 1,5 vs. 26,5 ± 6,2 μg/dL; P <0,001) y los niveles ma-
ternos de cortisol después de la estimulación con ACTH,
también fueron significativamente menores (P <0,001). El
tiempo promedio para obtener los niveles picos de cortisol
fueron significativamente más largos en las que recibieron
betametasona que en los controles (37 ± 6,8 vs. 27,4 ± 1,6
minutos; P <0,001). En este trabajo, los cursos múltiples de
betametasona disminuyeron los niveles de cortisol basal y
produjeron insuficiencia adrenal secundaria. La última evi-
dencia la aportó en abril de 2002 el grupo de Aghajafari
y col.,5 de Toronto, Canadá, quienes estudiaron 12 mujeres
entre 24-30 semanas de embarazo, que recibieron 1 o varios
cursos de betametasona o placebo hasta las 33 semanas o el
parto. No hubo complicaciones que requirieran descontinuar
la betametasona, y los niveles de cortisol y ACTH maternos
y en cordón umbilical tomadas después del parto no varia-
ron de manera significante en los grupos de betametasona y
control. Sin embargo, esta prueba no fue concluyente, por lo
que los autores creyeron que para determinar los beneficios
y riesgos de uno o múltiples cursos de corticosteroides era
necesario una prueba multicéntrica, controlada y aleatoria.
PERFIL LIPÍDICO
Las glándulas suprarrenales usan lipoproteínas de baja den-
sidad para la síntesis de esteroides. Hay evidencia que la
terapia prenatal con glucocorticoides causa inhibición tran-
sitoria de la esteroidogénesis adrenal fetal, la cual puede ser
un posible mecanismo que explique la relación entre corti-
costeroides e incremento de lipoproteínas (Figura 2).
Evidencias nivel II
Esto fue reportado en 1977, por Andersen y Friis-Hansen,6
quienes determinaron las lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL), baja densidad (LDL) y alta baja densidad (HDL)
y los triglicéridos (TG), en suero de cordón umbilical de 30
niños adecuados para su edad de gestación y en 35 pequeños
para su edad de gestación, nacidos entre 37-42 semanas; y
en 26 niños adecuados para su edad de gestación, nacidos
entre 33-37 semanas. La VLDL y los TG se encontraron
significativamente mayores en los pequeños para la edad
de gestación, que en los adecuados. El colesterol total y las
LDL y HDL fueron mayores en los adecuados para su edad
de gestación <37 semanas que en los de 37 o más semanas.
En 10 niños adecuados para su edad de gestación de <37 se-
manas tratados con betametasona, las HDL fueron mayores
que en 16 adecuados para su edad de gestación de <37 sema-
nas, no tratados. Diez años después, Parker y col.7 estudiaron
los efectos de la dexametasona y de la hipercolesterolemia
intrauterina crónica debida a anencefalia, sobre los niveles
séricos de apolipoproteína A-1 (Apo A-1), la mayor apoli-
poproteína de la HDL. En los pretérminos (26-32 semanas
de gestación) los niveles de colesterol total, LDL y HDL
en cordón umbilical de 11 niños expuestos a 4 dosis de 5
mg de dexametasona (promedios 3,05 ± 1,01; 0,83 ± 0,18 y
1,84 ± 0,69 mmol/L, respectivamente) y de 3 anencefálicos
(2,84 ± 0,57; 0,83 ± 0,36 y 1,89 ± 0,54 mmol/L), estaban
incrementados de manera similar a las de 17 niños normales
(1,76 ± 0,16; 0,62 ± 0,16 y 1,14 ± 0,13 mmol/L). Los niveles

de Apo A-1 estaban marcadamente aumentados sólo en el
grupo tratado con dexametasona (1,35 ± 0,55 g/L; anencefá-
licos: 0,78 ± 0,15 g/L; normales: 0,68 ± 0,06 g/L). Mientras
que la HDL y la LDL en 5 anencefálicos a término eran
sustancialmente mayores (3,85 ± 1,37; 1,06 ± 0,08 y 2,64
± 0,91 mmol/L) que en 41 recién nacidos normales (1,42 ±
0,28; 0,57 ± 0,12 y 0,74 ± 0,05 mmol/L); los niveles de Apo
A-1 eran similares en anencefálicos a término (1,01 ± 0,30
g/L) y niños normales (0,99 ± 0,08 g/L). En un neonato
que nació 30 días después de la exposición a dexametasona
se encontraron niveles normales de lipoproteínas y Apo A-
1. Los autores concluyeron que el tratamiento intrauterino
con corticosteroides incrementaba transitoriamente los ni-
veles de Apo A-1 en los recién nacidos, y que este aumento,
sin embargo, no era probable que fuera secundario al incre-
mento del colesterol que también ocurre en tales neonatos,
debido a que una hipercolesterolemia similar presente en los
anencefálicos no estuvo asociada a cambios marcados en los
niveles de Apo A-1. En 1996, nuevamente Parker y col.8 es-
tudiaron los sueros de cordón de 136 neonatos pretérminos
(30,3 ± 2,7 semanas) expuestos a betametasona y 308 pre-
términos (30,3 ± 2,1 semanas) no expuestos, y encontraron
las concentraciones de cortisol y dehidroepiandrosterona
(DHEA) marcadamente reducidos en las primeras 24 horas
después de la inyección inicial y permanecieron más bajas
que en los controles en los primeros 4 días. Los niveles de
colesterol estuvieron incrementados significativamente los
días 3 y 4 después del tratamiento, pero cayeron al día 5.
La apolipoproteína B generalmente siguió el mismo patrón
del colesterol. El colesterol también fue mayor de lo normal
en niños nacidos >1 semana después del tratamiento inicial
Capítulo 9: Efectos fisiológicos 81
Figura 2 La terapia prenatal con corticoste­
roides causa inhibición transitoria de la es­
teroidogénesis adrenal fetal, la cual puede
ser un posible mecanismo que explique la
relación entre corticosteroides e incremento
de lipoproteínas.
con betametasona. Sus resultados fueron consistentes con el
hecho que el colesterol plasmático en el feto es regulado, al
menos en parte, por la tasa de consumo de LDL y por su
utilización como sustrato por las suprarrenales fetales para
la esteroidogénesis. De acuerdo con ellos, la betametasona
también puede influenciar la síntesis de colesterol y lipopro-
teínas en el feto.
SISTEMA INMUNE
Desde hace mucho tiempo existe evidencia que los corti-
costeroides alteran la inmunidad celular (Figura 3). Algunos
hechos demostrados por varios estudios de nivel II han con-
tribuido con esta afirmación.
Evidencias nivel II
En neonatos que recibieron dexametasona durante el emba-
razo, Barak y col.,9 en 1992, describieron un aumento sig-
nificativo de casi el 50% en los neutrófilos y una reacción
leucemiode. Por su parte, no se consiguieron alteraciones en
la quimiocinesis y quimiotaxis en los neutrófilos de neona-
tos expuestos in utero a corticosteroides, en la investigación
realizada en 1994 por Eisenfeld y col.10 Pero en infantes
con administración prenatal de corticosteroides, Kavelaars
y col.,11 en 1999, reportaron que la proliferación de células
T estaba disminuida, que la actividad de las células asesinas
naturales estaba incrementada y que no habían efectos sobre
la interleuquina 6. En 1997, Chabra y col.12 estudiaron la
cuenta total y el grupo de linfocitos en 67 niños que recibie-
82 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
ron corticosteroides durante el embarazo, divididos en tres
grupos: grupo I, a término (n: 19), grupo II, 33-37 semanas
(n: 25) y grupo III, <33 semanas (n: 23). El promedio de
la cuenta absoluta de linfocitos en los grupos I, II y III fue
5,6 ± 2,5 x 103/microl; 4,3 ± 1,5 x 103/microl y 3,5 ± 1,8 x
103/microl, respectivamente. Los valores promedio para los
linfocitos CD4+ en los grupos I, II y III fueron 2,7 ± 0,8 x
103/microl; 2,0 ± 0,8 x 103/microl y 1,6 ± 0,9 x 103/microl,
respectivamente; y para los linfocitos CD8+ fueron 0,9 ± 0,3
x 103/microl; 0,6 ± 0,3 x 103/microl y 0,5 ± 0,3 x 103/microl,
respectivamente. A medida que disminuyó la edad de ges-
tación hubo disminución estadísticamente significante en la
cuenta absoluta de linfocitos (P = 0,0035), linfocitos CD4+
(P = 0,0013) y linfocitos CD8+ (P = 0,0064). Después de
realizar ajustes para la edad de gestación, los hijos de muje-
res que recibieron corticosteroides tuvieron menor contaje
absoluto de linfocitos (P = 0,0001), linfocitos CD4+ (P =
0,002) y linfocitos CD25+ (P = 0,03). Según los autores, en
esta población la disminución en el número de linfocitos vis-
ta en las edades menores estuvo asociado con el uso prenatal
de corticosteroides. Las implicaciones a corto o largo plazo
de estos hallazgos no están bien entendidas, sin embargo,
no parecen conocerse efectos adversos a corto plazo de estos
cambios sobre el neonato.
PRUEBAS DE VIGILANCIA FETAL
Desde la introducción de los corticosteroides en la prácti-
ca clínica, su efecto sobre las pruebas de vigilancia fetal no
Figura 3 Entre otros efectos fisiológicos,
existe evidencia que los corticosteroides
alteran la inmunidad celular.
fue considerado particularmente relevante. En el momento
presente, resulta procedente conocer tales efectos y evaluar
dichas pruebas.
1. Monitoreo electrónico y perfil biofísico fetal
Algunos estudios en humanos han demostrado que la admi-
nistración prenatal de corticosteroides a la madre modifica
la frecuencia cardiaca fetal (FCF), los movimientos fetales y
los movimientos respiratorios (Figura 4).
Evidencias nivel II
En 1997, Mulder y col.,13 de Holanda, publicaron una prue-
ba prospectiva con los resultados de los efectos de betameta-
sona y dexametasona sobre la FCF y la conducta fetal en 60
mujeres con riesgo de parto pretérmino, consiguiendo una
reducción del 19%, 49% y 85% en la frecuencia cardiaca fe-
tal, los movimientos fetales y los movimientos respiratorios
respectivamente, al segundo día después de la administra-
ción de betametasona; mientras que al primer día después
de la inyección de dexametasona hubo un incremento del
24% en la variación de la FCF a corto término. Todos los
valores retornaron a lo normal al cuarto día, indicando que
no hubo deterioro. Concluyeron que la betametasona tiene
más efecto sobre estos parámetros que la dexametasona y re-
comendaron tenerlos en cuenta cuando se vigile el bienestar
fetal. En julio de 1999, Rotmensch y col.,14 de Israel, en una
prueba prospectiva y aleatoria, estudiaron las variables car-
diotocográficas (FCF, variaciones a corto y largo término) y
biofísicas (movimientos corporales, de extremidades y respi-

ratorios) en 46 fetos con amenaza de parto pretérmino entre
27-34 semanas de embarazo que se distribuyeron de manera
aleatoria para recibir un régimen original con betametasona
o dexametasona. Los resultados mostraron una depresión
marcada y transitoria en las variables cardiotocográficas y
biofísicas (excepto movimientos respiratorios), más evidente
para la betametasona que para la dexametasona: frecuencia
cardiaca fetal (P <0,001 y P <0,01; betametasona y dexa-
metasona, respectivamente), variaciones a corto término (P
<0,0001 y P <0,05), variaciones a largo término (P <0,01 y
P = NS), movimientos totales (P <0,001 y P <0,05) y dura-
ción del tiempo de respiración (P <0,0001 y P <0,0001). To-
dos los parámetros regresaron a la normalidad al cuarto día.
Aunque ambos corticosteroides produjeron una supresión
profunda y temporal de la FCF, el efecto con betametasona
fue más pronunciado. En octubre de 1999, el mismo grupo
israelí de Rotmensch y col.,15 en una prueba de 31 pacientes
con embarazos entre 27-32 semanas (promedio 30,2), con
una metodología similar, usaron betametasona sola y obtu-
vieron disminución de los movimientos respiratorios (83%,
P <0,01), tiempo total de respiración (90,4%, P <0,01), mo-
vimientos de extremidades (53,2%, P <0,01) y movimientos
del tronco (48,6%, P <0,01). El volumen de líquido amnió-
tico y el tono fetal fueron normales en todos los pacientes.
Todos los parámetros retornaron a lo normal al cuarto día.
Los índices de pulsatilidad de las arterias umbilical y cere-
bral media no sufrieron cambios (P = NS). En este estudio
la betametasona también disminuyó algunos parámetros del
perfil biofísico. En noviembre de ese mismo año, nuevamen-
te Rotmensch y col.16 reportaron otro estudio prospectivo
Capítulo 9: Efectos fisiológicos 83
Figura 4 La administración prenatal de
corticosteroides a la madre modifica tem­
poralmente la frecuencia cardiaca fetal,
los movimientos fetales y los movimientos
respiratorios.
de cohorte sobre la influencia de los corticosteroides en la
respuesta fetal a la prueba de estimulación vibroacústica, en
26 fetos entre 28-34 semanas de gestación; antes, 48 y 96
horas después de la administración del régimen original de
betametasona. En la prueba de estimulación vibroacústica
previa, 22 fetos (84,6%) exhibieron respuesta rápida y vigo-
rosa. A las 48 horas luego de la exposición, sólo 3 (11,5%)
tuvieron tal respuesta. No hubo diferencias en los exámenes
tomados a las 96 horas y los previos a la medicación. Los
autores concluyeron que la betametasona produjo una tran-
sitoria depresión de la respuesta fetal a la prueba de estimu-
lación vibroacústica y que, por lo tanto, ésta no debería ser
usada como método de vigilancia fetal en sujetos expuestos
a los corticosteroides. Un poco más tarde, en junio de 2000,
Kelly y col.,17 en otro trabajo prospectivo no controlado, in-
vestigaron un grupo de 84 pacientes con riesgo de parto pre-
término, entre 28-34 semanas de embarazo, mediante perfil
biofísico antes y 24-48 horas después de la administración
del esquema original de betametasona. Después de la admi-
nistración de betametasona, en 31 casos (37%; IC 95% 26,6-
47,2) el perfil biofísico disminuyó 2 puntos. Las variables
más comúnmente afectadas fueron los movimientos respi-
ratorios y la prueba de reactividad fetal. No hubo diferencia
significante en los resultados neonatales entre los fetos, que
disminuyera o no el perfil biofísico. En este trabajo, aunque
disminuyó el perfil biofísico en un tercio de los casos a las 48
horas de la administración de betametasona, no se afectaron
los resultados neonatales. Esto debe conocerse para evitar
decisiones incorrectas con respecto al bienestar fetal. En el
año 2001 se produjo un trabajo con metodología y resultados
84 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
similares a uno anterior del grupo de Rotmensch y col.15 En
él, Deren y col.,18 de Turquía, vigilaron el perfil biofísico y el
estudio Doppler de 35 fetos entre 28-34 semanas de emba-
razo expuestos a betametasona y hubo una disminución sig-
nificante, pero transitoria, de los parámetros del perfil biofí-
sico. Los índices Doppler de las arterias umbilical y cerebral
media no fueron afectados por la betametasona, sugiriendo
la confiabilidad de este método para la evaluación de fetos
expuestos a corticosteroides. En febrero de 2003, el grupo
francés de Subtil y col.19 reportó el efecto sobre la FCF de
tres diferentes formulaciones de corticosteroides (dos inyec-
ciones de acetato más fosfato de betametasona, cuatro in-
yecciones de fosfato de betametasona y cuatro inyecciones
de fosfato de dexametasona) en 105 pacientes. Durante el
tratamiento (días 0-1) hubo incrementó de la variabilidad de
la FCF (+9%; P <0,05) y del número de movimientos fetales
percibidos por la madre (+60% el día 0; P <0,001). Después
del tratamiento (días 2-3) cayeron de manera significante la
variabilidad (−14%, P <0,01) y las aceleraciones (−35% el día
2; P <0,01). La FCF medida el día 4 después de administrar
los corticosteroides no varió con ninguno de los 3 esquemas.
No hubo modificaciones el día 4. Los autores demostraron
que la terapia corticosteroide prenatal es responsable de 2
fases diferentes de modificaciones de la FCF, que no varían
con los diferentes esquemas terapéuticos usados. Para de-
mostrar que esta respuesta depende de la edad de gestación
en que se administre la betametasona, en el 2004, el mismo
grupo de Mulder y col.20 realizó un estudio retrospectivo de
350 registros durante 5 días (0-4), de la FC y 310 de los mo-
vimientos fetales, de 63 madres con embarazos entre 26-34
semanas, que recibieron maduración pulmonar con betame-
tasona. Entre 29-34 semanas encontraron disminución de la
FCF, los movimientos fetales y los movimientos respirato-
rios entre los días 1 y 2, cambio que no observaron entre 26-
28 semanas, concluyendo que existía una respuesta diferente
relacionada con la edad de gestación, probablemente debido
a cambios ontogénicos en los mecanismos que controlan es-
tos procesos (maduración del receptor de glucocorticoides,
desarrollo cardiovascular y neuroendocrino).
En el 2004, también este mismo grupo de investigado-
res21 estudió estos mismos tres parámetros en los fetos de 80
mujeres con embarazos gemelares, encontrando en ambos
gemelos una disminución de la FCF, los movimientos fetales
y los movimientos respiratorios entre los días 1 y 3, similar a la
hallada antes en embarazos simples, asociada a la betameta-
sona. Los efectos no se asociaron con sexo fetal, corionicidad
y discordancia en tamaño entre los gemelos, pero sí se aso-
ciaron con la edad de la gestación. Terminaron concluyendo
que los regímenes de corticosteroides usados en embarazos
gemelares producen cambios fisiológicos y conductuales en
los gemelos independientemente de su composición, lo cual
proporciona evidencia que los niveles de betametasona son
lo suficientemente altos para alcanzar el compartimiento de
cada gemelo. Por su parte, Rotmensch y col.,22 en 2005, es-
tudiaron la FC basal, la variabilidad de la FC, el número de
aceleraciones y amplitud máxima de aceleración de la FCF
durante 5 días después de administrar betametasona a em-
barazos entre 26-34 semanas. En comparación con el día 0,
a los días 1 y 2, hubo elevación de la FC basal (P <0,0001),
y disminución de la variabilidad de la FC (P <0,0001) y del
número de aceleraciones (P <0,0001). Al día 3 los valores
retornaron a cifras normales (P = NS). La amplitud máxima
de aceleración de la FC mostró tendencia a la reducción (P =
0,08). Pero no encontraron diferencias significantes entre los
grupos de 26-30 y 30-34 semanas. Su conclusión fue que la
betametasona producía cambios profundos pero transitorios
de los parámetros de la FC, que semejan al sufrimiento fetal,
y que los clínicos deben tenerlos en cuenta al evaluar al feto
para evitar partos iatrogénicos.
2. Evaluación hemodinámica fetal por Doppler
El efecto de los corticosteroides no sólo ocurre a nivel ma-
terno y fetal sino también a nivel placentario. La resistencia
vascular placentaria incrementada es una importante causa
de restricción del crecimiento intrauterino y mortalidad pe-
rinatal. La identificación de los embarazos afectados permite
la adecuada supervivencia fetal y el parto, pero no se cono-
cen estrategias terapéuticas que disminuyan la resistencia y
mejoren el flujo sanguíneo. Sin embargo, se piensa que la
hormona liberadora de corticotropina (CRH) placentaria es
un potente vasodilatador feto-placentario y que los corticos-
teroides exógenos incrementan la secreción de CRH.
Evidencias nivel II
Para constatarlo, Wallace y col.,23 en 1999, publicaron un es-
tudio retrospectivo de 28 pacientes embarazadas entre 23-33
semanas, con aumento de la resistencia vascular placentaria
(ausencia de flujo telediastólico) que recibieron betametaso-
na y después fueron seguidas con velocimetría Doppler. El
análisis posterior mostró retorno del flujo diastólico en 19 de
ellas (68%; IC 95% 0,49-0,86) luego de 24 horas de admi-
nistrada la betametasona, sugiriendo una disminución en la
resistencia vascular placentaria. En 12, el efecto fue transi-
torio con nueva ausencia de flujo diastólico luego de 3 días.
No hubo cambios en los pesos neonatales. En este trabajo,
la betametasona se asoció con disminución de la resistencia
vascular placentaria posiblemente inducida por un aumento
en la secreción de CRH placentaria, y abrió posibilidades
a potenciales usos futuros. En 1999 y 2001 se produjeron
los trabajos de Rotmensch y col.15 y Deren y col.,18 citados
en el aparte de monitoreo electrónico y perfil biofísico fetal,
en los que se obtuvieron similares resultados: si bien hubo
alteraciones del perfil biofísico, los índices de pulsatilidad de
las arterias umbilical y cerebral media no sufrieron cambios.
Y en el año 2001 también, con el objetivo de establecer el
efecto de la betametasona en la circulación materno fetal,
Piazze y col.24 reportaron una cohorte no controlada de 36
pacientes expuestas al esquema original de betametasona
(2 dosis de 12 mg, separadas por 24 horas). La evaluación
con Doppler incluyó los índices de pulsatilidad de las arte-
rias umbilical y cerebral media y de resistencia de la arteria

uterina, antes y después de su administración, encontrando
una disminución significativa (P <0,002) y transitoria en el
índice de pulsatilidad de la arteria cerebral media. Los otros
territorios vasculares no registraron cambios. Al analizarlos
por edad de embarazo, el índice de pulsatilidad de la arteria
cerebral media disminuyó significantemente a las 48 horas
en el grupo <32 semanas (P <0,0006) y retornó al nivel an-
terior al tratamiento, a las 96 horas después de la inyección
de betametasona. Para los autores, la betametasona se asoció
a disminución significante, aunque transitoria, del índice de
pulsatilidad de la arteria cerebral media, especialmente en
embarazos <32 semanas.
FUNCIÓN PULMONAR
A pesar de los efectos de los corticosteroides en la produc-
ción de surfactante y los cambios estructurales en el parén-
quima pulmonar, no parecen haber alteraciones en la función
del pulmón fetal (Figura 5).
Evidencias nivel I
Una prueba controlada y aleatoria publicada en agosto del
2002 no encontró alteraciones en el funcionalismo pulmo-
nar neonatal, con la administración prenatal a la madre de 1
o múltiples cursos de betametasona. McEvoy y col.25 evalua-
ron la función pulmonar de 37 niños cuyas madres recibie-
ron uno o múltiples cursos de betametasona o placebo, entre
Capítulo 9: Efectos fisiológicos 85
25-33 semanas de embarazo, hasta las 34 semanas o el parto.
A los neonatos les midieron la capacidad funcional residual y
la distensibilidad pulmonar en las primeras 48 horas de vida.
No encontraron diferencias significantes en los que recibie-
ron 1 o múltiples cursos de corticosteroides, en la capacidad
funcional residual (28,5 vs 27,5 mL/kg), distensibilidad pul-
monar, circunferencia cefálica o peso al nacer. Ellos conclu-
yeron que, comparados con 1 sólo curso de betametasona,
los cursos múltiples no incrementan de manera significante
la capacidad funcional residual y la distensibilidad pulmonar.
Con estos resultados, estos investigadores demostraron que
la eficacia de los cursos múltiples sobre la función pulmonar
era similar a la de un solo curso.
RESUMEN
Los efectos aquí mencionados son fisiológicos, general-
mente leves, transitorios, reversibles y a corto plazo. La ma-
yoría de la evidencia presentada es de nivel II, por lo que
se necesita mayor confirmación por pruebas controladas y
aleatorias. Sin embargo, al momento de hacer la evaluación
clínica del bienestar fetal, deben ser tomados muy en cuenta
por los médicos que utilizan corticosteroides para madura-
ción pulmonar fetal. A largo plazo, las evidencias indican
que un solo curso de corticosteroides usualmente no pro-
duce la mayoría de estos eventos, pero con cursos múltiples
no hay certeza.
Figura 5 A pesar de los efectos de los corti­
costeroides en la producción de surfactante
y los cambios estructurales en el parénqui­
ma pulmonar, no parecen haber alteracio­
nes en la función del pulmón fetal.
86 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
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Efectos adversos
Carlos Briceño-Pérez, Juan Carlos Briceño-Sanabria
La adversidad tiene el don de despertar talentos
que en la prosperidad permanecen dormidos
Horacio
Al igual que los efectos fisiológicos (véase Sección II, Capí-
tulo 9), la mayoría de los efectos adversos aquí descritos con-
templan aspectos feto-neonatales, sin embargo, también se
mencionarán dos eventos adversos maternos que se pueden
presentar con un solo curso de corticosteroides.
EFECTOS ADVERSOS DE UN SOLO CURSO
DE TRATAMIENTO
Efectos a corto plazo
Evidencias nivel I
Los riesgos fetales y neonatales a corto plazo de un solo cur-
so de corticosteroides parecen ser raros, y afortunadamente
transitorios y reversibles (Figura 1). En la investigación ori-
ginal de Liggins y Howie1 se sugería un aumento de muertes
fetales en las hipertensas, pero esto no ha sido demostrado
en ningún estudio realizado desde entonces hasta el pre-
sente. La evidencia controlada y aleatoria actual indica que
un solo curso de corticosteroides no se asocia con resultados
neonatales adversos como reducción del volumen pulmonar,
estado neurológico anormal, disminución del crecimiento,
sepsis neonatal o supresión adrenal clínicamente significan-
te.2,3 La revisión sistemática de Crowley4 no encontró evi-
dencia significante de eventos adversos y demostró que la
administración prenatal de corticosteroides no incrementa el
riesgo de infección fetal, aun en caso de rotura prematura de
membranas, pero que la infección materna se incrementa en
forma significativa si la madre tiene ruptura de membranas
>24 horas. Por otra parte, las pruebas controladas y aleatorias
en mujeres expuestas a un solo curso de corticosteroides no
han mostrado restricción del crecimiento fetal intrauterino, sin
embargo, se objeta que en estos estudios la edad de gestación
10
Capítulo
al momento de la aleatorización generalmente es mayor de
28 semanas, no han considerado adecuadamente el uso de
múltiples cursos de corticosteroides y el intervalo entre la
administración y el parto ha sido relativamente muy corto.5
Evidencias nivel II
Un estudio retrospectivo reciente concluyó que en mujeres
con infección/inflamación intrauterina, un solo curso de corti-
costeroides no se asoció con deterioro significante en ningún
resultado neonatal y se asoció con reducción significante en
el síndrome de dificultad respiratoria y el síndrome de res-
puesta inflamatoria sistémica neonatal: en octubre de 2006,
Goldenberg y col.6 presentaron la revisión de los datos de 457
neonatos nacidos entre 23-32 semanas de embarazo, a los que
se les realizó cultivos y examen histológico de la placenta e
interleuquina 6 (IL-6) en cordón umbilical. De los 457 em-
barazos, el 57,6% tenían cultivo placentario positivo, 49,8%
corioamnionitis/funisitis histológica, 28,8% niveles elevados
de IL-6 en cordón umbilical y 12,5% corioamnionitis clíni-
ca. En las que tuvieron infección/inflamación intrauterina, si
las madres fueron tratadas con corticosteroides, ninguno de
los resultados neonatales se deterioró de manera significante.
En las que tuvieron corioamnionitis/funisitis histológica, si
las madres fueron tratadas con corticosteroides hubo mejoría
de los resultados (ya que ocurrieron menos frecuentemente)
pero no fueron significantes: síndrome de dificultad respi-
87
88 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
ratoria (59,9 vs 72,2%; P =0,16), hemorragia intraventricu-
lar (9,7 vs 14,7%; P =0,38) y mortalidad neonatal (9,9 vs
11,1%; P =0,82). Resultados similares se observaron en las
pacientes con cultivo placentario positivo. En mujeres con
niveles elevados de IL-6 en cordón umbilical el síndrome de
dificultad respiratoria se redujo de manera significante (59,4
vs 84,2%; P =0,45). El síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica neonatal fue reducido en forma significante con
los corticosteroides en mujeres con corioamnionitis/funisitis
histológica (39,7 vs 65,7%; P =0,005), cultivos placentarios
positivos (32,7 vs 56,3%; P =0,01) y niveles elevados de IL-6
en cordón umbilical (42,7 vs 73,7%; P =0,02). Estos datos
sugieren que el uso de corticosteroides no está contraindica-
do en presencia de infección/inflamación intrauterina.
Efectos a largo plazo
a. Crecimiento y desarrollo neurológico
a.1 Evidencias nivel I
Las pruebas controladas y aleatorias tampoco demues-
tran efectos adversos a largo plazo (Figura 1).7-11 En 1982,
McArthur y col.8 evaluaron 250 niños de las primeras prue-
bas del grupo de la Universidad de Auckland, Nueva Ze-
landa (139 habían recibido betametasona y 111 controles),
realizándoles pruebas de desarrollo cognitivo y de vigilancia
del progreso en la escuela a los 7 años de vida y no encontra-
ron diferencias significantes en los dos grupos. Asimismo, en
otro estudio de seguimiento a 10-12 años, de niños que reci-
bieron betametasona, en 1990, Smolder y col.9 de Holanda,
a parte de un mayor número de hospitalizaciones por enfer-
medades infecciosas, no encontraron diferencias significantes
Figura 1 Las evidencias demuestran que un
solo curso de corticosteroides no se asocia
con resultados neonatales adversos como
sepsis neonatal, incremento del número de
niños pequeños para la edad de gestación,
disminución del crecimiento, reducción del
peso neonatal al nacer o supresión adrenal
clínicamente significante.
en el crecimiento, desarrollo neurológico, examen oftálmico
y función pulmonar. En otro estudio de seguimiento a los 2
años de edad, en 1997, Salokorpi y col.10 de Helsinsky, eva-
luaron el crecimiento y el desarrollo neurológico de 82 niños
que recibieron dexametasona (n: 50) entre 24-33 semanas y
tuvieron un peso promedio al nacer de 1.291 g (530-2.360
g) comparados con 32 controles, encontrando un desarro-
llo neurológico normal en 52% del grupo de estudio y en
34% de los controles, y una incidencia de parálisis cerebral
de 10% y 22% en los grupos de estudio y control, respectiva-
mente. La incidencia de retardo menor en el desarrollo fue
42% en los tratados con dexametasona y 53% en los trata-
dos con placebo. Esta investigación indicó que los efectos
benéficos de la administración prenatal de corticosteroides
sobre las complicaciones cerebrales (hemorragia intraventri-
cular o leucomalacia periventricular) demostrada durante el
período prenatal, puede ser seguida por una incidencia más
baja de parálisis cerebral en los prematuros sobrevivientes.
Por su parte, Dessens y col.,11 del mismo grupo holandés,
en el año 2000 reportaron los resultados de adultos jóvenes
a los 20-22 años de edad, quienes habían recibido un curso
de corticosteroides in utero, evaluándoles la salud general,
crecimiento, desarrollo puberal, reproductividad, exámenes
ginecológicos, desarrollo del género, orientación sexual, fun-
cionamiento cognitivo sexo-específico y psiconeuroticismo.
Además, agregaron algunas medidas de enfermedades fami-
liares, estado socioeconómico y educación. Tampoco encon-
traron diferencias en los dos grupos en las variables médicas
o psicológicas. En general, los sujetos eran sanos y tenían
capacidad intelectual normal, y los grupos no difirieron en
desarrollo del género, orientación sexual, funcionamiento

cognitivo sexo-específico y psiconeuroticismo. La tensión
arterial sistólica fue significativamente más baja en los que
recibieron betametasona, pero no hubo diferencias en la ten-
sión arterial diastólica. Para este grupo de investigadores, el
seguimiento a 20 años de un solo curso de corticosteroides
no tuvo efectos adversos en la adultez.
a.2 Evidencias nivel II
En el año 2001, Schaap y col.12 hicieron un trabajo de
casos controles para evaluar el efecto de un curso de cor-
ticosteroides sobre la morbilidad, mortalidad, incapacidad
o habilidad a los 2 años de edad, en 62 niños entre 26-32
semanas con restricción del crecimiento intrauterino, com-
parados con 62 controles. La rata de supervivencia corregida
sin incapacidad o habilidad a los 2 años de edad fue mayor
en el grupo de estudio (RR 3,2, IC 95% 1,1-11,2). En el
seguimiento a largo plazo durante la edad escolar hubo un
efecto negativo estadísticamente significante sobre el creci-
miento físico, aunque no hubo diferencias en la conducta,
por lo cual ellos creyeron que en infantes muy pretérmino
con restricción del crecimiento intrauterino los beneficios
de usar corticosteroides superaban los riesgos. Por otra par-
te, Doyle y col.13 de Australia, en el año 2000, publicaron
un estudio de cohorte a los 14 años de edad, para deter-
minar los efectos adversos sobre el crecimiento, resultados
neurosensoriales y función pulmonar, de un curso prenatal
de corticosteroides en 130 niños que pesaron <1.501 g al
nacer, comparados con 24 controles. A los 14 años de edad,
el grupo que recibió un curso de corticosteroides era signi-
ficativamente más alto (diferencia promedio de altura con
la puntuación z: 0,39; IC 95% 0,001-0,79) y tenía mejor
función cognitiva (diferencia promedio de coeficiente de
inteligencia: 6,2; IC 95% 0,8-11,6), que los no expuestos.
No hubo diferencias entre los dos grupos, en los resultados
neurosensoriales y en la función pulmonar. Por lo tanto, con-
cluyeron que en este grupo de niños que pesaron <1.501 g al
nacer, la exposición prenatal a corticosteroides se asoció con
algunos resultados mejores a los 14 años de edad, sin efectos
adversos obvios en el crecimiento, funciones neurosensorial,
cognitiva o pulmonar, crecimiento cognitivo, coeficiente de
inteligencia y función pulmonar en la adolescencia. Por su
parte, Dalziel y col.,14 de Nueva Zelanda, en el año 2005
presentaron un estudio de seguimiento a los 30 años de edad
de 534 adultos cuyas madres participaron en pruebas con-
troladas y aleatorias de administración prenatal de un solo
curso de betametasona, y no hubo diferencias significantes
entre los expuestos (grupo de estudio) o no (grupo control)
en el tamaño corporal, lípidos sanguíneos, tensión arterial,
cortisol plasmático, prevalencia de diabetes o historia de en-
fermedad cardiovascular. Al realizar la prueba de tolerancia
oral con 75 g glucosa, el grupo de estudio, comparado con
el grupo control, tuvo mayores concentraciones de insulina
a los 30 minutos (60,5 vs 52,0 mIU/L; relación de prome-
dio geométrico 1·16; IC 95% 1,03-1, 31; P = 0,02) y me-
nores concentraciones de glucosa a los 120 minutos (4,8 vs
5,1 mmol/L; diferencia: −0,26 mmol/L [−0,53 a 0,00]; P
Capítulo 10: Efectos adversos 89
=0,05). Concluyeron que a pesar que la exposición prenatal
a betametasona puede resultar en insulinorresistencia en la
vida adulta, ésta no tiene efecto clínico sobre los factores de
riesgo cardiovascular a los 30 años de edad, por lo cual consi-
deraron que los obstetras pueden seguir utilizando un curso
prenatal de betametasona para la prevención del síndrome
de dificultad respiratoria (SDR) neonatal. Con el mismo
objetivo, en otro estudio de seguimiento, nuevamente este
grupo neozelandés de Dalziel y col.15 evaluaron la función
psicológica y la calidad de la vida de relación a los 31 años de
edad en 192 adultos con exposición intrauterina a un curso
de betametasona (87 expuestos y 105 a placebo). Estos auto-
res no encontraron diferencias entre los dos grupos en fun-
ciones cognitivas, memoria, atención, morbilidad psiquiátri-
ca, habilidades y salud relacionada con la calidad de vida,
por lo que concluyeron que un curso de corticosteroides no
alteraba los parámetros estudiados de función psicológica y
calidad de la vida de relación, por lo que realizaron la mis-
ma recomendación anterior que los obstetras pueden seguir
usando un curso antenatal de betametasona para prevenir el
SDR en el neonato.
b. Función pulmonar
Basados en evidencias animales que mostraban disminu-
ción en el número de células pulmonares y menores pesos
de los pulmones de fetos de conejos expuestos a hidrocor-
tisona, Wiebicke y col.,16 en 1988, estudiaron los efectos de
los corticosteroides sobre la función pulmonar en humanos.
Estos investigadores midieron el flujo y el volumen pulmo-
nar (por flujometría y método de dilución con helio) en 8
niños mayores de 6 años que habían recibido un curso de
dexametasona entre 28-34 semanas de embarazo cuando
fueron parte del Estudio del Grupo Colaborativo en Terapia
Corticosteroide Antenatal (véase Sección II, Capítulo 3) y
en 11 controles tratados con placebo. Las pruebas de función
pulmonar no mostraron diferencias entre los dos grupos, lo
cual indicó que no hubo efectos adversos subsecuentes de
dexametasona sobre el flujo espiratorio y el volumen pulmo-
nar durante la infancia. Por su parte, en 2000, el mencionado
estudio de seguimiento de Doyle y col.13 no encontró altera-
ciones de la función pulmonar a los 14 años de edad en in-
fantes que pesaron <1.501 g al nacer y estuvieron expuestos
in utero a un curso de corticosteroides. En agosto de 2006,
el mismo grupo neozelandés de Dalziel y col.17 reportó los
resultados de la función pulmonar luego del seguimiento a
30 años de 534 adultos cuyas madres habían participado en
la más grande prueba controlada y aleatoria y habían reci-
bido betametasona antenatal, y no encontraron diferencias
significantes entre los grupos de estudio y control en la ca-
pacidad vital forzada (12% y 12,6%; diferencia —0,7; IC
95% 1,8-3,2; P = 0,59) y el volumen espiratorio forzado en 1
segundo (13,4% y 13,6%; diferencia 0,3; IC 95% —2,4-3,1;
P = 0,80). Para ellos, la exposición prenatal a un solo curso
de betametasona no alteró la función pulmonar a los 30 años
de edad (Figura 1).
90 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
Efectos maternos
Ocasionalmente, se ha mencionado hiperglicemia transitoria
en diabéticas. También han sido descritos algunos casos de
edema pulmonar, generalmente cuando se usan asociados a
otros factores como betamiméticos, sulfato de magnesio y
embarazos múltiples.18,19
EFECTOS ADVERSOS DE CURSOS MÚLTIPLES
DE TRATAMIENTO
A diferencia del tratamiento con un solo curso, ni la eficacia
ni la seguridad de múltiples cursos ha sido bien establecida.
La práctica de cursos múltiples de corticosteroides no se basó
en pruebas clínicas o en recomendaciones de las conferencias
de consenso del Instituto Nacional de Salud (NIH, por sus
siglas en inglés) de Estados Unidos (EE.UU.) de 1994 y de
2000, sino que surgió de necesidad y la amplia opinión que
«más es mejor». Los clínicos permanecen con la incertidum-
bre de cómo manejar las pacientes que recibieron corticoste-
roides 7 días antes y permanecen en riesgo de parto pretér-
mino: no administrarles más corticosteroides puede injuriar
estos niños si nacen prematuros y repetir el tratamiento pue-
de ser innecesario y dañino.20 La evidencia sugiere que el be-
neficio obtenido por los cursos repetidos sobre la maduración
pulmonar fetal no puede ser sobrepesado con los potenciales
riesgos adversos de desarrollo del sistema nervioso fetal, au-
mento de la morbilidad infecciosa, restricción del crecimien-
to pre- y posnatal y el potencial de promover partos pretér-
mino. Por ello, es preocupante esta práctica clínica de repetir
los corticosteroides semanalmente. Teóricamente, los riesgos
asociados a las dosis repetidas de corticosteroides son ma-
yores que con un solo curso. Hasta que pruebas controladas
y aleatorias demuestren la eficacia y seguridad de múltiples
exposiciones a corticosteroides, los médicos deben ejercer la
precaución en la prescripción de cursos múltiples.2,3,21-24
Evidencias en animales
Gran parte de la literatura sobre los riesgos de cursos repeti-
dos de corticosteroides proviene de evidencias en animales de
los efectos adversos en el sistema nervioso y el crecimiento.
En este sentido, la mejor evidencia fue aportada en el año
2002, por Aghajafari y col.,21 quienes realizaron una revisión
sistemática de 42 estudios controlados y aleatorios que com-
paraban los efectos de cursos únicos y múltiples en ovejas,
monos y ratones. De acuerdo con estos autores, seis de estas
pruebas analizaron los efectos de múltiples cursos de corticos-
teroides sobre el sistema nervioso y entre los eventos adversos
encontraron los siguientes: 1) alteraciones en la mielinización
del nervio óptico, 2) disminución del diámetro ocular y adel-
gazamiento de la retina, 3) alteraciones en el desarrollo del
nervio ciático, 4) reducción del volumen cerebral y 5) dege-
neración neuronal y disminución de neuronas en el hipocam-
po. Trece pruebas en ovejas, monos, conejos y ratones, repor-
taron disminución del peso de los órganos al nacimiento, con
los cursos repetidos. Cuatro años después, en enero de 2006,
Kanagawa y col.22 de Osaka, Japón, reportaron un estudio
en ratas Sprague Dawley de 4 días de edad, pretratadas con
4 regímenes diferentes (1, 2 ó 3 cursos de dexametasona y
solución salina) y concomitantemente les midieron la bro-
modeoxiuridina (BrdU) incorporada a las células en división.
Encontraron que, en comparación con las que recibieron so-
lución salina (controles), tanto el peso corporal como el cere-
bral de las ratas pretratadas con dexametasona disminuyeron
de manera significativa. Los análisis cuantitativos de la BrdU
revelaron que la disminución significativa de tamaño en la
zona subventricular, zona subglandular y la corteza cerebral,
encontrada con la dexametasona, era dosis-dependiente. Por
ello, estos autores concluyeron que la disminución en la neu-
rogénesis causada por los cursos múltiples de dexametasona
puede resultar en efectos adversos en el tamaño de la cabeza
al nacer. En enero de 2007, Owen y Matthews25 publicaron
los efectos del tratamiento materno repetido con corticoste-
roides, en regímenes similares a los recibidos por las mujeres
embarazadas, sobre la actividad y la expresión de los recepto-
res de N-metil-D-aspartato en el hipocampo de cobayos ju-
veniles de Guinea, encontrando alteraciones profundas sobre
la conducta y el desarrollo de sistemas de neurotransmisión
cruciales en la vida posnatal.
Evidencias en humanos
En humanos la evidencia disponible de pruebas controla-
das y aleatorias establece incertidumbre sobre la eficacia y
seguridad en el feto de múltiples cursos de corticosteroides
(Figuras 2-4).2,3,21,23,26-29
I. Evidencias nivel I
La primera evidencia nivel I es el estudio controlado y alea-
torio de Guinn y col.26 (véase Sección II, Capítulo 8), en el
que demostraron que los cursos múltiples de corticosteroides
no redujeron la morbilidad compuesta total (SDR, displasia
pulmonar, hemorragia intraventricular, enterocolitis necro-
sante, leucomalacia periventricular, sepsis y mortalidad pe-
rinatal), por lo que no recomendaron su uso. Por otra parte,
Aghajafari y col.23 de Canadá, en el año 2001, realizaron una
revisión sistemática de 8 pruebas observacionales que usaron
cursos múltiples de corticosteroides en humanos y si bien
encontraron disminución de SDR (RR 0,79; IC 95% 0,64-
0,98) y persistencia de conducto arterioso (RR 0,56; IC 95%
0,35-0,90), estuvieron asociados con riesgo incrementado de
endometritis (RR 3,42; IC 95% 1,92-6,11). No hubo efectos
significativos sobre otros resultados maternos o neonatales.
Para los autores, debido a sesgo de selección en todos los
estudios, lo que confundía el análisis de las variables, no fue
posible establecer los efectos verdaderos de múltiples cursos
de corticosteroides, por lo que recomendaron realizar prue-
bas controladas y aleatorias. En marzo de 2006, Ashwood
y col.,27 en un estudio controlado y aleatorio, compararon
neonatos cuyas madres habían recibido uno o múltiples cur-
sos de corticosteroides durante el embarazo, y demostraron

que en los que recibieron múltiples dosis se producía supre-
sión suprarrenal transitoria hasta los 7 días de nacidos (véase
Sección II, Capítulo 9). En septiembre de 2006, una prueba
controlada, aleatoria y multicéntrica realizada por la Red de
Unidades de Medicina Materno fetal, Desarrollo Humano y
Salud Infantil, del Instituto Nacional de Salud, de EE.UU.,
confirmó los resultados de algunos estudios de nivel II (véa-
Capítulo 10: Efectos adversos 91
Figura 2 Algunos efectos adversos en huma­
nos de cursos múltiples de corticosteroides
no están demostrados con evidencias nivel
I: parálisis cerebral, reducción del volumen
pulmonar, edema pulmonar, trastornos de
los lípidos séricos, estado neurológico anor­
mal, reducción del peso neonatal al nacer,
incremento del número de niños pequeños
para la edad de gestación.
Figura 3 Efectos adversos sobre el sistema
nervioso de cursos múltiples de corticos­
teroides, no demostrados en humanos:
alteraciones en la mielinización del nervio
óptico, disminución del diámetro ocular,
adelgazamiento de la retina y alteraciones
en el desarrollo del nervio ciático.
se más adelante) que cursos múltiples de corticosteroides re-
ducen el peso neonatal al nacer e incrementan el número de
niños pequeños para la edad de gestación. Para ello, Wapner
y col.28 trabajaron en 18 centros con mujeres con embarazos
entre 23-32 semanas que habían recibido un curso de corti-
costeroides 7-10 días antes y las distribuyeron al azar a reci-
bir cursos semanales de betametasona o placebo. La prueba
92 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
fue programada para enrolar 2.400 pacientes, pero debió
terminarse de manera anticipada por el Comité de Monito-
reo de Seguridad, con 495 mujeres, debido a los resultados
independientes. No encontraron reducción significante en la
morbilidad primaria compuesta (8,0% vs 9,1 %; P = 0,67).
Los cursos múltiples disminuyeron de manera significante la
administración neonatal de surfactante (P = 0,02), ventila-
ción mecánica (P = 0,004), ventilación a presión positiva (P
= 0,05) y neumotórax (P = 0,03). No hubo diferencia signifi-
cante en el promedio de peso al nacer y en la circunferencia
cefálica, pero el grupo de cursos múltiples tuvo una reduc-
ción en el promedio de peso al nacer por edad de gestación
(0,88 vs 0,91; P = 0,01) y en el número de neonatos con peso
por debajo del percentil 10 (23,7% vs 15,3%; P = 0,02). En el
grupo que recibió >4 cursos de corticosteroides hubo reduc-
ciones significantes del peso al nacer, peso por debajo de los
percentiles 10º y 5º para la edad de gestación y mayor reduc-
ción de los niveles de cortisol y sulfato de dehidroepiandros-
terona (sin embargo, no hubo casos de supresión adrenal).
Concluyeron que los cursos múltiples de corticosteroides
reducen significantemente morbilidades neonatales especí-
ficas, pero no mejoran los resultados perinatales compuestos.
Además, reducen el peso al nacer e incrementan el número
de niños pequeños para la edad de gestación. Un poco más
tarde, en diciembre de 2006, con motivo del 27º Encuentro
Anual de la Sociedad de Medicina Materno Fetal, el mismo
grupo encabezado por Wapner29 publicó los resultados de
la evaluación del seguimiento a los 2 años de los niños del
estudio anterior.28 Este autor no encontró diferencias en las
medidas antropométricas (peso y circunferencia cefálica) o
en las pruebas de Bayley a los 2 años, entre los niños que ha-
Figura 4 Otros probables efectos adversos
sobre el sistema nervioso humano de cursos
múltiples de corticosteroides: reducción del
volumen cerebral, degeneración neuronal y
disminución de neuronas en el hipocampo.
bían recibido uno o múltiples cursos de corticosteroides. Sin
embargo, hubo más parálisis cerebral en el grupo que recibió
cursos múltiples (RR 5,68; IC 95% 0,69-46,7), lo cual les
pareció preocupante, por lo que sugirieron que la exposición
a cursos repetidos de corticosteroides debe ser limitada.
II. Evidencias nivel II
Algunos estudios de nivel II también han encontrado efec-
tos adversos de los cursos repetidos de corticosteroides.
En el año 1994, Bradley y col.30 reportaron un caso de sín-
drome Cushingoide neonatal producido por cursos seriados de
betametasona (Figura 5). Se trató de una paciente que ingre-
só con un embarazo de 24,5 semanas con un cerclaje uterino
fallido y se le realizó otro cerclaje presentando un parto pre-
término a las 26,5 semanas cuando se inició la betametasona
semanal hasta las 34,5 semanas, recibiendo ocho cursos en to-
tal. El neonato presentaba como aspectos resaltantes la típica
fascies redonda o «cara de luna» y excesivo tejido adiposo en
región dorsal posterior o «joroba de búfalo». En los exámenes
de laboratorio lo destacable fue que al neonato se le realizó
cortisol durante los tres primeros días y los niveles eran ba-
jos. Al tercer día se le realizó una prueba de estimulación con
ACTH y el resultado fue positivo, confirmándose la supresión
del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Las pruebas maternas
también confirmaron supresión de este eje en la madre. Este
caso demuestra la presencia de efectos indeseados en el feto o
neonato al utilizar tratamiento múltiple con corticosteroides.
Por su parte, French y col.31 de Australia, en 1999, realizaron
un seguimiento prospectivo de cohorte durante 3 años de 477
niños nacidos <33 semanas que recibieron múltiples cursos

Figura 5 En 1994, Bradley y col.27 reportaron un caso de síndrome Cus­
hingoide neonatal producido por cursos seriados de betametasona.
de corticosteroides y consiguieron disminución en la relación
del peso al nacer, con el incremento del número de cursos
de corticosteroides (P = 0,001), una disminución del peso al
nacer del 9% (P = 0,014) y una reducción en la circunferen-
cia cefálica del 4% (P = 0,0024). No hubo efectos benéficos
sobre los resultados respiratorios o la mortalidad y más bien
encontraron tendencia a enfermedad pulmonar crónica más
severa. Por otra parte, el crecimiento a los 3 años de edad y
la incapacidad severa no se asociaron con el incremento del
número de cursos de corticosteroides. Para estos autores, los
cambios reportados tienen el potencial de afectar el desarrollo
posterior. Ese mismo año, Banks y col.32 hicieron un análisis
retrospectivo de 710 neonatos de 25-32 semanas del Estu-
dio Norteamericano de Hormona Liberadora de Tirotropina
(TRH) que recibieron 1, 2, 3 o más cursos de corticosteroi-
des, y comparados con los que habían recibido un solo curso,
los que recibieron 2 ó 3 cursos tuvieron menos peso al nacer
(-39 g, P = 0,02) y los que recibieron 3 o más cursos tuvieron
aumentado el riesgo de muerte (RR 2,8; IC 95% 1,3-5,9; P
= 0,01) y menores niveles de cortisol a las 2 horas. Para ellos,
los cursos repetidos de corticosteroides no mejoraron los re-
sultados y se asociaron a disminución del crecimiento fetal,
supresión adrenal prolongada e incremento de la mortalidad.
Macones y col.,33 del mismo grupo anterior, publicaron otro
Capítulo 10: Efectos adversos 93
trabajo en 1999 donde también demostraron efectos adver-
sos de cursos múltiples de corticosteroides. Se trató de otro
análisis retrospectivo del Estudio Norteamericano de TRH,
estudiando 82 casos de mortalidad y 324 controles, entre
24-28 semanas. El 70% provenían de madres que recibieron
un solo curso de corticosteroides, 20,6% recibió 1-2 cursos
y 9,4% >3 cursos. Después de controlar los efectos de otros
factores, consiguieron que el uso de 3 o más cursos fue la va-
riable independiente más asociada con mortalidad (RR 3,7,
IC 95% 1,2-11,6). Otro efecto observado es el descenso en
los niveles de estriol después de cada tratamiento semanal y
la falta de ascenso normal de esos valores a lo largo de la ges-
tación, el cual ha sido investigado por Hendershott y col.,34
quienes, en 1999, publicaron un trabajo en el cual midieron
el estriol salival antes y 1-2 días después de la administra-
ción semanal de betametasona a 10 pacientes entre 24-32
semanas comparadas con 182 controles normales, y encon-
traron un descenso del 23,1% en los niveles postratamiento,
comparados con los pretratamiento, con regreso a las cifras
normales antes del siguiente curso de corticosteroides. La ta-
sa de cambio en los niveles de estriol a medida que avanzaba
el embarazo fue +8,8% en los controles y -1,3 en el grupo de
estudio (P = 0,003). De manera que la administración seriada
de betametasona suprimió significantemente los niveles de
estriol salival y no permitió el aumento normal esperado con
el avance de la edad de la gestación. En el año 2002 se pre-
sentó un trabajo retrospectivo del grupo norteamericano de
Thorp y col.,35 donde sugirieron también que los corticoste-
roides pueden estar asociados con disminución de la circun-
ferencia cefálica y del peso al nacer. Ellos estudiaron neonatos
de 23-34,6 semanas, admitidos a 100 unidades de cuidados
intensivos, y analizaron 13.670 casos de circunferencias cefá-
licas y 14.338 de peso al nacer. El peso promedio al nacer (+
DE) fue 1.671 + 574 g y la circunferencia cefálica fue 289 +
33 mm. En el análisis multivariado el efecto del uso antenatal
de corticosteroides sobre el peso al nacer fue -63 + 5,7 g, y
sobre la circunferencia cefálica -3,1 + 0,4 mm. Aun después
de controlar para el peso fetal, hubo reducción significante
en la circunferencia cefálica (-1,2 + 0,3 mm; IC 95% -1,8 a
-0,6), lo cual les sugirió que el uso prenatal de corticosteroi-
des se asociaba con reducción en el crecimiento cerebral y
somático. Ellos concluyeron que la administración prenatal
de corticosteroides se asoció con mayor reducción de la cir-
cunferencia cefálica y al peso al nacer, independientemente
de otros factores predictivos mayores, y que la disminución de
la circunferencia cefálica persistía aun después de controlar la
reducción del peso al nacer. Pero, para estos autores, el signi-
ficado clínico de sus hallazgos fue desconocido.
EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO POSNATAL
CON CORTICOSTEROIDES
El tratamiento posnatal con corticosteroides, tanto de ini-
cio temprano como tardío, ha sido utilizado con éxito para
la enfermedad pulmonar crónica en neonatos prematuros
94 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
(véase Sección II, Capítulo 8). Sin embargo, implica algu-
nos riesgos de efectos adversos a corto plazo, entre los cuales
se mencionan hipertensión, hiperglicemia, incremento del
riesgo de sepsis y fungemia, cardiomiopatía hipertrófica, su-
presión adrenal, perforación y hemorragia gastrointestinal.
Los efectos a largo plazo son menos conocidos y pueden in-
cluir disminución del crecimiento somático y de la ganancia
de peso e incremento de riesgo de hallazgos anormales en
exámenes neurológicos y parálisis cerebral a los 18 meses
de edad (Cuadro 1).46 Debido a esto, en el año 2002, la So-
ciedad Canadiense de Pediatría y la Academia Americana
de Pediatría47 publicaron su guía de tratamiento indicando
que «no es recomendado el uso de rutina de dexametasona
sistémica para prevención o tratamiento de la enfermedad
pulmonar crónica en neonatos con muy bajo peso». Los re-
sultados de un estudio posterior confirmaron esta posición:
en el año 2004, Yeh y col.48 de Taiwán, China, reportaron
una prueba de seguimiento de 146 niños que, en una prueba
controlada y aleatoria anterior, habían recibido dexameta-
sona iniciándose en las primeras 12 horas posnatales. Es-
tos autores, en otra prueba controlada realizada durante la
edad escolar, les evaluaron el crecimiento, función motora y
neurológica, conocimientos y comportamiento escolar. Con
relación a los controles, el grupo tratado con dexametasona
tuvo de manera significante, menor circunferencia cefálica
(P =0,04), menos habilidades motoras (P <0,001), menos
coordinación motora (P <0,001), menos integración visual
(P =0,02) y menores coeficientes intelectuales totales (media
78,2±15,0 vs 84,4±12,6; P =0,008). La frecuencia de inca-
RIESGOS POTENCIALES
◆ HIPERTENSIÓN.
◆ HIPERGLICEMIA.
◆ DISMINUYE EL CRECIMIENTO SOMÁTICO Y LA GANANCIA
DE PESO.
◆ INCREMENTA EL RIESGO DE SEPSIS/FUNGEMIA.
◆ CARDIOMIOPATÍA HIPERTRÓFICA.
◆ SUPRESIÓN ADRENAL.
◆ PERFORACIÓN/HEMORRAGIA GASTROINESTINAL.
◆ PROBLEMAS DE NEURODESARROLLO.
pacidades clínicamente significantes fue mayor en el grupo
tratado con dexametasona (39% vs 22%; P =0,04). Debido
a estos efectos adversos sobre las funciones neuromotora y
cognitiva, los autores tampoco recomiendan la terapia tem-
prana de rutina con dexametasona para prevenir o tratar la
enfermedad pulmonar crónica. Por eso algunos autores46
consideran que la estrategia de tratamiento recomendada
para la enfermedad pulmonar crónica debe dirigirse a los
neonatos de más alto riesgo, con la mínima dosis efectiva y
durante el menor tiempo posible.
RESUMEN
Las investigaciones en animales han demostrado efectos ad-
versos de la administración prenatal de corticosteroides. En
humanos estos efectos no están bien documentados. La evi-
dencia actual demuestra que los riesgos feto-neonatales de
un solo curso son raros, transitorios y reversibles, y sus bene-
ficios sobrepasan sus riesgos. En contraposición, los estudios
no son controlados y aleatorios, y han establecido la eficacia
de múltiples cursos, pero aún hay dudas sobre su seguridad.
En teoría, los riesgos asociados a las dosis repetidas son ma-
yores, por lo cual es preocupante el uso clínico de múltiples
dosis en la práctica clínica diaria. La posición actual de las
autoridades e instituciones internacionales regentes36-45 es
que hasta tanto no se precisen bien sus beneficios y ries-
gos, el uso de cursos múltiples solamente es recomendado en
grandes pruebas de investigación, controladas y aleatorias.
Cuadro 1 Riesgos de efectos adversos aso­
ciados al tratamiento posnatal con corticos­
teroides en neonatos prematuros.46

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Efectos discutibles
Carlos Briceño-Pérez
Los pesimistas miran al mundo y dicen ¿por qué?
Los optimistas miran al mundo y dicen ¿por qué no?
George Bernard Shaw
Además de los eventos fisiológicos y adversos analizados en
los dos capítulos anteriores, hay unos efectos de los corti-
costeroides a corto o largo plazo, cuyo papel no está claro
actualmente o es discutible y/o controversial. Al igual que
los anteriores, parecen presentarse más con cursos múltiples
que con un solo curso, y afectan principalmente al feto. Se
analizan a continuación:
PARTO PRETÉRMINO
El papel de los corticosteroides en el proceso de parto no
está bien entendido. Evidencias en animales han compro-
bado la importancia del cortisol suprarrenal en la iniciación
del parto.1
Evidencias en animales
En 1968, Liggins2 logró producir partos prematuros median-
te la infusión de hormona adrenocorticotrofina (ACTH) y
cortisol en fetos de corderos. Como modo de acción se han
propuesto tanto mecanismos paracrinos como autocrinos,
se han identificado los receptores de corticosteroides en el
amnios humano y se ha postulado que la inyección intraam-
niótica de glucocorticosteroides promueve la iniciación del
parto. Sin embargo, los datos en humanos están limitados.1
Evidencias en humanos
Evidencias nivel I
En lo referente a evidencias de nivel I, Kavanagh y col.,1 en
el año 2001, hicieron una revisión sistemática en la Librería
y en el Registro de Pruebas Controladas Cochrane, para de-
terminar los efectos de los glucocorticosteroides en el tercer
11
Capítulo
trimestre del embarazo sobre la maduración cervical e in-
ducción del parto, y no consiguieron pruebas que reunieran
los criterios de inclusión, ya que este método es poco usa-
do para la inducción, por lo que no presentaron resultados
y concluyeron que la efectividad de los corticosteroides para
inducir el parto es incierta. Por lo tanto, hasta el presente, no
hay evidencia que asocie el uso de corticosteroides con parto
pretérmino en embarazos simples y, por lo tanto, el riesgo
parece ser muy bajo (Figura 1).
Evidencias nivel II
En 1995, Elliot y Radin3 hallaron que la administración de
betametasona en triples y cuádruples se asociaba con incre-
mento de las contracciones uterinas, cambios cervicales con
parto pretérmino y utilización de uterinhibidores para tratar
el parto pretérmino. Ellos realizaron un análisis retrospectivo
de 21 embarazos múltiples de alto orden (triples y cuádruples),
17 de los cuales habían recibido un curso de betametasona
para maduración pulmonar, y obtuvieron registros completos
de monitoreo electrónico en 15 de esas 17. Encontraron un
incremento significante (P = 0,002) en las contracciones en el
primer registro (realizado 8-16 horas después de la inyección
de betametasona) y también después del segundo. Asimismo,
hubo cambios significantes en los cambios cervicales con par-
to pretérmino y en la necesidad de usar tocolíticos si la tasa
era de al menos 3,5 contracciones por hora (P <0,02).
97
98 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
ENFERMEDAD EN EL ADULTO
Hace aproximadamente dos décadas un grupo de investi-
gadores ingleses dirigidos por David Barrer,4-9 basados en
hallazgos epidemiológicos, crearon la hipótesis de la «pro-
gramación u origen fetal», según la cual algunas enfermeda-
des durante la vida adulta que forman parte del síndrome X
(como hipertensión arterial, enfermedad coronaria, diabetes
mellitus tipo II, dislipidemias) dependen de la adaptación
fetal a estados de sub o malnutrición, que alteran de manera
permanente la estructura y función de diferentes mecanis-
mos homeostáticos del adulto (Figuras 2-4). Además de la
desnutrición fetal, otro factor mencionado ha sido la expo-
sición prenatal a corticosteroides, sobre todo a cursos múl-
tiples.10-14 El reducido aporte de nutrientes al feto puede ser
consecuencia de una pobre función placentaria o de un in-
adecuado consumo materno. Se ha propuesto que uno de los
resultados del aporte subóptimo de nutrientes placentario o
materno es el exceso de corticosteroides, el cual restringiría
el crecimiento fetal y «programaría» los cambios permanen-
tes en los sistemas cardiovascular, endocrino y metabólico
que se suceden en la vida adulta.12 La terapia prenatal con
corticosteroides reduce el peso al nacer y se sabe que los
esteroides ejercen efectos organizacionales a largo término
durante «ventanas» específicas del desarrollo. Por ello, se ha
hipotetizado que la sobreexposición a corticosteroides endó-
genos puede explicar la asociación entre los eventos durante
esta vida temprana y la enfermedad posterior en la infancia
o adultez.11 La protección fetal normalmente es efectuada
por la 11 beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa, la cual fi-
Figura 1 El papel de los corticosteroides en
el proceso de parto no está bien entendido.
Evidencias en animales han comprobado
la importancia del cortisol suprarrenal en su
iniciación.1 Hasta el presente, en humanos
no hay evidencia que asocie su uso con
parto pretérmino en embarazos simples. Por
lo tanto, el riesgo parece ser muy bajo.
siológicamente convierte los glucocorticoides en productos
inactivos. En el caso de hipertensión, el incremento de la ex-
posición fetal a glucocorticoides atenuaría la actividad de la
11 beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa, lo que se asociaría
al bajo peso al nacer y alto peso placentario e hipertensión.15
Los mecanismos moleculares pudieran reflejar cambios per-
manentes en la expresión de factores específicos de trans-
cripción, entre los cuales está el receptor de glucocorticoides:
la programación diferente del receptor de glucocorticoides
en diferentes tejidos refleja los efectos sobre uno o más de los
múltiples promotores tejido-específico del gen del receptor
de glucocorticoides.14
Evidencias en animales
A este respecto, algunas evidencias en animales (ratas, ove-
jas, yeguas)15-19 expuestos a dexametasona durante la vida in-
trauterina han conseguido los siguientes hallazgos en útero
o al nacimiento: 1) restricción simétrica en el crecimiento,
2) disminución del tamaño fetal, 3) bajo peso al nacer, 4)
peso placentario alto, 5) hipertensión, 6) disminución de la
expresión de calreticulina y aumento de la expresión de cal-
sequestrina, 7) longitud y tamaño cerebral en los pretérmi-
no y 6) más bajo peso cerebral en los a término, y durante
la vida adulta: 1) mayor incidencia de hipertensión arterial,
2) incrementos en la glucosa sérica e hipertensión arterial
tardía, 3) sobreexpresión de la calreticulina cardiaca, 4) in-
crementos de angiotensinógeno, angiotensina y del receptor
corticosteroide para ARNm en el hipocampo y 5) aumento
de la vasoconstricción inducida por endotelina y relajación
endotelio-dependiente alterada.
 Capítulo 11: Efectos discutibles 99

Figura 2 Dr. David Barker (BSC, PHD, MD, FRCP, FRS, Director, Medical Research Council Environmental Epidemiology
Unit; Professor of Clinical Epidemiology, University of Southampton, RU). El Dr. Barker se entrenó como médico en el
Hospital de Guy, Londres, y posteriormente en el Centro Reina Elizabeth, Birmingham. Después de pasar tres años en
Uganda, regresó a Gran Bretaña para unirse a la nueva Escuela Médica de Southampton, donde ahora es el Director
y Médico Consultante de la Unidad de Epidemiología Ambiental del Consejo de Investigación Médica. En los últimos
veinte años su investigación se ha enfocado en cómo la nutrición y el crecimiento durante la vida fetal y la infancia
determina la salud en la vida adulta. Su trabajo indujo la hipótesis de los «orígenes fetales».

Figura 3 Afiche creado por Liane Payne,

alusivo la hipótesis de la «programación
fetal» u «orígenes fetales de enfermedad en
la vida adulta».

Evidencias en humanos no fueron concluyentes. Estos autores reunieron 11 estudios

En humanos todavía no hay grandes pruebas controladas y
aleatorias que confirmen estos hallazgos.
Evidencias nivel I
En cuanto a evidencia de nivel I, los hallazgos de una revi-
sión sistemática de van Montfoort y col.20 en el año 2005
(n:2301) entre 1998-2005 y encontraron una asociación in-
versa estadísticamente significante: 1 kg menos de peso al
nacer se asoció con 25,3 nmol/l de aumento en los niveles
de cortisol (IC 95% 5,9-44,8). La asociación en hombres fue
20,6 nmol/l (IC 95% 4,2-37,0) y en mujeres 30,9 nmol/l
(IC 95% 7,4-54,4). Aunque las diferencias en las poblacio-
nes impidió la comparación de los estudios incluidos y la
100 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
mayoría de pruebas no tenían poder estadístico, usando el
metaanálisis encontraron una débil asociación inversa entre
peso al nacer y niveles circulantes de cortisol, hallazgos que
sugieren un posible papel del eje hipotálamo-hipófisis-adre-
nal en la asociación epidemiológica entre peso al nacer y en-
fermedad cardiovascular. En este mismo sentido de conside-
rar la exposición prenatal a glucocorticoides como probable
mecanismo central de enfermedad durante la vida adulta,
anteriormente se comentaron los trabajos de los efectos de
un curso de corticosteroides sobre el crecimiento y desarro-
llo neurológico con estudios de seguimiento a largo plazo
(véase Sección II, Capítulo 10).
Evidencias nivel II
Algunas investigaciones21-23 han propuesto una asociación
entre el bajo peso al nacer e incremento durante la vida adulta
en la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal expresa-
do en aumento del cortisol, el cual pudiera causar factores de
riesgo y enfermedad cardiovascular en la adultez. En enero
de 2001, Reynolds y col.21 de Southampton, Reino Unido,
presentaron un estudio realizado a 205 hombres entre 66-77
años, nacidos y que todavía vivían en East Hertfordshire que
fueron sometidos a una prueba de supresión nocturna con
0,25 mg de dexametasona, seguida por la estimulación con
una dosis muy baja de 1 µg de ACTH; y luego les midieron
los metabolitos del cortisol en orina de 24 horas, por croma-
tografía de gas/espectrometría de masa de electrón. Los hom-
bres con más bajo peso al nacer tuvieron mejores respuestas
del cortisol plasmático a la ACTH (P = 0,03) y aumento de
la excreción de metabolitos urinarios del cortisol (P = 0,04),
pero no hubo diferencias en el cortisol plasmático después de
Figura 4 Según la hipótesis de la «progra­
mación fetal» u «orígenes fetales de enfer­
medad en la vida adulta», algunas enferme­
dades durante la adultez que forman parte
del síndrome metabólico dependen de la
adaptación fetal a estados de sub o malnu­
trición. La exposición prenatal a corticoste­
roides puede ser otro probable mecanismo
central de enfermedad en el adulto.
la dexametasona. Los componentes del síndrome metabólico
se asociaron de manera independiente con mejor respuesta
adrenal a la ACTH (hipertensión: P = 0,02; intolerancia a
la glucosa: P = 0,09; hipertrigliceridemia: P = 0,02), con ten-
dencias a incrementar la excreción de metabolitos urinarios
del cortisol, pero sin diferencias en el cortisol plasmático des-
pués de la dexametasona. Los hombres con bajo peso al nacer
y/o síndrome metabólico tuvieron incremento en la actividad
del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Los autores considera-
ron que éste pudiese ser un mecanismo importante que apoya
los efectos de los eventos en la vida temprana sobre la enfer-
medad cardiovascular en la adultez. Por su parte, en enero
de 2004, Purnell y col.22 de Portland, Oregon, EE.UU., con
un diseño similar al de la prueba de Reynolds y col., estudió
54 hombres y mujeres sanos con amplios rangos de edades
e índices de masa corporal. Aunque las tasas de producción
de cortisol aumentaron significativamente con el incremento
del índice de masa corporal y el porcentaje de grasa corporal,
los niveles de cortisol libre permanecieron independientes
de la composición corporal y los niveles de leptina, debido
a incremento en las tasas de aclaramiento de cortisol. Las
tasas de producción de cortisol y los niveles de cortisol libre
fueron significativamente mayores en los hombres que en las
mujeres. Los niveles de cortisol libre en plasma de 24 horas
incrementaron con la edad y con los incrementos en las tasas
de producción de cortisol, independientemente del tamaño
corporal. Estos autores creyeron que este aumento en la ac-
tividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal puede desempe-
ñar un papel en las alteraciones en la composición corporal y
en la distribución de la grasa central en hombres y mujeres,
con el envejecimiento. También en 2004, Ward y col.,23 de

Southampton, Reino Unido y Bethesda, Maryland, EE.UU.,
evaluaron la respuesta del cortisol salivar al despertar y las res-
puestas del cortisol y la ACTH a la estimulación con hormo-
na liberadora de cortisol y a la supresión con dexametasona,
en un grupo de hombres de 60-69 años que tuvieron bajo (n:
58) y alto (n: 65) peso al nacer. A pesar que no hubo diferen-
cias en la actividad hipófisis-adrenal basal y en las respuestas
a la hormona liberadora de cortisol, los hombres con bajo pe-
so al nacer tuvieron respuestas significativamente menores en
la prueba de supresión con dexametasona. Concluyeron que
aunque estos hallazgos no explicaban las anormalidades del
eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, proporcionaban evidencia
de mala regulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en
gente que tuvo bajo peso al nacer.
CRECIMIENTO Y DESARROLLO NEUROLÓGICO
I. Un solo curso de corticosteroides
Los efectos sobre el crecimiento y desarrollo neurológico
son conflictivos (Figura 5). Como se mencionó antes (véase
Sección II, Capítulo 10), según la evidencia actual, un solo
curso de corticosteroides no produce efectos adversos a largo
plazo sobre el crecimiento y desarrollo neurológico, y, en al-
gunos casos, más bien produce eventos benéficos.
II. Cursos múltiples
Actualmente continúa el debate iniciado años atrás sobre los
efectos de múltiples cursos sobre el crecimiento y desarrollo
neurológico en humanos. Las evidencias son de nivel II, los
Capítulo 11: Efectos discutibles 101
resultados han sido disímiles y han participado principal-
mente un grupo de investigadores australiano encabezado
por French y otro norteamericano, por Thorp.
Evidencias nivel II
French y col.,24 de Australia, en 1999, en su seguimiento a
los 3 años de edad, hallaron un menor peso al nacer y una
tendencia a enfermedad pulmonar crónica asociados a los
cursos repetidos, sin beneficios respiratorios o sobre la mor-
talidad (véase Sección II, Capítulo 10). Pero en contrapo-
sición a esto, en el año 2001, durante el vigésimo segun-
do Congreso anual de la Sociedad de Medicina Materno
Fetal de EE.UU., el grupo de Thorp y col., de Pensacola,
Florida, presentó un trabajo,25 que fue publicado en febrero
de 2003.26 Estos autores realizaron un estudio comparativo
retrospectivo para determinar los efectos del fenobarbital
y las dosis múltiples de corticosteroides en 291 neonatos a
quienes les realizaron una prueba de inteligencia y una de
aptitud a los 7 años de edad, y no hubo diferencias entre los
grupos de tratamiento y placebo en el coeficiente intelectual
total (100,3 + 14,2 y 100,6 + 14,2), coeficiente intelectual de
acción (100,3 + 14,6 y 101,5 + 15,6) y coeficiente intelectual
verbal (100,2 + 14,9 y 99,6 + 13,7). Tampoco hubo diferen-
cias (P <0,4) en actividades de lectura (97,3 + 13,9 y 98,0
+ 14,9), ortografía (95,8 + 12,7 y 95,3 + 14,9), aritmética
(95,9 + 13,8 y 94,5 + 14,5) y la circunferencia cefálica (20,3
+ 0,6 cm vs 20,4 + 0,6; P >0,2). El análisis multivariado,
controlando las diferentes variables, no afectó las pruebas de
inteligencia. Por lo tanto, concluyeron que la exposición pre-
natal a fenobarbital o múltiples cursos de corticosteroides no
afectó la inteligencia, la aptitud, la conducta y la circunferen-
Figura 5 Otros efectos discutibles de los
cursos múltiples de corticosteroides: sobre
el crecimiento, desarrollo neurológico, inte­
ligencia, aptitud.
102 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
cia cefálica de estos niños a los 7 años de edad. Pero en el año
2002, este mismo grupo norteamericano de Thorp y col.27
presentaron un trabajo retrospectivo (véanse efectos adver-
sos de cursos múltiples, más atrás en este capítulo) donde
sugieren que los corticosteroides pueden estar asociados con
disminución de la circunferencia cefálica y del peso al nacer,
lo cual les sugirió que el uso prenatal de corticosteroides se
asociaba con reducción en el crecimiento cerebral y somá-
tico. En marzo de 2004, nuevamente el grupo australiano
de French y col.28 presentó un estudio de cohorte con los
resultados del seguimiento a 3 y 6 años, sobre la conducta
y capacidades infantiles (incluidos retardo cognitivo y pa-
rálisis cerebral) en 541 niños pretérmino (<32 semanas) de
muy bajo peso, nacidos entre 1990-1992, estratificándolos
en cuatro grupos: no expuestos a betametasona, expuestos a
1, 2 y 3 cursos de betametasona. Cada curso constó de dos
inyecciones de 12 mg intramuscular, separadas por 24 horas.
Al hacer el análisis multivariado hubo una tendencia a me-
nos hemorragia intraventicular y leucomalacia periventricu-
lar, con cada curso adicional de betametasona (RR 0,40; IC
95% 0,24-0,66). El incremento en el número de cursos de
corticosteroides se asoció con reducción en la tasa de paráli-
sis cerebral (RR 0,31; IC 95% 0,16-0,75). Tres o más cursos
se asociaron también con aumento en las tasas de conducta
agresiva/destructiva, distraída e hiperquinética, tanto a los 3
como a los 6 años de edad. Las medidas de conducta interna
y los coeficientes intelectuales no se afectaron. Ellos conclu-
yeron que los cursos repetidos de corticosteroides pueden
proteger contra la parálisis cerebral pero se asocian con hi-
peractividad en la infancia.
RESUMEN
Los efectos mencionados en este capítulo no están bien es-
tablecidos y son controversiales (véase Sección II, Capítulo
12). Al igual que con los eventos adversos, las evidencias in-
dican que parecen ser mayores con cursos múltiples que con
uno solo. Nuevamente se espera el resultado de las grandes
pruebas controladas y aleatorias en progreso sobre la utiliza-
ción de múltiples cursos (véase Sección II, Capítulo 8), para
tener certeza de su eficacia y seguridad. Mientras tanto, tam-
bién son pertinentes las recomendaciones de instituciones
y organismos de salud,29-38 mencionadas en el Capítulo 10
(Sección II), sobre limitar su uso clínico a grandes trabajos
de investigación.
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Cursos múltiples de
tratamiento:
la controversia continúa
Carlos Briceño-Pérez
Los grandes genios siempre encontraron
la violenta oposición de los mediocres
Albert Einstein
A pesar de los resultados alentadores sobre disminución de
la parálisis cerebral con el uso de cursos múltiples de corti-
costeroides, reportado en la investigación del grupo austra-
liano de French y col.1 (véase Sección II, Capítulo 10), la
Dra. Debra Ann Guinn2 de Colorado, EE.UU., en marzo
de 2004, objetó la validez de este hallazgo por las siguien-
tes razones: 1) el pequeño número de casos (n: 22), 2) estos
mismos autores en un trabajo anterior3 con 20 de estos 22
casos habían reportado que el efecto del incremento del nú-
mero de cursos de corticosteroides sobre la parálisis cerebral
no era significante (P = 0,243) y ahora al agregar sólo dos
casos y hacer su análisis, el efecto se hizo significante y 3)
no describen el tipo de parálisis cerebral y el grado de daño
cerebral (ya que la parálisis cerebral es un desorden complejo
y multifactorial). Por lo tanto, ella cree que es posible que sus
hallazgos de disminución de incidencia de parálisis cerebral
fuera debida sólo a una oportunidad, y que el incremento del
número de cursos de corticosteroides no estuviese asociado
independientemente con el desarrollo de parálisis cerebral.
Ella resume los hallazgos de French de la siguiente manera:
1) el único beneficio de los cursos múltiples de corticosteroi-
des fue reducción en la hemorragia intraventricular (HIV)
severa. Este hallazgo se basó en el análisis multivariado y en-
tró directamente en conflicto con los de la prueba controlada
y aleatoria del grupo de la Dra. Guinn (por ser contrarios),4
por lo que no están claros lo beneficios de cursos repetidos,
2) las tasas de crecimiento, coeficiente y habilidades intelec-
tuales a los 3 y 6 años no fueron diferentes, sugiriendo que
los niños expuestos a cursos múltiples de corticosteroides son
capaces de «alcanzar» a los que recibieron un curso y 3) el
efecto negativo persistente de cursos múltiples sobre la con-
12
Capítulo
ducta a los 3 y 6 años es preocupante y consistente con un
estudio de seguimiento en monos macacos.5
En diciembre de 2004, se publicó una carta de James
Thorp,6 de Pensacola, Florida, EE.UU., a los editores del Ame-
rican Journal of Obstetrics and Gynecology, donde también hace
algunos planteamientos al trabajo de French y col.1 En primer
lugar objeta la afirmación del grupo australiano, que no habían
trabajos previos al de ellos, que vigilara los efectos de cursos
múltiples sobre el desarrollo a largo plazo, ya que el grupo de
Thorp había publicado en 2003 un seguimiento a los 7 años,7
en el cual los cursos múltiples no se asociaron con efectos ad-
versos sobre la inteligencia, la aptitud, la conducta y la cir-
cunferencia cefálica. Además, también habían reportado una
prueba8 en 2002 donde concluyeron que los cursos múltiples
de corticosteroides se asociaban con disminución de la circun-
ferencia cefálica y del peso al nacer, y quizá, más importante,
se asociaron también con mayor reducción del crecimiento ce-
rebral que del somático. En segundo lugar, plantea que French
y col. se apoyaron en el metaanálisis de Crowley9 para soportar
el efecto benéfico de los cursos múltiples de corticosteroides
sobre la disminución de la incidencia de HIV, que la mayoría
de niños analizados por Crowley habían nacido en la década
104
 Capítulo 12: Cursos múltiples de tratamiento: la controversia continúa
de los años 70 y que desde los años 70 hasta la presente fecha
han ocurrido cambios dramáticos en los cuidados obstétricos
y neonatales que han provocado reducciones sustanciales en
la incidencia de HIV. Por lo tanto, las conclusiones de French
y Crowley, basadas en resultados neonatales de hace tres dé-
cadas, no necesariamente son válidas hoy en día. Además, en
otro análisis retrospectivo en EE.UU., entre 1991-2000, Thorp
y col.10 estudiaron 12.578 prematuros y demostraron que la
incidencia de HIV severa se ha reducido dramáticamente en
las últimas dos décadas y no consiguieron efectos benéficos de
los corticosteroides en esta disminución. Estos hallazgos son
consistentes con los de otro gran trabajo canadiense realizado
en 17 centros entre 1996-1997, por Li-Yin y col.,11 quienes
tampoco demostraron efectos de los corticosteroides en la re-
ducción de la hemorragia intraventricular severa.
En ese mismo ejemplar del American Journal of Obstetrics
and Gynecology, French y col.12 le replicaron a Thorp, recono-
ciendo que para el momento que hicieron el análisis de su tra-
bajo no conocían la publicación del estudio de Thorp y col., y
se disculparon con él por no haberlo incluido en la publicación.
Pero le señalaron que su trabajo7 fue un análisis secundario de
niños de 7 años de edad, enrolados en otra prueba controlada
y aleatoria realizada para otros propósitos, y que aunque los re-
sultados de los dos estudios no están de acuerdo, reflejan dife-
rentes aportes al análisis de la exposición a los corticosteroides.
En segundo lugar, señalaron que mientras Thorp y su grupo
realizaron un análisis de exposición continúa, ellos hicieron un
análisis estratificando los grupos (no expuestos, expuestos a 1, 2
y 3 cursos de corticosteroides). Como tercer aspecto, afirmaron
que mientras Thorp y col. en un estudio retrospectivo anterior8
no habían demostrado asociación entre exposición a corticos-
105
teroides y reducción de la circunferencia cefálica, ellos en su es-
tudio prospectivo anterior3 produjeron asociaciones similares y
fueron capaces de demostrar efecto dosis-respuesta de los cor-
ticosteroides sobre el crecimiento cefálico. Por otra parte, creen
que los hallazgos de ambos grupos de estudio son importantes
para el diseño de las grandes pruebas controladas y aleatorias
que se encuentran en progreso (véase Sección II, Capítulo 8).
Asimismo, consideraron desafortunado encontrarse discutien-
do resultados de pruebas no controladas y no aleatorias más
de tres décadas después de haberse introducido los corticos-
teroides en la práctica clínica. Y, por último, con respecto al
comentario de Thorp sobre la disminución de la HIV en los úl-
timos años y la falta de datos recientes, reconocieron que todos
los investigadores necesitan analizar los resultados de pruebas
controladas y aleatorias en su contexto clínico y no caer en la
tentación de incluirlos todos en un metaanálisis que ignora los
cambios clínicos ocurridos con el pasar del tiempo.
RESUMEN
Después de tres y media décadas de la aparición de los corti-
costeroides, continúan algunas controversias, como las men-
cionadas en este capítulo con respecto a su eficacia sobre
la hemorragia intraventricular severa, basamento de conclu-
siones en datos de hace más de dos décadas atrás y efectos
a largo plazo de cursos múltiples de corticosteroides en el
crecimiento y desarrollo neurológico. Actualmente no hay
evidencia cierta disponible que confirme o niegue los efectos
a largo plazo de múltiples cursos sobre el crecimiento y de-
sarrollo neurológico (Figuras 1 y 2). Para Bloom y Leveno13
Figura 1 En fecha reciente ha continuado la
controversia sobre los efectos adversos neu­
rológicos a largo plazo de cursos múltiples
de corticosteroides, como en la conducta,
crecimiento cerebral, circunferencia cefáli­
ca, inteligencia y parálisis cerebral.
106 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
«es irónico, si no absolutamente decepcionante, que a más
de 30 años de la introducción de los corticosteroides, mu-
chas preguntas sobre su eficacia y seguridad permanezcan
sin respuesta». Como se ha mencionado en otros capítulos,
se espera por los resultados de las grandes investigaciones
controladas y aleatorias para aclarar estos aspectos. Mientras
tanto, citando a la Dra. Debra Ann Guinn,2 «la controversia
continúa». O como dice el Dr. Ronald Wapner:14 «Conti-
nuamos aprendiendo».
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Figura 2 Otros efectos a largo plazo de los
cursos múltiples de corticosteroides que han
permanecido controversiales: sobre la apti­
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peso al nacer.
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Uso clínico
Carlos Briceño-Pérez
Seis honrados servidores me enseñaron cuanto sé.
sus nombres son qué, quién, cómo, cuándo, dónde y por qué
Rudyard Kipling
A lo largo de los Capítulos 2-8 se ha descrito suficiente evi-
dencia de nivel I que demuestra de manera inequívoca los
beneficios del uso de corticosteroides para la aceleración de
la maduración pulmonar fetal, y justifica su utilización al me-
nos con un solo curso de tratamiento, ya que, como se revisó
en los Capítulos 8-12, los beneficios y riesgos a largo plazo
de los cursos repetidos todavía no están claros, por lo que
actualmente no están indicados, salvo que sea en pruebas de
investigación. En este capítulo se revisarán los aspectos prin-
cipales de su uso clínico para maduración pulmonar fetal.
SELECCIÓN DEL TIPO DE CORTICOSTEROIDE
La eficacia de los diferentes corticosteroides está determi-
nada por su relativa potencia glucocorticoide intrínseca, la
transferencia de la madre al feto y la tasa de aclaramiento de
la circulación.1,2 Los dos corticosteroides recomendados por las
conferencias de consenso de 19943 y 20004 son la combinación
de fosfato y acetato de betametasona y el fosfato de dexame-
tasona (Cuadro 1). La selección de estos dos corticosteroides
se ha basado en las siguientes condiciones: 1) han sido los
más investigados, 2) poseen similar actividad biológica, 3)
tienen alta afinidad por el receptor, 4) cruzan rápidamente
la placenta, 5) no tienen actividad mineralocorticoide, 6) su
efecto inmunosupresor es débil y 7) la duración de su acción
es mayor que la del cortisol y la metilprednisolona.1 Estas
consideraciones predicen una eficacia clínica similar con
ambos productos. Betametasona fue el producto selecciona-
do por Liggins y Howie5 en 1969 para realizar su prueba
clínica, debido a que atraviesa la placenta más rápidamente
que cortisol, prednisona y prednisolona, por lo que maximiza
el efecto fetal con menor exposición materna. Por su parte,
la dexametasona fue el corticosteroide usado en el Estudio
13
Capítulo
Colaborativo Americano6 de EE.UU. y ha sido el producto
más utilizado en Reino Unido en los últimos 25 años. Según
Elimian y col.,7 actualmente la escogencia del tipo de corti-
costeroide se basa en la facilidad de administración, costo,
disponibilidad y resultados de estudios observacionales con-
flictivos.
Sin embargo, aunque betametasona y dexametasona di-
fieren sólo en un grupo metilo, su farmacocinética es diferen-
te. Betametasona tiene una vida media más larga que dexa-
metasona debido a menor aclaramiento y mayor volumen de
distribución. Mientras que la biodisponibilidad de los dos
compuestos es similar, sus perfiles metabólicos y su potencial
de producir metabolitos tóxicos pueden diferir ampliamen-
te. Por ejemplo, los sulfitos de la dexametasona pueden ser
neurotóxicos, mitigando cualquier efecto beneficioso neu-
roprotector.8 Bonnano y col.9 sugieren que es probable que
alguna variación sutil en la estructura química pueda afectar
su función.
Dada esta cinética, la betametasona parece tener algunas
ventajas:
1. La dexametasona tiene más valores pico y variaciones
más significativas en los niveles circulantes.1,2
2. La supresión adrenal en los neonatos a las 72 horas lue-
go de administrar betametasona es menor (similar a la
respuesta neonatal al estrés).1,2
107
108 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
3. Con la betametasona se obtienen concentraciones san-
guíneas fetales correspondientes al 30% de los niveles
maternos.10
4. La sal acetato puede tener una acción sostenida.10
5. En los estudios de seguimiento a largo plazo del desa-
rrollo físico e intelectual de los hijos de madres enro-
ladas en las pruebas de Liggins y Howie5 y el estudio
colaborativo,6 hay menos información sobre los niños
expuestos a dexametasona.
6. Algunas evidencias observacionales11-13 sugieren que
mientras betametasona no tiene o reduce el riesgo de
leucomalacia quística periventricular, el tratamiento re-
petido con dexametasona lo incrementa (el mecanismo
que explica esta diferencia no está bien claro).
7. Un estudio observacional14 en humanos encontró que
niños que recibieron dexametasona durante el embarazo
tenían menos peso al nacer.
8. Evidencia experimental en animales15,16 demostró que
el sulfito, un preservativo contenido en algunas presen-
taciones comerciales que contienen dexametasona para
uso endovenoso, puede ser neurotóxico.
9. Al hacer el análisis de regresión logística multivariada, en
un estudio de cohorte17 del Instituto Nacional de Salud
de EE.UU. (NIH, por sus siglas en inglés), en 3.600 neo-
natos con muy bajo peso al nacer (401-1.500 g); en 2006,
se demostró que el riesgo de muerte neonatal fue más
bajo con betametasona que con dexametasona (RR 0,44
para betametasona y 0,73 para dexametasona; P <0,05).
10. Otra prueba observacional18 en humanos en 2005 de-
mostró disminución significante en la impedancia de la
Cuadro 1 Estructura química de betametaso­
na y dexametasona, corticosteroides selec­
cio­nados por las Conferencias de Con­
senso del Instituto Nacional de Salud de
Es­tados Unidos de 1994 y 2000, para
ma­­duración pulmonar fetal.
arteria cerebral media fetal luego de 72 horas de admi-
nistración antenatal de dexametasona, efectos que no se
presentaron con betametasona.
11. Un estudio de Jobe y Soll10 de abril de 2004 utilizó las
18 pruebas controladas y aleatorias del metaanálisis de
Crowley19 de 1994 para comparar betametasona y dexa-
metasona, y con excepción de infección materna (RR
1,32; IC 95% 0,92-1,92 y RR 1,17; IC 95% 0,85-1,60;
betametasona y dexametasona, respectivamente), todos
los resultados favorecieron a la betametasona: síndrome
de dificultad respiratoria (RR 0,57; IC 95% 0,46-0,69
y RR 0,70; IC 95% 0,60-0,83), hemorragia intraventri-
cular (RR 0,27; IC 95% 0,12-0,57 y RR 0,60; IC 95%
0,43-0,83), infección fetal o neonatal (RR 0,72; IC 95%
0,44-1,19 y RR 0,99; IC 95% 0,62-1,57), mortalidad
neonatal (RR 0,47; IC 95% 0,35-0,62 y RR 0,84; IC
95% 0,59-1,18) y muerte fetal (RR 0,80; IC 95% 0,54-
1,19 y RR 0,95; IC 95% 0,40-1,60). Por ello, estos au-
tores9 consideraron a la betametasona como la droga de
elección, ya que disminuye las tres principales morbili-
dades y la mortalidad neonatal, mientras que la dexame-
tasona no reduce la mortalidad neonatal.
Por su parte, Wapner20 considera que aunque ambas
drogas son comparables in vitro, pueden tener diferencias
clínicas, ya que la maduración pulmonar requiere muchos
eventos (síntesis de proteínas, inducción enzimática y cam-
bios estructurales) y no es sorprendente que ocurran efectos
variables con diferentes drogas. Cree probable que los genes
regulados por los corticosteroides, que son expresados en el
medio ambiente de desarrollo tisular, pueden ser afectados

de manera diferente por variaciones sutiles en la estructura
de las drogas. Entre otras, pueden ocurrir variaciones en la
afinidad por los receptores, corregulación subsecuente del
factor de transcripción y eventos postranscripcionales espe-
cíficos.
Debido a las diferencias mencionadas antes, en la farma-
cocinética de betametasona y dexametasona, y a los trabajos
ya descritos11-13 sobre la reducción del riesgo de leucomalacia
quística periventricular con betametasona (y no con dexa-
metasona), el Comité Científico del Consejo Consultivo del
Colegio Real de Obstetras y Ginecólogos (RCOG, por sus
siglas en inglés) de Reino Unido21,22 recomienda la escogen-
cia de betametasona como corticosteroide para facilitar la
maduración pulmonar fetal. En la patogénesis de la leuco-
malacia quística periventricular intervendrían fenómenos
inflamatorios y vasculares: la secuencia de isquemia y reper-
cusión vascular activarían la microglia, la cual liberaría factor
de necrosis tumoral α, interleuquina 1 e interleuquina 6, e
induciría astocitosis. Estos efectos pueden ser bloqueados
por corticosteroides, lo cual puede explicar el mecanismo de
acción de la betametasona.8
Por otra parte, de acuerdo con un estudio de cohorte de
Le Flore y col.,23 en el año 2002, la exposición posnatal a
dexametasona (no la antenatal) de neonatos de peso extre-
madamente bajo al nacer se asoció con peores resultados en
el desarrollo neurológico. Le Flore y col.,23 de Dallas, Texas,
EE.UU., estudiaron 173 neonatos de peso extremadamen-
te bajo al nacer (<1.000 g) y los asignaron a cuatro grupos:
no expuestos a dexametasona (grupo 1), exposición prenatal
para maduración pulmonar (grupo 2), exposición posnatal
por enfermedad pulmonar crónica (grupo 3) y exposición
pre y posnatal (grupo 4). Fueron vigilados por ultrasonido
al momento del alta y con exámenes de desarrollo neuroló-
gico (escalas de Bayley de desarrollo infantil) a los 18 y 22
meses. Encontraron que los estudios de ultrasonido craneal
y las pruebas de desarrollo neurológico fueron menores en
los grupos 3 y 4, que en los grupos 1 y 2, por lo que lo con-
sideraron asociado a la exposición posnatal a dexametasona
y no a la exposición prenatal. Estos datos apoyaron lo esta-
blecido en el año 2002 también, por el Comité de Fetos y
Recién Nacidos de la Asociación Canadiense de Pediatría y
el Comité de Fetos y Recién Nacidos de la Asociación Ame-
ricana de Pediatría, quienes no recomiendan el uso posnatal
temprano con dexametasona para prevenir o tratar la enfer-
medad pulmonar crónica de recién nacido prematuro (véase
Sección II, Capítulo 10).
Sin embargo, este estudio,23 al igual que otros dos,17,24 no
han reportado diferencias en la incidencia de leucomalacia
periventricular entre neonatos expuestos a betametasona o
dexametasona. En el primero de ellos, en el año 2004, Bar-
Lev y col.24 de Tel Aviv, Israel, en una prueba retrospectiva
de cohorte, compararon 550 neonatos que pesaron ≤1.750
g al nacer y habían estado expuestos a tratamiento prenatal
con betametasona o dexametasona. Comparando hallazgos
clínicos y ultrasonográficos como síndrome de dificultad
respiratoria (SDR), enterocolitis necrosante, retinopatía
Capítulo 13: Uso clínico 109
de la prematuridad, displasia broncopulmonar, hemorragia
intraventricular y leucomalacia periventricular, no encon-
traron diferencias significantes en los dos grupos, en estos
resultados a corto término examinados, a pesar que el gru-
po expuesto a dexametasona recibió un número significante
mayor de cursos que el de betametasona (2,6 ± 1,6 y 1,85 ± 1,
respectivamente; P <0,001). En otra prueba reportada en el
año 2006, Lee y col.,17 de la Red de Investigación Neonatal
y Desarrollo Humano, del Instituto Nacional de Salud In-
fantil, de EE.UU., hicieron otro estudio de cohorte en 3.600
neonatos de muy bajo peso al nacer (401-1.500 g) expuestos
a tratamiento prenatal con betametasona o dexametasona.
Aunque los grupos tratados con corticosteroides tuvieron
menos complicaciones y muertes que el grupo control no tra-
tado, no encontraron diferencias significantes en los grupos
tratados con ambos corticosteroides en la incidencia total de
hemorragia intraventricular (24,4% y 24,8% para betameta-
sona y dexametasona, respectivamente), hemorragia intra-
ventricular severa (10,3% y 8,8%), retinopatía de la prema-
turidad severa (9,9% y 10,7%) y leucomalacia periventricular
(3,5% y 2,9%). El grupo tratado con betametasona redujo
más el riesgo de muerte neonatal que el de dexametasona
(7,4% y 7,9%, respectivamente; P <0,05). Cuando hicieron
el análisis de regresión logístico multivariado, la mortalidad
neonatal fue significantemente más baja con betametasona
que con dexametasona (RR 0,44 para betametasona y 0,73
para dexametasona; P <0,05), y hubo más tendencia a he-
morragia intraventricular y retinopatía de la prematuridad
severa con dexametasona que con betametasona. Por ello, los
autores consideraron que si hay la oportunidad de escoger,
el mejor manejo es exponer los neonatos de muy bajo peso
a betametasona, en lugar de dexametasona, y recomendaron
realizar una prueba controlada y aleatoria para comparar los
efectos de betametasona y dexametasona.
Por su parte, recientemente una prueba doble ciego,
controlada y aleatoria (Estudio BETACODE),7 comparó
la efectividad de betametasona y dexametasona para redu-
cir la morbilidad y mortalidad perinatal en prematuros, y
concluyó que ambos corticosteroides son comparables en la
disminución de la mayoría de las complicaciones neonatales
mayores y la muerte neonatal; no obstante, dexametasona
parece ser más efectiva que betametasona en la reducción de
hemorragia intraventricular: en julio de 2007, Elimian y col.7
de Nueva York y Oklahoma, EE.UU., reportaron el estudio
BETACODE donde enrolaron 299 mujeres con embarazos
entre 24-33,6 semanas y riesgo de parto pretérmino, y las
asignaron al azar para recibir betametasona o dexametasona.
No encontraron diferencias significantes en los neonatos de
los dos grupos en la incidencia de síndrome de dificultad
respiratoria (40,5% y 44,4%, para betametasona y dexame-
tasona, respectivamente; P =0,53), enterocolitis necrosante
(0% y 1,1%; P =0,25), retinopatía de la prematuridad (15,5%
y 14,6%; P =0,92), persistencia de conducto arterioso (6,7%
y 7,9%; P =0,81), sepsis neonatal (8,9% y 10,1%; P =0,83),
displasia broncopulmonar (15,0% y 10,1%; P =0,22), nece-
sidad de vasopresores (7,8% y 3,4%; P =0,07) y mortalidad
110 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
neonatal (2,8% y 3,4%; P =0,98). Comparado con el grupo
de neonatos expuestos a betametasona, el grupo expuesto a
dexametasona tuvo una incidencia significativamente menor
de hemorragia intraventricular (5,7% y 17,0% para dexame-
tasona y betametasona, respectivamente; RR 2,97; IC 95%
1,22-7,24; P =0,02) y de cualquier lesión cerebral (6,7% y
18,0%; RR 2,7; IC 95% 1,18-6,19; P =0,02).
Aunque las evidencias actuales indican que la betame-
tasona parece ser más beneficiosa y tiene menos efectos ad-
versos que la dexametasona, hoy en día no está claro cuál es
mejor y se ha recomendado usar ambas. No se han realizado
grandes pruebas controladas y aleatorias para dilucidar este
aspecto. Como se mencionó antes, actualmente la selección
del tipo de corticosteroide se basa en la facilidad de admi-
nistración, costo, disponibilidad y resultados de los estudios
existentes (la mayoría observacionales).
Los otros corticosteroides que han sido utilizados para
maduración pulmonar son la hidrocortisona (cortisol) y la
metilprednisolona (Cuadro 2). La hidrocortisona tiene una
farmacocinética más rápida que betametasona y dexameta-
sona: su vida media plasmática es relativamente corta (~2
horas), es aclarada en 8 horas y la duración de la actividad
glucocorticoide plasmática es de sólo 32 horas, por lo que se
prefieren betametasona y dexametasona.1 Para superar estos
inconvenientes, en los primeros estudios con hidrocortiso-
na, se usaron altas dosis (500-1.000 mg cada 6-12 horas),
las cuales fueron objetadas por las siguientes razones: 1) la
actividad máxima de los corticosteroides no unidos, en los
niños expuestos a estas dosis, es 8-18 veces mayor que la de la
exposición a las dosis habituales de betametasona, 2) no hay
evidencia que mayores dosis de hidrocortisona incrementen
la eficacia en la prevención del SDR, 3) tales dosis no son ne-
cesarias para los efectos mediados por los receptores y 4) las
dosis altas aumentan la probabilidad de efectos adversos por
mecanismos no mediados por receptores.1 Por otra parte, en
el año 2001, Moore y Martin25 de la Universidad de Jackson,
Mississippi, EE.UU., revisaron la literatura existente en el
sistema Medline entre 1966-2001, buscando las alternativas
a betametasona y dexametasona, utilizadas para maduración
pulmonar, y sólo consiguieron 8 pruebas que reunieran los
criterios de inclusión. Estos autores creyeron que había muy
poca información sobre las opciones a estas dos drogas, y que
cuando no se disponía de ellas, la hidrocortisona a dosis de 2
g (4 dosis de 500 mg, c/12 h) podía ser la alternativa. Pero en
contraposición a esto, Jobe y Soll10 manifestaron que, además
que la hidrocortisona no es recomendada por las conferencias
de consenso de 19943 y 2000,4 su uso no es recomendable
por lo siguiente: 1) se necesitan dosis muy grandes, ya que la
enzima placentaria 17-β-hidroxicorticosteroide convierte el
cortisol (hidrocortisona) en su metabolito inactivo cortiso-
na, 2) en fetos de ovejas expuestos a hidrocortisona no se ha
podido inducir la maduración pulmonar26 y 3) la experiencia
clínica en humanos con hidrocortisona es muy limitada y no
hay suficiente información de su eficacia y seguridad para
usarla como tratamiento prenatal.
Con relación a la metilprednesolona, los estudios de eva-
luación no han demostrado su efectividad en la reducción
del SDR.1 Las dosis usadas en esos estudios fueron de 125
mg dados en un intervalo de 24 horas, la cual produce un
pico muy alto de actividad corticosteroide (~20 veces la de
la betametasona) con un aclaramiento muy rápido (media
vida ~1 hora). Con este régimen los fetos tratados no reciben
Cuadro 2 Hidrocortisona y metilprednisolo­
na no son recomendados para maduración
pulmonar fetal por las Conferencias de
Consenso del Instituto Nacional de Salud
de Estados Unidos de 1994 y 2000.

una elevación sostenida de corticosteroide, necesaria para la
inducción de proteínas y, además, son transitoriamente ex-
puestos a los peligros potenciales de los altos niveles de me-
tilprednisolona.1
Por su parte, en cuanto a la selección del corticosteroide,
Wapner20 resumió las afirmaciones de Jobe y Soll así: 1) si
se dispone de betametasona y dexametasona, es preferible
usar betametasona, 2) si no se dispone de betametasona, la
sustitución por dexametasona es razonable, basado en su ex-
celente relación riesgo/beneficio y 3) la hidrocortisona, aun
en altas dosis, no es apropiada ni efectiva. Sin embargo, Jobe
y Soll10 afirmaron que estos aspectos deben ser aclarados por
las grandes pruebas controladas y aleatorias. Para finalizar,
entre la evidencia analizada por la conferencia de consenso
del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. de 1994,2 Ballard
y Ballard1 recomendaron que las situaciones clínicas en que
sea necesario escoger un corticosteroide para maduración
pulmonar se deben determinar por los siguientes factores:
1) costo, 2) disponibilidad y 3) consideración del número de
inyecciones maternas.
SALES
Las sales seleccionadas para los estudios originales con be-
tametasona5 (véase Sección II, Capítulo 2) y dexametasona6
(véase Sección II, Capítulo 3) fueron la combinación de fos-
fato y acetato de betametasona y el fosfato de dexametasona,
respectivamente. Estas mismas sales fueron las recomenda-
das por las conferencias de consenso de 19943 y 2000,4 y son
las comúnmente usadas en EE.UU.27, 28 En cuanto a beta-
metasona, la única formulación existente en EE.UU. es la
combinación fosfato/acetato, debido a que el fosfato aparece
en el libro anaranjado de la Administración de Alimentos y
Drogas (Food and Drug Administration o FDA) en la sec-
ción «descontinuados», debido a que el Laboratorio Sche-
ring Plough descontinuó la manufactura de este producto
en mayo de 2002.27 En Europa, según Schwab y col.,28 se
usa tanto fosfato como la combinación fosfato/acetato, con
predominio por el fosfato.
Estudios en animales
En cuanto a las sales de la betametasona, algunos estudios en
animales sobre farmacocinética de fosfato y fosfato/acetato
de betametasona27,28 han demostrado que la conversión de
estas sales al corticosteroide activo es muy rápida, pero la
rata de liberación de betametasona de las dos sales es contro-
lada por sus propiedades físico-químicas. Después de la in-
yección intramuscular de fosfato y acetato, la solubilización
es un proceso más lento que los de absorción, distribución,
metabolismo y excreción. El fosfato, altamente ionizado, es
más soluble, mientras que el acetato es altamente hidrofóbi-
co y su solubilidad acuosa es más lenta.27 De estos hallazgos
sobre la distribución rápida del fosfato y lenta de la mezcla
fosfato/acetato pueden desprenderse algunos hecho clínicos
Capítulo 13: Uso clínico 111
como: 1) la posibilidad de atribuirle al fosfato la responsabi-
lidad de los efectos a corto plazo y al acetato la de los eventos
a largo plazo, 2) que la mujer embarazada que recibe 12 mg
de fosfato de betametasona de acción rápida, comparadas
con las que reciben 12 mg de fosfato/acetato de acción len-
ta, estarían recibiendo cuando menos el doble de la exposi-
ción a betametasona, es decir, dosis supramáximas, 3) estas
dosis serían las responsables de los efectos cardiovasculares
fetales, 4) la persistencia del acetato después de 120 horas
expondría a la madre a niveles de betametasona tres veces
mayores que el feto, considerando desafortunado exponer a
la embarazada a niveles de esteroide sin beneficio para ella,
y que probablemente le ocasione efectos adversos (como in-
fecciones por inmunosupresión), 5) por su parte, esta baja
biodisponibilidad de la combinación fosfato/acetato permite
una menor exposición del feto a la betametasona y 6) por
todo lo anterior, recomiendan estudios de riesgo-beneficio
con el fin de encontrar una dosis de corticosteroide efectiva,
con mínimos efectos adversos. Sin embargo, aunque la oveja
se considera el modelo animal para estudios de maduración
pulmonar, la extrapolación de estos resultados a los humanos
debe ser considerada con especial cuidado. A continuación
se presentan estos trabajos.
En una primera prueba publicada en el año 2005, el gru-
po multicéntrico de Santami y col.,27 de EE.UU., estudió
la farmacocinética del fosfato y de la combinación fosfato/
acetato de betametasona en ovejas no embarazadas, caracte-
rizándolas a las 24 horas y 5 días, respectivamente. Ambas
formulaciones produjeron una concentración pico de cerca
de 180 ng/ml a 1-1,5 horas, que refleja la liberación rápida
del fosfato. Mientras el perfil del fosfato apareció semejante
a la tradicional función de Bateman con una vida media ter-
minal de 4 horas, el fosfato/acetato produjo una declinación
biexponencial con una vida media terminal superficial de 14
horas. La biodisponibilidad del acetato fue sólo el 62% de la
del fosfato, lo cual no fue sorprendente ya que los compues-
tos altamente lipofílicos producen absorción bifásica con
una segunda fase lenta difícil de capturar, dando la sensa-
ción de biodisponibilidad incompleta. Los autores señalan
que esta segunda fase lenta del acetato puede producir el
«efecto de colgarse arriba», que le permiten a la droga nive-
les probablemente no útiles terapéuticamente, que pueden
originar efectos no deseados. También mencionan la posi-
bilidad que parte de la droga persista después de 120 horas
con una tercera fase de liberación. Debido a que la madre
sirve como liberación y reservorio del corticosteroide y es
expuesta a niveles de betametasona tres veces mayores que
el feto, consideran desafortunada la práctica de exponer a la
embarazada a niveles de esteroide sin beneficio terapéutico
para ella, y que probablemente le ocasione efectos adversos.
Terminan recomendando reevaluar el uso de la formulación
fosfato/acetato durante el embarazo.
En septiembre de 2006, Schwab y col.,28 del mismo gru-
po multicéntrico de EE.UU., plantearon que la exposición
fetal durante períodos críticos, a concentraciones inapropia-
das de corticosteroides, han mostrado efectos adversos en
112 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
los sistemas nervioso central y cardiovascular. Ellos repor-
taron una prueba donde, en ovejas embarazadas, estudiaron
la farmacocinética y los efectos cardiovasculares de dos dosis
de fosfato de betametasona (equivalentes a 8 y 12 mg de
betametasona administrados a mujeres de 70 kg embaraza-
das) y de la combinación de 50% fosfato y 50% acetato de
betametasona, inyectados intramuscular. La concentración
plasmática materna de betametasona alcanzó el pico a los
15 minutos de la inyección, independientemente de la sal
de betametasona, con una vida media de 2,75-3,04 horas y
disminuyó por debajo del límite de detección del ensayo a las
8 y 12 horas para fosfato y fosfato/acetato, respectivamente.
Las concentraciones de fosfato/acetato fueron 47%-55% de
las de fosfato. La concentración plasmática fetal de betame-
tasona para fosfato y fosfato/acetato fue detectada a 1 hora
alcanzó el pico a las 3 horas, disminuyó por debajo del límite
de detección del ensayo a las 8 horas y la vida media no
pudo ser calculada. Las concentraciones de fosfato/acetato
fueron 46%-58% de las de fosfato. En los tres grupos no
hubo diferencias en los niveles basales de la presión sanguí-
nea arterial fetal, pero hubo un marcado incremento a las
3 horas y permaneció elevada por 18 horas (P <0,05). La
comparación farmacocinética mostró que la formulación de
depósito fosfato/acetato de betametasona libera primero el
fosfato de acción rápida y muy poco del acetato de acción
lenta. Estos datos pueden indicar que la mujer embarazada
que recibe 12 mg de fosfato de acción rápida de betameta-
sona, comparadas con las que reciben 12 mg de fosfato/ace-
tato de acción lenta, estarían recibiendo cuando menos el
doble de la exposición a betametasona. La liberación de be-
tametasona ocurre por varios días, a extremadamente bajas
concentraciones, después de la administración del acetato.
Estas bajas concentraciones pueden tener implicaciones pa-
ra la salud materna, ya que parece haber mayor incidencia de
infecciones debido a la supresión del sistema inmune por el
acetato. Pero esta baja biodisponibilidad de la combinación
fosfato/acetato se permite una menor exposición del feto a la
betametasona. El retardo en la aparición de la betametasona
en la circulación fetal puede ser debida a mayor metabolismo
de betametasona en la placenta y a la remoción de esteroi-
des por transportadores placentarios que protegen al feto,
removiendo los compuestos tóxicos endógenos, como el caso
de la glicoproteína P. La respuesta de la presión arterial fetal
fue mucho más prolongada que la curva de desaparición de
betametasona, sugiriendo que el efecto biológico duró más
que la exposición a betametasona. Para los autores, estos re-
sultados muestran que las dosis de 8 ó 12 mg de fosfato de
betametasona diarios o 12 mg de fosfato/acetato diarios son
supramáximas con respecto a los efectos cardiovasculares.
Señalan que la posibilidad de disminuir la dosis depende de
los efectos benéficos multisistémicos de la terapia corticos-
teroide y que se necesitan estudios de dosis respuesta para
considerar los potenciales efectos benéficos (como mejoría
de la función pulmonar y disminución de leucomalacia pe-
riventricular) o adversos (sobre el sistema cardiovascular y el
nervioso central).
Con relación al fosfato de dexametasona, en dos estudios
en animales, se ha relacionado con efectos cardiovascula-
res, conductales, metabólicos y endocrinos (véase Sección
II, Capítulo 9). En 1999, Bennett y col.29 compararon los
efectos cardiovasculares, conductales, metabólicos y endo-
crinos de la inyección materna de 12 mg de dexametasona.
Durante las primeras 12 horas posteriores hubo caída de la
variación a corto término de la frecuencia cardiaca, caída de
la frecuencia cardiaca, caída transitoria de los movimientos
respiratorios y aumento en la presión arterial. En las siguien-
tes 12 horas hubo un incremento significante en la variación
a corto término de la frecuencia cardiaca (P <0,001) e incre-
mento de la variación de frecuencia cardiaca, y la presión ar-
terial y los movimientos respiratorios regresaron a lo normal.
La dexametasona también causó una caída significante en la
presión de oxígeno (P <0,005) durante la mayoría de las 24
horas que duró el estudio, y que fue mayor 1 hora posinyec-
ción; aunque no estuvo en niveles hipóxicos para fetos nor-
móxicos, surgen dudas sobre el potencial impacto de la dexa-
metasona en fetos hipóxicos. En otra prueba de 1997, Derks
y col.30 también investigaron los efectos cardiovasculares,
endocrinos y conductales de dexametasona, betametasona
y solución salina, en ovejas, durante 48 horas, encontrando
que dexametasona y betametasona incrementaron la presión
arterial y disminuyeron los movimientos respiratorios feta-
les, y que la hipertensión inducida por la betametasona se
asoció con incremento en la resistencia vascular femoral.
DOSIS
La recomendación de las conferencias de consenso de 19943
y 20004 para betametasona (Cuadro 3) es de 2 dosis 12 mg
diarios por 2 días, con 24 horas de separación (total 24 mg).
Este es el mismo esquema original establecido por Liggins
y Howie5 en su trabajo entre 1969-1972, cuya estrategia era
conseguir niveles de corticosteroides en el rango fisiológico y
lograr su unión a la mayoría de los receptores. Para dexameta-
sona (Cuadro 3), las conferencias de consenso de 19943 y 20004
recomendaron 4 dosis de 6 mg intramuscular cada 12 horas
(total 24 mg), ligeramente mayor que la utilizada en el estudio
colaborativo de 19816: 4 dosis de 5 mg intramuscular cada 12
horas (total 20 mg). Estos dos esquemas también son conoci-
dos como cursos simples o únicos de tratamiento con betametaso-
na o dexametasona. Entre estos dos regímenes recomendados
de betametasona y dexametasona, sólo hay diferencias meno-
res en los niveles circulantes de actividad corticosteroide en el
feto tratado, con niveles pico más bajos para dexametasona,
pero con algo más de tiempo de actividad elevado.1
En relación con las dosis de 24 mg de betametasona y dexa-
metasona, Jobe y Soll10 consideraron que no han sido cues-
tionadas, y si bien Murphy y col.31 han sugerido dosis más
altas en embarazos múltiples, ya 24 mg es relativamente alta
y no hay evidencia experimental para soportar dosis mayo-
res. Howie y Liggins32 no encontraron incremento de los
beneficios con la administración del doble de la dosis de be-

tametasona (2 dosis de 24 mg con 24 de separación). Por
lo tanto, el régimen escogido por Liggins y Howie4 en su
estudio clínico inicial parece ser óptimo en cuanto a eficacia.
Esta dosis es sólo el 1%-10% de la usada en la mayoría de los
estudios en animales que han encontrado efectos adversos
en el crecimiento y la función neurológica y es consistente
con los hallazgos que no hay efectos reconocidos a corto o
largo plazo de la terapia prenatal sobre el neonato.1 Aun-
que, como se mencionó atrás con relación a las sales, algunos
estudios de farmacocinética animales27,28 sugieren probable
exposición a dosis supramáximas de betametasona, por lo
que recomiendan revisar las dosis.
Con respecto a las 2 dosis de betametasona y las 4 de dexa-
metasona, Jobe y Soll10 manifiestan que no han sido estu-
diadas, e investigaciones en ovejas33,34 demostraron que una
sola dosis de betametasona induce la maduración pulmonar
y mejora el funcionalismo cardiovascular y la función renal.
Ellos propusieron que la actual dosis de 24 mg puede ser
reducida al 25% y que una sola dosis de 6 mg de fosfato de
betametasona puede ser efectiva y menos tóxica, pero necesi-
ta ser confirmada por estudios controlados y aleatorios. En
base a estos hallazgos en ovejas y a un reporte de Simchem
y col.35 de un pequeño número de fetos con restricción del
crecimiento intrauterino (RCIU) que en lugar de responder
a betametasona con disminución de la resistencia vascular,
la incrementaron, Resnik36 en un editorial del American
Journal of Obstetrics and Gynecology de febrero de 2004,
también opinó que es tiempo apropiado de reevaluar la do-
sis de betametasona. Con relación a esto, en mayo de 2006,
Bruschettini y col.37 publicaron un estudio interesante don-
Capítulo 13: Uso clínico 113
Cuadro 3 Dosis y esquemas de betameta­
sona y dexametasona recomendados para
maduración pulmonar fetal por las Confe­
rencias de Consenso del Instituto Nacional
de Salud de Estados Unidos de 1994 y
2000.
de investigaron los efectos de un solo curso antenatal de be-
tametasona sobre el desarrollo neonatal somático y cerebral
en ratas. Ellos, al día 20 de embarazo, inyectaron tres grupos
de ratas con 170 µg kg -1 de betametasona («dosis clínica
equivalente» a 2 dosis 12 mg diarios por 2 días), la mitad
de esta dosis o placebo. Los cachorros fueron analizados a
los días 1, 2 y 20 después del nacimiento y encontraron que
comparada con la media dosis, la «dosis clínica equivalente»
indujo una disminución significante, de las medidas somáti-
cas en ambos géneros: peso (P <0,01), diámetro cefálico (P
<0,083) y longitud corona-rabadilla (P <0,41). Esta «dosis
clínica equivalente» también produjo una disminución en el
peso tanto del cerebelo (-11,2%, P <0,01) como del hipo-
campo (-5,4%, P <0,41). La proliferación celular en la fase
P1 fue afectada por la «dosis clínica equivalente» sólo en la
zona subventricular del cerebro en ambos géneros y en el
hipocampo en los machos. Con sus resultados, estos investi-
gadores demostraron por primera vez que una dosis más baja
(equivalente a 6 mg de betametasona) induce menores efec-
tos y menos severos, en el crecimiento somático y no afecta
la proliferación celular en el cerebro. Por ello, sugirieron que
la disminución de la dosis prenatal de betametasona (una
vez demostrado su efecto sobre la maduración pulmonar)
puede ser efectiva en la reducción de efectos adversos rela-
cionados, y recomendaron realizar pruebas clínicas aleatorias
con regímenes de bajas dosis.
Un estudio retrospectivo de Haas y col.38 evaluó el in-
tervalo de administración de betametasona en 909 embarazos
<36 semanas, divididos en tres grupos: los que no recibieron
betametasona, los que recibieron 2 dosis con intervalo de
114 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
12 horas y los que recibieron 2 dosis con intervalo de 24
horas. No encontraron diferencias significantes entre los dos
intervalos de administración de betametasona en la mayoría
de resultados analizados, por lo que el intervalo de 12 horas
fue considerado como alternativa para la administración de
betametasona.
VÍA DE ADMINISTRACIÓN
La vía utilizada tradicionalmente hace más de 30 años en las
pruebas de investigación y recomendada por las conferencias
de consenso de 19943 y 20004 es la intramuscular (Cuadro
4). Con respecto a la vía endovenosa se ha argumentado que
expondría, tanto a la madre como al feto, a mayores concen-
traciones iniciales de glucocorticosteroides que la inyección
intramuscular, lo que ocasiona mayor riesgo de respuestas ad-
versas agudas.1 Dos estudios en animales y uno en humanos
han sugerido la inyección fetal de betametasona guiada por ul-
trasonido, pero dos grupos de investigadores destacan sus in-
convenientes y riesgos. Un estudio en humanos ha comparado
la administración de dexametasona por vía oral e intramuscular.
Estudios en animales
En mayo de 1999, el grupo australiano de Newnham y col.39
publicó una prueba donde compararon 22 ovejas embara-
zadas que recibieron cursos múltiples (3) de betametasona
mediante inyección fetal intramuscular, con 21 animales que
recibieron un solo curso y con 12 controles que recibieron
solución salina. La inyección fetal directa no afectó el peso al
nacer, la relación peso placentario/peso al nacer y los pesos de
órganos mayores con excepción del hígado. Concluyeron que
la administración de cursos múltiples de betametasona direc-
tamente a la oveja no produjo los efectos de restricción del
crecimiento inducidos por la inyección materna y no afectó
la relación peso placentario/peso al nacer. En otro estudio de
este grupo australiano, en diciembre de 2003, Moss y col.40
reportaron un trabajo en ovejas a las que les implantaron ca-
téteres vasculares materno y fetal a los 96 días de embarazo,
y a los 103 días les inyectaron betametasona intramuscular
(0,5 mg/kg peso corporal) a 5 ovejas y a 5 fetos (guiada por
ultrasonido). La inyección fetal causó un pico mayor de be-
tametasona (341,2 + 23,7 nmol/L) que la materna (37,6 +
3,7 nmol/L; P < 0,001), y mayor exposición acumulativa a
betametasona. La vida media de la betametasona en la circu-
lación fetal fue más corta después de la inyección fetal (1,1 +
0,3 horas) que de la materna (8,5 + 2,0 horas; P = 0,006). Los
autores plantearon que la duración de la exposición materna
y fetal a betametasona puede ser minimizada por la inyección
fetal directa, que en la oveja provoca maduración pulmonar,
sin efectos adversos directos sobre el crecimiento fetal.
Estudios en humanos
En 1999, Ljubić y col.41 presentaron un estudio donde hi-
cieron inyección intramuscular glútea directa guiada por ul-
trasonido, de 4 mg de dexametasona, en 6 fetos, 48 horas
antes del parto de embarazos pretérmino (relación lecitina/
esfingomielina <1,5) de alto riesgo (preeclampsia, diabetes,
hemorragia intracraneal, epilepsia, hipertiroidismo). Estos
investigadores no encontraron complicaciones relacionadas
con el procedimiento. En 5 casos, los resultados indicaron
que la inyección fetal directa de corticosteroides mejoró la
Cuadro 4 La vía intramuscular es la reco­
mendada por las Conferencias de Con­
senso del Instituto Nacional de Salud de
Estados Unidos de 1994 y 2000, para
maduración pulmonar fetal.

función pulmonar posnatal. En diciembre de 2003, Szabó
y col.42 de Hungría, en una carta a los editores del Ameri-
can Journal of Obstetrics and Gynecology reportaron los datos
preliminares de un estudio retrospectivo de inyección intra-
muscular fetal de betametasona (0,5 mg/kg peso corporal) a
60 fetos entre 24-32 semanas de embarazo, complicados con
preeclampsia y RCIU. La incidencia de SDR y hemorragia
intraventricular fue 35% y 20%, respectivamente. Murieron
8 niños de peso extremadamente bajo y la supervivencia a los
28 días de nacidos fue 86,7%. Con estos datos, los autores
sugirieron que la inyección fetal intramuscular directa, entre
24-32 semanas, es un método promisorio para la prevención
del SDR en embarazos de alto riesgo.
Pero en contra de la inyección fetal de corticosteroides, en
1995 Ballard y Ballard1 expusieron que la transferencia de
corticosteroides de la madre al feto es completamente rá-
pida, con lo cual la administración directa al feto no añade
ventajas y adiciona los riesgos inherentes al procedimiento
invasivo.1 En el mismo ejemplar del American Journal of Obs-
tetrics and Gynecology en el que Szabó y col.42 publicaron su
trabajo, se produjo una réplica del grupo australiano de Jobe
y col.,43 donde si bien consideraron la inyección fetal directa
como una vía alternativa, le hicieron las siguientes objecio-
nes: 1. consideraron que este procedimiento, aún guiado por
ultrasonido, es más difícil que la inyección materna, lo cual
limita su uso, 2. el atractivo de la inyección directa es dis-
minuido por la posibilidad real que el procedimiento pueda
iniciar o exacerbar el parto pretérmino o la ruptura prematu-
ra de membranas, y 3. en su opinión el uso de la inyección fe-
tal directa debe esperar evidencia firme dentro del contexto
de pruebas controladas y aleatorias con suficiente poder para
Capítulo 13: Uso clínico 115
demostrar tanto sus beneficios como sus potenciales daños.
Por otra parte, Egerman y col.44 reportaron en 1998 una
prueba controlada y aleatoria en la que compararon la vía
oral con la intramuscular, utilizando dexametasona en 170
mujeres, con 188 fetos entre 24-33 semanas. No encontra-
ron diferencias significativas en la incidencia de síndrome
de dificultad respiratoria (34,3% y 29,8%, respectivamente),
enterocolitis necrosante y muerte neonatal. En el grupo de
vía oral, hubo significativamente más sepsis neonatal (15,9%
y 1,6%; P =0,009) y hemorragia intraventricular (15,9% y
3,4%; P =0,03). Concluyeron que la administración oral in-
crementa la morbilidad neonatal sin beneficios demostrables
y no recomendaron su uso.
EDAD DE EMBARAZO EN LA CUAL EL TRATAMIENTO
ES EFECTIVO
Los resultados de la pruebas iniciales de Liggins y Howie5
y del estudio colaborativo6 establecieron mayor efectividad
entre 30-32 semanas de embarazo. Como consecuencia en
los primeros años hubo confusiones y malas interpretaciones
para indicar esta terapia. Sin embargo, estas dudas fueron
despejadas por la publicación de la revisión sistemática de la
Dra. Patricia Crowley,45 al revisar todos los datos disponibles
en 1990, y por la conferencia de consenso del Instituto Na-
cional de Salud de EE.UU., que analizó la información en
1994; y, en consecuencia, la indicación se amplió a los emba-
razos entre 24-34 semanas (cuadro 5). Dada la baja incidencia
de SDR, hemorragia intraventricular y mortalidad neonatal,
en recién nacidos >34 semanas de embarazo, ha sido difícil
Cuadro 5 Edad de embarazo en que es
recomendada la administración de cor­
ticosteroides utilizados para maduración
pulmonar fetal, máxima acción y momento
de administración.
116 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
documentar con evidencia de primer nivel, estos efectos be-
néficos de los corticosteroides después de las 34 semanas, tal
como lo señaló Crowley.46
Sin embargo, en el año 2003, Salhad y col.47 aportaron
evidencia observacional sustancial que demuestra que los
corticosteroides reducen el SDR independientemente de la
edad de la gestación. En el año 2005, Stuchfield y col.,48 del
grupo de investigadores ASTECS (Antenatal Steroids for
Term Elective Caesarean Section) de Gales, Reino Unido,
en una prueba controlada, aleatoria y multicéntrica (10 uni-
dades de maternidad), estudiaron 998 mujeres con emba-
razos a término, a las que les inyectaron 2 dosis de 12 mg
de betametasona, 48 horas antes de dar a luz por cesárea.
De los 35 neonatos que fueron ingresados en unidades de
cuidados intensivos por SDR, 24 eran del grupo control y 11
del grupo de betametasona (RR: 0,46; IC 95% 0,23-0,93; P
=0,02). La incidencia de SDR también se redujo cuanto más
avanzada estuviese la gestación, pues el análisis de regresión
mostró que la probabilidad de admisión a unidades de cui-
dados especiales por SDR en los grupos de tratamiento y
control, fue respectivamente 5,2% y 11,4% a las 37 semanas;
2,8% y 6,2% a las 38 semanas; y 0,6% y 1,5% a las 39 sema-
nas. Por lo tanto, estos autores recomendaron que cuando se
planifique una cesárea electiva, debe considerarse el riego de
SDR y evaluar los beneficios de la administración antenatal
de corticosteroides. También consideraron que retrasar el
parto hasta las 39 semanas es útil. Pero este estudio ha sido
criticado por no ser placebo-controlado ni ciego y porque
un número equivalente de bebés del grupo tratado con be-
tametasona (26) y en el grupo control (32) fueron admitidos
a la unidad de cuidados especiales. Por lo tanto, se considera
que, debido a que en el grupo control también disminuyó la
tasa de SDR con el avance de la gestación, lo destacable de
la prueba no es esta reducción, sino retardar la cesárea hasta
las 39 semanas.49
Actualmente en EE.UU. está en progreso una prueba
controlada, aleatoria, doble ciego y multicéntrica,50 coordi-
nada por la Universidad de Emory; diseñada para evaluar el
efecto de un curso betametasona en la prevención de pro-
blemas respiratorios, en niños nacidos por cesárea selectiva
entre 34-40 semanas.
MOMENTO DE ADMINISTRACIÓN: ¿TRATAMIENTO DE
EMERGENCIA O SELECTIVO?
Tanto las investigaciones originales, como las conferencias
de consenso de 19943 y 20004 y las posiciones de algunas ins-
tituciones científicas como el Colegio Americano de Obste-
tras y Ginecólogos de EE.UU.,51,52 la Sociedad de Obstetras
y Ginecólogos de Canadá53,54 y el Colegio Real de Obstetras
y Ginecólogos del Reino Unido22,55 han recomendado la uti-
lización de glucocorticoides para acelerar la maduración pul-
monar y reducir la morbilidad y mortalidad, en casos de riesgo
franco o inminente de trabajo de parto prematuro (Cuadro 5).
Es decir, situaciones de emergencia, y no tratamiento selectivo
o profiláctico, como es usada comúnmente en la práctica clí-
nica, quizá por desconocimiento, mala interpretación de los
esquemas terapéuticos o tal vez por temor a posibles com-
plicaciones. La base de esta indicación de emergencia está en
que, tanto el trabajo original de Liggins y Howie como todas
las investigaciones posteriores, han demostrado que la máxi-
ma acción de los corticosteroides es entre 24 horas y 7 días
después de iniciar su administración (Cuadro 5), por lo cual
sería una mala práctica indicarlos para un caso selectivo cuyo
parto estimado sea mayor de 7 días. Con el fin de analizar el
uso de cursos de rescate, algunos estudios retrospectivos han
revisado los efectos de la administración de corticosteroides
después de 7 días de haber administrado un primer curso;
y debido a los resultados inciertos y a la falta de evidencias
de nivel I que justifiquen su utilización, se recomienda que
hasta tanto no se precisen bien sus beneficios y riesgos, los
cursos de rescate se usen solamente en grandes pruebas de
investigación controladas y aleatorias (véase Sección II, Ca-
pítulo 15).
CURSOS O TRATAMIENTOS MÚLTIPLES, SEMANALES O
REPETIDOS
Los beneficios y efectos adversos de los tratamientos o cur-
sos múltiples, semanales o repetidos son tratados en los Ca-
pítulos 8-12. Actualmente, de acuerdo con las conferencias
de consenso de 19943 y 2000,4 y las posiciones del Colegio
Americano de Obstetras y Ginecólogos de EE.UU.,51,52 la
Sociedad de Obstetras y Ginecólogos de Canadá,53, 54 el Co-
legio Real de Obstetras y Ginecólogos del Reino Unido,22, 55
el Grupo de Trabajo Europeo contra la Inmadurez Pulmo-
nar (EURAIL)56 y la Organización Mundial de la Salud;57
solamente se usan para pruebas de investigación (Cuadro 6)
que evalúen sus beneficios y riesgos, como las mencionadas
en el Capítulo 8 de la Sección II (TEAMS, MACS, AC-
TORDS), por lo que no deben ser utilizados en la práctica
clínica diaria hasta que sean bien demostrados su seguridad
y peligros.
CASOS ESPECIALES
Los casos especiales serán tratados en el Capítulo 15 de la
Sección II.
ASPECTOS ECONÓMICOS
Actualmente en Venezuela el costo de un curso de la mez-
cla de fosfato y acetato de betametasona está entre 69,76-
142,32 US $ y el de fosfato de betametasona oscila entre
44,74-109,04 US $. Un curso de fosfato de dexametasona
cuesta entre 2,93-5,44 US $.
Debido a la reducción de la morbilidad y mortalidad pe-
rinatal obtenida con la terapia prenatal con corticosteroides,

el análisis costo-beneficio favorece su uso, por la reducción
de gastos y duración de los Cuidados Intensivos Neonata-
les.22 Según el Colegio Real de Obstetras y Ginecólogos de
Reino Unido,22 en EE.UU. se ha calculado que si se usan
combinados con surfactante, se ahorrarían 157.000.000 US
$ anuales. También se ha estimado que con la terapia prena-
tal con corticosteroides se reducen 3.000 US $ por neonato
tratado.58
RESUMEN
El beneficio de los corticosteroides en la atención perinatal
es innegable y sus indicaciones permanecen vigentes. Su uso
clínico debe extenderse y normarse. Organismos e institucio-
nes internacionales han establecido consensos y pautas para
su utilización clínica, que son seguidas y respetadas a nivel
mundial. A lo largo del tiempo han surgido propuestas indi-
viduales para realizar algunos cambios, pero aún no cuentan
con la debida evaluación y con la aprobación colectiva. Nue-
va evidencia sugiere también efectos potencialmente nocivos
a largo plazo asociados a los cursos múltiples. Para despejar
las dudas sobre su eficacia y seguridad hay que esperar los
resultados de grandes pruebas controladas y aleatorias, en
progreso actualmente. Ahora parece evidente que los perfi-
les farmacodinámicos de betametasona y dexametasona son
diferentes en lo concerniente a los efectos sobre maduración
pulmonar (morbilidad y mortalidad), leucomalacia quística
periventricular y probable neurotoxicidad. Sin embargo, es
prudente esperar el desarrollo de más y mejores evidencias.
Capítulo 13: Uso clínico 117
Cuadro 6 Las Conferencias de Consenso
del Instituto Nacional de Salud de Estados
Unidos de 1994 y 2000 recomendaron
solamente los cursos únicos para madura­
ción pulmonar fetal, y debido a datos insu­
ficientes de pruebas controladas y aleato­
rias sobre eficacia y seguridad, los cursos
múltiples, semanales o repetidos, no deben
usarse de rutina.
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Vías, corticosteroides y
medicamentos alternos
Luis Fernando Cadena
Usa el método científico,
probando varias veces llegarás a la verdad
Marco Tulio Cicerón
Existe consenso internacional acerca de la utilización de corti-
costeroides prenatales para la inducción de madurez pulmonar
en embarazos con riesgo inminente de sufrir un parto pre-
término. Los medicamentos recomendados, de manera in-
discutible, son la betametasona, un glucocorticoide sintético,
y su isómero, la dexametasona. Estos corticosteroides tienen
amplias similitudes biológicas, ya que están desprovistos de
propiedades mineralocorticoide y mantienen una muy discreta
actividad inmunosupresora. Con respecto a su farmacocinéti-
ca y farmacodinámica, la dosificación y la vía de administra-
ción propuestas para el manejo de gestantes de riesgo, en la
mayoría de los esquemas terapéuticos publicados, a partir del
pronunciamiento del Consenso de 1994 del Instituto Nacio-
nal de Salud Infantil y Desarrollo Humano de Norteamérica
(NIH)1,2 y del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólo-
gos (ACOG),3 permiten lograr adecuados niveles de absor-
ción, distribución, metabolismo y excreción de estos fármacos,
como para tratar con eficacia la inmadurez pulmonar fetal y
prevenir el desarrollo del síndrome de dificultad respiratoria
(SDR) del neonato obtenido lejos del término. Se debe resal-
tar que el SDR es una complicación muy temida, debido a sus
altas tasas de morbilidad y mortalidad, a sus secuelas a largo
plazo y a sus requerimientos en recursos humanos y tecnoló-
gicos necesarios para su adecuada atención.
VÍAS ALTERNAS
A pesar de lo expuesto en el párrafo anterior, existen diver-
sas situaciones clínicas donde por una condición materna, la
administración intramuscular de corticosteroides prenatales
está contraindicada y lo conveniente es optar por una vía al-
terna para usar el medicamento, ya sea oral, endovenosa e
incluso en condiciones excepcionales, la fetal intramuscular
14
Capítulo
directa (véase Sección II, Capítulo 13). Este es el caso de un
trastorno de coagulación materno, donde se evita la inyec-
ción intramuscular de un medicamento, en vista del riesgo
ha desarrollar un hematoma en el sitio de la punción, el cual
incluso puede evolucionar hacia un absceso.
Si analizamos los corticosteroides de uso oral, como la pre-
dnisona y la prednisolona, los mismos demuestran un paso
transplacentario muy limitado, razón por la cual su aplica-
ción como inductores de madurez pulmonar ha sido des-
echada (Figura 1).4
Con respecto a la aplicación endovenosa de corticosteroides,
podemos mencionar como ejemplo el protocolo propuesto
por Martin y col.5 para el manejo del síndrome HELLP
(Figura 2). Este síndrome es una complicación temida de la
preeclampsia-eclampsia y en la gestante se caracteriza por la
presencia de hemólisis, elevación de las transaminasas hepá-
ticas y el descenso progresivo de las plaquetas. Estos autores
establecieron la clasificación de Mississippi para esta entidad
en tres clases según el grado de trombocitopenia. En la cla-
se III las plaquetas se encuentran entre 150.000-100.000/
µL, en la clase II entre 100.000-50.000/µL y en la clase I la
trombocitopenia es <50.000/µL.
Es importante resaltar el aumento de la morbilidad y la
mortalidad perinatal asociada a los cuadros de preeclampsia
severa complicados con síndrome HELLP. Esto se explica
por la imperiosa necesidad que tiene el equipo médico de te-
ner que interrumpir estos embarazos lejos del término.6 Tam-
120
 Capítulo 14: Vías corticosteroides y medicamentos alternos
Figura 1 Los corticosteroides de uso oral tienen un paso transplacentario
limitado y no son utilizados.
bién es frecuente el hallazgo de crecimiento fetal restringi-
do y la mayor incidencia de sufrimiento fetal. Todos estos
factores se engranan de manera deletérea para aumentar el
riesgo de muerte del feto y neonato.7 Esta tendencia adversa
del pronóstico perinatal se correlaciona directamente con el
grado de gravedad de la enfermedad hipertensiva y con el
decremento en la clase del síndrome HELLP. Aquí también
121
influye el grado de inmadurez del producto para el momento
de terminar el embarazo.
En el protocolo de Mississippi se sugiere para el HELLP
clase III tener una conducta expectante con estricto control
clínico y de laboratorio. En la clase II, por el contrario, se
promueve un manejo agresivo, con un esquema corto de cor-
ticosteroides antenatales para inducir maduración pulmonar
fetal, proseguir con la interrupción programada del embarazo
y finalizar con el uso postnatal de corticosteroides en miras a
estabilizar la enfermedad y mejorar la evolución materna du-
rante el puerperio. Con el uso de corticosteroides antenatales
el grupo de Mississippi aseguró una supervivencia del 100%
en productos con pesos al nacer <600 g.8 Ya para el HELLP
clase I, caracterizado por una trombocitopenia severa, estos
autores optan por el manejo ultraagresivo, es decir, la termi-
nación expedita de la gestación seguida únicamente por el
esquema posnatal de corticosteroides.
En el protocolo del síndrome HELLP clase II, se le indica
a la embarazada de 24-34 semanas un esquema prenatal con
«altas dosis» de corticosteroides con el fin de inducir madurez
pulmonar. Se utiliza dexametasona a una dosis de 10 miligra-
mos endovenosos cada 12 horas y se difiere la interrupción
del embarazo durante 24-48 horas para lograr el máximo
Figura 2 En el síndrome HELLP se ha establecido un
protocolo para maduración pulmonar con corticos­
teroides por vía endovenosa.
beneficio. Ya en el puerperio inmediato, se mantiene un es-
quema posnatal de corticosteroides, que tiene como objetivo
acelerar la mejoría de los parámetros de laboratorio alterados,
evitar la progresión de la enfermedad hacia una clase I, redu-
cir la terapia antihipertensiva, minimizar los requerimientos
de hemoderivados e incluso aminorar el número de días de
hospitalización. Estos beneficios de la terapia con corticoste-
122 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
roides se traducen en una mejoría sustancial del pronóstico
materno-fetal y por supuesto de la evolución del cuadro.
En el esquema posnatal se cumple la misma posología
prenatal de 10 miligramos de dexametasona dos veces al día.
Esta dosis se mantiene hasta lograr un estado de mejoría de-
finido por el ascenso progresivo en los controles sucesivos de
laboratorio del recuento placentario hasta alcanzar valores
cercanos a 100.000/µL. Simultáneamente, los marcadores
bioquímicos alterados de hemólisis y disfunción hepática
deben descender en por lo menos dos reportes de laborato-
rio separados por 6 horas. En este instante, se reduce la dosis
a la mitad y se colocan dos dosis finales de 5 miligramos de
dexametasona separadas por 12 horas.
En resumen, a diferencia de la clase II, en el HELLP cla-
se I, no se coloca el esquema prenatal de corticosteroides para
inducción de madurez pulmonar, sino más bien se procede a
la terminación expedita del embarazo y solamente se coloca
el esquema posnatal durante el puerperio inmediato.9
También se ha reportado la aplicación intramuscular fetal
directa (Figura 3) dirigida a inducir madurez pulmonar en
embarazos con riesgo elevado a desarrollar un parto pretér-
mino espontáneo o inducido. Ljubić y col.10 publicaron una
serie de 6 casos complicados donde se aplicó una inyección
fetal directa a su musculatura glútea, guiada por ultrasono-
grafía. Se utilizó una dosis única de 4 mg de dexametasona,
seguida de interrupción del embarazo 48 horas después. No
se reportaron complicaciones maternas ni fetales inherentes
al procedimiento. De los 6 casos, hubo una muerte intrau-
terina y los seis restantes fueron obtenidos a través de una
cesárea segmentaria. La evolución neonatal de estos produc-
tos transcurrió sin complicaciones relevantes y el índice leci-
tina/esfingomielina promedio, obtenido a partir de muestras
de líquido amniótico, osciló en 1,5/1. Tal vez el beneficio
Figura 3 La inyección intramuscular fetal de corticosteroides, guiada por
ultrasonido, ha sido usada de manera experimental.
de esta vía fue evitar los potenciales efectos colaterales del
corticosteroide sobre la madre.
CORTICOSTEROIDES ALTERNOS
Existen otros ejemplos en la literatura internacional donde se
ha descrito el uso de corticosteroides alternativos a la dexameta-
sona o betametasona para la inducción de madurez pulmonar
fetal (véase Sección II, Capítulo 13). Cabe mencionar la re-
visión hecha por Moore y col.11 de la División de Medicina
Materno-Fetal de la Universidad de Mississippi, de ocho
estudios relacionados con la utilización de corticosteroides
diferentes a los propuestos por el consenso del NIH, particu-
larmente metilprednisolona e hidrocortisona. Con respecto a
la metilprednisolona, no cruza la placenta y por lo tanto su
uso antenatal fue abandonado. Por el contrario, la hidrocorti-
sona (Figura 4) en los grupos experimentales mejoró el índice
de lecitina/esfingomielina (marcador químico confirmatorio
de madurez pulmonar del líquido amniótico) así como el
pronóstico perinatal, al compararlos con los grupos control
que no recibieron tratamiento. La conclusión de estos auto-
res fue que, en ausencia de dexametasona y betametasona, la
hidrocortisona podía ser utilizada a razón de 500 miligramos
vía endovenosa cada 12 horas por cuatro dosis, como método
alternativo para inducción de madurez pulmonar fetal. Sin
embargo, debemos recalcar que ninguno de los consensos
internacionales relacionados con este tópico ha aprobado o
recomendado este medicamento para uso rutinario en em-
barazos pretérmino.
MEDICAMENTOS ALTERNOS
Con respecto a drogas diferentes a los corticosteroides, se ha
descrito al ambroxol (véase Sección III, Capítulo 2), un me-
dicamento broncosecretolítico y expectorante, derivado de
la bromexina, que estimula la producción y liberación de
surfactante pulmonar fetal. Kimya y col.12 describen un tra-
bajo comparativo con pacientes complicadas con amenaza
de parto pretérmino. El grupo experimental estuvo confor-
mado por 24 gestantes que recibieron una dosis oral de am-
broxol de 1.300 mg/día hasta el parto. El grupo control lo
conformaron 58 gestantes sin tratamiento. No se reportaron
efectos colaterales en las gestantes que recibieron el medica-
mento. Al analizar los resultados, estos autores concluyeron
que hubo reducción de la incidencia de SDR entre el control
y el grupo estudio: 8% y 10%, respectivamente. Sin embargo,
en vista a lo reducido de la muestra, sus resultados no fueron
estadísticamente significativos (Figura 5).
En relación a la L-Carnitina (véase Sección III, Capítulo
6), es un aminoácido que actúa a nivel celular como trans-
portador de ácidos grasos hacia el interior de la mitocondria
donde son utilizados en la ß-oxidación para la producción de
sustancias energéticas tipo adenosintrifosfato. También parece
estar relacionada con el aumento de los niveles de dipalmitoil
 Capítulo 14: Vías corticosteroides y medicamentos alternos
fosfatidil colina en el neumocito a nivel del alvéolo, uno de los
constituyentes fundamentales del surfactante pulmonar. Se ha
sugerido en ciertos trabajos su uso combinado con corticos-
teroides para potenciar el efecto benéfico de los mismos. La
dosis recomendada es de 3 a 4 g/día desde el momento que se
indican los corticosteroides prenatales y durante un mínimo
de 5 días. Debemos reseñar que no existen evidencias sufi-
cientes para recomendar el uso rutinario de la carnitina en
embarazos con riesgo de parto pretérmino (Figura 6).13,14
123
Figura 4 De acuerdo con una revisión sistemática,
en ausencia de dexametasona y betametasona,
pudiese ser utilizada la hidrocortisona como corti­
costeroide alterno.
RESUMEN
Durante el embarazo se pueden presentar algunas situacio-
nes en las cuales para la administración de corticosteroides
para maduración pulmonar fetal, debido circunstancias como
trastornos de coagulación, puede ser necesario usar vías dife-
rentes a la intramuscular. Tal es el caso del síndrome HELLP
clases II y I, donde se ha establecido un protocolo para trata-
miento endovenoso. Los corticosteroides de uso oral tienen
Figura 5 El ambroxol no cuenta con suficientes evi­
dencias para recomendar su utili­zación clínica.
124 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
Figura 6 No existen evidencias suficientes para recomendar el uso rutinario
de la carnitina en embarazos con riesgo de parto pretérmino.
un paso transplacentario limitado y no son utilizados, y la
inyección fetal intramuscular directa puede evitar los efec-
tos maternos, pero sólo se ha aplicado en experimentos. De
acuerdo con una revisión sistemática, en ausencia de dexame-
tasona y betametasona, pudiese ser utilizada la hidrocortiso-
na como un corticosteroide alterno. Algunos medicamentos
que pudieran usarse como alternativas a los corticosteroides,
como el ambroxol y la carnitina, no cuentan con suficientes
evidencias para recomendar su utilización clínica.
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Casos especiales 15
Capítulo
Carlos Briceño-Pérez, Liliana Briceño de Fuenmayor

He sido un hombre afortunado,

nada me fue fácil

Sigmund Freud

En la práctica clínica de administración prenatal de corti-

costeroides, hay algunas situaciones o casos en los que ac-
tualmente se cuenta con poca evidencia, la conducta no está
clara, puede prestarse a confusiones o hay que tener cierta
prudencia. Entre ellos tenemos los siguientes:

CURSOS DE TRATAMIENTO PARCIALES O

INCOMPLETOS de un curso de corticosteroides y el parto, y cursos completos
cuando transcurren entre 24 horas y 7 días (Cuadro 1).1-6 La
Se llaman cursos de tratamiento parciales o incompletos cuan- administración de cursos parciales de corticosteroides suce-
do transcurren <24 horas o >7 días entre la administración de ocasionalmente en la práctica obstétrica (generalmente

CURSOS PARCIALES o INCOMPLETOS: CUANDO TRANSCU-

RREN <24 HORAS o >7 DÍAS, ENTRE LA ADMINISTRACIÓN
DE UN CURSO DE CORTICOSTEROIDES Y EL PARTO.

CURSOS COMPLETOS: CUANDO TRANSCURREN ENTRE 24

HORAS Y 7 DÍAS.

AUNQUE LO IDEAL ES ADMINISTRAR CURSOS

COMPLETOS, LA EVIDENCIA DEMUESTRA QUE SE
DEBE USAR UN SOLO CURSO DE CORTICOSTEROIDES
AUNQUE EL PARTO OCURRA EN <24 HORAS

Cuadro 1 Definiciones y uso clínico de cursos par­

ciales o incompletos y completos de corticosteroides.

125
126 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
transcurren <24 horas), y la evidencia demuestra que se debe
usar un solo curso de corticosteroides aunque el parto ocurra
en <24 horas.
Evidencias nivel I
En la revisión sistemática de la Librería Cochrane de Ro-
berts y Dalziel7 de julio de 2006, con 21 pruebas controladas
y aleatorias de 3.885 mujeres (4.269 niños) a las que les ad-
ministraron un curso corticosteroides durante el embarazo,
se demostró que el tratamiento es efectivo aun cuando el
parto ocurra en las siguientes 24 horas (véase Sección II,
Capítulo 8).
Evidencias nivel II
Las evidencias nivel II han encontrado resultados variables.
Según la primera prueba revisada, es preferible aplicar cursos
parciales que no aplicar algún curso: en 1995, White y col.,1
de los Grupos Americano y Canadiense de Estudio Neonatal
de Exosurf, hicieron un análisis retrospectivo de morbilidad
y mortalidad en 3.270 niños enrolados en 9 pruebas contro-
ladas y aleatorias de terapia con corticosteroides, comparan-
do tres grupos: los que recibieron un curso completo, los que
recibieron un curso parcial y los que no recibieron corticos-
teroides. Los resultados fueron significativamente favorables
a los que recibieron un curso completo o parcial de corticos-
teroides sobre los que no recibieron algún curso. Después de
hacer el análisis de regresión logística, los resultados para la
mortalidad neonatal con los cursos parciales fue significati-
va (OR 0,43; IC 95% 0,28-0,67). Sin embargo, como éste
fue un estudio retrospectivo tuvo algunas limitaciones (los
datos de tipo específico de corticosteroide y dosis usada no
fueron recogidos, no se conocieron los posibles efectos ad-
versos de los corticosteroides y los factores relacionados con
la selección de las pacientes) que pueden disminuir su po-
tencia estadística. Pero para los autores, a pesar de las limi-
taciones, se obtuvo información valiosa que apoyaba el uso
de corticosteroides. Otro trabajo retrospectivo de cohorte,
realizado por Elimian y col.2 en agosto de 2003, consiguió
algunos beneficios en la administración de un curso parcial
de corticosteroides. Ellos estudiaron neonatos de 23-34 se-
manas de embarazo expuestos a un curso parcial (una dosis
de 12 mg de betametasona, n: 125) o no expuestos (n: 104).
Los neonatos que recibieron cursos incompletos estuvieron
asociados de manera significante con reducción en los ries-
gos de necesidad de vasopresores (RR 0,35; IC 95% 0,14-
0,85; P =0,02), HIV (RR 0,42; IC 95% 0,19-0,92; P =0,03)
y muerte neonatal (RR 0,31; IC 95% 0,11-0,86; P =0,02).
No hubo diferencias significantes en otras variables estudia-
das: corioamnionitis, Puntuaciones Apgar bajas, exposición
posnatal a surfactante, SDR, displasia broncopulmonar, en-
terocolitis necrosante, persistencia de conducto arterioso, re-
tinopatía de la prematuridad y sepsis neonatal. Otro estudio
retrospectivo reportado en octubre de 2004, por Sehdev y
col.,3 de Filadelfia, Pennsilvania, en EE.UU., fue diseñado
para determinar la influencia del intervalo exposición pre-
natal a corticosteroides-parto en los resultados neonatales de
325 niños de muy bajo peso (500-1.500 g) expuestos a cursos
parciales (1 dosis de 12 mg de betametasona) o completos (2
dosis con 24 horas de separación). Fueron divididos en cua-
tro grupos: <24 horas, 24-48 horas, 48 horas-7 días y >7 días,
y no encontraron diferencias entre los grupos con respecto a
síndrome de dificultad respiratoria (SDR), hemorragia intra-
ventricular (HIV), enterocolitis necrosante y muertes, ni con
cursos parciales ni con cursos completos. Para estos autores,
en niños de muy bajo peso, el intervalo exposición a corticos-
teroides-parto no afectó los resultados neonatales. Pero ellos
reconocieron algunas limitaciones, como que era un estudio
retrospectivo, no fue aleatorio, no haber usado controles y
haber limitado la inclusión a sólo casos de parto pretérmino,
por lo que afirmaron que debía comprobarse en una prueba
controlada y aleatoria. En otro trabajo, un estudio de cohorte,
no se consiguieron beneficios con los cursos parciales sobre
el SDR: fue reportado por Blickstein y col.4 en febrero de
2005. Ellos revisaron la base de datos nacionales de Israel
de niños de muy bajo peso, y determinaron el efecto del uso
prenatal de corticosteroides (cursos completos y parciales) en
la incidencia de SDR, en 4.754 recién nacidos simples, 2.460
gemelos y 906 triples, que pesaron <1500 g, y nacieron entre
24-32 semanas. La incidencia de SDR varió entre 58,2% en
simples que recibieron curso completo a 81,5% en triples sin
tratamiento. El curso completo redujo significantemente la
incidencia de SDR en comparación con el curso parcial o no
tratados (RR 0,2-0,6). Al ajustar el riesgo, independiente-
mente de las variables analizadas, el curso completo redujo
significantemente la incidencia de SDR en comparación con
el curso parcial o no tratados, y el curso parcial tuvo el mismo
efecto que no tratar. En mayo de 2006, nuevamente Blicks-
tein y col.5 revisaron la base de datos nacionales de Israel, de
niños con muy bajo peso, y determinaron el efecto del uso
prenatal de corticosteroides (cursos completos y parciales),
pero esta vez sobre la incidencia de HIV en embarazos sim-
ples y múltiples. Ellos estudiaron 5.022 embarazos simples,
2.032 gemelares y 582 triples, paridos entre 24-32 semanas,
que recibieron cursos completos, cursos parciales o ningún
curso de corticosteroides. La incidencia de HIV grado III-
IV osciló entre 6,8% en los simples que recibieron cursos
completos y 29,3% en los triples que no recibieron ningún
curso. Después de ajustar el riesgo, al compararlo con los cur-
sos parciales y con ningún curso, el tratamiento con cursos
completos redujo de forma estadísticamente significativa la
incidencia de HIV en todos los grupos. En este estudio, los
cursos parciales se asociaron con menos HIV en los embara-
zos simples. En otra prueba se consiguieron efectos variables:
en abril de 2006, Costa y col.6 reportaron los resultados de
la comparación de 170 neonatos pretérmino nacidos entre
25-34 semanas, expuestos a un curso parcial de 12 mg de
betametasona, con 241 controles que no recibieron betame-
tasona antenatal. En el análisis univariado no encontraron
diferencias entre los dos grupos, pero en el análisis de regre-
sión logística ajustado a la edad de gestación consiguieron
efectos variables: beneficios entre 25-27 semanas, sin bene-

ficios entre 32-34 semanas y beneficios dudosos entre estas
edades extremas (27-32 semanas).
CURSOS DE TRATAMIENTO DE RESCATE
Se habla de cursos de rescate cuando después de 7 días de ha-
ber recibido un curso de tratamiento con corticosteroides
se recibe otro curso, porque la probabilidad de parto es in-
minente.8 Actualmente hay menos evidencia que apoye el
uso de los cursos de rescate que el de los cursos múltiples
(Cuadro 2).
Evidencias nivel II
En el año 2001, Vermillion y col.8 publicaron un estudio de
cohorte de 152 embarazos entre 28-34 semanas que habían
recibido un curso con betametasona: 89 recibieron poste-
riormente un curso de rescate y 63 controles. Comparado
con los controles, el grupo que se le administró el curso de
rescate se asoció con reducción significante en la frecuencia
de SDR (RR 0,44; IC 95% 0,2-0,9) y en el promedio de días
con ventilador (RR 0,44; IC 95% 0,2-0,8). El análisis de
regresión logística múltiple confirmó la asociación indepen-
diente entre un curso de rescate y la reducción en la frecuen-
cia de SDR (RR 0,40; IC 95% 0,2-0,9), sin incremento en
la morbilidad infecciosa. En un gran estudio retrospectivo
publicado en octubre de 2004, Sehdev y col.3 de EE.UU.
también fallaron en demostrar asociación entre resultados
neonatales y un período de latencia administración de corti-
costeroides-parto >7 días, que justificase el uso de cursos de
rescate (véase anteriormente). Por su parte, Peaceman y col.9
compararon neonatos paridos <7 días de la administración
CURSOS DE RESCATE
• CUANDO DESPUÉS DE 7 DÍS DE HABER RECIBIDO UN
CURSO DE CORTICOSTEROIDES, SE RECIBE OTRO, POR-
QUE LA PROBABILIDAD DE PARTO ES INMINENTE.
• ACTUALMENTE HAY MENOS EVIDENCIA QUE SOPOR-
TE EL USO DE LOS CURSOS DE RESCATE QUE EL DE LOS
CURSOS MÚLTIPLES.
• RECOMENDADOS SOLAMENTE EN GRANDES PRUEBAS
DE INVESTIGACIÓN CONTROLADAS Y ALEATORIAS.
Capítulo 15: Casos especiales 127
de corticosteroides con los paridos >7 días. Los neonatos
paridos <7 días de la administración de corticosteroide tu-
vieron menor incidencia de soporte respiratorio >24 horas
(62% vs 81%; P <0,01), pero no encontraron diferencias
significantes entre los dos grupos en terapia con surfactante
(39% vs 47%, respectivamente), ventilación mecánica (49%
vs 59%), enterocolitis necrosante (6% vs 4%), HIV (15% vs
20%), dependencia de oxígeno a los 28 días (24% vs 23%) o a
las 36 semanas de edad de gestación (13% vs 12%), duración
de hospitalización (34 días vs 38 días) o mortalidad (2 vs
0). Debido a que el parto >7 días después de la administra-
ción de corticosteroide sólo se asoció con un incremento en
la necesidad a corto término de soporte respiratorio (y no
de otros resultados), los autores retaron el concepto de la
eficacia de los corticosteroides después de 7 días, y cuestio-
naron el uso de cursos de rescate. Otra evidencia publicada
en octubre de 2005 es el estudio del grupo multicéntrico de
Boggess y col.,10 de un modelo de decisión de tres estrategias
de administración de corticosteroides (a todas las embaraza-
das, a las que tuvieron un parto pretérmino anterior y a las
que tienen síntomas de parto pretérmino) más un curso de
rescate. Ellos se basaron en los resultados de un trabajo en
el cual, mediante un modelo de decisión, compararon tres
estrategias de administración de corticosteroides para la pre-
vención de morbilidad y mortalidad: 1) a todas las mujeres
embarazadas (universal), 2) a las embarazadas con parto pre-
término previo (las de alto riesgo) y 3) a mujeres con sínto-
mas de parto pretérmino, lo que las coloca en riesgo de parir
en los próximos 7 días (estrategia actual). También crearon
un segundo modelo en el cual administraban un curso de
rescate a mujeres que permanecían sin parir. Según los resul-
tados, comparada con la estrategia actual, la administración
Cuadro 2 Definición y uso clínico de los cursos de
rescate de corticosteroides.
128 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
de corticosteroides a las 29 semanas a todas las embarazadas
resultaría en 1.354 casos menos de SDR por 1.000.000 par-
tos, y en menos casos de hemorragia intraventricular y muer-
te, pero más de 3 millones de mujeres al año recibirían terapia
corticosteroide y los gastos serían muy altos. La adición de un
curso de rescate reduciría más las tasas de morbilidad y mor-
talidad. El rescate completo sólo fue exitoso en 40% de casos.
Finalmente, consideraron que los riesgos y costos de esa es-
trategia debían ser mejor delineados y que al planear pruebas
de investigación sobre corticosteroides se debe considerar la
exploración de la administración a todas las embarazadas en
poblaciones de alto riesgo, para entender mejor los beneficios,
riesgos y desventajas de tal estrategia. Por último, en mayo de
2007, Ring y col.11 demostraron asociación entre un intervalo
de administración de corticosteroides-parto >14 días e incre-
mento del riesgo de soporte ventilatorio y uso de surfactante
en neonatos >28 semanas de gestación. Ellos hicieron otro
estudio retrospectivo en 2 centros que incluyó 357 mujeres
que recibieron un curso de corticosteroides entre 26-34 se-
manas de embarazo, y las dividieron en dos grupos de acuer-
do al intervalo administración de corticosteroides-parto: 2-
14 días (n: 259) y >14 días (n: 98). Los resultados neonatales
fueron estratificados a priori por edad de gestación. Los neo-
natos de >28 semanas y >14 días tuvieron más probabilidad
de requerir soporte ventilatorio por >24 horas (58% vs 46%;
P =0,02) y terapia con surfactante (60% vs 48%; P =0,02). No
hubo diferencias en los paridos <28 semanas. El riesgo de
enfermedad pulmonar crónica, duración de hospitalización
y HIV fue similar en los dos grupos. Este estudio demostró
asociación entre un intervalo administración de corticoste-
roides-parto >14 días y severidad de enfermedad respiratoria
neonatal al nacer (más evidente en >28 semanas de gesta-
ción) y apoya la necesidad de realizar pruebas controladas y
aleatorias para vigilar los riesgos y beneficios de los cursos de
rescate en neonatos estratificados por edad de gestación cu-
yas madres permanezcan sin parir >14 días después del curso
inicial de corticosteroides.
Ante la falta de suficiente evidencia de nivel I, predomina
la incertidumbre sobre la utilización o no de cursos de rescate.
Con el fin de evitar su uso, algunos obstetras retardan la apli-
cación del curso simple habitual de corticosteroides hasta que
el parto sea inminente. De acuerdo con el Comité de Opinión
de la Sociedad de Medicina Materno Fetal de los EE.UU.,12
la práctica de los cursos de rescate es controversial y se suma a
otras autoridades e instituciones internacionales14-22 que rigen
conductas obstétricas; manteniendo actualmente una posi-
ción semejante a la de la utilización de cursos múltiples, re-
comiendan que hasta tanto no se precisen bien sus beneficios
y riesgos, los cursos de rescate se usen solamente en grandes
pruebas de investigación controladas y aleatorias.
EMBARAZO PREVIABLE
En los últimos años ha habido varios trabajos que reportan
un incremento en la sobrevivencia de neonatos nacidos de
embarazos <24 semanas.23-30 Por ello, algunos obstetras han
propuesto la utilización de corticosteroides antes de la edad
de embarazo establecida actualmente como de viabilidad
fetal o de comienzo de uso (24 semanas). El beneficio ob-
tenido es sobre disminución de HIV, ya que a esta edad de
embarazo no se obtienen beneficios respiratorios, debido a
que no se han desarrollado los neumocitos tipo II.
Evidencias nivel II
En este sentido, la evidencia disponible actualmente tam-
bién es muy escasa. McElrath y col.31 publicaron en el 2001
los resultados neonatales de 33 embarazos con una duración
segura de 23 semanas, en Boston, EE.UU., mediante un
análisis retrospectivo entre 1995-1999. Once (33,33%) de
ellos sobrevivieron (RR 0,33; IC 95% 0,18-0,52). A mayor
edad de la gestación hubo más posibilidad de sobrevivencia y
ninguno de los neonatos sobrevivió libre de morbilidad sus-
tancial. De los 11 sobrevivientes, 9 (81,81%) habían recibido
corticosteroides durante el embarazo.
Posición actual
A pesar de estos resultados alentadores, actualmente no hay
suficiente evidencia para recomendar el uso prenatal de cor-
ticosteroides antes de las 24 semanas, por lo que se requieren
más evidencias para aclarar este aspecto (Cuadro 3).
RUPTURA PREMATURA DE MEMBRANAS
Una de las preocupaciones del uso prenatal de corticoste-
roides es el riesgo de infección (véase Sección II, Capítu-
lo 9) el cual, desde luego, se encuentra aumentado en los
casos de ruptura prematura de membranas (RPM). Según
Imseis e Iams,32 la mayoría de las pruebas prospectivas y
aleatorias evalúan el efecto de los corticosteroides en ni-
ños con diversas patologías, de las cuales la RPM es sólo
una de ellas, y, además, presentan conclusiones conflictivas.
Los metaanálisis que evalúan específicamente los embara-
zos con RPM demuestran una reducción significante del
SDR. El argumento más fuerte para usar corticosteroides
en caso de RPM es la extrapolación de datos de estudios
de pacientes con variedad de etiologías.33 Tal extrapolación
es recomendada actualmente por los paneles de consenso
del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. de 199413 y de
2000,14 aunque puede ser prematuro asumir que los mismos
mecanismos fisiopatológicos para que los corticosteroides
produzcan efectos benéficos puedan ocurrir en poblaciones
diferentes.32
Evidencias nivel I
En 1996, Lewis y col.33 hicieron una prueba controlada y
aleatoria, en la que demostraron disminución del SDR en
pacientes con RPM tratadas antenatalmente con corticoste-
roides. Ellos estudiaron la efectividad de los corticosteroides

EMBARAZO PREVIABLE
• EN LOS ÚLTIMOS AÑOS HAN HABIDO VARIOS TRABAJOS
QUE REPORTAN UN INCREMENTO EN LA SOBREVIVENCIA
DE NEONATOS NACIDOS DE EMBARAZOS <24 SEMA-
NAS.19-26
• EL BENEFICIO OBTENIDO ES SOBRE DISMINUCIÓN DE HE-
MORRAGIA INTRAVENTRICULAR, PUES A ESTA EDAD DE
EMBARAZO NO SE OBTIENEN BENEFICIOS RESPIRATO-
RIOS.
• ACTUALMENTE NO HAY SUFICIENTE EVIDENCIA PARA RE-
COMENDAR EL USO PRENATAL DE CORTICOSTEROIDES
ANTES DE LAS 24 SEMANAS.
en 77 pacientes con RPM pretérmino, después de tratarlas
con un antibiótico de amplio espectro (ampicilina-sulbac-
tam), durante al menos 12 horas y hasta 7 días. No encontra-
ron diferencias estadísticamente significantes en el período
de latencia (14,7 y 15,8 días, en los grupos de esteroides y
control) y en la morbilidad infecciosa, pero hubo una reduc-
ción significante en la incidencia de SDR (18,4% y 43,6%,
respectivamente; P =0,03). Por su parte, en 1995 la revisión
sistemática de Crowley34 de 15 pruebas controladas y alea-
torias (de las cuales 11 investigaron la eficacia de los corti-
costeroides en la prevención del SDR en casos de RPM)
encontró disminución significante de este síndrome sólo en
dos de las pruebas. En 2003, Bloom y Leveno35 reconstruye-
ron esa revisión sistemática de Crowley, excluyendo esas dos
pruebas y los resultados para la prevención del SDR en casos
de RPM se hicieron no significantes (RR 0,73; IC 95% 0,50-
1,08), por lo que estos autores creyeron que, debido a ello, el
panel de consenso de 1994 del Instituto Nacional de Salud
de EE.UU.9 concluyó que la eficacia de los corticosteroides
en casos de RPM era controversial. Quizá la mejor eviden-
cia en estos casos la constituyó el trabajo de Harding, Pang,
Knight y Liggins36 del grupo pionero neozelandés de la Uni-
versidad de Auckland, quienes en el año 2001 realizaron una
revisión sistemática de los datos combinados de 15 pruebas
controladas y aleatorias con >1.400 mujeres con RPM, con-
firmando que el uso prenatal de corticosteroides reduce de
manera significativa el SDR (RR 0,56; IC 95% 0,46-0,70),
la hemorragia intraventricular (RR 0,47; IC 95% 0,31-0,70)
y la enterocolitis necrosante (RR 0,21; IC 95% 0,05-0,82).
También pudieron reducir la muerte neonatal (RR 0,68; IC
95% 0,43-1,07). No hubo incremento del riesgo de infec-
Capítulo 15: Casos especiales 129
Cuadro 3 Uso clínico de corticosteroides en em­
barazo menores de 24 semanas.
ción materna (RR 0,86; IC 95% 0,61-1,20) o neonatal (RR
1,05; IC 95% 0,66-1,68), y la duración de la rotura de las
membranas no influyó en los resultados. Para este importan-
te grupo, los resultados indicaron los beneficios de la admi-
nistración de corticosteroides en casos de RPM y opinaron
que en el futuro no se justificaban más pruebas sobre este
aspecto. Este estudio, tanto por el grupo que lo realizó como
por su diseño y el gran número de casos, sin duda alguna
ha marcado pauta en cuanto a los beneficios e indicación
de corticosteroides en casos de RPM. Sin embargo, en julio
de 2006, en la revisión sistemática de la Librería Cochrane
de Roberts y Dalziel,7 además de la confirmación de los be-
neficios de la administración prenatal de un solo curso de
corticosteroides, también se demostró reducción del número
infecciones sistémicas en las primeras 48 horas de vida, que
no incrementaban el riesgo de corioamnionitis y sepsis puer-
peral y que fueron efectivos en mujeres con RPM.
Evidencias nivel II
Algunas investigaciones retrospectivas anteriores a estas evi-
dencias de nivel I,7,36 habían aportado datos sobre el aumen-
to de sepsis neonatal con uso de múltiples cursos de corti-
costeroides o no habían encontrado beneficio con su uso. En
el trabajo de Debbs y col.37 (véase Sección II, Capítulo 8), en
1997, reportaron incrementada la incidencia de sepsis neo-
natal con la administración de cursos múltiples de corticos-
teroides, aunque después de RPM no aumentó la incidencia
de corioamnionitis y endometritis. En 1999, Vermillion y
col.38 examinaron el efecto de la exposición prenatal entre
24-34 semanas a uno o múltiples cursos de betametasona,
130 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal

sobre la incidencia de sepsis neonatal de inicio temprano en ventricular, y disminuyeron la mortalidad neonatal, pero no
374 pacientes con RPM pretérmino (99 recibieron un solo hubo efecto aparente sobre el SDR.
curso, 72 múltiples cursos y 203 formaron el grupo control).
La sepsis neonatal de inicio temprano se asoció significa- Posición actual
tivamente con el uso de múltiples cursos de betametasona
La posición del panel de consenso de 1994 del Instituto Na-
(P <0,001). El uso de múltiples cursos de betametasona se
cional de Salud de EE.UU. (véase Sección II, Capítulo 5),13
asoció también con incremento en la incidencia de corio-
apoyada por el panel de consenso del año 2000,14 fue que
amnionitis (P =0,004) y endometritis (P =0,004), mientras
«en presencia de RPM pretérmino, la terapia prenatal con
que el uso de un solo curso no se asoció con ningún tipo de
corticosteroides reduce la frecuencia de SDR, hemorragia
morbilidad infecciosa neonatal. También en 1999, Chapman
intraventricular y muerte neonatal, aunque en menor grado
y col.,39 de Birmingham, Alabama, EE.UU., evaluaron de
que con las membranas intactas. Si este tratamiento incre-
manera retrospectiva el tratamiento prenatal con corticos-
menta la infección neonatal o materna, no está claro. Sin
teroides en 766 niños que pesaban <1.000 g, de los cuales
embargo, el riesgo de hemorragia intraventricular y muerte
378 nacieron luego de RPM. De estos 378, se consideraron
por prematuridad es mayor que el de infección. Debido a la
potencialmente viables a 214, de los cuales 62 madres re-
efectividad de los corticosteroides en reducir la mortalidad y
cibieron corticosteroides y 152 no recibieron. Las mujeres
la hemorragia intraventricular, el uso prenatal de corticoste-
que recibieron corticosteroides tuvieron más probabilidad
roides es apropiado en ausencia de corioamnionitis (Cuadro
de recibir tocolíticos (P <0,001). Los análisis univariados y
4)». Como se ha mencionado antes, esta posición fue apo-
de regresión para múltiples variables que podían confundir
yada posteriormente por otros organismos científicos,15-22 y
no confirmaron beneficios neonatales del uso materno de
confirmada por evidencias de nivel I.
corticosteroides, luego de RPM en neonatos <1.000 g. En
ese mismo año, Elimian y col.,40 de Nueva York, EE.UU., en
otro estudio retrospectivo, determinaron la efectividad de los ESTADOS HIPERTENSIVOS
corticosteroides para disminuir la morbilidad y mortalidad
en 1.148 neonatos que pesaron <1.750 g, pertenecientes a Los estados hipertensivos son otro ejemplo de patología
algunos subgrupos obstétricos (membranas intactas, RPM, obstétrica en la cual la administración prenatal de corticos-
hipertensión inducida por el embarazo, peso adecuado a la teroides ha sido controversial, ya que la evidencia disponible
edad de gestación y restricción en el crecimiento intrauteri- es inconsistente e insuficiente. Como se mencionó en el Ca-
no). En cada subgrupo, compararon los neonatos expuestos pítulo 10 (Sección II), en la investigación original de Lig-
a corticosteroides con los no expuestos. Hubo 410 neonatos gins y Howie41 se sugería un aumento de muertes fetales en
nacidos luego de RPM, y en ellos los esteroides redujeron las hipertensas, pero esto no ha sido demostrado en ningún
la incidencia y severidad de la HIV y la leucomalacia peri- estudio realizado desde entonces hasta el presente.

ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS

• EN PRESENCIA DE ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS,
LA TERAPIA CON CORTICOSTEROIDES REDUCE LA FRE-
CUENCIA DE SÍNDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA,
HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR Y MUERTE NEONATAL.
• EL RIESGO DE HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR Y MUER-
TE POR PREMATURIDAD ES MAYOR QUE EL RIESGO DE IN-
FECCIÓN.
• EN AUSENCIA DE CORIOAMNIONITIS, SU USO ES RECO-
MENDADO.
Cuadro 4 Administración prenatal de corticos­
teroides en embarazo y rotura prematura de
membranas.
 Capítulo 15: Casos especiales 131

Evidencias nivel I que pesaron <1.750 g, cuyas madres tenían hipertensión

En una prueba controlada y aleatoria para evaluar la efica-
cia y efectos adversos de los corticosteroides en la prevención
de SDR en neonatos prematuros de madres con embarazos
entre 26-34 semanas y preeclampsia severa, Amorin y col.42
en 1999, en Brasil, estudiaron 218 mujeres, de las cuales 110
habían recibido un curso de betametasona y 108 placebos. La
frecuencia de SDR fue reducida significativamente en el gru-
po de betametasona con respecto al grupo de placebo (23% vs
43 %; OR 0,53; IC 95% 0,35-0,82). En el grupo de estudio
también hubo reducción significante en los riesgos relativos
de hemorragia intraventricular (RR 0,35; IC 95% 0,15-0,86),
persistencia de conducto arterioso (RR 0,27; IC 95% 0,08-
0,95) e infección perinatal (RR 0,39; IC 95% 0,39-0,97). La
mortalidad neonatal fue más baja en el grupo que recibió cor-
ticosteroides (14% vs 28 %; RR 0,50; IC 95% 0,28-0,89). Con
este estudio se demostraron los efectos benéficos de los cor-
ticosteroides sobre la morbilidad y mortalidad en prematuros
de madres con preeclampsia severa. Sin embargo, a pesar de
estos resultados alentadores, un solo estudio no es evidencia
suficiente para recomendar su uso clínico con suficiente poder
estadístico. En la mencionada revisión sistemática de Roberts
y Dalziel,7 también se demostró que un solo curso de corticos-
teroides fue efectivo en mujeres con síndromes hipertensivos,
por lo que se recomendó su uso en preeclámpticas.
Evidencias nivel II
En cuanto a evidencia observacional, en 1999, en el citado
trabajo retrospectivo de Elimian y col.,40 en 245 neonatos
inducida por el embarazo y recibieron corticosteroides, no
encontraron beneficios en su utilización prenatal en estas
pacientes. Pero en el año 2003 fue publicado un trabajo re-
trospectivo de Szabó y col.,43 quienes analizaron los datos
perinatales de 60 neonatos nacidos entre 1996-2002, de ma-
dres con preeclampsia severa y/o restricción del crecimiento
intrauterino entre 24-32 semanas de embarazo, que habían
recibido un curso prenatal de betametasona. Las incidencias
de SDR y hemorragia intraventricular fueron 35% (n: 21) y
20% (n: 12), respectivamente. Treinta niños (50%) requirie-
ron soporte ventilatorio, 3 (5%) desarrollaron displasia bron-
copulmonar, 6 (10%) retinopatía de la prematurez y la super-
vivencia total a los 28 días fue 86,7%. Los autores creyeron
que la administración de betametasona entre 26-32 semanas
era un método promisorio para la profilaxis del SDR en pre-
eclampsia y restricción del crecimiento intrauterino.
Posición actual
La posición de los paneles de consenso del Instituto Na-
cional de Salud de EE.UU. de 199413 y de 200014 fue que
«los datos son insuficientes para vigilar la efectividad del uso
prenatal de corticosteroides en ciertas condiciones maternas
de alto riesgo como hipertensión y diabetes». Recomenda-
ron que «en ausencia de evidencia de efectos adversos, puede
ser razonable tratar a estas mujeres como se tratarían otros
casos de parto pretérmino». Posteriormente, la evidencia de
nivel I demostró su efectividad y recomendó su utilización
en embarazadas con preeclampsia (Cuadro 5).

ESTADOS HIPERTENSIVOS

• PARA 19949 y 200010 LOS DATOS ERAN INSUFICIENTES

PARA VIGILAR LA EFECTIVIDAD DEL USO PRENATAL DE
CORTICOSTEROIDES EN HIPERTENSIÓN.

• DESPUÉS SE COMPROBÓ QUE UN SOLO CURSO ES EFEC-

TIVO EN MUJERES CON SÍNDROMES HIPERTENSIVOS, POR
LO QUE SE RECOMIENDA SU USO EN PREECLAMPTICAS5.

Cuadro 5 Maduración pulmonar fetal con cor­

ticosteroides en embarazo y estados hipertensi­
vos.
132 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal

RESTRICCIÓN DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO
(RCIU)
Uno de los aspectos más conflictivos del uso prenatal de cor-
ticosteroides es su efecto sobre el crecimiento (véase Capítu-
los 10-12). Por otra parte, no hay suficientes evidencias que
demuestren sus beneficios en casos de RCIU (Cuadro 6).
Evidencias nivel II
Efectos de un solo curso
En animales se han comprobado estas alteraciones, pero en
humanos los estudios a largo plazo44-52 demuestran que un
solo curso no produce daños en el crecimiento (véase Capí-
tulo 8). Un estudio de Bloom y col.53 del Parkland Memorial
Hospital de Texas, EE.UU., estableció asociación entre la
administración prenatal de dexametasona y disminución de
peso al nacer. Estos investigadores, entre 1994-1998, compa-
raron 961 niños tratados con dexametasona con 2.808 con-
troles y encontraron que los neonatos del grupo de estudio
tenían significativamente menor peso al nacer que los del
grupo control (P <0,001), después de ajustarlos por semanas
de embarazo. Los niños tratados con dexametasona tenían
un promedio de peso de 12 g menos a las 24-26 semanas,
63 g menos a las 27-29 semanas, 161 g menos a las 30-32
semanas y 80 g menos a las 33-34 semanas. Sin embargo,
en el grupo tratado con dexametasona no se encontró incre-
mentado el riesgo de muerte neonatal, por lo que ellos con-
cluyeron que a pesar que los corticosteroides disminuyen el
peso al nacer, no parecen ser perjudiciales. Con relación a los
efectos de los corticosteroides sobre la maduración pulmonar
en fetos con RCIU, la mencionada prueba retrospectiva de
Elimian y col.,40 en 1999, tampoco encontró beneficios en el
uso prenatal de esteroides en este subgrupo en 220 neonatos
con RCIU que pesaron <1.750 g.
Efectos de cursos múltiples
En cuanto a los cursos múltiples, no está bien establecido su
efecto. Los trabajos de French54 y Banks55 (véase Sección II,
Capítulo 10) también encontraron disminución del peso al
nacer en niños que recibieron múltiples dosis prenatales de
corticosteroides.
Posición actual
Las conferencias de consenso del Instituto Nacional de Sa-
lud de EE.UU. de 199413 y de 200014 fijando posición res-
pecto a este aspecto creyeron que «los datos de las pruebas
con seguimiento de niños hasta los 12 años de edad indican
que la terapia prenatal con corticosteroides no afecta el cre-
cimiento físico o el desarrollo psicomotor». Recomendaron
que «en condiciones de alto riesgo fetal como embarazos
múltiples, restricción del crecimiento intrauterino e hidrops
es razonable tratar a estas pacientes como se tratarían otros
casos de parto pretérmino».
EMBARAZO MÚLTIPLE
Otra condición obstétrica en la cual la indicación prenatal de
corticosteroides ha sido controversial o existe poca evidencia
es el embarazo múltiple (Cuadro 7). En estos casos, no hay

RESTRICCIÓN DEL CRECIMIENTO

INTRAUTERINO (RCIU)
• NO HAY SUFICIENTES EVIDENCIAS QUE DEMUESTREN SUS
BENEFICIOS EN ESTOS CASOS.
• LOS DATOS DE SEGUIMIENTO DE NIÑOS HASTA LOS 12
AÑOS DE EDAD INDICAN QUE LA TERAPIA CON CORTI-
COSTEROIDES NO AFECTA EL CRECIMIENTO FÍSICOO EL
DESARROLLO PSICOMOTOR.
• EN CONDICIONES DE ALTO RIESGO FETAL COMO RCIU, ES
RAZONABLE TRATAR A ESTAS PACIENTES.9-10
Cuadro 6 Uso clínico de corticosteroides en
embarazo y restricción del crecimiento intrau­
terino.

EMBARAZO MÚLTIPLE
• NO HAY SUFICIENTES EVIDENCIAS QUE DEMUESTREN SUS
BENEFICIOS EN ESTOS CASOS Y MÁS BIEN, SE LE ATRIBU-
YEN ALGUNOS EFECTOS ADVERSOS.
• EN CONDICIONES DE ALTO RIESGO FETAL, COMO EMBA-
RAZO MÚLTIPLE, ES RAZONABLE TRATAR A ESTAS PACIEN-
TES.9-10
certeza en cuanto a la reducción del SDR y, más bien, se le
atribuyen algunos efectos adversos. Según Ballabh y col.,56
de Nueva York, EE.UU., en los embarazos múltiples, la fal-
ta de efectividad de los corticosteroides ha sido atribuida a
niveles subterapéuticos, quizá secundarios a expansión del
volumen plasmático o a alteración de su farmacocinética,
debido a que en el año 2002 encontraron que la vida media
de la betametasona era más corta en embarazos gemelares
que en los simples (7,2 + 2,4 vs 9,0 + 2,7 horas, respectiva-
mente; P <0,017), ya que el aclaramiento de betametasona
era mayor en los gemelares que en los simples (8,4 + 6,4
vs 5,7 + 3,1 L/h, respectivamente; P =0,06), aunque no fue
estadísticamente significante.
Evidencias nivel I
La Dra. Patricia Crowley en su última revisión sistemática57
realizó un metaanálisis de 18 pruebas controladas y aleato-
rias que usaron corticosteroides para prevenir el parto pre-
término, y sugirió que en los embarazos múltiples hay una
tendencia a la reducción del SDR, aunque sin significancia
estadística (RR 0,72; IC 95% 0,35-1,68). En el año 2006,
en la revisión de Roberts y Dalziel,7 hubo beneficios de la
administración de corticosteroides en embarazos múltiples,
sin embargo, señalaron que se necesita más información para
confirmar sus efectos de manera definitiva.
Evidencias nivel II
Tres trabajos retrospectivos aportan evidencia contraria a
que los corticosteroides disminuyen el SDR en los embara-
zos múltiples. El primero data de 1996, cuando Turrentine y
Capítulo 15: Casos especiales 133
Cuadro 7 Administración prenatal de corticoste­
roides en embarazos múltiples.
col.58 de Texas, EE.UU., compararon 21 parejas de gemelos
que recibieron un curso de betametasona entre 24-34 sema-
nas, con 63 parejas de gemelos controles que no la recibieron,
y no encontraron disminución de la incidencia del SDR en
los grupos de estudio o control (70,7% vs 68,0%; OR 1,14;
IC 95% 0,49-2,65). El análisis de regresión multivariado
tampoco mostró diferencia estadística en la incidencia del
SDR en los dos grupos (RR 0,63; IC 95% 0,2-1,95). Tam-
poco hubo diferencias estadísticas en la incidencia de uso de
ventilación mecánica (58,6% vs 55,4%; P =0,83), duración
de la intubación (5,0 vs 5,0 días; P =0,47) y promedio de
presión inspiratoria máxima requerida (20,0 vs 22,0 mm Hg;
P =0,15). Para estos investigadores, el régimen de betameta-
sona usado actualmente en embarazos gemelares no reduce la
incidencia del SDR. En otra investigación retrospectiva en el
año 1999, Quist-Therson y col.,59 de Canadá, publicaron un
estudio de cohorte de 6 años, de 946 neonatos (396 habían
recibido corticosteroides y 550, no) de bajo peso (501-1.500
g), evaluando la incidencia del SDR y la necesidad de sur-
factante. El embarazo múltiple y la raza fueron efectos mo-
dificadores. El SDR disminuyó más en niños de embarazos
simples de mujeres negras, sin reducción significante en los
de embarazos múltiples de blancas. En conclusión, para los
autores, la terapia con corticosteroides no redujo la incidencia
del SDR en neonatos blancos de embarazos múltiples. En el
tercer trabajo, en el año 2002, Murphy y col.60 de Bristol, Rei-
no Unido, publican un estudio de cohorte de 1.038 gemelos
que entre 24-32 semanas recibieron cursos múltiples de cor-
ticosteroides, bien sea de manera profiláctica cada 2 semanas
o como cursos de rescate ante amenaza de parto pretérmino,
y no se asociaron con reducción significante del SDR (RR
134 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
0,7; IC 95% 0,2-2), por lo que consideraron que los bebés
fueron expuestos innecesariamente a tratamiento que puede
afectar adversamente el crecimiento.
Por otra parte, en una prueba retrospectiva no hubo dife-
rencias en morbilidad y mortalidad entre embarazos simples
y múltiples. En el año 2002, Hashimoto y col.61 evaluaron
1.705 embarazos simples y 652 múltiples (497 dobles, 130
triples y 25 cuádruples) con muy bajo peso (401-1.500 g);
aunque las madres de los múltiples tuvieron más probabili-
dad de recibir corticosteroides que las de los simples (66% vs
56% respectivamente; P <0,01), no encontraron diferencias
significantes entre los riesgos de morbilidad mayor o muerte
entre los dos grupos.
Efectos adversos
Por otra parte, algunas evidencias observacionales han reportado
algunos efectos adversos de los corticosteroides en embarazos
múltiples. En un trabajo retrospectivo, Elliot y Radin62 (véase
Sección II, Capítulo 11) hallaron que el uso de betametasona
en embarazos triples y cuádruples se asociaba con incremento
de las contracciones uterinas, cambios cervicales con parto pre-
término y utilización de uteroinhibidores para tratar el parto
pretérmino. Por su parte, Mulder y col.63 publicaron un trabajo
en el año 2004 en el que estudiaron de manera prospectiva los
efectos de betametasona sobre la frecuencia y la conducta car-
diaca en 80 mujeres con embarazos pretérmino, en las cuales
los efectos ocurrieron de manera similar en ambos gemelos. A
estos fetos les realizaron registros simultáneos con cardiotoco-
grafía y ultrasonido los días de administración de betametasona
(día 0) y los días 1-2 y 3-4 después de la inyección. Encontra-
ron que el uso de betametasona se asoció con disminuciones
significativas, pero transitorias, de la frecuencia cardiaca (día
1), variabilidad de la frecuencia cardiaca (días 2 y 3) y de los
movimientos corporales y respiratorios (día 2). Estos cambios
en gemelos fueron similares a los reportados antes en embara-
zos simples (véase Sección II, Capítulo 9) y hubo un alto grado
de asociación de la respuesta a betametasona entre los miem-
bros individuales de cada pareja de gemelos. Concluyeron que
el uso de corticosteroides en embarazos gemelares pretérmino
resultaba en cambios fisiológicos en las parejas de gemelos in-
dependientemente de su composición, lo cual proporcionaba
evidencia que la betametasona consigue niveles tan elevados
como para alcanzar el compartimiento de cada gemelo.
Uso de cursos múltiples
En relación a la incertidumbre sobre la eficacia de los corti-
costeroides en los embarazos múltiples ha habido tendencia
a aumentar la dosis o a utilizar cursos múltiples. Existe un
trabajo retrospectivo que evalúa el uso de múltiples cursos en
embarazos múltiples. En el año 2001, Dirnberger y col.64 de
Texas, EE.UU., compararon los beneficios y riesgos de uno o
múltiples cursos de corticosteroides en 115 embarazos sim-
ples (27-32 semanas) y 53 múltiples (26-32 semanas). Los
cursos múltiples de betametasona no se asociaron con mayor
sobrevivencia sin enfermedad pulmonar crónica, en niños de
embarazos simples o múltiples. En embarazos simples no
hubo diferencias en los parámetros de morbilidad estudiados
y en embarazos múltiples solamente hubo mayor peso posna-
tal en el grupo de menor edad de gestación. En resumen, no
encontraron beneficios neonatales clínicamente significan-
tes de los cursos múltiples de corticosteroides en embarazos
simples >26 semanas o embarazos múltiples >26 semanas, y
recomendaron realizar estudios controlados y aleatorios que
comparen uno o múltiples cursos de corticosteroides.
Posición actual
Como se comentó en la sección de RCIU, las conferencias
de consenso del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. de
199413 y de 200014 recomendaron que «en condiciones de alto
riesgo fetal como embarazos múltiples, restricción del creci-
miento intrauterino e hidrops es razonable tratar a estas pa-
cientes como se tratarían otros casos de parto pretérmino».
DIABETES MELLITUS
Aunque la terapia con corticosteroides es probable que pro-
voque insulinorresistencia y, por lo tanto, deterioro en el
control de la diabetes, y potencialmente resistencia al cor-
tisol en los pulmones fetales, los resultados de las pruebas
no son concluyentes (Cuadro 8). Por lo tanto, se requieren
más estudios que evalúen específicamente el control de la
glucosa sanguínea y la maduración pulmonar en pacientes
diabéticas que reciben corticosteroides.65 Por otra parte, está
demostrado que el control estricto de la diabetes materna
reduce la incidencia de SDR (véase Sección IV). En la bús-
queda de información, casi no se consiguieron pruebas que
hayan estudiado el efecto de la administración prenatal de
corticosteroides a pacientes con diabetes mellitus (DM).
Evidencias nivel II
En 1977, Nagy y col.65 reportaron una prueba donde usaron
un curso único de 15 mg de dexametasona para prevenir la in-
cidencia de SDR, en 69 embarazadas a término (RCIU, DM
y cesáreas electivas). Del estudio de los exámenes de azúcar
sanguíneo, concluyeron que no había alteraciones patológicas
del metabolismo de los carbohidratos debidas a administra-
ción intravenosa, intermitente o prolongada, de dexameta-
sona. Trece años más tarde (2000), Sauerwald y Rath,66 de
Alemania, realizaron una revisión basada en evidencias sobre
los riesgos-beneficios de la terapia de maduración pulmonar
con corticosteroides en el parto pretérmino, y señalaron que,
para ese momento, no habían pruebas prospectivas y aleato-
rias que evaluaran su efectividad en la diabetes.
Posición actual
Como se comentó antes en la sección de estados hipertensi-
vos, los paneles de consenso del Instituto Nacional de Salud
de EE.UU. de 199413 y de 200014 indicaron que «los datos
son insuficientes para vigilar la efectividad del uso prenatal

DIABETES MELLITUS
• NO HAY SUFICIENTES EVIDENCIAS QUE DEMUESTREN SUS
BENEFICIOS EN ESTOS CASOS Y MÁS BIEN, SE LE ATRIBU-
YEN ALGUNOS EFECTOS ADVERSOS.
• SE DEBEN INDICAR EN CASOS SIN EFECTOS ADVERSOS O
CUANDO HAYA INMADUREZ, COMO EN LAS DIABÉTICAS
NO BIEN CONTROLADAS
de corticosteroides en ciertas condiciones maternas de alto
riesgo como hipertensión y diabetes». Recomendaron que
«en ausencia de evidencia de efectos adversos lo que puede
ser razonable es tratar a estas mujeres como se tratarían otros
casos de parto pretérmino». El Colegio Real de Obstetras y
Ginecólogos de Reino Unido20 establece que «el uso prenatal
de corticosteroides en embarazos complicados con diabetes
mellitus es recomendado, pero no ha sido demostrada una re-
ducción significante en las cifras de SDR. Si se usan, es muy
importante y esencial la supervisión hospitalaria por un equi-
po obstétrico experimentado en diabetes para regular el con-
trol de la diabetes». La Red Escocesa Intercolegiada de Guías
(SIGN, por sus siglas en inglés) publicó en el año 2001 una
guía nacional para el manejo de la diabetes,67 en la cual esta-
bleció que «las mujeres con diabetes en el embarazo con riesgo
de parto pretérmino deben recibir corticosteroides de acuerdo
con los protocolos locales». Recomendó que «la supervisión
hospitalaria por un equipo experimentado es esencial para de
esta manera poder regular el control de la diabetes».67
Al igual que otras situaciones ya comentadas, todavía no
es rutinaria su utilización y se deben indicar en casos sin
efectos adversos o cuando haya inmadurez, como en las dia-
béticas no bien controladas, ya que en las que tienen buen
control, no son necesarios.
RESUMEN
Actualmente la evidencia no es lo suficientemente fuerte
como para recomendar con certeza el uso de corticosteroi-
des para acelerar la maduración pulmonar fetal en todos los
casos especiales. En general, Wapner68 afirma que, aunque
el uso de corticosteroides en estas condiciones especiales
Capítulo 15: Casos especiales 135
Cuadro 8 Maduración pulmonar fetal con corti­
costeroides en embarazo y diabetes me­­llitus.
no está confirmado, no se excluye su utilización, ya que los
riesgos son mínimos. En la práctica clínica, el obstetra debe
ejercer la prudencia y un buen juicio clínico, e individualizar
cada caso. En el presente se siguen las recomendaciones de
los paneles de consenso del Instituto Nacional de Salud de
EE.UU. de 199413 y de 2000,14 avaladas por otras institucio-
nes y organizaciones internacionales,15-22 y por evidencias de
nivel I. En las situaciones especiales donde el tratamiento no
está claro, es necesario realizar grandes estudios controlados
y aleatorios que proporcionen evidencia cierta y suficiente
para establecer la conducta ideal.
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Evidencias
Latinoamericanas 16
Capítulo
y del Caribe
Carlos Briceño-Pérez

La verdadera prueba de que se ha nacido con grandes

cualidades estriba en haber nacido sin envidia

Rochefoucauld

En la búsqueda de información se consiguieron algunas evi-

dencias de estudios Latinoamericanos y del Caribe sobre
utilización de corticosteroides para maduración pulmonar
fetal. Aquí se reportan los trabajos encontrados en la base de
datos de la Red de Literatura Latinoamericana y del Caribe
de Ciencias de la Salud (LILACS), de la Biblioteca Virtual
de Salud (BIREME),1 del Centro Latinoamericano y del
Caribe de Información en Ciencias de la Salud, localizado en
São Paulo, Brasil, desde 1967 y dependiente de la Organiza-
ción Panamericana de la Salud (OPS) y de la Organización
Mundial de la Salud (OMS) (Figuras 1-3).

Evidencias nivel I de 1995, Voto y col.,3 de Argentina, publicaron un estudio

En 1976, Pernía y Pérez2 del Hospital Central de San Cris-
tóbal, Venezuela, tomaron al azar 19 gestantes entre 27-35
semanas (algunas en trabajo de parto y otras a las que se
les iba a interrumpir el embarazo) y les inyectaron 8 mg de
dexametasona endovenosa (37%) cuando el parto se presentó
entre las 6 horas siguientes (11% mortalidad), endovenosa o
intramuscular (31%) cuando el parto se presentó entre las
6-12 horas siguientes (0% mortalidad) y endovenosa o in-
tramuscular (32%) cuando el parto se presentó entre las 24
horas siguientes (5% mortalidad), y las compararon con un
grupo control (n: 19). Los neonatos pesaron entre 1.040-
2.380 g. En el grupo tratado con dexametasona, la recupera-
ción de los recién nacidos fue más rápida, no hubo casos de
membrana hialina y la mortalidad fue 15%, mientras que en
el grupo control los neonatos tardaron más en recuperarse,
hubo 3 casos (16%) de membrana hialina y la mortalidad
fue 42%. Los autores concluyeron recomendando el uso de
8 mg de dexametasona en embarazos <35 semanas en traba-
jo de parto o cuando se programe el parto, para prevenir la
mortalidad neonatal por inmadurez pulmonar. En octubre
controlado y aleatorio sobre la utilización de terapia combi-
nada de corticosteroides con hormona liberadora de tirotro-
pina (TRH) en fetos con isoinmunización Rh, obteniendo
buenos resultados sobre la maduración pulmonar.
Evidencias nivel II
La primera evidencia se encontró en 1985 cuando González,4
de Argentina, comunicó el caso de un neonato pretérmino,
de sexo femenino, con peso de nacimiento de 1.050 g y 32
semanas de gestación (por examen físico), que presentó una
marcada leucocitosis durante los primeros días de vida como
consecuencia de la administración prenatal de dexametasona
a la madre por presentar amenaza de parto prematuro, obte-
niendo una aceleración de la maduración pulmonar fetal que
contribuyó a prevenir o disminuir el riesgo de enfermedad de
membrana hialina en el recién nacido. En octubre de ese año,
Villa y col.5 estudiaron los resultados obtenidos con el uso
antenatal de corticosteroides en embarazadas con riesgo de
parto prematuro, durante los años 1978-1981 en el Hospital
Ginecoobstétrico Provincial Docente «Mariana Grajales» de

138
 Capítulo 16: Evidencias Latinoamericanas y del Caribe
Santa Clara, Cuba. Ellos evaluaron el comportamiento del
tratamiento en los 175 recién nacidos cuyas madres recibieron
tratamiento con esteroides durante el embarazo y analizaron
el tiempo de la última dosis recibida y los resultados obteni-
dos los compararon con un grupo control. Además, evaluaron
las complicaciones maternas y de los recién nacidos. En julio
de 1988, los chilenos Lorca y Mena6 presentaron un caso si-
milar al de González,4 ya que se trató de un recién nacido de
32 semanas de gestación, 1.740 g de peso, sexo femenino, que
evolucionó con una reacción leucemoide durante sus prime-
ros 15 días de vida después de recibir dos dosis de betameta-
sona prenatal para obtener maduración pulmonar. En enero
139
Figura 1 Banderas de algunos países latinoamericanos y
mapas políticos de América Latina y el Caribe.
Figura 2 Página WEB de la Biblioteca Virtual en Salud, del
Centro Latinoamericano y del Caribe de Información en Cien­
cias de la Salud, localizado en São Paulo, Brasil, donde se
encuentra la base de datos LILACS (www.bireme.org).
de 1994, otro grupo chileno integrado por Serman y col.7
administraron TRH asociada a corticoides para la preven-
ción de síndrome de dificultad respiratoria (SDR) a pacientes
con parto prematuro inminente y edad de gestación (EG)
<32 semanas. De un total de 12 pacientes, la tolerancia fue
buena en el 85% (n:10), el peso de nacimiento 1.782 ± 488 g,
la incidencia de SDR de sólo 15,3% y no hubo enfermedad
pulmonar crónica (EPC). Los neonatos de madres tratadas
con TRH más corticoides mostraron cifras menores de SDR
y EPC que las descritas en la literatura para neonatos de peso
y EG similares tratados solamente con corticoides. En enero
de 1994, se publicó un trabajo que no consiguió beneficios en
140 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
la utilización de inductores de maduración pulmonar: Ga-
llardo y col.,8 de Venezuela, hicieron un estudio retrospectivo
de 42 casos con trabajo de parto prematuro entre 32 y 34
semanas, que habían recibido dexametasona, aminofilina o
hidrocortisona, y 58 controles sin tratamiento. La puntuación
Apgar al minuto no varió en los que recibieron tratamiento
(15%) o no (18%). Cuando se comparó la dexametasona con
el grupo control, fue de 16,17% (x2 = 1,10). En la hidrocor-
tisona y la aminofilina la diferencia fue de 1,1% (x2 = 1,05) y
8,9% (x2 = 0,43), respectivamente. No fue significativa la di-
ferencia (P >7,8). Un 25% de neonatos pretérmino con peso
menor o igual a 2,5 kg no presentó SDR a pesar de no haber
recibido tratamiento, encontrándose una diferencia del 6%
con respecto a los que lo recibieron, con dilatación menor o
igual a 5 cm; esto es indicativo de que no es suficiente tiempo
para que los inductores tengan efecto. En la ruptura prema-
tura de membranas (RPM) los inductores no produjeron una
disminución significativa del SDR. Las complicaciones más
frecuentes de los recién nacidos fueron: riesgo de infección
(14%), ictericia (7%), síndrome de membrana hialina (6%),
mal formación congénita (2%) y se presentaron 2 muertes
perinatales. No se reportaron complicaciones maternas. Se
concluyó que no se recibía ningún beneficio con la adminis-
tración de inductores de la madurez pulmonar a madres en
trabajo de parto prematuro espontáneo donde el nacimiento
sea antes de las 24 horas. Se recomendó usarlos con ciertas
condiciones. Un año después, en mayo de 1995, Soto,9 de la
Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, reportó
un estudio con hormonas tiroideas y TRH para la inducción
de la maduración pulmonar. En octubre de ese mismo año
(1995), en Brasil, Mahuad y col.,10 en un estudio retrospec-
tivo de parto pretérmino (PPT) realizado entre enero-di-
ciembre de 1991, revisaron 359 embarazos y obtuvieron una
incidencia de PPT de 11,4%. En esta investigación, la terapia
Figura 3 Ejemplo del resumen de uno de los trabajos cien­
tíficos citados4 tal como aparecen en la base de datos LI­
LACS.
con corticosteroides mostró ser efectiva en la reducción de las
tasas de membrana hialina entre 31-34 semanas. La inciden-
cia total de membrana hialina fue 9%. Ellos concluyeron que
el PPT continuaba presentando altos índices de morbimor-
talidad y que debía ser asistido por un equipo especializado
para minimizar los daños de la inmadurez funcional.
En 1996, es publicado en Argentina un estudio del Institu-
to Nacional de Salud de EE.UU.11 sobre el uso de corticoste-
roides para maduración pulmonar fetal y la evolución perina-
tal. En Quito, Ecuador, se reportó en 1997 una investigación
sobre el uso de corticosteroides en el PPT con RPM, realizada
por Guerrero y Robayo,12 quienes indicaron que si bien ha-
bían sido utilizados como adyuvantes en la terapia para ace-
lerar la maduración de la producción de surfactante suficiente
para proteger contra el desarrollo del distress respiratorio, sin
embargo su uso era aún motivo de gran controversia. Un año
más tarde (1998), en Brasil, Amorim y col.13 hicieron una des-
cripción sobre la utilización de corticosteroides para acelerar
la maduración pulmonar fetal en los estados hipertensivos del
embarazo. En Cuba, en octubre de 2000, Acosta y col.14 pu-
blicaron una prueba prospectiva, longitudinal y analítica de 53
niños nacidos vivos con edad de gestación <31 semanas y peso
<1.500 g, ocurridos en el Hospital Ginecoobstétrico Provincial
Docente «Justo Legón Padilla» de Pinar del Río, entre enero
de 1997 y julio de 1998. Usaron corticosteroides en 32 madres
y observaron una reducción estadísticamente significativa de
la enfermedad de la membrana hialina, del uso de ventilación,
de las complicaciones y de la mortalidad. En noviembre de ese
año, se conoció en México un estudio retrospectivo hecho por
Arroyo y Guzmán15 en 219 prematuros <34 semanas identifi-
cados en dos grupos: el I (n: 145): sin esteroides prenatales y el
II (n: 74): con esteroides. Encontraron diferencia significativa
en la incidencia de SDR (X2 = 31,32; P < 0,01) y de EPC (X2
= 5,42; P < 0,01). La incidencia de hemorragia intraventricular
 Capítulo 16: Evidencias Latinoamericanas y del Caribe
(X2 = 5,02; P < 0,1) y de enterocolitis necrosante (X2 = 1,47; P
< 0,1) no presentaron diferencias significativas. No hubo dife-
rencia en los días de estancia hospitalaria, ni en los fallecimien-
tos. Estos autores concluyeron que existió disminución en la
presencia del SDR y que era necesario continuar incorporan-
do estrategias a diferentes niveles que tuvieran como objetivo
la prevención de la prematurez y/o sus complicaciones. Tres
meses después, en enero de 2001, se reportaron dos estudios
realizados en Cuba por García y col.16,17 En la primera prueba16
reportaron los resultados maternos de la administración de be-
tametasona como madurante pulmonar fetal en 124 pacientes
con gestaciones entre 28-33 semanas. El grupo control estuvo
conformado por 57 pacientes que no recibieron tratamiento.
La betametasona se asoció con la prolongación del período de
latencia (mayor de 24 h en el 79,1% de las pacientes tratadas,
mientras que en las no tratadas fue 54,3%). Según el modo
de nacimiento, los productos pretérminos nacidos por cesárea
presentaron mayor incidencia SDR, tanto en el grupo con tra-
tamiento como en el control, comparado con los productos de
partos pelvianos (2,6% en el grupo con tratamiento y 6,9% en
el control). Se observó que la puntuación de Apgar a los 5 mi-
nutos menor de 7 puntos fue 4 veces mayor en el grupo control
que en el tratado. En los productos de madres hipertensas, la
betametasona antenatal también disminuyó la frecuencia de
SDR. Cuando relacionaron RPM con aparición de infección
materna posparto encontraron que superaba tres veces a la in-
fección con membranas intactas. En el segundo trabajo,17 con el
mismo grupo de pacientes, reportaron los resultados sobre los
recién nacidos. La incidencia de SDR fue cuatro veces menor
en los recién nacidos pretérminos con tratamiento completo
con betametasona (P <0,05). La incidencia de SDR fue tres
veces menor entre los neonatos de 31-33 semanas. Las com-
plicaciones diferentes a SDR, asociadas con el neonato, fueron
más frecuentes en el grupo control que en el tratado (P <0,05).
En 7 pacientes con RPM tratadas con betametasona antenatal,
sus recién nacidos sufrieron procesos infecciosos (18,4%), 6 de
ellos tuvieron RPM de más de 7 días. La infección pareció
estar influenciada por la RPM y no por el corticosteroide (P
<0,05). La mortalidad neonatal fue inferior cuando se usó la
betametasona como madurante pulmonar fetal.
En abril de 2003, Navega y col.,18 de la Universidad Central
de Venezuela, realizaron un ensayo clínico controlado simple
ciego, donde se dividieron a todas las mujeres admitidas entre
enero de 2001 y abril de 2002 con trabajo de parto pretérmi-
no <34 semanas de gestación, en dos grupos: uno con terapia
esteroidea prenatal (n= 105), que recibieron betametasona dos
dosis de 12 mg intramuscular con un intervalo de 12 a 24 horas
y otro sin esta terapia (n= 144). En el grupo que recibió terapia
esteroidea prenatal hubo reducción significativa de enteroco-
litis necrosante (12,4% vs 25,7%; P <0,01), Apgar menor de
7 puntos a los 5 minutos de vida (20,9% vs 34,7%; p= 0,018),
reanimación cardiopulmonar al nacer (15,2% vs 27,8%; p=
0,019), SDR (46,7% vs 61,8%; p= 0,017) y mortalidad (45,7%
vs 61,1%; p= 0,016). En los neonatos cuyas madres presentaron
RPM hubo incremento de sepsis en el grupo que recibió terapia
esteroidea prenatal (71,4% vs 25%; p= 0,007). La terapia este-
141
roidea prenatal disminuyó la incidencia de la tasa de morbilidad
y mortalidad en neonatos <34 semanas de edad de gestación,
con incremento de la frecuencia de sepsis si existía RPM. Otra
evidencia conseguida fue un reporte de la Red Brasileña de
Pesquisas Neonatales19 en abril de 2004, donde en un estudio
prospectivo de cohorte evaluaron el uso antenatal de corticoste-
roides en los pretérminos ingresados a las unidades neonatales
de los hospitales adscritos a esta Red. Fueron evaluadas 463
gestantes con edades de gestación entre 23-34 semanas y sus
514 recién nacidos en el período de 1 de agosto y 31 de diciem-
bre de 2001. El 60,1% (282/463) de las gestantes (variación de
12,5%-87,3% entre las unidades) recibieron al menos una dosis
de corticosteroides. La frecuencia de uso de corticosteroides es-
tuvo directamente asociada al número de consultas prenatales,
hipertensión materna y uso antenatal de tocolíticos. Cuando las
gestantes fueron tratadas, los neonatos presentaron mayor peso
al nacer (1.379 ± 421 vs 1.244 ± 543 g), edad de gestación más
avanzada (30,9 ± 2,0 vs 29,5 ± 3,5 semanas), mejores valores
de puntuaciones Apgar a 1 y 5 minutos y menor frecuencia en
forma independiente de las condiciones al nacer.
En conclusión, el uso prenatal de corticosteroides, en la
mayoría de los centros, fue hecho con frecuencia menor de
la deseada y en la mitad de las veces de forma inadecua-
da, fue más aplicado durante la etapa prenatal y se asoció
con mejores condiciones al nacer. También en el año 2004,
la Federación Argentina de Sociedades de Ginecología y
Obstetricia (FASGO) realizó un consenso argentino sobre
«Uso de Corticosteroides para la Prevención de Síndrome
de Distress Respiratorio» (Figura 4), Coordinado por el Dr.
Enrique Gadow, con un Comité de Expertos formado por
los Drs. Mario Palermo, Ricardo Rizzi y Guillermo Carro-
li y el Dr. Javier Schvartzaman como secretario. Entre los
aspectos revisados de los corticosteroides se encuentran los
siguientes: efectividad, uso en pacientes diabéticas, interva-
lo de dosis, indicaciones, contraindicaciones y precauciones,
dosis y ruta de administración y efectividad de la hormona
liberadora de tirotrofina (TRH). Este consenso se puede
conseguir en la página web de la FASGO.20
RESUMEN
En los países Latinoamericanos y del Caribe también se
han realizado experiencias con corticosteroides como agen-
tes inductores de madurez pulmonar fetal para acelerar la
producción de surfactante y disminuir el SDR y sus conse-
cuencias, en casos de PPT. En este capítulo se reportan las
evidencias conseguidas en una base de datos Latinoameri-
canos y del Caribe, dependiente de la OPS y de la OMS, y el
Consenso Argentino sobre el uso de corticosteroides para la
prevención de Síndrome de Distress Respiratorio, realizado
por la FASGO. A pesar de la extensa experiencia mundial,
las pruebas reportadas no son numerosas y la mayoría son
evidencias nivel II. En Latinoamérica y el Caribe se necesita
mayor experimentación controlada y aleatoria sobre el uso
de corticosteroides para maduración pulmonar fetal.
142 Sección II: Corticosteroides y maduración pulmonar fetal
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Figura 4 Consenso Argentino sobre el «Uso de corticoste­
roides para la prevención del síndrome de Distress Respira­
torio», en la página WEB de la Federación Argentina de
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Disponible en http://www.fasgo.org.ar/consensos/info/cor-
ticosteroides.htm.
 SECCIÓN III
OTROS MEDICAMENTOS
UTILIZADOS PARA MADURACIÓN
PULMONAR FETAL

El mejor médico es el que conoce la inutilidad

de la mayor parte de las medicinas

Benjamín Franklin

Una de las estrategias principales destinadas a reducir la mor-

talidad perinatal, tiene como objetivo la prevención del parto
pretérmino o de su principal complicación, el síndrome de
dificultad respiratoria (SDR) neonatal. Varias intervencio-
nes han sido y son utilizadas para estimular la maduración
pulmonar fetal y de esta manera reducir el riesgo de SDR en
el recién nacido pretérmino, pero muy pocas han sido eva-
luadas por estudios clínicos controlados y aleatorios.1
Como se analizó en la sección anterior, desde hace 3 ½ Buscando alternativas, se han utilizado numerosos medi-
décadas, los corticosteroides han demostrado con numero- camentos que generalmente o han sido examinados en ani-
sas evidencias de nivel I, disminución de la incidencia de males y no se cuenta con suficiente evidencia en humanos, o
síndrome de dificultad respiratoria, hemorragia intraventri- si la hay, usualmente no es de primer nivel.
cular, enterocolitis necrosante, leucomalacia periventricular y En esta sección se describe la mayoría de ellos, presen-
mortalidad perinatal. tando inicialmente los que han sido más investigados, más
A pesar de ello, de la realización de dos Conferencias de usados o cuentan con mejores evidencias.
Consenso sobre su uso clínico en EE.UU. en 1994 y 2000
y de los pronunciamientos y guías para práctica clínica de
muchas Instituciones y Sociedades Científicas; en menor o BIBLIOGRAFÍA
mayor grado, aun persisten ciertas inquietudes sobre algunos
aspectos, como la asociación entre administración de cursos 1.- Cabero-Roura L. Nuevos aspectos en la manipulación farma-
múltiples y efectos a largo plazo, selección de betametasona cológica de la madurez pulmonar fetal. En: XII Congreso
o dexametasona como tipo a utilizar, cual sal de betametaso- Español de Medicina Perinatal. Madrid, 23-25 de Septiem-
na seleccionar o si la dosis actualmente usada es la correcta. bre de 1999.

143
PÁGINA 144 EN BLANCO
Hormona liberadora
de tirotropina (TRH)
Carlos Briceño-Pérez, Liliana Briceño de Fuenmayor
Lo que llaman talento no es más que
un arduo y continuo trabajo realizado correctamente
Winlow Hemer
A pesar de la eficacia comprobada de corticosteroides supra-
rrenales en la inducción de la función y la estructura pulmonar
fetal y la prevención de morbilidad y mortalidad perinatal, se
han usado otras sustancias con este fin. Entre ellas se encuen-
tran las hormonas tiroideas. Las hormonas tiroideas aceleran
el desarrollo morfológico y la producción de surfactante en
animales y sus efectos son mediados por receptores nucleares
pulmonares, indicando que a concentraciones fisiológicas son
estimulantes del pulmón fetal.1 Su mecanismo de acción en la
producción de surfactante se discute en el Capítulo 7 de la Sec-
ción II, y debido a que los neumocitos tipo II tienen receptores
para las hormonas tiroideas, éstas aumentan la actividad de la
enzima adenilciclasa, la cual incrementa el AMPc, que a su
vez aumenta la producción de fosfatidilcolina. El tratamiento
combinado de hormonas tiroideas con corticosteroides produ-
ce efectos aditivos o supraaditivos en la síntesis de fosfolípidos
en pulmones fetales de ratas, conejos y humanos, por lo que
se cree que los efectos benéficos pueden ocurrir más rápido
que con los corticosteroides solos.1 Estos hallazgos fueron el
punto de partida para el uso clínico de las hormonas tiroideas
combinadas corticosteroides en la inducción de maduración
pulmonar fetal. Las hormonas tiroideas triyodotiroxina (T3)
y tetrayodotiroxina (T4) casi no atraviesan la placenta, por lo
que su uso clínico es limitado. En su defecto, se ha utilizado
la hormona liberadora de tirotropina (TRH, por sus siglas en
inglés), la cual sí atraviesa rápidamente la barrera placentaria y
estimula la tiroides fetal para producir T3 y T4 (Figuras 1 y 2).
EVIDENCIAS EN ANIMALES
Como se mencionó, su uso clínico proviene de evidencia
obtenida mediante estudios en animales.2-11 En 1973, Wu y
1
Capítulo
col.2 demostraron que la inyección de tiroxina en fetos de co-
nejo aceleraba la producción de surfactante. Diez años des-
pués, en julio de 1983, en India, Kumar y Hedge3 reportaron
incrementos de fosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina, lisofosfa-
tidiletanolamina, fosfatidiletanolamina y esfingomielina, en
ratas hipertiroideas, y descensos en ratas hipotiroideas. En
septiembre de 1984, Ballard y col.4 publicaron un estudio en
cultivos de pulmones de conejo, donde descifraron el me-
canismo de acción de las hormonas tiroideas citado antes,1
demostrando que la T3 estimula la síntesis de fosfatidilcolina
mediante un proceso que involucra los receptores nucleares y
la síntesis de ácido ribonucleico y proteínas (véase Capítulo
7). Un poco más tarde, en 1987, Ikegami y col.5 de Califor-
nia EE.UU., trataron conejas con embarazos pretérmino, con
betametasona, T3, TRH o combinaciones de betametasona
más T3 o TRH. La mitad de cada uno de los grupos fue tra-
tada con surfactante. Las medidas de función pulmonar no
mostraron beneficios con T3 o betametasona en ausencia de
surfactante, mientras que la TRH mejoró significantemente
la función pulmonar. El uso combinado de betametasona y
TRH en los animales tratados con surfactante resultó en las
mejores respuestas totales. Pero comparados con los contro-
les, ninguno de los tratamientos hormonales solos aumen-
tó los niveles de fosfatidilcolina saturada. Un año después
145
146 Sección III: Otros medicamentos utilizados para maduración pulmonar fetal
Figura 2 La hormona Liberadora de tirotropina (TRH) es un tripéptido que es­
timula la liberación de hormona estimulante de tirotropina (TSH) y prolactina,
por la adenohipófisis. Es producida en el hipotálamo y viaja a través de la
eminencia media a la hipófisis vía sistema portal hipofisiario.
(1988), Liggins y col.,6 de Nueva Zelanda, estudiaron los
efectos de la infusión de cortisol y TRH a 28 fetos de ove-
jas y comprobaron que la combinación de cortisol y TRH
aumentó la concentración de fosfatidilcolina saturada en el
líquido de lavado pulmonar, pero no en el tejido pulmonar,
mientras que el cortisol solo no tuvo efecto en los niveles
de fosfatidilcolina saturada. Ni el cortisol solo ni la TRH
sola afectaron significativamente la distensibilidad o elasti-
cidad pulmonar, mientras que la combinación de cortisol y
TRH aumentó al cuádruple la distensibilidad y elasticidad
pulmonar. Debido al incremento en los niveles de prolac-
tina en este grupo tratado con cortisol y TRH que obtuvo
Figura 1 Estructura química en tercera di­mensión de la
hormona liberadora de tirotropina.
efectos marcados, concluyeron que la prolactina desempeña
un papel importante en el sinergismo de cortisol y TRH.
Ese mismo año, Warburton y col.,7 de California, EE.UU.,
infundieron cortisol, TRH o ritodrina solos o en combina-
ciones dobles (cortisol más ritodrina, cortisol más TRH) o
triples (cortisol más ritodrina más TRH) a fetos de corderos.
La combinación triple incrementó 20,9 veces el contenido
de fosfatidilcolina saturada en el líquido de lavado pulmonar,
5,8 veces el contenido de fosfatidilcolina saturada en todo
el pulmón fetal y 13,3 veces el contenido de fosfatidilcolina
saturada en el líquido de la tráquea fetal. Además, la estabi-
lidad pulmonar a la inflación aumentó tres veces y la esta-
bilidad pulmonar a la deflación aumentó ocho veces. Estos
efectos fueron mayores que en las combinaciones dobles o
que en las hormonas solas. La capacidad de máxima unión
del receptor beta incrementó 30% con la combinación de
cortisol y TRH y la capacidad de máxima unión después de
la triple combinación fue 54% mayor que la capacidad de
máxima unión después de la infusión de ritodrina.
En otro estudio realizado en 1991, nuevamente Ikegami
y col.,8 de California, EE.UU., evaluaron cuatro grupos de
embarazos gemelares en ovejas con inyecciones endovenosa
de solución salina, cortisol, TRH o combinación de cortisol
y TRH. Al nacer, los corderos fueron asignados en forma
aleatoria a recibir surfactante o no. El surfactante mejoró la
función pulmonar en todos los grupos. El cortisol solo o en
combinación con TRH mejoró la docilidad e intercambio
de gas y las curvas de volumen-presión. No hubo efectos
adicionales de la TRH cuando se dio con cortisol sobre la
función pulmonar o la pérdida de albúmina. El único efecto
significante de la combinación de cortisol y TRH en relación
con los otros grupos fue un incremento de cinco veces en la
proteína surfactante A en el líquido de lavado alveolar. Otra
evidencia de la eficacia de la combinación de corticosteroides
y TRH la aportaron Moya y Gross9 de Texas, EE.UU., quie-
nes con mucha dificultad realizaron en 1993 un metaanálisis
de las pruebas existentes para esa fecha y concluyeron que las
limitaciones de su estudio no fortalecían la recomendación
rutinaria del uso combinado de corticosteroides y TRH, pe-
 Capítulo 1: Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
ro que la evidencia indica los beneficios de esta combinación
en términos de SDR, enfermedad broncopulmonar y morta-
lidad, lo cual sugería que pudiesen ser usados en situaciones
selectas como amenaza de parto pretérmino de un feto muy
prematuro con perfil de inmadurez pulmonar en el líqui-
do amniótico, ya que estos niños están en riesgo de SDR
y enfermedad broncopulmonar, aun con el uso prenatal de
corticosteroides y posnatal de surfactante. Un año más tarde,
en julio de 1994, Stein y col.10 presentaron un trabajo don-
de expusieron a corderos prematuros a solución salina (n:
6), corticosteroides solos (n: 8) o corticosteroides más TRH
(n: 6) durante 60 horas y vigilaron la función ventilatoria
y la contractibilidad cardiaca, encontrando mayores presio-
nes aórtica y de ventrículo izquierdo en el grupo tratado con
corticosteroides más TRH. En septiembre de ese mismo
año, Moraga y col.,11 de Santiago de Chile, aleatorizaron 25
ovejas embarazadas para recibir TRH (6 dosis de 400 µg
endovenosos cada 8 horas), un curso de betametasona, TRH
más betametasona o placebo, y midieron la distensibilidad
pulmonar y el contenido de fosfolípidos en el lavado alveo-
lar, encontrándolos incrementados en el grupo de TRH más
betametasona.
EVIDENCIAS EN HUMANOS
Evidencias nivel II
En humanos, algunos estudios no controlados y no aleato-
rios12,13 encontraron niveles bajos de T3 y T4 e incrementos
de hormona estimulante de tiroides (TSH, por sus siglas en
inglés), en el cordón umbilical de neonatos prematuros. En
1986, Sthanke y col.13 realizaron un estudio longitudinal de
función tiroidea en sangre de cordón umbilical de 35 neo-
natos con síndrome de dificultad respiratoria (SDR), entre
24-36 semanas, que pesaron 650-2.770 g al nacer, y 43 con-
troles. No encontraron diferencias significantes en los valo-
res de T3, T4, TSH; globulina fijadora de hormonas tiroideas
(TBG, por sus siglas en inglés) y relación T4:TBG, en niños
con SDR o no. Los prematuros con SDR mostraron meno-
res niveles de T3, T4, TBG y relación T4:TBG, a las 24 horas
del nacimiento, e incrementos de los valores de TSH, a las
72 horas; posteriormente mostraron un aumento espontáneo
de los niveles de hormonas tiroideas. Las concentraciones de
hormonas tiroideas se correlacionaron de modo significante
con la severidad de la enfermedad pulmonar. Los autores
consideraron que los niveles disminuidos de hormonas tiroi-
deas fueron más resultado que causa de SDR y que la terapia
con T3 o T4 no es garantía para esta condición. Otro hallazgo
a favor de que la disminución de hormonas tiroideas es más
consecuencia que causa de esta enfermedad, lo constituye el
hecho que niños con hipotiroidismo congénito no presentan
mayor incidencia de SDR.
Debido a que T3 y T4 casi no atraviesan la placenta, algu-
nos autores han reportado pequeños estudios con inyección
intraamniótica de T4 para estimular la maduración pulmonar
147
fetal. Mashiach y col.14 realizaron en 1978 una instilación in-
traamniótica de T4 con excelentes resultados, pero su trabajo
fue criticado por el pequeño tamaño de la muestra y por no
tener un grupo control. Unos años después, en 1985, Amato
y col.15 también administraron 250 µg de T4 intraamniótica
antes de una cesárea electiva a siete mujeres con embarazos
patológicos (preeclampsia, hipertensión, diabetes, infección,
insuficiencia placentaria) menores de 34 semanas, cuya rela-
ción lecitina/esfingomielina del líquido amniótico era inma-
dura (normal: >3). En el lavado faríngeo, la relación lecitina/
esfingomielina indicó madurez en 6 de los 7 neonatos y el
SDR ocurrió en un solo recién nacido. El intervalo entre la
inyección de T4 y el parto varió entre 72 horas y 2 semanas
en los 6 casos que no hicieron SDR. En el caso que hubo
SDR, este intervalo fue <48 horas y la relación lecitina/es-
fingomielina indicaba inmadurez. Otra pequeña prueba que
usó T4 intraamniótica fue publicada en 1991 por Dan y col.16
en dos embarazos triples con parto pretérmino, a los que les
administraron tocolíticos y luego les hicieron amniocentesis
seriadas para la inyección de T4 en cada saco, hasta obtener
la madurez pulmonar.
Evidencias nivel I
Buscando otra forma de estimulación tiroidea fetal y basa-
dos en las evidencias en animales que, para esa época, habían
comprobado la eficacia de la combinación de corticosteroides y
TRH, Morales y col.17 realizaron en 1989 una prueba con-
trolada y aleatoria en humanos, mediante inyección endove-
nosa materna de TRH con betametasona, para comparar si
esta terapia combinada era más efectiva para la inducción de
maduración pulmonar fetal que usar betametasona solamen-
te. Se basaron en que la TRH es transportada rápidamente a
la circulación fetal e incrementa la TSH, con la consiguiente
estimulación tiroidea y producción de T3 y T4, y también de
prolactina. Comparado con el grupo que recibió betameta-
sona sola, el grupo que recibió betametasona y TRH mostró
mayor incremento en la relación lecitina/esgingomielina,
menos días de uso de ventiladores y menor incidencia de
displasia broncopulmonar. Para ellos, sus resultados sugirie-
ron que el uso combinado de betametasona y TRH producía
mayor inducción de maduración pulmonar que la betame-
tasona sola.
Otras evidencias18-21 también han comprobado la efec-
tividad del tratamiento combinado de TRH y corticoste-
roides. En 1992, el grupo de Ballard y col.19 realizaron un
estudio multicéntrico, controlado y aleatorio, de 404 mujeres
con embarazos <32 semanas, tratadas con betametasona más
TRH (cuatro dosis endovenosas de 400 µg cada 8 horas) y
301 tratadas con betametasona más placebo (grupo control).
Hubo 103 niños tratados con betametasona más TRH que
pesaron <1.500 g al nacer. El tratamiento con TRH no afec-
tó en los dos grupos, la incidencia de SDR (47% vs 58%)
y de SDR severo (13% vs 25%; P = 0,11). La enfermedad
pulmonar crónica se desarrolló con menos frecuencia en el
grupo de estudio, que en el control (18% vs 44%; P <0,01).
148 Sección III: Otros medicamentos utilizados para maduración pulmonar fetal
El riesgo relativo no ajustado de enfermedad pulmonar cró-
nica con la terapia con TRH fue significativo (RR 0,40; IC
95% 0,26-0·80; P <0,05) y no se modificó después de ajustar-
lo a las variables potencialmente modificantes. Hubo de for-
ma significativa menos resultados adversos definidos como
muerte o continuación de los requerimientos de oxígeno tan-
to a los 28 días de nacidos como al alcanzar las 36 semanas
de embarazo, en el grupo con TRH y betametasona, que en
el de betametasona y placebo. La incidencia de otras com-
plicaciones de la prematuridad fue similar en ambos grupos.
Estos autores demostraron que la combinación de TRH más
betametasona, reducía la incidencia de enfermedad pulmonar
crónica. Dos años más tarde, el grupo neozelandés de Knig-
ht, Liggins y Wealthall20 hizo otra investigación controlada y
aleatoria en 378 mujeres con embarazos entre 24-32,6 sema-
nas, comparando el uso de betametasona sola (grupo control)
con la combinación de betametasona más TRH (grupo de
estudio). Al comparar el grupo control con el de estudio, hu-
bo diferencias significantes en la reducción en la incidencia
de SDR (52% vs 31%; RR 0,61; IC 95% 0,41-0,89) y de la
incidencia de SDR severo (42% vs 20%; RR 0,48; IC 95%
0,29-0,78). El número de muertes cayó de 14% en los con-
troles a 1% en el grupo de estudio (RR 0,08; IC 95% 0,01-
0,63). La incidencia de enfermedad pulmonar crónica no fue
significantemente diferente, pero la de un resultado adverso
(enfermedad pulmonar crónica o muerte a las 36 semanas
de embarazo) cayó de 29% a 16% en los grupos control y de
estudio, respectivamente (RR 0,55; IC 95% 0,31-0,99). Para
este grupo de expertos, de acuerdo con sus resultados, la adi-
ción de TRH a los corticosteroides reducía la incidencia de
SDR y mejoraba la sobrevivencia en niños pretérmino.
Hasta este momento, el tratamiento con TRH consistía
en 4 dosis endovenosas de 400 µg cada 8 horas, pero en 1995
Crowther y col.,21 de Adelaida, Australia, con el fin de dis-
minuir los efectos adversos de la TRH, diseñan un estudio
controlado y aleatorio comparando 400 µg con 200 µg, en 26
mujeres con embarazos entre 24-33 semanas, que habían re-
cibido 1 o más cursos de betametasona. No se encontraron
diferencias en la sangre de cordón umbilical en los dos gru-
pos en los niveles de TSH, T3, T4, T3 libre (T3 L), T4 libre (T4
L) y prolactina (PRL). Las únicas diferencias encontradas
entre los dos grupos con TRH fueron niveles mayores de T4
total y menores de T4 L a las 48 horas, en el grupo de 400
µg comparados con el de 200 µg. Para ello, tanto 200 µg
de TRH como 400 µg provocaron estimulación hipofisiaria
fetal reflejada en los niveles en sangre de cordón umbilical,
y ambas dosis obtuvieron niveles significativamente mayores
que el grupo control.
Pero si hasta 1995 todos los trabajos habían obtenido
hallazgos favorables al uso de la combinación de TRH con
corticosteroides, a partir de este mismo año empiezan a
cambiar los resultados y comienzan a aparecer algunas evi-
dencias que no demuestran beneficios o que, más bien, encuentran
efectos adversos.
Una prueba que marcó pauta y se convirtió en un hito fue
el Estudio ACTOBAT (Australian Collaborative Trial of
Antenatal Thyrotropin Releasing Hormone for the Preven-
tion of Neonatal Respiratory Disease o Prueba colaborativa
australiana de hormona liberadora de tirotropina antenatal
para la prevención de la enfermedad respiratoria neonatal).22
Se trató de un grupo colaborativo de 67 investigadores de 16
maternidades u hospitales perinatales nivel 3 de Australia,
que hicieron un estudio multicéntrico, controlado y aleatorio
para vigilar la eficacia de TRH (cuatro dosis endovenosas
de 200 µg cada 12 horas) más corticosteroides versus pla-
cebo más corticosteroides, en 1.234 mujeres con embarazos
simples o gemelares entre 24-31,6 semanas y sus 1.397 ni-
ños. La frecuencia de SDR (RR 1,17; IC 95% 1,00-1,36;
P =0,05) y la necesidad de ventilación (RR 1,15; IC 95%
1,01-1,31; P =0,04) fueron mayores en el grupo con TRH
que en el control. El exceso de riesgo en el grupo con TRH
fue mayor en los niños que nacieron 10 días después del tra-
tamiento. El análisis multivariado ajustado para la duración
del embarazo al momento de la aleatorización, tiempo desde
la aleatorización al parto, paridad, historia de muerte perina-
tal y sexo del niño, no afectó los riesgos estimados. El uso de
TRH se asoció en la madre con náuseas, vómitos, cefalea le-
ve y aumentos de la tensión arterial a 140/90 mm Hg o más.
Para ellos, la administración de TRH más corticosteroides a
mujeres con riesgo de parto pretérmino se asoció con riesgos
maternos y perinatales y no podía ser recomendada para uso
clínico extenso. Sin duda, que los resultados de esta prueba
contradijeron los hasta ahora prometedores hallazgos con la
combinación de TRH y corticosteroides, y cambiaron la for-
ma de pensar en la comunidad científica.
En 1994, el mismo grupo colaborativo australiano com-
pleta el seguimiento a los 12 meses de 1.022 niños incluidos
en el estudio ACTOBAT, y en 1997 publica los resulta-
dos de esta prueba controlada y aleatoria.23 Mediante un
cuestionario enviado antes que los niños cumplieran su
primer año de vida, vigilaron el desarrollo sensorial, motor,
del lenguaje y social. Encontraron que el tratamiento con
TRH se asoció con incremento en el riesgo de retardo mo-
tor, retardo social, retardo motor fino, daño sensorial y da-
ño temprano en el lenguaje. No hubo diferencias entre los
grupos de estudio y control en el daño motor. Para el grupo
total, el tratamiento con TRH se asoció con retardo motor
(1,51; IC 95% 1,11-2,05), retardo social (RR 1,40; IC 95%
1,01-1,95), daño sensorial (RR 2,00; IC 95% 1,06-3,74),
daño severo (RR 1,75; IC 95% 1,07-2,87) y tendencia a
daño motor (RR 1,50; IC 95% 0,97-2,33), daño tempra-
no en el lenguaje (RR 1,27; IC 95% 0,90-1,79) y retardo
motor fino (RR 1,15; IC 95% 0,83-1,60). No hubo dife-
rencias en los dos grupos en admisiones al hospital (RR
1,08; IC 95% 0,83-1,42), visitas médicas (médicos genera-
les RR 1,09; IC 95% 0,79-1,50 o especialistas RR 1,15; IC
95% 0,87-1,49), síntomas respiratorios (RR 1,16; IC 95%
0,88-1,53) o trastornos de la conducta (RR 0,93; IC 95%
0,71-1,21). Atribuyeron estos efectos a que la TRH produ-
ce un incremento inicial T3 y T4 que suprimen durante un
tiempo indeterminado el eje hipófisis-tiroides, conllevando
a hipotiroxinemia, que sería la responsable de los efectos
 Capítulo 1: Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
adversos. Concluyeron que debido a que la administración
de TRH se asociaba con deficiencias finas y consistentes en
los resultados mayores obtenidos a los 12 meses de edad,
era esencial que las pruebas que se planearan en el futuro
programaran el seguimiento a largo plazo. Creyeron que el
uso prenatal de TRH se debía limitar solamente al contexto
de pruebas clínicas.
Este estudio causó gran controversia y se le objetaron
algunos defectos metodológicos. En marzo de 1997, en
el mismo número de la revista Pediatrics en que fue pu-
blicado el estudio ACTOBAT, Marie McCormick24 hace
un editorial en el que señala que para poder aceptar las
conclusiones de este trabajo, los autores deben demostrar
que ningún otro factor pudo alterar las diferencias entre
los grupos, que obtuvieron una medida válida del daño al
desarrollo y que ejecutaron una comparación estadística
apropiada. Igualmente consideró al cuestionario como no
válido e indicó que las hormonas tiroideas no fueron exa-
minadas. Además, creyó que si la TRH acelera la madura-
ción de múltiples sistemas y órganos a la vez, era inconsis-
tente que la dosis de TRH fuera insuficiente para producir
efecto en un sistema (respiratorio), pero causando secuelas
en otro (neurológico). En resumen, no creyó que este es-
tudio apoyara la afirmación de efectos adversos sustan-
ciales. En septiembre de ese mismo año, la Dra. Caroline
Crowther,25 en representación del grupo colaborativo aus-
traliano, especificó el aspecto mordaz de la crítica de la Dra.
McCormick, destacó el diseño controlado y aleatorio de la
prueba y con argumentos técnicos y metodológicos expli-
có o refutó uno a uno todos los señalamientos anteriores.
Indicó también que McCormick en su editorial no hizo
referencia a algunos trabajos y comentarios elogiosos sobre
el estudio ACTOBAT original.26-30 Terminó diciendo que
la diferencia en los efectos notada con las diferentes dosis
de TRH necesitaba ser examinada en grandes pruebas con
seguimiento aleatorio neonatal completo de todos los ni-
ños. Dos meses después, en noviembre de 1997, el profesor
Nigel Paneth31 del Departamento de Epidemiología de la
Universidad del Estado de Michigan, en una carta al editor
de la revista Pediatrics, también planteó algunas preocupa-
ciones que harían más fácil la interpretación del estudio de
seguimiento ACTOBAT: 1) agregar tablas que comparen
los grupos de TRH y control con variables que afecten la
sensibilidad materna al desarrollo infantil, tales como la
educación materna, 2) hacer análisis multivariado en los
dos grupos de la asociación de TRH con problemas que
controlen el parto pretérmino como la corioamnionitis, 3)
proveer los resultados de la prueba separados del 16% de la
muestra para los cuales no estuvo disponible el placebo, 4)
agregar evidencia que los efectos adverso de TRH fueron
más o menos consistentes en todos los centros y regiones,
y no solamente en dos centros y 5) explicar la diferencia
significante en la tasa de seguimiento y al momento de
haber completado las dos ramas del estudio.
A continuación de esta carta, los Drs. Janeth Hiller, Ca-
roline Crowther, Ross Haslam y Jeffrey Robinson, del grupo
149
colaborativo australiano del estudio de seguimiento ACTO-
BAT, hicieron la réplica al profesor Paneth. En ella expli-
caron todos los puntos enunciados antes: 1) tuvieron pocos
datos sobre nivel socioeconómico de las madres, 2) el análisis
multivariado se hizo más para muerte perinatal pretérmino
que para parto perinatal pretérmino y corioamnionitis, 3)
los resultados a los 12 meses no difirieron en los que fueron
distribuidos en forma aleatoria antes y después de la intro-
ducción del placebo, 4) los resultados incluyeron todos los
centros y en el análisis por estado no hubo diferencias sis-
temáticas por región, en los efectos del tratamiento y 5) no
hubo diferencias en el momento de completar el seguimien-
to en las 2 ramas del estudio. Terminaron expresando que
esperaban el reporte de un estudio de seguimiento a 1 año de
niños que recibieron 400 µg de TRH (por la posibilidad que
la dosis de 200 µg de TRH usada en el estudio ACTOBAT
fuera la responsable de los efectos adversos) y que mientras
estos resultados no estuvieran disponibles no consideraban
ético usar TRH fuera del contexto de pruebas controladas y
aleatorias bien diseñadas, que incluyeran seguimiento a lar-
go plazo en su protocolo.
Dos meses después, en enero de 1998, ya había apare-
cido el surfactante, y un grupo colaborativo de 19 investiga-
dores (asesorados y dirigidos por el Dr. Fernando Moya9)
de siete maternidades de Santiago de Chile32 presentó un
estudio controlado, aleatorio y multicéntrico, realizado entre
1993-1996, para determinar si agregar TRH (cuatro dosis
endovenosas de 400 µg cada 8 horas) a los corticosteroides
reducía la frecuencia de SDR. Incluyeron 280 mujeres (100
recibieron TRH y 180 placebo) con embarazos simples <33
semanas, que recibieron un curso prenatal de betametasona.
Los neonatos que pesaron <1.000 g recibieron surfactante
profiláctico y los que pesaron >1.000 g, terapia de rescate.
Estos investigadores no encontraron diferencias significan-
tes en la frecuencia de SDR (RR 1,17; IC 95% 0,93-1,48),
uso de oxígeno a los 28 días (RR 1,14; IC 95% 0,80-1,62)
y mortalidad neonatal (RR 1,05; IC 95% 0,79-1,38). Las
pérdidas de aire fueron más frecuentes en el grupo de TRH
(RR 1,57; IC 95% 1,23-2,01). Este grupo chileno demostró
que, comparada con corticosteroides solos, la combinación
prenatal de TRH y corticosteroides no reducía la frecuencia
de SDR ni mejoraba los resultados en neonatos pretérmino.
Un mes más tarde, en febrero de 1998, el Grupo Norte-
americano de Estudio de la Hormona Liberadora de Tiro-
tropina33 presentó los resultados de una prueba controlada
y aleatoria realizada entre octubre de 1992 y diciembre de
1996, en 13 centros norteamericanos con 981 mujeres y sus
1.134 niños (844 simples y 290 múltiples), con parto pre-
término <30 semanas, que recibieron cuatro dosis endove-
nosas de 400 µg de TRH cada 8 horas, combinada con un
curso de betametasona, y las compararon con un grupo que
recibió un solo curso de betametasona. Solamente los niños
que pesaron <800 g fueron tratados con surfactante posna-
tal. El grupo de riesgo incluyó 769 neonatos que nacieron
<32 semanas. No hubo diferencias significantes en los dos
grupos en la frecuencia de SDR (66% y 65%), muerte neo-
150 Sección III: Otros medicamentos utilizados para maduración pulmonar fetal
natal (11% y 11%), enfermedad pulmonar crónica y muerte
neonatal (45% y 42%) o muerte a las 36 semanas (32% y
34%) y otras complicaciones neonatales como la severidad
de la enfermedad pulmonar. Asimismo, tampoco hubo di-
ferencias significantes en los dos grupos para los nacidos
>32 semanas. Este importante grupo norteamericano con-
cluyó que en niños pretérmino con riesgo de enfermedad
pulmonar, la administración de TRH y corticosteroides no
era más beneficiosa que usar corticosteroides solos.
Este grupo colaborativo norteamericano33 comparó las
cuatro pruebas con resultados adversos22,23,32,33 con las cuatro que
sugerían eficacia17-21 y encontraron algunas diferencias: las
primeras pruebas10-14 enrolaron menor número de mujeres,
menor número de neonatos en el grupo de riesgo, una no
fue doble ciego,17 una fue sólo publicada como un resumen18
y en ellas incluyeron niños <32 semanas (mientras que en
las pruebas posteriores22,23,32,33 se incluyeron <30 semanas,
con lo cual la edad de gestación pudo haber influido en los
resultados). Estas limitaciones pueden haber llevado a los
primeros investigadores a conclusiones inseguras. En los re-
sultados de los grupos colaborativos22,23,32,33 también pueden
haber influido los cambios introducidos en el tratamiento de
los neonatos pretérmino en la década de los años 90.
En septiembre de 1999, otro grupo colaborativo, en este
caso europeo,34 publicó una prueba controlada y aleatoria,
realizada en dos centros y diseñada para evaluar si la com-
binación de TRH (cuatro dosis endovenosas de 400 µg de
TRH cada 8 horas) y corticosteroides disminuía el riesgo
de morbilidad severa o muerte asociadas a la prematuridad.
Midieron como resultado primario a la enfermedad pulmo-
nar crónica (definida como dependencia de oxígeno a los 28
días de nacido) y como resultado secundario a otras enfer-
medades respiratorias (en particular SDR), otras causas de
morbilidad como hemorragia intraventricular y enterocolitis
necrosante y efectos maternos adversos. La prueba tuvo que
ser detenida prematuramente debido a la evidencia de sus
resultados preliminares. La enfermedad pulmonar crónica y
la muerte neonatal fueron mayores en el grupo con TRH
(RR 0,8; IC 95% 0,5-1,2). No hubo otras diferencias en-
tre los grupos. El análisis estratificado no reveló diferencias
entre los dos grupos en cuanto al tiempo antes del parto en
que se recibió la TRH o el placebo. Este grupo colaborativo
europeo concluyó que estas pruebas son muy pequeñas para
producir un efecto convincente del uso prenatal de TRH so-
bre los resultados neonatales. Afirmaron que si se agregaban
estos datos a los metaanálisis o a las revisiones sistemáticas
existentes proporcionarían evidencia en la cual subsecuente-
mente se podía basar la práctica clínica.
Con los resultados de estos tres grupos colaborativos32-34
que utilizaron 400 µg de TRH, se confirmó que, como se
creía inicialmente, los hallazgos adversos de los estudios AC-
TOBAT22,23 no eran dosis-dependientes (debido a que en ellos
se usaron 200 µg de TRH).
No conformes con los resultados aislados de los grupos
colaborativos y con el fin de obtener una mejor conclusión,
en el año 2000, Crowther y col.35 reunieron la evidencia
disponible para esa fecha e hicieron una revisión sistemática
para evaluar el efecto de la administración prenatal de TRH
y corticosteroides en mujeres con riesgo de parto pretérmi-
no para prevenir la enfermedad respiratoria neonatal. Estos
autores realizaron búsquedas en el Registro de Pruebas de
Embarazo y Parto del Grupo Cochrane (Cochrane Preg-
nancy and Childbirth Group) (julio de 2003), el Registro
Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane
Central Register of Controlled Trials) (Cochrane Library,
Número 3, 2003), MEDLINE (1965 a julio de 2003), EM-
BASE (1988 a julio de 2003) y Current Contents (1997
a julio de 2003). Seleccionaron ensayos controlados alea-
torios que comparaban la TRH más corticosteroides, con
corticosteroides con placebo o no. Los principales resul-
tados considerados fueron la mortalidad fetal e infantil, la
morbilidad infantil, el desarrollo durante la infancia y la
morbilidad materna. Para la recopilación de datos, al me-
nos dos de los revisores, de forma independiente, realizaron
evaluaciones sobre la elegibilidad y la calidad de los ensayos.
En los 13 ensayos incluidos fueron reclutadas más de 4.600
mujeres. Cinco ensayos fueron calificados como de alta ca-
lidad. En términos generales, la TRH prenatal, junto con
los corticosteroides, no redujo el riesgo de las enfermedades
respiratorias neonatales o la dependencia crónica al uso de
oxígeno, y no mejoró los resultados fetales, neonatales o de
la infancia que fueron evaluados con un análisis del tipo por
intención de tratar (intention to treat analysis). De hecho,
los datos mostraron que la administración prenatal de TRH
tuvo efectos adversos para las mujeres y sus recién nacidos.
Todos los efectos secundarios monitorizados tuvieron ma-
yor probabilidad de ocurrir en las mujeres que recibieron
TRH. En los neonatos, la TRH prenatal aumentó el riesgo
de requerir asistencia respiratoria (RR 1,16; IC 95%:1,03-
1,29; tres ensayos, 1969 neonatos), el riesgo de tener una
puntuación de Apgar baja a los cinco minutos (RR 1,48; IC
95% 1,14-1,92; tres ensayos, 1969 neonatos) y en los dos
ensayos que proporcionaron datos se asoció con resultados
más deficientes durante el seguimiento en la infancia. Los
análisis de sensibilidad por la calidad del ensayo, o los aná-
lisis por subgrupos de acuerdo con diversos tiempos entre
la incorporación al estudio y el nacimiento, o con diferentes
regímenes de dosis de TRH, no cambiaron estos resultados.
Los revisores concluyeron que la administración prenatal
de la hormona liberadora de tirotropina, junto con los cor-
ticosteroides, a las mujeres con riesgo de parto muy prema-
turo no mejoraban los resultados del recién nacido y podían
causar efectos secundarios maternos.
Aquí quedó demostrado, a la luz de la mejor evidencia
como lo es la revisión sistemática, que la combinación de
TRH más corticosteroides no produce beneficios al neonato
y puede causar efectos adversos en la madre.
Sin embargo, en diciembre de 2001, Gross y Moya,36 de
la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale, New Ha-
ven, EE.UU., replantearon el uso de TRH y corticosteroides,
pero esta vez en sitios o situaciones en los que no sea posible
utilizar el surfactante. Ellos realizaron un metaanálisis de las
 Capítulo 1: Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
pruebas controladas y aleatorias para esa fecha, con el fin
de explorar la posibilidad de usar TRH más corticosteroi-
des en sitios donde, debido a su costo, no puedan disponer
del surfactante, y separaron las pruebas donde se usó sur-
factante de las que no se usó. Debido a que el surfactante
estuvo sólo disponible para un grupo del estudio ACTO-
BAT, cada grupo fue analizado con los datos de la prueba
ACTOBAT o sin ellos. Una característica de las primeras
pruebas presurfactante fue que muy pocas fueron diseñadas
para analizar la «intención de tratar». En la mayoría de esos
estudios se decidió a priori incluir niños que nacieron en un
período especificado de tiempo después de terapia hormo-
nal. La adición de TRH no redujo el SDR en las pruebas en
que se usó surfactante. En las pruebas presurfactante el SDR
fue disminuido significantemente cuando se examinaron los
datos con la «intención de tratar», así como en los niños na-
cidos entre 1-10 días después de la terapia materna. Hubo
también una disminución significante en la dependencia de
oxígeno a los 28 días del nacimiento y de la dependencia de
oxígeno o muerte a los 28 días, en los niños nacidos entre
1-10 días después del tratamiento. El uso prenatal de TRH
no tuvo efecto significante en complicaciones neonatales co-
mo pérdida de aire, hemorragia intraventricular, persisten-
cia del conducto arterioso, retinopatía de la prematuridad o
enterocolitis necrosante. Sin embargo, la TRH no produjo
supresión transitoria del eje hipófisis-tiroides. Hubo una
variedad de complicaciones transitorias en las madres, in-
cluidas náuseas, vómitos, oleadas de calor, sensación de pe-
sadez en la cabeza y aumento de la tensión arterial. Estos
autores concluyeron que la prioridad es la implementación
de una adecuada terapia prenatal con corticosteroides y que
los datos de su estudio sugieren considerar la posibilidad de
agregar TRH en las situaciones donde no esté disponible el
surfactante.
Pero un año después (2002), Briet y col.37 reportan otra
prueba de seguimiento a los dos años de vida a 42 niños que
habían participado en uno de los dos centros donde se reali-
zó la prueba europea de TRH antenatal y, al igual que en el
seguimiento del estudio ACTOBAT,16 también consiguie-
ron alteraciones en el desarrollo neurológico. Las madres de
estos infantes habían sido tratadas antes de las 30 semanas
de embarazo con corticosteroides más o placebo (grupo
placebo, n: 21) o 4 dosis de 400 µg de TRH cada 8 horas
(grupo TRH, n: 21). La vigilancia durante el estudio incluyó
el desarrollo neurológico a los 12 meses con el método de
Touwen y el desarrollo psicológico a los 12 y 24 meses usan-
do las escalas de desarrollo de Bayley. En el grupo de TRH
encontraron más problemas respiratorios y mayor número
de días con ventilador y más enfermedad pulmonar crónica.
Con el fin de descartar el conocido efecto adverso a largo
plazo de las enfermedades respiratorias sobre el desarrollo
neurológico, los autores realizaron análisis univariado y de
regresión múltiple de sus datos. Los resultados neurológicos
y motores no difirieron entre los grupos, pero el grupo con
TRH tuvo menores índices de desarrollo mental tanto a los
12 meses de edad (14 puntos menos: β: 17,4; error estándar:
151
7,0; valor t: 2,5; P =0,03) como a los 24 meses (β: 15,2; error
estándar: 7,5; valor t: 2,0; P =0,01). En el grupo de TRH los
índices de desarrollo psicológico a los 12 y 24 meses fueron
10 y 5 puntos menores respectivamente, pero no eran esta-
dísticamente significantes (P =0,08 y P =0,27). En el análisis
post hoc, realizado para estudiar si la TRH afectó el desarrollo
mental a los 2 años de edad, se consiguió asociación entre
la administración de TRH y las puntuaciones más bajas en
los índices de desarrollo mental (β: 12,5; error estándar: 8,1;
valor t: 1,6; P =0,05). Para estos autores, el tratamiento pre-
natal con TRH se asoció con retardo en el desarrollo mental
y su estudio demostró la importancia del seguimiento a largo
plazo de las pruebas de intervención perinatal, por las posi-
bles consecuencias en el desarrollo neurológico de los niños.
Este es el segundo estudio de seguimiento que encuentra efec-
tos adversos a largo plazo con el uso de la terapia combina-
da de TRH más corticosteroides. En este caso, los niños no
solamente fueron evaluados a 1 año de edad sino también a
los 2 años. Aquí fue descartada la probabilidad de la influencia
deletérea a largo plazo de las enfermedades respiratorias del pre-
maturo. Descartado este aspecto y estudiada la influencia de
la administración de TRH, sus resultados son concluyentes
sobre su efecto adverso en los índices de desarrollo mental
a 1 y 2 años de edad. Al igual que en el seguimiento del
estudio ACTOBAT,23 los autores atribuyeron el mecanismo
nocivo de la TRH a que cruza rápidamente la placenta, in-
duciendo la producción de niveles elevados de T3 y T4 con
la consiguiente inhibición negativa del eje hipófisis-tiroides,
produciéndose entonces una hipotiroxinemia secundaria que
sería la responsable de las secuelas neurológicas a largo pla-
zo. Ellos finalizaron su trabajo afirmando que, debido a la
evidencia demostrada por las diferentes pruebas y la revi-
sión sistemática, la TRH no se debe seguir utilizando en la
práctica clínica en mujeres con riesgo de parto pretérmino,
y enfatizan la importancia de los estudios de seguimiento a
largo plazo.
Por otra parte, con el advenimiento del surfactante y la
demostración de su eficacia, sólo o agregado a los corticoste-
roides, también ha disminuido el uso clínico de TRH.
RESUMEN
Evidencias en animales y las primeras evidencias en huma-
nos mostraron beneficios neonatales de la combinación de
TRH y corticosteroides. A partir de 1995, la evidencia nivel
I en humanos, obtenida por los estudios más recientes,22,23,32-
35,37
no ha demostrado beneficios de esa combinación en los
recién nacidos, independientemente de la dosis de TRH
utilizada. Por el contrario, han conseguido incremento de
efectos maternos adversos y alteraciones del desarrollo neu-
rológico infantil en el seguimiento a 1 y 2 años de edad.
Actualmente no se recomienda el uso clínico de TRH, y se
aconseja reservarla solamente para grandes pruebas contro-
ladas, aleatorias y bien diseñadas, que incluyan el seguimien-
to a largo plazo en su protocolo.
152 Sección III: Otros medicamentos utilizados para maduración pulmonar fetal
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Ambroxol
Carlos Briceño-Pérez, Liliana Briceño de Fuenmayor
Di la verdad aunque sea amarga,
di la verdad aun contra ti mismo
Mahoma
El ambroxol (Figuras 1 y 2) es una benzilamina derivada de
la bromexina (metabolito VIII) que fue desarrollado inicial-
mente como expectorante. Evidencias en animales demos-
traron que el ambroxol estimulaba la producción y secreción
de surfactante. Tratando de buscar una alternativa médica
que prevenga el síndrome de dificultad respiratoria (SDR)
y tenga menos efectos adversos que los corticosteroides, se
ha estudiado su utilización en humanos.1 El ambroxol repre-
senta una alternativa a los corticosteroides en la profilaxis
del SDR, ya que entre sus ventajas se cuentan que tiene me-
nos efectos adversos y puede ser administrado por vía oral
y endovenosa. Una desventaja sería la administración de la
dosis recomendada. En Venezuela, como en la mayoría de
los países, se presenta en jarabes con 15-30 mg/5 cc, tabletas
de 30 mg y ampollas de 15 mg/2 cc. En los estudios durante
el embarazo utilizaron por vía oral 1.000-1.300 mg diarios,
lo que equivaldría a tomar 11,11-14,44 cucharadas de 15 cc
o la misma cantidad de tabletas diariamente. Para alcanzar la
dosis endovenosa (1.000 mg diarios o cada 8 horas), se ne-
cesitan 66,66 ampollas. Un estudio reciente sólo usó 30 mg
diarios por vía oral (1 cucharada o 1 tableta), pero su pequeña
casuística no permite obtener conclusiones seguras. Quizá la
confusión con la dosis viene porque en neonatos para tratar
el SDR y en experimentación con cobayos para tratar la tos
se han utilizado 10 mg/kg de peso corporal, 1-2 veces al día.
EVIDENCIAS EN ANIMALES
Desde hace mucho tiempo se conocen los efectos estimulan-
tes del ambroxol sobre la producción y la secreción de sur-
factante. A continuación se mencionan cinco trabajos de ex-
perimentación en animales,2-8 que estudiaron estos eventos y
reportaron resultados contraproducentes. El primero de ellos
2
Capítulo
fue reportado en 1977 por von Wichert y col.2 quienes inves-
tigaron la incorporación de ácidos oleico, palmítico y laúrico
en los fosfolípidos de pulmón e hígado de conejos tratados
con ambroxol (10 mg/kg) y bromexina, encontrando un in-
cremento marcado (>200% comparado con los controles) en
la incorporación de ácido palmítico en la fosfatidilcolina y
la fosfatidiletanolamina. Concluyeron que ambas drogas es-
timulaban la síntesis de fosfolípidos, hecho que podía tener
implicaciones terapéuticas. Ocho años más tarde, von Seefeld
y col.,3 de Hungría, estudiaron el ambroxol en fetos y adul-
tos de animales y, midiendo varios parámetros, consiguieron
incremento en la actividad de los neumocitos tipo II, con
lo que se facilitó la maduración pulmonar. Por su parte, en
1989, Pozzi y col.,4 de la Universidad de Turín, Italia, estu-
diando ratas sanas, encontraron: 1) que el aumento de la acti-
vidad antielastasa alveolar inducido por ambroxol no pareció
debido a la reactivación de la alfa 1-antitripsina normalmen-
te oxidada en el medio alveolar, 2) en la fibrosis pulmonar
inducida por bleomicina, la protección del ambroxol redujo
el contenido total de colágeno al día 28 y 3) en la fibrosis
pulmonar inducida por paraquat, los fosfolípidos alveolares
estuvieron marcadamente reducidos todos los 21 días que
duró el experimento. Al aumentar la dosis de paraquat, la
154

protección del ambroxol redujo significantemente la tasa de
muerte de las ratas. Para determinar el efecto protector del
ambroxol a los lípidos pulmonares, del daño producido por
la peroxidasa, Nowak y col.5 en 1994 inyectaron ratones con
ambroxol intraperitoneal, encontrando disminución de la
peroxidación lipídica en pulmón, pero no consiguieron este
Capítulo 2: Ambroxol 155
Figura 1 Estructura química del ambroxol:
2-amino-3,5-dibromo-N-[trans-4-hydroxio­
clohexil] benzilamina.
Figura 2 Diferentes presentaciones comer­
ciales internacionales de ambroxol.
efecto en hígado y corazón, lo que sugiere que el ambroxol
puede facilitar la defensa antioxidante en tejido pulmonar
y actuar como un antioxidante lipídico pulmonar. En 1998,
Hausen y col.,6 de la Universidad de Stanford, California,
EE.UU., en un estudio controlado, consiguieron resultados
adversos cuando investigaron las propiedades antiinflamato-
156 Sección III: Otros medicamentos utilizados para maduración pulmonar fetal
rias y de incremento de los niveles endógenos de surfactante,
del ambroxol (0,4 mg/kg), la dexametasona (2 mg/kg) y pla-
cebo, como pretratamiento intraperitoneal a ratas donantes
de doble transplante de pulmón, y encontraron que el pre-
tratamiento a donantes con dexametasona no mejoró la fun-
ción de los colgajos, y que el pretratamiento a donantes con
ambroxol fue potencialmente dañino a la función del colgajo
durante la reperfusión. Otro estudio que no demostró estos
efectos se realizó en Alemania, donde Wirtz,7 de la Univer-
sidad de Leipzig, publicó en julio de 2000 una investigación
en ratas sobre el efecto directo del ambroxol en la síntesis
y secreción de surfactante, usando células alveolares tipo II
aisladas, midiendo los niveles de fosfatidilcolina a concen-
traciones crecientes de ambroxol, y no hubo incrementos en
la secreción de surfactante. Por su parte, a diferencia de los
dos estudios anteriores, en China, en junio de 2004, el gru-
po de Fu y col.8 publicó también una investigación sobre
los efectos de ambroxol y dexametasona en la expresión de
proteínas surfactantes pulmonares en pulmones de ratas y
consiguieron resultados alentadores ya que, comparadas con
los controles, tanto la administración prenatal de ambroxol
como de dexametasona incrementaron significativamente (P
<0,05) la expresión de las proteínas pulmonares SP-A, SP-B
y SP-C del ARNm, detectadas in situ en células alveolares
tipo II en pulmón fetal de ratas al día 19 de embarazo.
EVIDENCIAS EN HUMANOS
Evidencias experimentales
En humanos se consiguieron dos estudios experimentales9,10
que evaluaron la acción del ambroxol en tejidos pulmona-
res y consiguieron resultados positivos. En marzo de 1983,
Zsolnai y col.,9 de Alemania, reportaron los resultados de
la diferenciación morfológica de pulmón fetal humano del
primer trimestre del embarazo (8-12 semanas), en ausen-
cia o presencia de dexametasona, betametasona, ambroxol
y dexametasona más fenoterol. Estudiaron especialmente
si los cuerpos multilamelares y las estructuras tubulares de
mielina, características del surfactante humano, podían ser
demostrados en las células después de los diferentes trata-
mientos. La dexametasona y la betametasona promovieron
directamente el desarrollo de los cuerpos multilamelares y
las estructuras tubulares de mielina en las células tipo II.
Mejor aun, el ambroxol produjo un prominente efecto esti-
mulatorio en la síntesis de surfactante a una concentración
de 12 ng/mg. El fenoterol no tuvo efecto estimulatorio en la
producción de surfactante. El efecto de dexametasona más
fenoterol fue de empeoramiento. Esta importante investiga-
ción demostró que el pulmón del feto humano es capaz de
responder a la acción de los corticosteroides y el ambroxol
tan temprano como en el primer trimestre del embarazo,
mediante la acumulación de fosfolípidos. En Hungría, en
1985, en un experimento similar al anterior, Zsolnai y col.10
reportaron hallazgos similares: en neumocitos de pulmón
humano, la producción de surfactante puede ser inducida a
las 7-12 semanas de embarazo, la dexametasona y la beta-
metasona estimulan la formación de cuerpos lamelares, el
fenoterol probablemente no tiene efecto y el ambroxol tiene
un efecto marcado.
Evidencias clínicas
El uso clínico del ambroxol en los humanos no tiene con-
traindicaciones y es bien tolerado a altas dosis, de allí que
se conocen doce pruebas clínicas11-25 que han estudiado sus
efectos en la prevención del SDR.
Evidencias nivel I
En cuanto a la evidencia nivel I, se han conseguido algunos
estudios controlados y aleatorios que han estudiado el efecto
del ambroxol en la prevención del SDR,11-16 4 de ellos de-
mostraron efecto protector y 2, no. El primero de ellos, fue
realizado en 1978 por Lorenz y col.,11 de Alemania, quienes
no obtuvieron resultados satisfactorios. Ellos estudiaron 32
pacientes con embarazos <35 semanas y a 45 con >35 sema-
nas y dieron ambroxol a 46 y placebo a 31. Hubo 15 casos de
SDR, 13 en el grupo de <35 semanas y 2 en el de >35 sema-
nas. En el grupo de pacientes tratadas con ambroxol no hubo
reducción del SDR, ya que el 20% desarrolló este síndrome,
mientras el 16% lo hicieron en el grupo placebo. En los na-
cidos <35 semanas se desarrolló SDR en 50% del grupo de
ambroxol y en 32% del grupo placebo. En este estudio el
ambroxol no produjo reducción significante del SDR. Pero
hay otros trabajos que si la obtuvieron, como el realizado en
1986 por Vytista y col.,12 de Viena, Austria, quienes inclu-
yeron 29 mujeres con embarazos entre 30-36 semanas con
parto pretérmino, a las que se les hizo amniocentesis antes y
después de la terapia para medir la relación lecitina/esfingo-
mielina y la superficie dinámica de tensión. Fueron divididas
en dos grupos: grupo A, 15 pacientes que recibieron am-
broxol (1.000 mg endovenoso en solución glucosada al 5%,
diarios durante los días 1 a 5) y placebo intramuscular los
días 1 y 2; y grupo B, 14 pacientes que recibieron betameta-
sona (8 mg intramuscular los días 1 y 2) y placebo endove-
noso los días 1 a 5. En este trabajo, el ambroxol produjo una
marcada, pero no significante, mejoría en la relación leciti-
na/esfingomielina y en la superficie dinámica de tensión. Un
año después, en enero de 1987, Wolff y col.13 publicaron en
Alemania una prueba controlada y aleatoria con un diseño
similar a la anterior, comparando ambroxol y betametasona,
pero en embarazos entre 28-36 semanas. El grupo de am-
broxol se formó con 57 pacientes y el de betametasona con
58. El SDR fue estimado en base a los hallazgos clínicos y
radiológicos y a los gases en sangre. La morbilidad por SDR
fue 18,2% en el grupo de ambroxol y 35,7% en el de beta-
metasona. Estos resultados confirmaron que el ambroxol re-
duce el SDR neonatal al igual que la betametasona, pero con
ambroxol fueron menores los efectos adversos. Ese mismo
año se presentó otro trabajo controlado y aleatorio, realizado
nuevamente en la Universidad de Milán, Italia, por Luerti y

col.,14 quienes también estudiaron ambroxol con betameta-
sona. Ellos, entre septiembre de 1981 y noviembre de 1984,
compararon 83 niños que habían recibido ambroxol antes
de las 37 semanas de embarazo con 86 que habían recibido
betametasona, y la incidencia total de SDR fue significante-
mente mayor (P <0,05) en el grupo de betametasona (31%)
que en el de ambroxol (13%). El ambroxol también fue más
efectivo que la betametasona en embarazos gemelares, en ni-
ños <31 semanas, cuando el intervalo RPM-parto fue mayor
de 48 horas, cuando el intervalo tratamiento-parto estuvo
entre 2-7 días y en niñas del sexo femenino. La infección
neonatal fue significantemente mayor (P <0,05) en los trata-
dos con betametasona (18%, con 4 muertes) que en el grupo
de ambroxol (9%, con 1 muerte). Estos resultados sugirieron
que el ambroxol era una alternativa válida a los corticoste-
roides. También en 1986, el mismo grupo austriaco, esta vez
presentado por Salzer y col.,15 realizó una prueba multicén-
trica, controlada y aleatoria comparando ambroxol (n: 77) y
betametasona (n: 85) a pacientes con parto pretérmino entre
28-36 semanas. La incidencia de SDR en el grupo de am-
broxol fue 9% y en el de betametasona fue 6%, por lo que
no hubo diferencia significante. Los análisis de líquido am-
niótico realizado a 46 pacientes de ambos grupos mostraron
incremento de surfactante luego de ambos tratamientos, sin
diferencias significantes. En este estudio, el ambroxol, com-
parado con betametasona, fue efectivo en la prevención del
SDR. Por último, otra prueba controlada y aleatoria reportó
resultados diferentes, ya que no consiguió evidencia de la efi-
cacia del ambroxol en la prevención del SDR. Fue elaborada
en la Universidad de Florencia, Italia, publicada en mayo de
1997, por Dani y col.,16 y no demostró eficacia del ambroxol
en la profilaxis del SDR. Ellos estudiaron 88 madres (grupo
de ambroxol: 42, grupo control: 46) cuyos hijos nacieron en-
tre 24-34 semanas y no encontraron diferencias significantes
entre los dos grupos en la ocurrencia de SDR (55% vs 45%),
soporte por ventilación intermitente (71% vs 72%) y oxige-
noterapia a las 12 horas de edad (74% vs 75%).
Evidencias nivel II
Algunas pruebas clínicas de nivel II17-25 han estudiado
en humanos, los efectos del ambroxol en la prevención del
SDR. En 1982, el grupo de Wauer y col.17 de la Universidad
de Humboldt en Berlín, Alemania, presentaron un estudio
controlado y doble ciego, donde administraron ambroxol
(1.000 mg diarios por 5 días) a mujeres con embarazos <36
semanas. Durante las primeras 24 horas luego de la adminis-
tración de ambroxol (n: 56) o placebo (n: 60), se les practicó
una amniocentesis para determinar los fosfolípidos totales, la
relación lecitina/esfingomielina, la relación fosfatidilcolina/
esfingomielina y las propiedades de la superficie de tensión
del líquido amniótico después de ambroxol o placebo. Este
grupo no encontró diferencias significantes en los factores
de riesgo para SDR (diabetes, asfixia, sexo masculino, cesá-
rea), pero sí hubo diferencias estadísticamente significantes
a favor del grupo de ambroxol con respecto al control en
Capítulo 2: Ambroxol 157
la incidencia de SDR (23,2% y 41,7%, respectivamente; P
<0.05). No hubo reducción en la incidencia de SDR en los
tratados con ambroxol que tenían <32 semanas, a pesar que
todos los parámetros examinados para determinar madurez
pulmonar reflejaban mayor efecto estimulante del ambroxol
que el grupo placebo, particularmente en los de <33 semanas.
En esta investigación, la ruptura prematura de membranas
(RPM) prolongada no tuvo efecto protector contra el SDR.
Dos años más tarde, en 1984, Luerti y col.,18 de la Universi-
dad de Milán, Italia, compararon los niveles de prolactina y
hormonas tiroideas a 31 niños cuyas madres recibieron am-
broxol prenatal, en 31 que habían recibido betametasona y
en 27 que no habían recibido medicamentos. La única dife-
rencia significante (P <0,05) encontrada, fue niveles mayores
de T3 en el grupo de ambroxol entre 33-36 semanas. Los
niveles hormonales no fueron significantemente diferentes
en los niños que desarrollaron SDR o no. En marzo de 1989,
nuevamente Wauer y col.,19 de la Universidad Humboldt
de Berlín, Alemania, para estimar la eficacia del ambroxol,
revisaron todos los datos de los trabajos experimentales y
clínicos para esa fecha. Estos revisores encontraron: 1) que
la administración de ambroxol a animales tenía cierta in-
fluencia en promover la maduración pulmonar, alta especifi-
cidad sobre los tejidos pulmonares, una relación favorable de
intención de acción y pocos efectos adversos, 2) en cuanto a
los estudios clínicos para prevención de SDR, el ambroxol
incrementa los valores de los parámetros de líquido amnió-
tico usados para la estimación de la maduración pulmonar
y disminuye la incidencia de SDR tan efectivamente como
los corticosteroides, 3) en estos reportes el número de ni-
ños <33 semanas fue escaso y más evidencias eran necesarias
para confirmar los resultados, 4) la administración posnatal
de ambroxol tuvo efectos benéficos el curso del SDR severo
por medio del incremento de la tasa de sobrevivencia, dismi-
nución de la necesidad de oxígeno y ventilación artificial y
mejorando la distensibilidad, 5) los estudios farmacológicos
en niños pretérmino no mostraban influencia del ambroxol
en la tensión arterial y la frecuencia cardiaca y 6) el ambroxol
se unía rápidamente a los receptores tisulares desde donde se
liberaba continuamente, lo que indicaba que las aplicaciones
repetidas eran tan efectivas como la infusión continua.
En Alemania, Heymanet y col.20 publicaron en agosto
de 1990 un trabajo en el cual compararon el efecto de am-
broxol y betametasona en la prevención del SDR, en neona-
tos prematuros y a término, provenientes de 137 pacientes
con hipertensión inducida por el embarazo, diabetes me-
llitus, insuficiencia placentaria y RPM. Solamente efectos
adversos menores (como náuseas) estuvieron presentes en
pocas madres, mientras que en los neonatos no hubo. La
incidencia de SDR fue comparable en los grupos de am-
broxol y betametasona (2,9% y 2,2%, respectivamente). Los
casos de SDR leves y transitorios fueron más frecuentes en
el grupo de ambroxol que en el de betametasona. Debido a
sus resultados y a los menores efectos adversos del ambroxol
con relación a los corticosteroides, los autores recomendaron
el uso de ambroxol en embarazos con patologías especiales,
158 Sección III: Otros medicamentos utilizados para maduración pulmonar fetal
como las estudiadas. Unos años después (1995), Kimya y
col.,21 de Turquía, estudiaron los efectos benéficos y adversos
para maduración pulmonar fetal, del ambroxol, comparando
24 niños prematuros cuyas madres recibieron ambroxol oral
(1.300 mg diarios hasta día del parto) con 58 niños que no lo
recibieron. El SDR ocurrió en 8% del grupo de ambroxol y
10% del grupo control. El único caso de SDR que sobrevivió
había recibido ambroxol. La sepsis fue más frecuente en el
grupo control que en el de ambroxol (13% y 4%, respectiva-
mente). El ambroxol no cambió en forma significativa los
parámetros de función hepática o renal. En las madres y en
los niños, los niveles de hormonas tiroideas se mantuvieron
normales y ninguna madre desarrolló infección puerperal. El
ambroxol no causó efectos adversos maternos o neonatales
significantes. Para este grupo de investigadores, sus hallazgos
sugirieron que el ambroxol podía prevenir el SDR y la sepsis,
y recomendaron grandes estudios en pacientes con hiperten-
sión, diabetes y embarazos múltiples. Ese mismo año, Sac-
key y col.22 evaluaron el efecto del ambroxol administrado
pre y posnatal sobre la morbilidad y mortalidad neonatal,
y encontraron diferencias estadísticamente significantes en
la reducción de la mortalidad en el grupo tratado con am-
broxol pre y posnatal, con respecto al grupo tratado con am-
broxol posnatal solamente. Hubo mayor incidencia de sepsis
en el grupo tratado con ambroxol pre y posnatal (17,5% vs
11,1%), que los autores atribuyeron a mayor frecuencia de
pacientes con RPM en este grupo. Otra evaluación de los
efectos profilácticos del ambroxol en el SDR, la realizaron
Laoag-Fernández y col.23 de Filipinas, quienes en agosto de
2000, presentaron un trabajo prospectivo de 80 embarazos
de 27-34 semanas, divididos en dos grupos: un grupo (n:
39) recibió 1.000 mg endovenoso de ambroxol diluidos en
500 cc de solución glucosada al 5% cada 4 horas una vez al
día por 3 días, mientras que el grupo control (n: 41) no lo
recibió. Los principales datos medidos fueron las puntuacio-
nes Apgar, signos clínicos de uno o más de lo siguiente: tasa
respiratoria de >60/minuto, retracción intercostales, aleteo
nasal, gruñido espiratorio, cianosis al aire ambiental y evi-
dencia radiológica de SDR. Se observaron pocos efectos ad-
versos tolerables en las madres. Los resultados demográficos
fueron similares en ambos grupos. La incidencia de SDR
fue significativamente menor (P <0,001) en el grupo tratado
con ambroxol. Estos autores concluyeron que el uso prenatal
de ambroxol disminuyó de manera significativa la inciden-
cia de SDR, así como la morbilidad y mortalidad perinatal,
y que debido a su eficacia y seguridad podía ser útil en la
prevención del SDR. En el mismo mes de agosto de 2000,
es publicado otro estudio que evalúa el uso de ambroxol y
corticosteroides en la prevención de SDR en neonatos de
madres diabéticas, pero obtuvo resultados negativos. En esa
investigación, Bomba-Opon y col.,24 de Polonia, hicieron un
análisis retrospectivo de 101 diabéticas con <37 semanas, que
parieron entre enero de 1989 y diciembre de 1999, expuestas
a ambroxol y corticosteroides, comparados con no expuestas.
La frecuencia y severidad del SDR fueron similares en todos
los subgrupos de estudio, por lo que los autores concluyeron
que no encontraron reducción del SDR en recién nacidos de
madres diabéticas expuestas a ambroxol o corticosteroides.
Otra evidencia de la eficacia del ambroxol la proporcionó
el grupo de Molina y col.,25 de la Universidad Central de
Quito, Ecuador, quienes en el año 2004, en una carta a los
editores del American Journal of Obstetrics and Gynecology re-
portaron una prueba controlada, prospectiva, realizada entre
septiembre de 2001 y junio de 2002, en 10 mujeres que reci-
bieron ambroxol oral (30 mg cada 8 horas) desde la semana
28 hasta la 32,1, comparadas con 10 que no lo recibieron.
A las 32 semanas se les hizo una amniocentesis, y se mi-
dieron las concentraciones de cuerpos lamelares, las cuales
fueron significativamente mayores en las que recibieron am-
broxol (26.455 + 8.197 µL), que en los controles (16.600 +
2.797 µL). No consiguieron efectos adversos atribuibles al
medicamento. A pesar del pequeño tamaño de la muestra,
los autores consideraron que el ambroxol desempeña un pa-
pel importante en la maduración pulmonar fetal en mujeres
con embarazos sanos y creyeron que en mujeres con riesgo
de parto pretérmino y SDR puede ser una opción segura y
efectiva durante el tercer trimestre.
RESUMEN
En la profilaxis del SDR, el ambroxol puede ser una alter-
nativa a los corticosteroides, ya que tiene como ventajas pre-
sentar menos efectos adversos y usarse por vía oral y endo-
venosa. Su principal desventaja sería la administración de
la dosis recomendada. Aunque la mayoría de la evidencia
recogida en estudios en animales y pruebas experimentales
y clínicas en humanos, indica que el ambroxol es eficaz en la
prevención del SDR; no se han realizado grandes investiga-
ciones controladas y aleatorias que soporten su uso clínico,
por lo que se necesita más investigación.
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Betamiméticos
Carlos Briceño-Pérez
La verdad puede ocultarse,
pero nunca esconderse
Mahatma Gandhi
Debido a que a las 30 semanas de embarazo existe en los
neumocitos tipo II suficiente surfactante para prevenir el
síndrome de dificultad respiratoria (SDR), algunos inves-
tigadores creyeron que este problema respiratorio se debía
más a la falta de secreción de surfactante que a déficit de
producción. Como está demostrado que la estimulación be-
taadrenérgica facilita la liberación de surfactante, los beta-
miméticos (Figuras 1 y 2) se han utilizado también para la
prevención del SDR.1
Los estudios iniciales usaron los betamiméticos como to-
colíticos para tratar el parto pretérmino y secundariamente
comprobaron su efecto benéfico en la disminución del SDR.
Son pocos, y a veces incompletos, los trabajos que evidencian la
acción de los betamiméticos sobre el aparato respiratorio fetal.
EVIDENCIAS EN ANIMALES
En el primer estudio encontrado, en 1975 Taeusch y col.2
reportaron liberación del surfactante almacenado en los es-
pacios alveolares de los neumocitos tipo II, con isoxsuprina,
corticosteroides, heroína y hormona adrenocorticotrópica
(ACTH), en fetos y neonatos de conejos. Dos años des-
pués, Hayden y col.3 hicieron otro trabajo con isoxsuprina
intramuscular en conejas embarazadas de 26-27 días y, com-
parados con los controles, los fetos de madres tratadas con
isoxsuprina tuvieron mayor lecitina pulmonar (6,67 + 2,81
vs 5,35 + 1,23 micrones por gramo) y mayor relación leciti-
na/esfingomielina en el lavado traqueal (5,85 + 4,5 vs 4,08
+ 2,3). En contraste, la actividad de la transferasa glicérido-
fosforilcolina en el pulmón fetal, fue menor en el grupo tra-
tado con isoxsuprina. En 1981, en EE.UU., Lipshitz y col.4
presentan un trabajo prospectivo, controlado y doble ciego,
3
Capítulo
usando hexoprenalina en conejos, y consiguieron una me-
joría significante en la relación presión/volumen pulmonar
fetal e incremento en la relación lecitina/esfingomielina en
los conejos tratados. Este efecto fue observado tan pronto
como a las 3 horas de la administración de hexoprenalina,
lo cual es más consistente con la liberación de surfactante
que con la inducción enzimática. Los autores concluyen re-
comendando que además de usar los agentes betamiméticos
para tratar el parto prematuro se realicen pruebas clínicas
para determinar sus efectos benéficos en la reducción de la
incidencia del SDR. La ritodrina también ha sido investiga-
da, ya que Hallman y col.5 la compararon en 1985 con beta-
metasona en conejas con promedio de 28,7 días de embara-
zo. En este estudio, la ritodrina a bajas dosis no tuvo efectos
sobre los fosfolípidos en el lavado alveolar, y a altas dosis
dadas el día antes del parto, disminuyó la relación fosfatidil-
colina disaturada/esfingomielina. Para los autores, a pesar de
no haber conseguido maduración pulmonar, la ritodrina se
puede utilizar a bajas dosis para tratar el parto pretérmino.
Posteriormente, Warburton y col,6 de California, EE.UU.,
en 1988 reportó otra prueba en la cual infundieron ritodrina,
160
Capítulo 3: Betamiméticos 161

Figura 1 Estructuras químicas de algunos

betamiméticos. De izquierda a derecha,
arriba: fenoterol y salbutamol, abajo: rito­
drina y terbutalina.

Figura 2 Diferentes presentaciones comer­

ciales internacionales de algunos betami­
méticos.
162 Sección III: Otros medicamentos utilizados para maduración pulmonar fetal
cortisol o TRH solos, o en combinaciones dobles (ritodrina
más cortisol, cortisol más TRH) o triples (ritodrina más cor-
tisol más TRH), a fetos de corderos, y con la combinación
triple consiguieron incrementos significantes en los niveles
medidos de fosfatidilcolina saturada en el líquido de lava-
do pulmonar, en todo el pulmón fetal y en el líquido de la
tráquea fetal. Asimismo, también encontraron incrementos
significantes en la estabilidad pulmonar a la inflación y a la
deflación (véase Sección II).
EVIDENCIAS EN HUMANOS
Evidencias nivel II
La primera evidencia encontrada de estudios en humanos
corresponde a julio de 1973, cuando Kero y col.7 publican
en el Lancet un estudio donde demuestran que la adminis-
tración pre y posnatal de isoxsuprina se asocia con dismi-
nución del SDR. Un poco más adelante, en 1975, Boog y
col.8 compararon 29 niños cuyas madres fueron tratadas con
ritodrina con 34 controles. La frecuencia de SDR fue 17%
en el grupo tratado y 35% en los controles (P <0,09). Esta
diferencia fue estadísticamente significante en el grupo de
niños que pesó <2.300 g (P <0,01), el cual incluía todos
los neonatos que hicieron SDR. Cuatro años más tarde, en
octubre de 1977, Amarasingham y Tan9 reportaron un es-
tudio en Asia sobre la prevención del SDR con salbutamol
mientras era utilizado para posponer el parto prematuro.
Recomiendan realizar más estudios en el futuro para con-
firmar estos hallazgos. Un poco después, en septiembre de
1979, Cabero y col.,10 de España, estudiaron 87 partos pre-
término, de los cuales 31 fueron tratados con drogas beta-
miméticas. La incidencia de SDR fue menor en el grupo
tratado que en el no tratado, especialmente cuando la edad
de embarazo era <35 semanas y cuando los recién nacidos
pesaron <2.000 g. Hastwell,11 del St Mary’s Hospital, de
Portsmouth, Australia, publica en febrero de 1980 un es-
tudio comparativo de salbutamol oral (n: 208) y parenteral
(n: 20), en mujeres con parto pretérmino entre 20-36 se-
manas. Este autor consiguió que la prevención de puntua-
ciones Apgar bajas era significante (P <0,01) si el intervalo
entre la administración de la dosis y el parto era menor de
4 horas, y que la prevención del SDR era significante (P
<0,05) si el intervalo entre la administración de la dosis y el
parto era menor de 3 horas. Por otra parte, para investigar
si la aceleración de la maduración pulmonar fetal produ-
cida por los betamiméticos se relacionaba con el aumento
materno o fetal de ACTH, cortisol o prolactina, en 1981
Kauppila y col.12 determinaron las concentraciones de estas
tres sustancias en sangre venosa materna, sangre arterial y
venosa umbilical y líquido amniótico, después de infundir
isoxsuprina, fenoterol y solución salina (control), y no en-
contraron incrementos. Estos resultados sugirieron que la
aceleración de la maduración pulmonar fetal producida por
los betamiméticos no era mediada por ACTH, cortisol o
prolactina. Otro trabajo que demostró la liberación de sur-
factante por los betamiméticos fue publicado en Europa en
1983 por Tzafettas y col.,13 quienes administraron ritodrina
endovenosa a 46 mujeres con embarazos entre 28-35 sema-
nas y encontraron un incremento significante en la relación
lecitina/esfingomielina y en los niveles de creatinina en lí-
quido amniótico. Un poco más tarde, en febrero de 1984,
Curet y col.14 investigan la asociación entre rotura prema-
tura de membranas (RPM), terapia tocolítica y SDR. Para
ello seleccionan 297 pacientes del grupo placebo del Es-
tudio Colaborativo sobre Terapia Corticosteroide Prenatal
para Prevención del SDR, del Instituto Nacional de Salud
de EE.UU. Tanto la RPM como la terapia tocolítica con
isoxsuprina estuvieron individualmente asociadas con me-
nor incidencia de SDR. Sin embargo, cuando se analizaron
en conjunto, el efecto protector no fue aditivo y resultó en
mayor incidencia de SDR. Por lo tanto, sugieren que el uso
de terapia tocolítica con agente betaadrenérgicos sea res-
tringida a pacientes con membranas intactas. Más adelante,
en 1986, Kwong y col.15 estudiaron los datos de dos grupos
de neonatos de 24-28 semanas excluidos de un estudio an-
terior con betametasona y que habían recibido o no ritodri-
na intrauterina, encontrando que la incidencia de SDR fue
significativamente menor en el grupo tratado con ritodrina
que en los no tratados (28% vs 68%; P <0,001). Los autores
creyeron que un aporte agresivo para inducir la producción
de surfactante, usando betamiméticos y corticosteroides, re-
duciría la incidencia de SDR en neonatos muy prematuros.
Unos años después, en marzo de 1997, Kerem y col.,16 del
Shaare Zedek Medical Center, de Jerusalén, Israel, vigilaron
si el efecto de los betamiméticos en la reducción del SDR
es independiente del de prolongar la gestación. Para ello
realizaron un estudio retrospectivo de 6 años, y examinaron
los resultados respiratorios neonatales de 247 prematuros
nacidos a <34 semanas y expuestos durante el embarazo a
ritodrina. Un análisis de regresión logística multivariado fue
usado para evitar la posible confusión entre las variables. La
incidencia de SDR en los grupos expuestos a ritodrina y no
expuestos fue 9,5% y 28%, respectivamente (RR 4,88; IC
95% 1,27-18,70; P < 0,012). La edad del embarazo y el peso
al nacer fueron similares en los dos grupos. La incidencia de
taquipnea transitoria en los recién nacidos y otras compli-
caciones neonatales no fueron estadísticamente diferentes
en los dos grupos. Para estos autores, la ritodrina se asoció
de manera significativa con menor incidencia de SDR en
niños prematuros, independientemente de su efecto sobre
la prolongación del embarazo.
Evidencias nivel I
En julio de 1980, Merkatz y col.17 presentan en EE.UU. los
resultados de una prueba multicéntrica controlada y aleato-
ria, donde comparan ritodrina, etanol y placebo para el tra-
tamiento del parto prematuro idiopático. Al comparar los
hijos de madres tratadas con ritodrina, con sus controles,
consiguieron una reducción significante en la incidencia de

SDR (P <0,05) y de muerte neonatal (P <0,05). Asimismo,
obtuvieron mayor proporción de niños que nacieron después
de 36 semanas de embarazo (P <0,05) y con peso mayor de
2.500 g (P <0,05). En los hijos de las pacientes tratadas con
ritodrina también hubo mejorías significantes en la edad de
embarazo al momento del parto (P <0,05) y en el número
de días ganados en el útero (P <0,01). Estos hallazgos, su-
mados a sus pocos efectos colaterales, hicieron que la rito-
drina fuera la primera droga aprobada en los EE.UU. para
el tratamiento del parto pretérmino. Otra prueba controla-
da y aleatoria fue reportada en marzo de 1999 por Eisler y
col.,18 del Instituto Karolinska de Estocolmo, Suecia, para
determinar la función pulmonar. En ella los autores se pro-
pusieron determinar si la terbutalina administrada a las ma-
dres antes de realizarles una cesárea facilitaba la respiración
y el metabolismo neonatal. Ellos seleccionaron 25 neonatos
a término cuyas madres habían recibido una infusión con-
tinua de terbutalina 0-120 minutos antes del nacimiento y
les determinaron gases y catecolaminas en sangre de cor-
dón umbilical. La función pulmonar neonatal fue vigilada a
las 2 horas del nacimiento, y la tensión arterial, frecuencia
cardiaca, glucosa sanguínea y temperatura corporal fueron
monitorizadas hasta las 24 horas después del nacimiento.
Los niños de las madres tratadas (n: 13) tuvieron signifi-
cantemente mayor distensibilidad pulmonar dinámica (P
<0,001), menor resistencia aérea y frecuencia respiratoria
(P <0,001), que los controles (n: 12). Las concentraciones
de adrenalina (P =0,0014) y glucosa sanguínea (P <0,01)
fueron significantemente mayores en el grupo tratado. Nin-
guno de los niños tuvo dificultades respiratorias y hubo 2
casos de taquipnea transitoria en el grupo control. En los
niños no hubo efectos colaterales debidos a la terbutalina y
las madres no sintieron molestias causadas por la infusión
de terbutalina, aunque sangraron más durante la cirugía (P
=0,03). Los investigadores de este instituto concluyen que
la estimulación de los receptores betaadrenérgicos uterinos
maternos con terbutalina promueve la adaptación respira-
toria y metabólica neonatal después de la cesárea electiva.
Una revisión sistemática de marzo de 2003 evaluó el papel
de la administración prenatal de salbutamol en la preven-
ción de la enfermedad pulmonar crónica neonatal. Aunque
su objetivo primario no fue la profilaxis del SDR, por la
estrecha relación de estas 2 enfermedades, merece la pena
ser mencionada. Debido al posible papel de los broncodila-
tadores betaadrenérgicos en la prevención de la enfermedad
pulmonar crónica, Ng y col.19 hicieron una revisión sistemá-
tica para evaluar el efecto de estos agentes, administrados
profiláctica o terapéuticamente, para la enfermedad pulmo-
nar crónica, sobre la mortalidad u otras complicaciones de
los niños prematuros. Para ello hicieron una búsqueda de
evidencias clínica en MEDLINE de 1966 a marzo de 2003,
EMBASE de 1980 a marzo de 2003, CINAHL de 1982
a marzo de 2003, Registro Central Cochrane de Pruebas
Controladas (CENTRAL, Librería Cochrane, Número 1,
2003), archivos personales y listas de referencias de prue-
bas identificadas. Seleccionaron pruebas controladas y alea-
Capítulo 3: Betamiméticos 163
torias que incluyeran prematuros tratados con salbutamol
dentro de las 2 semanas antes del parto. Los estudios elegi-
bles debían incluir al menos uno de los siguientes resulta-
dos: mortalidad, enfermedad pulmonar crónica a los 28 días
de nacidos o las 36 semanas de embarazo, número de días
en ventilador, persistencia de conducto arterioso, enfisema
pulmonar intersticial, neumotórax, cualquier grado de he-
morragia intraventricular, enterocolitis necrosante o sepsis y
efectos adversos de los betaadrenérgicos. Un estudio elegible
fue encontrado procedente con la prevención de enferme-
dad pulmonar crónica, y esta prueba usó salbutamol en 173
niños. La profilaxis con salbutamol no mostró diferencias
estadísticamente significantes en mortalidad (RR 1,08; IC
95% 0,50-2,31), enfermedad pulmonar crónica leve, mo-
derada o severa (RR 1,03; IC 95% 0,78-1,37), necesidad
de usar dexametasona endovenosa (RR 0,77; IC 95% 0,49-
1,19), infecciones respiratorias (RR 0,61; IC 95% 0,27-1,39)
y cultivo sanguíneo positivo (RR 1,06; IC 95% 0,54-2,06).
Tampoco hubo diferencias significantes en la duración del
soporte ventilatorio (promedio 1,63 días; IC 95% -5,63-
2,37), duración de suministro de oxígeno (promedio 2,82
días; IC 95% -11,91-6,27) o edad de separación del soporte
ventilatorio (promedio 2,87 días; IC 95% -11,28-5,54). No
se reportaron efectos adversos debidos al salbutamol. Los
revisores concluyen que no hay datos confiables suficientes
para recomendar con seguridad el uso de salbutamol para
la prevención de enfermedad pulmonar crónica. Creen que
son necesarias más pruebas para vigilar el papel del salbuta-
mol y otros betaadrenérgicos en la profilaxis o tratamiento
de la enfermedad pulmonar crónica.
RESUMEN
Los betamiméticos fueron usados inicialmente como agen-
tes tocolíticos para detener el parto pretérmino. Las eviden-
cias en animales demostraron sus efectos en la liberación
de surfactante pulmonar. Los estudios en humanos han re-
portado resultados favorables, sin embargo, actualmente no
hay suficiente evidencia para recomendar con seguridad su
uso rutinario en la práctica clínica. Es necesario realizar más
pruebas controladas y aleatorias que aclaren las dudas y per-
mitan tomar decisiones.
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Metilxantinas
Carlos Briceño-Pérez
Proceder con honestidad en aras de la dignidad,
es el compromiso más trascendente
en nuestro corto paso por este mundo
René Favarolo
Las metilxantinas aminofilina, teofilina y cafeína también
han sido experimentadas como opción a los corticosteroides
en la inducción de la maduración pulmonar fetal (Figuras 1 y
2). Aunque las tres han sido evaluadas, la mayoría de la evi-
dencia se concentra en la aminofilina. La teofilina y la cafeí-
na han sido muy usadas en etapa posnatal en el tratamiento
de neonatos con síndrome de dificultad respiratoria (SDR).
EVIDENCIAS EN ANIMALES
Varios estudios en animales,1-9 realizados principalmente
hace dos o tres décadas, han evaluado a las metilxantinas
como agentes que inducen la maduración pulmonar fetal y
previenen el SDR, y han sido punto de partida para estu-
dios en humanos. En el primero, Karotkin y col.1 publican
en agosto de 1976 una investigación controlada en el cual
dieron aminofilina durante 7-10 días a 40 conejas preñadas y
vigilaron la madurez pulmonar fetal mediante las caracterís-
ticas bioquímicas, funcionales y ultraestructurales. A los 28 y
29 días de embarazo, el contenido de fosfolípidos del tejido
pulmonar homogenizado del grupo tratado con aminofilina
fue significativamente mayor que el de los controles (421 + 9
vs 368 + 12 mug/mg y 531 + 10 vs 475 + 20). El contenido
de fosfolípidos del lavado alveolar a los 30 días fue mayor en
el grupo de aminofilina que en el control (167 + 9 mug/mg
vs 117 + 17). La distensibilidad pulmonar derivada de las
curvas de presión-volumen también fue significativamente
mayor en el grupo de aminofilina a los 27 (0,023 + 0,0005
ml/cm H2O vs 0,010 + 0,0002) y 28 días (0,048 + 0,0003
vs 0,035 + 0,0006). Estos datos mostraron que la aminofi-
lina tiene efectos aceleradores en la maduración pulmonar
4
Capítulo
fetal. En otro trabajo, la aminofilina fue superior al cortisol
en la aceleración de la maduración pulmonar fetal: Barrett y
col.2 administraron cortisol, aminofilina y solución salina a
conejas de 27 días de embarazo y la sobrevivencia a los 60
minutos fue 52,9% en el grupo de aminofilina y 22,2% en
los grupos de cortisol y control. El grupo de aminofilina sig-
nificativamente retuvo más gas a bajas presiones en la curva
de deflación y mayor cantidad de fosfatidilcolina recuperada
en el líquido de lavado pulmonar. En julio de 1978, Corbet y
col.3 presentaron un trabajo con diseño y resultados similares
al anterior, pero comparando aminofilina con dexametasona
en conejos. Los pulmones de los fetos tratados con aminofi-
lina significativamente retuvieron más gas después de la de-
flación (P <0,01) y tuvieron más fosfolípidos en el líquido de
lavado pulmonar que los grupos de dexametasona y control
(62 µg, 38 µg y 32 µg). Estos resultados fueron interpretados
como que la aminofilina disminuye la superficie de tensión
y aumenta la secreción de surfactante pulmonar. Por su par-
te, Sevanian y col.,4 en diciembre de 1979, reportan incre-
mentos en la síntesis y contenido tisular de fosfatidilcolina y
fosfatidilinositol en pulmones de fetos conejos cuyas madres
habían sido tratadas con aminofilina. Sus resultados mostra-
165
166 Sección III: Otros medicamentos utilizados para maduración pulmonar fetal
ron aumento en la producción de lípidos y que la glucosa y
el glucógeno pueden servir como importantes precursores.
En este trabajo la administración prenatal de aminofilina
a conejas embarazadas resultó en formación acelerada de
fosfolípidos que constituyen componentes importantes del
surfactante pulmonar.
Figura 1 Estructuras químicas de algunas
metilxantinas. De izquierda a derecha, arri­
ba teofilina y aminofilina, abajo, cafeína y
teobromina.
Figura 2 Algunos alimentos que contienen
metilxantinas: café, té, colas negras y cho­
colate.
Un año después (1980), Gross y col.5 estudiaron in vitro
la tasa de incorporación de colina en los fosfolípidos que
contienen colina en cultivos de pulmones de ratas expuestas
a dexametasona, tiroxina y las metilxantinas aminofilina y
cafeína. Estos autores midieron el porcentaje de radioacti-
vidad del acetato en los fosfolípidos asociados al surfactante

(fosfatidilcolina disaturada y fosfatidilglicerol) y la disminu-
ción de fosfolípidos en la membrana, encontrando que sólo
aminofilina y cafeína produjeron un incremento significante
en la tasa de incorporación de acetato en los fosfolípidos. En
cuanto a la actividad de las enzimas involucradas en la sín-
tesis de fosfolípidos, dexametasona incrementó la citidilil-
transferasa y aminofilina, la colinaquinasa y la lisolecitinaa-
ciltransferasa. Los cuatro agentes disminuyeron el contenido
de glucógeno pulmonar y de la relación proteína-ADN. Es-
tos datos indicaron que dexametasona, tiroxina, aminofilina
y cafeína actúan directamente sobre el pulmón fetal para
producir diferentes efectos y probablemente actúen por di-
ferentes mecanismos. En 1981, Ayromlooi y col.6 presentan
en Nueva York un trabajo donde administraron aminofilina
intraperitoneal a conejas con 27 días de embarazo y deter-
minaron su efecto en una de las vías de incorporación de
ácido palmítico en fosfatidilcolina (la vía de la «deacilación-
reacilación»), midiendo la sintetasa de palmitoil Co A y la li-
sopalmitoilcolina aciltransferasa. Sólo la lisopalmitoilcolina
aciltransferasa fue facilitada de modo significante (P <0,05),
lo cual sugirió que la aminofilina puede ser efectiva en la
maduración pulmonar estimulando la producción de sur-
factante. Un año después, nuevamente el grupo de Gross y
Wilson7 presenta otro trabajo en el que investigan la interac-
ción de teofilina, corticosteroides y hormonas tiroideas con
la maduración pulmonar determinando in vitro la síntesis de
fosfolípidos en cultivos pulmonares de ratas con 18 días de
embarazo, expuestas antes a estos tres agentes. Consiguieron
que la exposición a 1 mM de teofilina, 100 nM de dexame-
tasona o una combinación de estos 2 agentes, resultó en in-
crementos de la tasa de incorporación de colina en fosfatidi-
lcolina disaturada, de 157%, 144% y 508%, respectivamente.
La combinación de dexametasona con 100 nM de triyodoti-
ronina también resultó en efectos supraaditivos, pero fueron
en menor grado, y los efectos con la cafeína fueron menos
notables. Estos datos proporcionaron un aporte racional pa-
ra el uso de combinaciones de agentes para la maduración
pulmonar. Un poco más tarde, en agosto de 1984, Landers
y col.8 trataron a conejas embarazadas con aminofilina du-
rante 2 días (entre los días 25,5 y 27,5), consiguiendo un in-
cremento significante (P <0,005) en los fosfolípidos totales
en los cultivos de tejido pulmonar el día 27,5 de embarazo
(8,92 + 0,76 mg/g) comparado con los controles (5,46 + 0,83
mg/g). A pesar de estos cambios funcionales, la aminofilina
no produjo modificaciones anatómicas en el tejido pulmo-
nar. Pero en este mismo experimento, la cafeína no produjo
ningún efecto funcional o anatómico. Un poco más adelante,
en febrero de 1986, Cosmi y col.,9 basados en sus resultados,
atribuyen la acción de la aminofilina más a una combinación
de crecimiento fetal acelerado y mejoría en la respiración
posnatal, que a influencia específica en la maduración bio-
química y funcional del pulmón. Ellos trataron conejas em-
barazadas con aminofilina endovenosa (6 mg/kg/día) desde
el día 25 al 28 de embarazo. Un grupo de neonatos respiró
oxígeno 100% y otro aire. El grupo tratado con aminofilina
tuvo mayor peso corporal, mayor tasa de sobrevivencia y ma-
Capítulo 4: Metilxantinas 167
yores cantidades de fosfatidilglicerol en el líquido de lavado
pulmonar. La frecuencia respiratoria estuvo aumentada en el
grupo que respiró aire solamente, pero los datos de distensi-
bilidad pulmonar no mostraron diferencias significantes en-
tre los dos grupos. Posteriormente, en agosto de 1989, Rao
y col.,10 de India, según sus hallazgos, también sugieren que
la aminofilina actúa disminuyendo la resistencia elástica del
pulmón. Ellos trataron ratas con aminofilina, terbutalina y
adrenalina, y determinaron la superficie de tensión mínima
y máxima y los fosfolípidos del lavado alveolar. Comparados
con los controles, en el grupo de aminofilina se encontró
disminución significante de las superficies de tensión sin
incremento significante en el contenido de fosfolípidos,
mientras que en los grupos de terbutalina y adrenalina hubo
incremento significante en el contenido de fosfolípidos sin
disminución significante de las superficies de tensión. Por
último, se reportó también en 1989 un estudio que sugie-
re que el uso de teofilina se acompaña de concentraciones
plasmáticas elevadas de esa droga, por lo cual debe usarse
con cuidado: McKenna y col.11 hicieron una prueba para de-
terminar la eficacia de la teofilina en la prevención de SDR
asociado con enfermedades respiratorias en ganado bovino,
administrándola a 20 becerros, por vía oral a razón de 28
mg/kg de peso corporal, diariamente por 3 días. El grupo
control lo formaron 20 becerros con enfermedad pulmonar,
a los que no les dieron teofilina. Estos autores consiguieron
altas concentraciones plasmáticas de teofilina, las cuales atri-
buyeron a la enfermedad pulmonar y/o a la administración
concurrente de antibióticos, por lo que recomendaron que
el uso de teofilina debía restringirse a hospitales capaces de
monitorizar las concentraciones plasmáticas de teofilina.
EVIDENCIAS EN HUMANOS
Aparentemente, la aminofilina ha sido poco experimentada
en humanos, ya que sólo se consiguieron dos estudios12-13
que la usaron para explorar su efecto como inductor de ma-
duración pulmonar fetal y en la prevención del SDR. Ambas
investigaciones constituyen evidencia de nivel II, ya que no
se encontraron pruebas controladas y aleatorias (evidencia
nivel I). El primero de ellos se publicó en EE.UU. en sep-
tiembre de 1979 y fue realizado por Hadjigeorgiou y col.,12
quienes evaluaron la frecuencia de SDR en 142 mujeres
con partos <34 semanas (67 tratadas con aminofilina y 75
controles). La tasa de mortalidad perinatal fue 7,1% en el
grupo tratado con aminofilina y 17,9% en el grupo control
(P <0,05). La incidencia de SDR fue tres veces significativa-
mente menor en el grupo tratado con aminofilina (10%) que
en los controles (29,5%). En las pacientes tratadas con ami-
nofilina y rotura prematura de membranas >24 horas hubo
reducción significante en la frecuencia de SDR. No hubo
complicaciones o efectos colaterales atribuibles a la aminofi-
lina, en las madres o en los niños. La otra prueba se realizó
en Europa y fue reportada en septiembre de 1984 por Melis
y col.,13 quienes compararon aminofilina con ritodrina en 39
168 Sección III: Otros medicamentos utilizados para maduración pulmonar fetal
mujeres con parto pretérmino. Todos los recién nacidos del
grupo tratado con aminofilina sobrevivieron, mientras que
hubo 2 muertes neonatales en el grupo tratado con ritodrina.
Los autores concluyeron que sus resultados confirmaron la
efectividad de la aminofilina en la prevención del SDR.
RESUMEN
La aminofilina ha demostrado eficacia en inducir la madu-
ración pulmonar en estudios en animales. En humanos hay
muy pocas evidencias de nivel II y con muy pocos casos.
Según un grupo de investigadores de la Universidad de Pe-
rugia, Italia,14-16 la aminofilina sólo ejerce efectos benéficos
menores sobre la maduración pulmonar fetal y la produc-
ción de surfactante. Aún no se han realizado grandes prue-
bas controladas y aleatorias que comprueben con certeza su
eficiencia y seguridad.
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Prolactina, inositol 5
y lecitina Capítulo
Carlos Briceño-Pérez, Juan Carlos Briceño-Sanabria

El fracaso es una gran oportunidad de empezar otra vez,

más inteligentemente

Henry Ford

Además de los agentes descritos en los capítulos anteriores,

hay una serie de sustancias que también han sido experimen-
tadas como alternativas a los corticosteroides para la induc-
ción de maduración pulmonar fetal, pero cuentan con menos
evidencias que las analizados antes y generalmente son de
nivel II. Serán definidos en este capítulo y en el siguiente.
Aquí se mencionarán tres de ellos: prolactina (PRL), inositol
y lecitina.

<0,001). Estos resultados sugirieron que la PRL podía im-

PROLACTINA
La hormona PRL (Figura 1) constituye otra sustancia ex-
plorada como probable agente inductor de maduración pul-
monar fetal que pueda ser útil en la prevención del síndrome
de dificultad respiratoria (SDR). Sin embargo, ha sido poco
estudiada tanto en animales como en humanos.
Evidencias en animales
El primer reporte se remonta a mayo de 1977, cuando Ha-
mosh y Hamosh1 inyectaron 1 mg de PRL ovina (n: 12) o
placebo (n: 13) a conejas en el día 24 de embarazo y el día
26 analizaron el tejido pulmonar encontrando: 1) los fetos
tratados con PRL mostraron 40% más de contenido de fos-
folípidos totales (17,0 + 0,8 micronmol/g) que los controles
(12,2 + 0,5 micronmol/g), 2) el grupo tratado con PRL tuvo
67% más contenido de lecitina pulmonar (8,7 + 0,8 micron-
mol/g) que los controles (5,2 + 0,4 micronmol/g), 3) la di-
palmitoillecitina formó el 67% de la lecitina pulmonar total
en el grupo de PRL y 44% en el grupo control. Estas di-
ferencias fueron altamente estadísticamente significantes (P
pulsar la síntesis de surfactante pulmonar en los conejos. Sin
embargo, en octubre de 1978, Ballard y col.2 realizaron una
prueba con un diseño similar en 32 conejas y la PRL no tuvo
efecto en la tasa de incorporación de colina en la lecitina, en
el contenido tisular de fosfolípidos y lecitina disaturada, y en
los corticosteroides plasmáticos. Ellos también infundieron
3 ovejas con 1 mg de PRL vía endovenosa continua durante
5-8 días, y aunque obtuvieron concentraciones suprafisioló-
gicas de PRL en plasma y líquido amniótico, no hubo efecto
en el flujo traqueal de surfactante o en las concentraciones
plasmáticas de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA).
Por lo tanto, en este estudio la PRL falló en estimular los sis-
temas surfactante o adrenocorticotrópico. Ellos concluyeron
que no estimula ni el sistema surfactante ni el adrenocorti-
cotrópico en conejas y ovejas embarazadas y les sugirió que la
relación entre PRL y SDR es una asociación indirecta. Pero
en octubre de 1985 es publicado otro trabajo que sugiere que
la PRL puede inducir la producción de surfactante. En esa
prueba, Johnson y col.3 midieron las concentraciones de PRL
en líquido amniótico, plasma fetal y materno de 34 monos
rhesus entre 110-160 días de embarazo, incluidos 15 casos

169
170 Sección III: Otros medicamentos utilizados para maduración pulmonar fetal
en los que las monas fueron inyectadas con 2 mg intramus-
cular de betametasona diarios por 3 días antes del parto. La
PRL en líquido amniótico se correlacionó significantemen-
te con la estabilidad alveolar pulmonar (RR 0,51; P <0,01),
fosfatidilcolina pulmonar (RR 0,51; P <0,01), tensión de
superficie pulmonar (RR 0,39; P <0,05) y relación leciti-
na/esfingomielina (RR 0,50; P <0,01). Después de hacer el
análisis ajustado a la edad de embarazo, estas correlaciones
permanecieron altamente significantes. Estos hallazgos su-
girieron que el líquido amniótico puede modular la produc-
ción fetal de surfactante a través de su contenido de PRL. La
última evidencia conseguida en animales fue publicada en
1994 por Oguchi y col.,4 quienes investigaron la maduración
pulmonar en renacuajos de ranas toro (rana catesbeiana).
El análisis de los fosfolípidos demostró que, como en los
mamíferos, el mayor componente (50%) era fosfatidilcolina,
y otros constituyentes eran fosfatidiletanolamina, fosfatidi-
lserina, esfingomielina y fosfatidilglicerol. El contenido de
fosfatidilcolina del surfactante pulmonar fue menor en los
renacuajos tratados con antisuero contra PRL, que en los
de conejos inyectados con antisuero contra PRL, mientras
que el contenido de fosfatidilcolina en el pulmón completo
no difirió en los dos grupos. Estos resultados les sugirieron
que la síntesis de surfactante en el pulmón de los anfibios se
produce como una metamorfosis progresiva y que la PRL
está involucrada en la maduración pulmonar.
Evidencias en humanos
En humanos, los estudios iniciales de Hauth y col.5 en 1978
mostraron incrementos de surfactante después de la inyec-
Figura 1 La hormona prolactina constituye
otra sustancia explorada como probable
agente inductor de maduración pulmonar
fetal.
ción de PRL durante el tercer trimestre del embarazo. En
julio de ese mismo año, Gluckman y col.6 midieron la PRL
en cordón umbilical de 77 neonatos entre 28-40 semanas
de embarazo, y consiguieron una correlación positiva con la
edad de la gestación. Entre 30-36 semanas, la elevación de
la línea de regresión de PRL fue significantemente menor
(P <0,05) en los niños que desarrollaron SDR comparados
con los que no lo desarrollaron. Entre 32-33,5 semanas la
concentración de PRL de los que desarrollaron SDR (101,7
+ 9,5 ng/ml) fue significantemente menor (P <0,025) que la
de los que no lo hicieron (161,8 + 18,9 ng/ml). La PRL en
cordón umbilical no se correlacionó con las concentraciones
de cortisol o DHEA. La PRL sérica no fue suprimida en
114 niños cuyas madres fueron tratadas con betametasona
prenatal. Estos resultados aumentaron la posibilidad que
la PRL tuviese un papel en la maduración pulmonar fetal.
Otros autores, mediante un estudio neonatal en 1981, tam-
bién especularon que la PRL podría disminuir el SDR. Se
trata de Parekh y col.,7 quienes midieron la PRL en suero
de cordón umbilical de 17 neonatos a término cuyas madres
usaron narcóticos durante el embarazo, y a 18 cuyas madres
no los usaron. El valor medio de PRL para el grupo expues-
to a narcóticos fue 266,6 ng/ml (rango 157,5-448,7 ng/ml),
mientras que en los controles fue 193,7 ng/ml (rango 69,8-
693,1 ng/ml). Esta diferencia fue estadísticamente signifi-
cativa (P <0,05). Encontraron también menor incidencia de
SDR en el grupo expuesto, por lo que sugirieron que los
niveles elevados de PRL en hijos de adictas a narcóticos po-
dían explicar esta menor frecuencia de SDR. En ese mismo
año, aparece una publicación de Diani y Perdelli,8 donde

midieron las concentraciones de PRL y la relación ácido
palmítico/esteárico en 92 muestras de líquido amniótico de
diferentes edades de embarazo, y no encontraron correlación
entre los niveles de PRL y la relación ácido palmítico/esteá-
rico cuando esta relación era >5 (madurez pulmonar fetal
completa). Por el contrario, hubo una correlación negativa
estadísticamente significativa entre los niveles de PRL y la
relación ácido palmítico/esteárico cuando esta relación era
<5 (madurez pulmonar fetal incompleta). Un año después
(1982), Quirk y col.9 consiguen que después de inyectar
PRL a las madres durante el tercer trimestre, se elevan las
concentraciones de surfactante pulmonar fetal.
En 1983, Tolino y col.10 midieron los niveles de PRL
en cordón umbilical a niños de madres expuestas a beta-
metasona entre 28-40 semanas, y a las 33-36 semanas los
niveles medios de PRL fueron significativamente más bajos
en los que desarrollaron SDR, que en los que no lo desa-
rrollaron. Este resultado les sugirió que la betametasona no
altera los niveles de PRL y que la PRL desempeña un papel
importante en la maduración pulmonar fetal. Un poco más
tarde, en septiembre de 1986, Parker y col.11 investigan la
relación entre hipertensión en el embarazo y niveles de PRL
y DHEA en sueros de recién nacidos. Ellos consiguieron
que en las formas leve y moderada de hipertensión inducida
por el embarazo (HIE) hubo poco efecto en los niveles sé-
ricos de PRL en el suero de los recién nacidos. En los recién
nacidos de mujeres con HIE severa los niveles de PRL fue-
ron significantemente mayores (P <0,01) que en los niños
de mujeres normotensas. Al contrario, las concentraciones
en cordón umbilical de DHEA en neonatos de madres con
HIE severa fueron significantemente menores (P <0,05) que
los de las normotensas. Estos hallazgos soportaron el punto
de vista que las funciones pituitaria y adrenocortical de los
fetos de mujeres con HIE severa son diferentes de los de
las normotensas y sugirieron que la HIE altera la función
de la hipófisis y la corteza adrenal fetal. En ese mismo año,
Saltzman y col.12 exploran el papel de algunas hormonas en
la maduración pulmonar en 40 hijos de madres diabéticas y
40 no diabéticas, y les determinan PRL, estrona, estradiol,
T3 y T4 en sangre de cordón umbilical. Los hijos de diabéti-
cas tuvieron significativamente menores niveles de PRL que
los controles (P <0,0005) y no hubo diferencias en las otras
hormonas entre los dos grupos. Estos hallazgos reforzaron
la posibilidad que la PRL estuviese asociada o retardara la
maduración pulmonar en hijos de diabéticas. Otro trabajo
presentado por Miyakawa13 en agosto de 1989 investigó el
papel de la PRL durante el crecimiento y en la maduración
pulmonar fetal. Este autor midió por radioinmunoensayo
los niveles de PRL en los compartimientos materno, fetal
y amniótico, en pacientes con fetos anencéfalos y en muje-
res tratadas durante el embarazo con bromocriptina (pasa
a través de la placenta a término e inhibe la secreción de
PRL por la hipófisis fetal). Los niveles de PRL en líquido
amniótico casi no fueron afectados por la bromocriptina, lo
cual sugirió que la PRL en líquido amniótico no era deriva-
da de la biosíntesis del proceso mediado por el receptor de
Capítulo 5: Prolactina, inositol y lecitina 171
dopamina, y que la PRL fetal y materna no necesariamente
desempeñan un papel en el mantenimiento del embarazo y
crecimiento fetal. Pero unos años más tarde, en 1995, el gru-
po francés de Lenclen y col.14 también le asigna a la PRL el
papel de poderoso estimulante de la maduración pulmonar
fetal. Más recientemente, en el año 2005, Promila y col.,15 de
India, reportan que al momento del parto midieron la PRL
en cordón umbilical de los hijos de 20 mujeres con embara-
zos normales y de 80 anormales (HIE, diabetes, parto pretér-
mino, ruptura prematura de membranas, embarazo gemelar,
ictericia y anemia). Comparadas con los embarazos normales,
las mujeres con gestaciones anormales tuvieron significativa-
mente menos niveles de PRL (302,12 + 103,2 vs 385,65 +
85,1 ng/mL). Los recién nacidos que hicieron SDR tuvieron
significativamente menos niveles de PRL (147,92 vs 329,72
ng/mL). Cuando se compararon con los neonatos que desa-
rrollaron SDR, fuera de 15 niños expuestos a betametasona
in utero, el 80% tuvo mayores niveles de PRL (279,66 + 138,3
vs 166,96 + 14,43 ng/mL; P <0,013) y no hicieron SDR.
Estos autores también concluyen que la PRL desempeña un
papel clave en la maduración pulmonar fetal.
INOSITOL
El inositol (Figura 2) es un alcohol azucarado componen-
te de algunos fosfolípidos, forma parte de las vitaminas del
complejo B y un importante nutriente para el crecimiento
y sobrevivencia de las células humanas. Promociona la ma-
duración de algunos componentes del surfactante y puede
jugar un papel crítico en la vida fetal y neonatal temprana.16
Ha sido poco utilizado para prevención prenatal del SDR,
pero es más usado para tratamiento posnatal de neonatos
con SDR.
Evidencias en animales
En la búsqueda de evidencias sobre el uso de inositol en la
inducción de maduración pulmonar fetal, solamente se con-
siguió un solo trabajo hecho en animales, que describe sus
conclusiones pero contiene muy poca información sobre su
diseño metodológico y resultados. Fue realizado en 1989
por Di Renzo y col.,17 de la Universidad de Perugia, Italia,
quienes evaluaron la asociación de corticosteroides e inosi-
tol en conejas embarazadas y consiguieron que el inositol
incrementara notablemente la maduración pulmonar fetal y
redujera algunos efectos adversos de los corticosteroides en
el pulmón, como la disminución del ADN y del contenido
de proteínas.
Evidencias en humanos
En humanos sólo se consiguieron dos estudios18,19 con muy
pocos datos también. El primero de ellos fue realizado igual-
mente en 1989 por Cosmi y Di Renzo,18 del mismo grupo de
la Universidad de Perugia, estudiando asimismo la combina-
ción de corticosteroides e inositol, y encontrando también
172 Sección III: Otros medicamentos utilizados para maduración pulmonar fetal
que el inositol facilitó la maduración de los pulmones en los
fetos y disminuyó los efectos adversos de los corticosteroides
en las madres. En la otra investigación, Gojnic y Pervulov19
reportaron en el año 2005 que han realizado varios estudios
con inositol, corticosteroides, tiroxina, aminofilina, betami-
méticos y surfactante, logrando disminuir la incidencia de
SDR y hemorragia intraventricular.
LECITINA
La lecitina o fosfatidilcolina (Figura 3), uno de los fosfolí-
pidos que constituyen el surfactante, ha sido administrada
intraamniótica bajo la forma de intralípidos, con el fin de
elevar las concentraciones fetales de surfactante. Casi toda la
evidencia animal o humana ha sido realizada por un grupo
de investigadores alemanes.
Evidencias en animales
La primera evidencia se remonta a 1977, cuando Ober-
heuser y col.,20 de este grupo alemán, realizaron inyección
intraamniótica de lecitina marcada con carbono 14 a cone-
jas con embarazos avanzados y demostraron la distribución
de lecitina en el líquido amniótico y la acumulación de sus
metabolitos en pulmón e hígado fetal. Ese mismo año, von
Klitzing y col.,21 del mismo grupo de investigadores, experi-
mentando con mini puercos Gottinger, demostraron que la
aplicación endovenosa de lecitina no era eficiente, mientras
que después de la inyección intraamniótica de lecitina, era
reabsorbida rápidamente en todo el organismo fetal, y se
Figura 2 El alcohol azucarado inositol for­
ma parte de las vitaminas del complejo B y
promociona la maduración de algunos com­
­ponentes del surfactante.
fijaba altamente en el pulmón. Estos resultados indicaron
una posible vía terapéutica para prevenir el SDR con leci-
tina. Otro estudio en animales hecho por Ali y Wood,22 en
1985, demostró que el ácido oleico, un componente de los
intralípidos, no tiene efectos adversos sobre el pulmón y lo
protege del efecto deletéreo de los ácidos grasos. Por último,
otros experimentos en animales demostraron que la lecitina
no atraviesa la placenta, pero después de la inyección intra-
amniótica es absorbida por el intestino fetal y utilizada para
incorporarla al surfactante en los alvéolos pulmonares.23
Evidencias en humanos
El primer trabajo en humanos fue publicado en 1976 por
Grosspietzsch y col.,24 de este grupo alemán, cuando re-
portaron un caso clínico de una paciente de 28 años con
eritroblastosis fetal, que parió a las 36 semanas, a la que le
investigaron la distribución de lecitina marcada con carbono
14 por la circulación materna. Otro caso clínico fue presen-
tado ese año también por Klink y col.,25 del mismo grupo de
investigación: durante una cesárea a una paciente de 36 años
con eritroblastosis fetal, le hicieron inyección intraamniótica
de lecitina, y esta fue reabsorbida por el feto, quien no pre-
sentó trastornos respiratorios neonatales. En 1977, nueva-
mente el mismo grupo de Grosspietzsch y col.26 inyectaron
lecitina marcada con carbono 14 intraamniótica a un feto
no viable y examinando el líquido de lavado de pulmón fetal
demostraron que la lecitina era metabolizada y resintetizada
en el organismo y que en el pulmón estaba presente como
molécula completa. En 1986, este grupo de Klink y col.27
demostró estos efectos en cultivos pulmonares fetales, e hi-

potetizó que la producción de surfactante se incrementaba
al aumentar la concentración de su sustrato, la lecitina. Para
demostrarlo, inyectaron lecitina intraamniótica como intra-
lípidos a 18 pacientes con parto pretérmino. Ninguno de los
niños del grupo de estudio tuvo SDR, muerte neonatal o
morbilidad inesperada.
RESUMEN
Los agentes aquí descritos han sido experimentados como
alternativa al uso de corticosteroides en la maduración pul-
monar fetal. La evidencia disponible es pequeña y usualmen-
te de nivel II. Aunque estos estudios iniciales son favorables,
es necesario esperar que demuestren su eficacia y seguridad a
través de grandes pruebas controladas y aleatorias.
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Capítulo 5: Prolactina, inositol y lecitina 173
Figura 3 La lecitina o fosfatidilcolina es uno
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Opioides, cocaína
y carnitina
Carlos Briceño-Pérez, Carlos Briceño-Sanabria
Todo fracaso es el condimento que le da sabor al éxito
Truman Capote
Otro grupo de medicamentos considerados como terapia
alterna a los corticosteroides, que cuentan con evidencias
escasas y la mayoría de nivel II, lo constituyen los opioides,
la cocaína y la carnitina, los cuales serán analizados a conti-
nuación.
OPIOIDES
Los opioides morfina, metadona y heroína también han sido
experimentados como agentes aceleradores de maduración
pulmonar fetal (Figura 1).
Evidencias en animales
La primera referencia conocida es de 1975, cuando Roloff
y col.,1 basados en la observación que los hijos de pacientes
consumidoras de heroína tienen menor incidencia de SDR,
presentaron un trabajo controlado donde estudiaron conejas
preñadas, inyectándolas con morfina subcutánea en dosis de
2,5-10 mg/kg, desde el principio del embarazo hasta el par-
to. Las medidas de la relación lecitina/esfingomielina no se
relacionaron con madurez pulmonar, por lo que los autores
concluyeron que la morfina no aceleraba la maduración pul-
monar y que la reducción del SDR en hijos de mujeres adic-
tas a heroína no tenía un equivalente directo en este modelo
animal. Pero si en este primer trabajo no hubo éxito, en 1987
sí lo obtuvieron Comer y col.,2 quienes también inyectaron
morfina (1 mg/kg de peso corporal) o el antagonista opioi-
de naloxona, durante 10 días en conejas embarazadas, en el
tercer trimestre. Con respecto a los controles, en el grupo
tratado con morfina, las curvas de presión-volumen de aire
fetal variaron significantemente (P <0,0001), favoreciendo la
6
Capítulo
distensibilidad pulmonar y la estabilidad alveolar a la defla-
ción. Asimismo, los análisis morfométricos demostraron que
la relación espacio aéreo alvéolo-tejido en el grupo tratado
con morfina fue significativamente mayor (P <0,05). Estas
observaciones proporcionaron evidencia que los opioides en-
dógenos facilitan la maduración pulmonar. Por otra parte,
un estudio reportado en marzo de 1999 también sugirió que
los opioides heroína, morfina y metadona pueden acelerar
la maduración pulmonar in vitro en ratas. En esta investi-
gación, Gewolb y col.,3 de Baltimore y Boston, EE.UU., se
basaron en la observación que en comparación con los hijos
de mujeres no adictas, los nacidos de madres que consumen
heroína y cocaína tienen menor incidencia de SDR, y se pro-
pusieron estudiar si éste era una acción directa o secundaria
a otro fenómeno. Para ello, investigaron el efecto in vitro de
varias concentraciones de los opioides morfina, metadona y
heroína, y del anestésico local cocaína, en la maduración de
pulmón fetal de rata mediante la determinación de la tasa de
incorporación de colina en fosfatidilcolina y fosfatidilcolina
disaturada. Ellos notaron incrementos significantes en la tasa
de incorporación de colina en tejidos pulmonares a los 19
y 20 días de embarazo, a concentraciones de 1 × 10-3 M de
175
176 Sección III: Otros medicamentos utilizados para maduración pulmonar fetal
heroína, 1 × 10-3 M de morfina y 1 × 10-4 M de metadona
(P <0,005). Con la cocaína no se consiguieron estos efectos
aceleradores. El análisis morfológico de los tres grupos de
opioides reveló un incremento significante (de 192% a 251%;
P <0,01) en los neumocitos tipo II y en los cuerpos lamelares
por línea de alvéolo. En los tres grupos de opioides estuvo
significantemente incrementada la incorporación de colina
en fosfatidilcolina en los neumocitos tipo II (P <0,01). Es-
tos datos indicaron que altas dosis de opioides tienen efecto
acelerador sobre los parámetros bioquímicos y morfológicos
de la maduración pulmonar in vitro. Para ellos, la falta de
aceleración por la cocaína sugiere que la reducción del SDR
producido por la cocaína es un efecto secundario.
Evidencias en humanos
En la búsqueda de evidencias en humanos sólo se consiguió
un trabajo pequeño sobre la utilización de opioides, por lo
que no se conoce si los hallazgos anteriores en animales han
podido ser demostrados en el hombre: en 1996, Mayes y
Carroll4 estudiaron un grupo de 68 neonatos de madres ex-
puestas a metadona y cocaína y no encontraron diferencias
en la incidencia de SDR entre los dos grupos.
COCAÍNA
La cocaína (Figura 2), un anestésico local, en un estudio en
animales,5 reportó aceleración de maduración pulmonar, pe-
ro 5 estudios en humanos6-10 no han podido demostrar su
eficacia en la prevención del SDR, ya que de los resultados
Figura 1 Los opioides morfina, metadona y
heroína también han sido experimentados
como agentes aceleradores de maduración
pulmonar fetal.
iniciales favorables se ha evolucionado más bien hacia ha-
llazgos neutros y adversos.
Evidencias en animales
En 1991, Kain y col.5 inyectaron diariamente cocaína sub-
cutánea (18 mg/kg de peso corporal) a conejas preñadas los
días 24-26 de embarazo y midieron las curvas fetales de pre-
sión-volumen pulmonar obtenidas durante la primera infla-
ción-deflación. Al compararlo con el control, el grupo trata-
do con cocaína tuvo presiones de apertura más bajas (P25 vs
P35), volúmenes mayores a cada presión (P <0,05) y mayor
volumen de deflación final (30,4 vs 8 mL/kg; P <0,001). El
análisis morfológico reveló más septos secundarios y paredes
septales más delgadas en el grupo tratado con cocaína que
en el control.
Evidencias en humanos
El primer trabajo también se reportó en 1991, cuando Zuc-
kerman y col.,6 de Boston, EE.UU., compararon 8 neonatos
de <34 semanas expuestos in utero a cocaína con 25 no ex-
puestos. En el grupo expuesto a cocaína hubo un solo caso
de SDR (12%) y en el no expuesto hubo 13 (56%). Los au-
tores creyeron que estos datos preliminares de reducción del
SDR en niños expuestos a cocaína eran posibles y necesita-
ban confirmación en el futuro. Sin embargo, en 1993, Sehgal
y col.7 estudiaron 536 neonatos de bajo peso (500-2.500 g),
y no encontraron diferencias significantes en la incidencia
de SDR entre el grupo expuesto a cocaína y el control. Re-
sultados similares fueron obtenidos por Beeram y col.,8 de
Washington, EE.UU., en 1994. Ellos hicieron un estudio

retrospectivo entre enero de 1989 y diciembre de 1990 de 40
neonatos <1.500 g expuestos a cocaína, comparados con 29
no expuestos. El 75% de los expuestos desarrollaron SDR,
comparado con 66% de los no expuestos (P >0,05). Al hacer
el análisis de regresión logística múltiple, la diferencia entre
los grupos no fue significante, por lo que concluyeron que la
exposición intrauterina a cocaína no altera la incidencia de
SDR. Por su parte, en 1996, en el citado estudio de Mayes y
Carroll4 tampoco se encontraron diferencias en la incidencia
de SDR en niños de madres expuestas a cocaína y metadona.
Cinco años después, Hand y col.9 hicieron también un estu-
dio de cohorte entre enero de 1992 y enero de 1995, en niños
con pesos entre 750-1.500 g, expuestos en el útero a cocaína,
y sólo consiguieron efectos leves en el SDR y ningún efecto
en el desarrollo de enfermedad broncopulmonar. Por último,
en el año 2004, Ogunyemi y Hernández-Loera,10 en otro
estudio retrospectivo de casos controles, en 200 neonatos de
madres expuestas a cocaína y 200 controles de madres no
expuestas, entre 1991-2000, a diferencia de los hallazgos an-
teriores, consiguieron mayor incidencia de SDR en el grupo
expuesto que en los controles (14% vs 4%; P <0,001).
CARNITINA
La carnitina (ácido butírico hidroxitrimetilamino) es una
betaína propia del cuerpo, que en la vida natural es amplia-
mente diseminada en forma de metabolito fisiológico en
todas las células vivientes (Figura 3). Fue descubierta a prin-
cipios del siglo XX y fue rápidamente olvidada hasta que
Capítulo 6: Opioides, cocaína y carnitina 177
Figura 2 La cocaína es un anestésico local
que, en un estudio en animales,5 reportó ace­
­leración de maduración pulmonar, pero cin­
co estudios en humanos6-10 no han demos­­tra­
do su eficacia.
50 años después se descubrió su importancia en el metabo-
lismo de los ácidos grasos (es necesaria para el transporte
de ácidos grasos a la mitocondria). Luego se le describieron
otras funciones en el metabolismo celular. Ha sido experi-
mentada como facilitadora de la maduración pulmonar fetal.
La evidencia en animales y humanos ha demostrado que la
carnitina es transferida de la madre al feto y que la adminis-
tración materna de la combinación de L carnitina con dosis
bajas de betametasona actúa sinérgicamente en el incremen-
to de la dipalmitoil fosfatidilcolina y acelera la maduración
pulmonar fetal. En humanos, los niveles de carnitina plas-
mática antes del parto se encuentran disminuidos a cerca
de la mitad de las concentraciones presentes en la mujer no
embarazada. Se desconoce su causa y se ha atribuido a una
función detoxificante.11,12 La mayoría de las investigaciones,
tanto en animales como en humanos, fueron desarrolladas
por el mismo grupo proveniente de Alemania.
Evidencias en animales
En 1978 se reporta un primer estudio donde este grupo de
Lohninger y col.13 utilizaron betametasona, bromexina e hi-
drocloro DL-carnitina (30 mg/kg peso corporal, intramus-
cular) para 25 ratas Wistar y 24 conejas embarazadas, 4 días
antes de hacerles una cesárea. Comparado con el grupo con-
trol, el de carnitina tuvo valores significantemente más altos
del contenido total de fosfolípidos, lecitina y ácido palmíti-
co. Cuatro años más tarde, Salzer,14 del mismo grupo, tam-
bién refiere haber usado carnitina, con buenos resultados.
Otro trabajo de este grupo, dirigido por Lohninger y col.,15
en 1986, comparó la combinación de carnitina más tiroxina
178 Sección III: Otros medicamentos utilizados para maduración pulmonar fetal
con carnitina sola y tiroxina sola en ratas embarazadas. La
combinación de los dos agentes incrementó de manera sig-
nificativa (8,8 + 1,8 mg/g; P <0,001) el contenido de dipal-
mitoil fosfatidilcolina en los pulmones fetales, comparado
con carnitina (5,6 + 1,5 mg/kg; P <0,01), tiroxina (6,6 + 1,0
mg/kg) y los controles (5,4 + 1,8 mg/kg; P <0,01). La ad-
ministración materna de carnitina también resultó en incre-
mentos al doble de los niveles de carnitina en los pulmones
fetales (P <0,01), comparado con los controles. Estos resul-
tados demostraron que la carnitina potencia los efectos de la
tiroxina sobre el contenido de dipalmitoil fosfatidilcolina y
apoyó el concepto de interrelación en los metabolismos de la
carnitina y la tiroxina. Nuevamente el grupo de Lohninger y
col.,16 en 1990, investigó pulmones de fetos de ratas tratadas
con carnitina entre 16-20 días de embarazo, encontrando
incrementos significativos tanto en los fosfolípidos totales
(P <0,05) como en la dipalmitoil fosfatidilcolina (P <0,05),
que en los controles no tratados. En la evaluación morfo-
lógica, al aumentar la dosis de carnitina, incrementó el nú-
mero de cuerpos lamelares en las células progenitoras de los
neumocitos tipo II. Tres años después (1993), Czeszynska17
inyectó carnitina sola (80 mg/kg/24 horas), a 8 conejas entre
los días 25-27 de embarazo, y carnitina más betametasona
(0,1 mg/kg/24 horas) a otras 8, y les hizo cesárea el día 28,
demostrando que, en fetos de conejas, la carnitina aceleraba
la maduración pulmonar fetal, bioquímica y morfológica.
Evidencias en humanos
En 1980, During18 administró 3 g de carnitina por vía oral
durante 48 horas, a 6 pacientes entre 31-35 semanas de em-
Figura 3 La carnitina (ácido butírico hi­
droxitrimetilamino) es una betaína propia
del cuerpo que ha sido experimentada co­
mo facilitadora de la maduración pulmonar
fetal.
barazo para inducir la maduración pulmonar fetal e hicieron
amniocentesis antes y después de dar el medicamento, y no
encontraron incrementos del surfactante en el líquido am-
niótico. Tres años más tarde el grupo alemán de Salzer y
col.19 presentó el que era, para ellos, el primer estudio clínico
con carnitina (4 g por 5 días, combinado con 2 dosis de 8
mg betametasona versus 2 dosis de 8 mg betametasona sola).
Las pacientes de la terapia combinada mostraron incremen-
tos más marcados en el contenido de surfactante del líquido
amniótico y mejores resultados en la determinación de la
distensibilidad pulmonar neonatal. Hubo también menos
casos de SDR demostrables en el grupo de carnitina más
betametasona. Unos años después, en 1989, el mismo grupo
alemán, encabezado esta vez por Genger y col.12 reportó los
niveles normales de carnitina durante el embarazo huma-
no. Los resultados mostraron una disminución gradual de
los niveles plasmáticos de carnitina, una disminución brusca
durante el primer trimestre fue seguida por un decremento
mucho más lento, pero altamente significante, en el segundo
y tercer trimestre. Esta disminución en los niveles plasmá-
ticos se correlacionó con una concentración mayor de car-
nitina en los glóbulos rojos. A este grupo de investigadores
estos resultados les indicaron un incremento en la necesidad
de carnitina durante el embarazo. En 1994, otra vez el mis-
mo grupo, con Kurz20 a la cabeza, realizan una prueba con-
trolada y aleatoria comparando el uso posnatal de carnitina
y betametasona a bajas dosis (2 mg diarios por 1 día), con
altas dosis de betametasona sola (8 mg diarios por 2 días),
y encontraron disminución significante del SDR (P <0,05)
y de la mortalidad neonatal (P <0,05), con la combinación
de carnitina y dosis bajas de betametasona, logrando reducir

marcadamente la dosis de betametasona. En el último tra-
bajo del grupo alemán, Lohninger y col.,11 en 1996, basán-
dose en su estudio humano de 1989 sobre la disminución de
carnitina durante el embarazo, administraron 1 mg de car-
nitina diario desde la semana 20 de embarazo hasta el parto,
consiguiendo incremento en los niveles séricos de carnitina
con esta dosis, ya que 0,5 g diarios no fueron efectivos. Es-
te suplemento de carnitina incrementó significantemente el
contenido de dipalmitoil fosfatidilcolina en los pulmones de
ratas. También demostraron sinergismo en la combinación
de carnitina con bajas dosis de betametasona y determinaron
la dosis mínima de betametasona que afecta el contenido de
dipalmitoil fosfatidilcolina y acelera la maduración pulmo-
nar fetal. Concluyeron recomendando el uso de carnitina y
bajas dosis de betametasona, antes que betametasona sola a
dosis más altas.
RESUMEN
En este capítulo se analizan otros tres medicamentos estu-
diados como posibles alternativas a los corticosteroides en la
maduración pulmonar fetal, cuya evidencia proviene princi-
palmente de estudios en animales, ya que las investigaciones
en humanos son pocas y, en algunos casos, no confirman los
hallazgos favorables iniciales. Su eficacia y seguridad nece-
sita ser confirmada también por pruebas controladas y alea-
torias.
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 SECCIÓN IV
LAS SITUACIONES DE «ESTRÉS»
DURANTE EL EMBARAZO
¿ACELERAN LA MADURACIÓN
PULMONAR FETAL?
Carlos Briceño-Pérez

El genio se compone de dos por ciento de talento

y noventa y ocho por ciento de perseverante aplicación

Ludwig van Beethoven

Desde hace algunos años se ha venido negando el concep-

to que situaciones de «estrés» durante el embarazo, como
los estados hipertensivos y la restricción del crecimiento in-
trauterino (RCIU), aceleran la maduración pulmonar fetal.
A continuación se analiza la mayor parte de las evidencias
existentes, las que se concentran básicamente en la pree-
clampsia.

ESTADOS HIPERTENSIVOS El SDR ocurrió significantemente más frecuente en hijos

La evidencia disponible parece contradecir el concepto que
los estados hipertensivos aceleran la maduración pulmonar
fetal, ya que algunos estudios de nivel II1-10 realizados en
humanos desde hace algunas décadas encontraron más com-
plicaciones en los nacidos de madres con preeclampsia, y no
consiguen efecto protector de la hipertensión (Figura 1).
Estudios en humanos
Evidencias nivel II
En mayo de 1988, Bowen y col.,1 de Nueva Gales del Sur,
Australia, estudiaron la relación entre hipertensión mater-
na durante el embarazo y SDR en 263 recién nacidos de
<32 semanas (223 madres normotensas y 40 hipertensas).
de madres hipertensas que en los controles (60% vs 33%;
P = 0,001). Después de hacer los ajustes de las diferencias
entre los grupos, la asociación entre hipertensión materna y
aumento en la tasa de SDR se mantuvo. El incremento de
tasa de SDR se relacionó con la severidad de la hiperten-
sión, pero no lo hizo con la duración de la hipertensión o
el tratamiento materno con betabloqueadores. En los niños
que desarrollaron SDR no hubo diferencias significantes
en la severidad de la hipertensión en los dos grupos. En
1990, Owen y col.,2 en un estudio de casos controles, no
consiguieron ventajas en la supervivencia neonatal en ni-
ños nacidos de embarazos «estresados» por enfermedades
hipertensivas, comparados con los que tuvieron partos pre-
término espontáneo o después de RPM. Un año después,
el grupo de Tubman y col.3 de Belfast, Irlanda del Norte,

180
 Sección IV: Las Situaciones de “Estrés” durante el embarazo ¿Aceleran la maduración pulmonar fetal?
investigó 268 niños de muy bajo peso de <34 semanas y en-
contraron menor incidencia de SDR en casos de restricción
del crecimiento intrauterino y de RPM menor de 24 horas,
mientras que la hipertensión materna se asoció con mayor
incidencia de SDR. Después del análisis de regresión logís-
tica para ajustar las diferencias entre los grupos, el riesgo de
SDR fue significantemente mayor en los hijos de madres
hipertensas. Asimismo, Banias y col.,4 en 1992, compararon
67 neonatos de madres con preeclampsia y 134 de normo-
tensas con RPM y encontraron menores cifras de ph en
cordón umbilical y mayor incidencia de SDR y mortalidad
perinatal en el grupo descendiente de las preeclámpticas.
Schiff y col.,5 en 1993, no encontraron diferencia signifi-
cante en la incidencia de inmadurez entre los neonatos de
preeclámpticas y los controles (39,4% vs 38,6%). Además,
consiguieron ligeramente, pero no significativamente, ele-
vada (RR 1,43; IC 95% 0,94-2,37) la incidencia de SDR
en 69 hijos de mujeres con preeclampsia, comparados con
los controles. Por su parte, Spinillo y col.,6 en 1995, en un
estudio de casos controles, compararon los resultados de
morbilidad de 96 recién nacidos <36 semanas, provenientes
de madres con preeclampsia y de 192 hijos de normotensas
con parto pretérmino por RPM, y consiguieron más com-
plicaciones (riesgo de hemorragia intraventricular, daño
cerebral severo y mortalidad neonatal) en los neonatos de
las preeclámpticas. También en 1995, Friedman y col.7 rea-
lizaron un estudio de cohorte en 223 preeclámpticas <35
semanas y no hallaron diferencias en los neonatos de pree-
clámpticas y los controles en la incidencia de muerte neona-
tal (4,5% vs 4,5%; P = 0,82), SDR (22,0% vs 22,0; P = 0,88),
181
Figura 1 La evidencia disponible parece
contradecir el concepto que algunas «si­
tuaciones de estrés» durante el embarazo,
como los estados hipertensivos, aceleran la
maduración pulmonar fetal.
hemorragia intraventricular grados 3 y 4 (2,2% vs 2,2%; P =
0,72), enterocolitis necrosante grados 2 y 3 (5,8% vs 4,0%;
P = 0,48) y sepsis comprobada con cultivo (9,0% vs 9,0%; P
= 0,85). Pero en agosto de 1997, Carvalho y col.,8 de Reci-
fe, Brasil, presentaron un trabajo de cohorte retrospectivo y
prospectivo, en el cual encontraron que los hijos de madres
preeclámpticas tenían la misma posibilidad de tener SDR
que los de las normotensas. Ellos analizaron 271 mujeres
preeclámpticas y 271 normotensas, entre 28-34 semanas. El
riesgo relativo para los hijos de preeclámpticas fue 0,96 (IC
95% 0,78-1,17) y permaneció sin cambios luego del análisis
de regresión múltiple. En otro estudio retrospectivo, en el
año 2000, Winn y col.9 realizaron pruebas de maduración
pulmonar en líquido amniótico de 31 pacientes con pree-
clampsia y 59 con parto pretérmino y consiguieron que a las
edades de embarazo de 33-36 semanas, el promedio de la
relación lecitina/esfingomielina fue significantemente me-
nor en los embarazos complicados por preeclampsia que en
los de parto pretérmino (1,99 ± 0,26 y 2,4 ± 0,57, respecti-
vamente; P <0,01). Por último, en octubre de 2004, Chang y
col.,10 en otro estudio de cohorte, se propusieron investigar
si la enfermedad de membrana hialina estaba incrementa-
da en 814 mujeres con preeclampsia y 3.021 controles con
embarazos entre 24-37 semanas. Cuando realizaron el aná-
lisis de regresión para evitar factores de confusión, hubo un
incremento significante en la incidencia de enfermedad de
membrana hialina en el grupo de preeclampsia (RR 1,35;
IC 95% 1,03-1,78). El riesgo fue más pronunciado en neo-
natos nacidos <32 semanas de embarazo (RR 1,93; IC 95%
1,28-2,91). Los autores señalan que aunque la razón exacta
182 Sección IV: Las situaciones de “Estrés” durante el embarazo ¿Aceleran la maduración pulmonar fetal?
del incremento de enfermedad de membrana hialina es des-
conocida, tiene importantes implicaciones clínicas y para la
investigación. Primero, que es necesario investigar más la
causa del incremento de este riesgo en pacientes con <32
semanas de embarazo, y segundo, el aumento del riesgo de
enfermedad de membrana hialina en los hijos de estas pa-
cientes hace que sea importante retardar el parto cuanto sea
posible, para administrar corticosteroides para la madura-
ción pulmonar, en pacientes con preeclampsia <32 semanas.
En síntesis, estos hallazgos apoyan el concepto que la ma-
duración pulmonar no está acelerada en la preeclampsia.
RESTRICCIÓN DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO
La RCIU es otra condición de «estrés» que se afirma que
acelera la maduración pulmonar fetal, aseveración que, al
igual que en los estados hipertensivos, se está negando des-
de hace algunos años. Algunos estudios tanto en humanos
como en animales han sugerido que en estos casos se la fun-
ción pulmonar y tampoco se acelera la maduración pulmo-
nar (Figura 2).
Estudios en animales
En años recientes se han reportado algunas pruebas en ani-
males. La primera de ellas la publicaron Joyce y col.,11 de
Melbourne, Australia, en el año 2001, quienes indujeron
RCIU por embolización placentaria en 8 ovejas, a los 120
días de embarazo. Después del nacimiento estudiaron la
función respiratoria durante 8 semanas y encontraron que
las ovejas con RCIU fueron más hipoxémicas e hipercápni-
cas que los controles. Comparadas con los controles, en las
ovejas con RCIU el consumo de oxígeno y la ventilación por
minuto estuvieron incrementadas, y la capacidad de difusión
pulmonar estuvo disminuida. Las concentraciones de ácido
desoxirribonucleico (ADN) y proteínas pulmonares tam-
bién estuvieron disminuidas a las 8 semanas en las ovejas
con RCIU. Por lo tanto, concluyeron que la RCIU induce
alteraciones en los pulmones y pared toráxico que resulta en
lesiones persistentes de la función pulmonar durante la vida
posnatal temprana. En el año 2002, Wignarajah y col.,12 del
mismo grupo australiano, usaron una metodología similar a
la de la prueba anterior estudiaron los efectos de la RCIU
sobre la estructura de las vías aéreas en ovejas y encontraron
que a las 8 semanas del nacimiento, en comparación con los
controles, el grupo con RCIU tuvo menores áreas luminares
y perímetros de la membrana basal de la tráquea y grandes
bronquios, generalmente debidas a reducción en las áreas
de cartílago y epitelio. Por lo que también concluyeron que
la RCIU daña el crecimiento de las paredes bronquiales y
puede afectar la distensibilidad de las vías aéreas en el pe-
ríodo posnatal inmediato. En un tercer trabajo de este grupo
australiano presentado por Maritz y col.,13 en el año 2004,
usaron la misma metodología e investigaron los efectos de la
RCIU en la estructura pulmonar a los 2 años de edad, consi-
guiendo que los cambios encontrados antes a las 8 semanas
del nacimiento persistían a los 2 años de edad, indicando
que la RCIU puede resultar en cambios permanentes en la
estructura pulmonar y que pueden afectar la salud respira-
toria y el crecimiento pulmonar más tarde en la vida. En el
Figura 2 Algunos estudios han sugerido
que otra condición de «estrés» durante el
embarazo, la restricción del crecimiento in­
trauterino, tampoco acelera la maduración
pulmonar fetal.
 Sección IV: Las Situaciones de “Estrés” durante el embarazo ¿Aceleran la maduración pulmonar fetal?
mismo año de 2004, se reportó un trabajo de Chen y col.14
de Taiwán, quienes investigaron los efectos posnatales de la
desnutrición durante la última semana de embarazo sobre el
surfactante pulmonar y la morfometría pulmonar en ratas.
Al compararlas con los controles, las ratas con RCIU mos-
traron menores peso corporal y peso pulmonar, relación peso
pulmonar/corporal, volumen pulmonar, relación volumen
pulmonar/peso corporal, fosfatidilcolina saturada y corticos-
terona plasmáticas, fracciones de volumen del espacio alveo-
lar, áreas de superficie alveolar y relación áreas de superficie
alveolar/peso corporal. En base a estos resultados concluye-
ron que la RCIU durante el final del embarazo disminuye
los lípidos del surfactante en el período posnatal inmediato
y altera el desarrollo de la estructura pulmonar durante el
período posnatal.
Estudios en humanos
Evidencias nivel II
Schiff y col.,5 en su trabajo comentado en la sección anterior
sobre estados hipertensivos, analizaron también un pequeño
grupo (n: 26) de niños con RCIU que recibió corticoste-
roides durante el embarazo, los cuales tampoco mostraron
diferencia significante en la incidencia de inmadurez al
compararlos con los controles. Por su parte, Tyson y col.,15
de Dallas, Texas, EE.UU., compararon en 1995 la incidencia
de SDR, insuficiencia respiratoria y muerte, en niños de la
misma edad de gestación, pequeños y adecuados a su edad
de embarazo, y no encontraron diferencias en los dos grupos.
Los pequeños para su edad de gestación en algunos análisis
tuvieron mayor riesgo de SDR y en casi todos los análisis
tuvieron mayor riesgo de insuficiencia respiratoria y muer-
te. Para ellos, la comparación de pequeños y adecuados a su
edad de embarazo no apoya el concepto que la RCIU acelera
la maduración pulmonar y mejora los resultados. Por ello,
propusieron que este concepto, ampliamente aceptado, ne-
cesita una reevaluación crítica.
RESUMEN
Como lo demuestran las evidencias aquí reportadas, el con-
cepto que las condiciones de estrés durante el embarazo
(como los estados hipertensivos y la RCIU) aceleran la ma-
duración pulmonar fetal ha sido retado desde hace algunas
décadas. Los estudios descritos hablan en sentido contrario.
Se cuenta con mayores investigaciones en humanos, en los
estados hipertensivos, pero en ambas situaciones la evidencia
es de nivel II, por lo que se espera mayor confirmación con
pruebas de nivel I.
183
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 SECCIÓN V
LA DIABETES MELLITUS
¿RETARDA LA MADURACIÓN
PULMONAR FETAL?
Carlos Briceño-Pérez

Lo que llaman talento no es más que

un arduo y continuo trabajo realizado correctamente

Winlow Herner

Constantemente se ha señalado que en las pacientes con

diabetes mellitus (DM) se retarda la maduración pulmonar
fetal. Sin embargo, las evidencias demuestran que esto só-
lo ocurre en pacientes con enfermedad no controlada o mal
controlada, ya que la que obtiene un buen control de sus
niveles séricos de glicemia cursa con una maduración pul-
monar fetal semejante a la de las no diabéticas (Figura 1).1
Además, según Weintrob y col.,1 de Israel, un buen control
de la diabetes materna durante el embarazo logró disminuir
la mortalidad perinatal de 250 por 1.000 nacidos vivos en la
década de los 60, a 20 por 1.000 nacidos vivos en la década
de los 80. Indudablemente que la adecuada maduración pul- por edad de gestación, no hubo diferencias en la frecuencia
monar fetal obtenida con esta euglicemia debe haber contri- de SDR en los grupos de <36 o >36 semanas, tanto en los
buido a esta significante reducción. de diabéticas como en los de no diabéticas. Al realizar el
análisis de regresión logística, la presencia de SDR en hijos
Evidencias nivel I de madres diabéticas se correlacionó de manera significante
con menor edad de gestación (P <0,0001). En 1989, Pardi
Dos pruebas controladas y aleatorias favorecen el concepto
y col.,3 en 112 embarazadas diabéticas clases B-F tratadas
que, en las diabéticas con un buen control de la glicemia,
con insulina, no consiguieron un solo caso SDR. Tampoco
no se retarda la maduración pulmonar fetal. En febrero de
encontraron diferencias en la mortalidad perinatal en pa-
1987, Mimouni y col.2 compararon 127 hijos de diabéticas
cientes con adecuado control metabólico de la diabetes clase
con 127 de no diabéticas. Las madres diabéticas se enrolaron
A tratadas con dieta o insulina.
en el estudio antes de las 9 semanas de embarazo y fueron
divididas en dos grupos: 1) «control estricto» (glucosa en
Evidencias nivel II
ayunas <80 mg/dL y glicemia pospandrial <120 mg/dL) y 2)
«manejo habitual» para proveer cuidados «como se practican La primera evidencia recogida se ubica en 1979, cuando
en la comunidad» (glucosa en ayunas <100 mg/dL y glice- Goldkrand y Slattery4 estudiaron los patrones de madura-
mia pospandrial <140 mg/dL). Cuando fueron analizados ción pulmonar en 211 muestras de líquido amniótico de 123

184
 Sección V: La diabetes mellitus ¿Retarda la maduración pulmonar fetal?
pacientes (55 normales, 23 diabéticas, 19 Rh sensibilizadas
y 26 preeclámpticas). Para el análisis, utilizaron el fenómeno
de la formación del glóbulo del extracto lípido de líquido
amniótico y su relación con la madurez pulmonar, constru-
yendo una curva normal entre 22-42 semanas. Las pacientes
con diabetes clases A, B y C y Rh sensibilizadas tuvieron
maduración pulmonar retardada. Por su parte, las mujeres
con diabetes clase D y las preeclámpticas tuvieron madu-
ración pulmonar igual a las normales. Unos años más tarde,
en septiembre de 1986, Fadel y col.5 publicaron una expe-
riencia parecida (pero con resultados diferentes) al estudiar
el líquido amniótico de 287 mujeres sanas y 198 diabéticas
(111 clase A, 58 clase B, 13 clase C, 11 clase D, 4 clase F y
1 clase R). Cada una de las pacientes diabéticas fue com-
parada con un control del mismo sexo del neonato, raza y
edad de gestación. Las líneas de regresión de las pacientes
diabéticas, hipertensas y no hipertensas, fueron similares a
las de su respectivo sujeto control de comparación. Tampoco
hubo diferencia en la proporción de concentraciones de leci-
tina madura a las diferentes semanas de embarazo entre las
mujeres diabéticas y las normales. Los autores atribuyeron la
falta de influencia significativa de la diabetes sobre la madu-
ración pulmonar, probablemente a la mejoría en el control
de la diabetes, lo cual resultó en normalización del ambiente
metabólico fetal. En 1993, Piper y Langer6 estudiaron 884
líquidos amnióticos de pacientes diabéticas e hipertensas es-
tratificados por peso fetal al nacer en bajo (BPN), adecuado
(APN) y grande (GPN). La madurez pulmonar estudiada
por fosfatidilglicerol y relación lecitina/esfingomielina no di-
firió entre los niños GPN a término de las diabéticas (97%)
185
Figura 1 Las evidencias demuestran que en
los embarazos complicados con diabetes
mellitus, la maduración pulmonar fetal de­
pende de un buen control de los valores de
glucosa materna.
y los GPN (80%) y APN (97%) a término de las no diabé-
ticas, no hipertensas. Para estos autores, los niños macrosó-
micos de madres diabéticas no difirieron de los controles en
el momento de la maduración pulmonar fetal. Ese mismo
año, nuevamente Piper y Langer7 presentaron los resultados
de 100 líquidos amnióticos de diabéticas bien o mal con-
troladas, comparados con no diabéticas. Las embarazadas
con diabetes mal controlada tuvieron un riesgo significativo
mayor de inmadurez pulmonar fetal que las no diabéticas,
mientras que las bien controladas tuvieron un riesgo similar
al de las no diabéticas. En este trabajo hacen una explicación
de los hallazgos de sus dos investigaciones, ya que conclu-
yeron que en las embarazadas diabéticas, el momento de la
maduración pulmonar fetal está ligado al control materno de
la glucosa y que un adecuado control de la glicemia puede
disminuir el riesgo de inmadurez pulmonar, al igual que en
las embarazadas no diabéticas. Pero en 1997, Berkowitz y
col.8 hicieron un aporte diferente a la relación entre control
de la diabetes y maduración pulmonar, al proponer que en
las diabéticas con edad de gestación confiable, esta última
no parece retardarse. Ellos compararon la maduración pul-
monar bioquímica (fosfatidilglicerol y relación lecitina/es-
fingomielina) de 501 pacientes con diabetes gestacional y
561 no diabéticas (ambas con edad de gestación confiable)
y no encontraron diferencias significantes en los valores de
fosfatidilglicerol y relación lecitina/esfingomielina entre
los dos grupos a cualquier edad de gestación. Por lo tanto,
concluyeron que, en las embarazadas diabéticas con edad de
gestación confiable, la maduración pulmonar bioquímica se
correlaciona fuertemente con la edad de gestación, y no pare-
186 Sección V: La diabetes mellitus ¿Retarda la maduración pulmonar fetal?
ce estar significantemente retardada cuando se compara con
los controles no diabéticos. En mayo de 1998, Piper y col.9
también relacionaron el control de la diabetes con la madu-
ración pulmonar, en un estudio de 621 embarazos diabéticos
(261 con buen control de la glicemia y 360 con mal control).
El fosfatidilglicerol estuvo ausente en 21% de las pacientes
con buen control glicémico y en 31% de las de mal control
(P <0,05). Cuando se estratificaron por edad de gestación, el
riesgo de ausencia de fosfatidilglicerol fue significantemente
mayor en el grupo de mal control (RR 1,83; IC 95% 1,19-
2,84). Entre 36-37,9 semanas, las embarazadas con mal con-
trol de la glicemia tuvieron tasas significantemente mayores
de ausencia de fosfatidilglicerol (37% vs 22%; RR 2,04; IC
95% 1,1-3,9). Todos los casos de enfermedad de membrana
hialina después de 32 semanas ocurrieron en el grupo con
mal control, y no hubo casos después de 37 semanas. Por eso,
concluyeron que el mal control de los niveles de glucosa se
asoció con la aparición retardada de fosfatidilglicerol en em-
barazadas diabéticas y que después de 37 semanas no ocurrió
enfermedad pulmonar neonatal significante.
En el año 2002, Piper10 propuso que, debido a la segu-
ridad en la estimación de la edad de la gestación con el ul-
trasonido en el primer trimestre o a principios del segundo,
y a la rareza del síndrome de dificultad respiratoria (SDR)
a las 37 semanas o después, se puede eliminar el examen de
líquido amniótico a las 38 semanas o más, en diabéticas bien
controladas y en no diabéticas. Para este investigador, el exa-
men de líquido amniótico para madurez pulmonar se debe
realizar en diabéticas mal controladas y en las embarazadas
sin confirmación temprana de su edad de gestación. En ese
mismo 2002, se presentó una prueba de casos controles que
sugería que, en comparación con los controles normales, la
maduración pulmonar se retrasaba en las diabéticas y no se
asociaba con el control de la glicemia. En esta oportunidad,
Moore11 comparó 295 embarazadas diabéticas y 590 contro-
les, apareando las muestras de líquido amniótico por edad
de gestación y analizando fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol
y relación lecitina/esfingomielina. Las pacientes diabéticas
fueron estratificadas de acuerdo al tipo de diabetes, grado de
control de glucosa sanguínea y percentil del niño al nacer.
Este investigador no encontró diferencias en la relación le-
citina/esfingomielina a cualquier edad de gestación por tipo
de diabetes o calidad de control glicémico. Las mujeres con
diabetes preexistente tuvieron niveles de fosfatidilinositol
significantemente mayores a las 33-35 semanas, que se hicie-
ron similares a los de los controles a las 36 semanas, mientras
que las pacientes con diabetes gestacional y sus controles tu-
vieron niveles similares de fosfatidilinositol a cualquier edad
de gestación. En las diabéticas, el inicio en la producción de
fosfatidilglicerol se retardó de 35,9 + 1,1 semanas (controles)
a 38,7 + 0,9 semanas (diabetes franca) y 37,3 + 1,0 semanas
(diabetes gestacional) (P <0,001). Este retardo en la síntesis
de fosfatidilglicerol no se relacionó con sexo del niño, nivel
de control de la glicemia materna o macrosomía fetal. Pa-
ra Moore, la maduración pulmonar fetal evidenciada por el
inicio de la producción de fosfatidilglicerol en el líquido am-
niótico está retardada en las diabéticas por 1-1,5 semanas, y
este retardo parece asociarse con una elevación temprana y
sostenida de los niveles de fosfatidilinositol en líquido am-
niótico, a las 32-34 semanas.
RESUMEN
Las evidencias reportadas demuestran que en los embarazos
complicados con diabetes mellitus, la maduración pulmonar
fetal depende de un buen control de los valores de glucosa
materna. En la diabetes materna mal controlada, la hiperin-
sulinemia fetal puede causar un retardo en la maduración
pulmonar, mientras que cuando se controla adecuadamente la
glicemia, no hay retraso en la producción de este fenómeno.
BIBLIOGRAFÍA
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nary maturation markers is associated with poor glucose
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10.- Piper J. Lung maturation in diabetes in pregnancy: if and
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phospholipids in normal and diabetic pregnancy. Am J Ob-
stet Gynecol 2002; 186: 641-650.
APÉNDICES
PÁGINA 188 EN BLANCO
Glosario de términos
Carlos Briceño-Pérez
Si no entiendes una cosa y la preguntas
serás tonto durante cinco minutos,
pero si no la preguntas
serás tonto durante toda la vida
Albert Einstein
Con el fin de aclarar y unificar las definiciones, a continua-
ción se presenta un glosario de los principales términos uti-
lizados en este libro:
Corticosteroides: son esteroides con 21 átomos de carbo-
no, sintetizados por la corteza suprarrenal, que tienen acción
glucocorticoide y mineralocorticoide. Los corticosteroides
difieren en su acción glucocorticoide y mineralocorticoide.
La principal acción de los corticosteroides usados para ma-
duración pulmonar fetal es glucocorticoide y, entre ellos, los
más utilizados son betametasona y dexametasona. Menos
importantes son hidrocortisona (cortisol) y metilprednisolo-
na. En este libro se usa el término corticosteroides extensa-
mente divulgado, aunque se pueden considerar sinónimos los
vocablos esteroides, corticoides y glucocorticoides.
Su administración clínica habitualmente se describe en
cursos, tratamientos o cursos de tratamiento, términos conside-
rados como sinónimos. Por su amplia difusión y aceptación
en la literatura internacional, en este libro se utiliza más el
vocablo curso, y entre ellos se señalan los siguientes:
Un solo curso o curso simple de tratamiento: consiste en
la administración de dos dosis 12 mg de betametasona in-
tramuscular diarios, por 2 días, con 24 horas de separación
(total 24 mg) o de cuatro dosis de 6 mg de dexametasona
intramuscular, cada 12 horas (total 24 mg). Se administra
ante la probabilidad inminente de parto pretérmino.
Cursos de tratamiento múltiples, repetidos o semanales:
cuando después de recibir un solo curso de tratamiento con
1
Apéndice
corticosteroides, se repiten cursos cada semana, de manera
preventiva, porque no ocurrió el parto pretérmino. Algunos
los repiten cada 2 semanas.
Cursos de tratamiento de rescate: cuando después de 7 o
más días de haber recibido un curso de corticosteroides, se
recibe otro curso, ante la probabilidad inminente de parto
pretérmino.
Cursos de tratamiento completos: cuando se administra un
solo curso completo de corticosteroides y transcurren entre
24 horas y 7 días entre la administración del curso y el parto.
Cursos de tratamiento parciales o incompletos: cuando no
se administra un solo curso de corticosteroides completo o
cuando transcurren <24 horas o >7 días, entre la administra-
ción del curso y el parto.
Maduración pulmonar fetal: proceso realizado en los pul-
mones de manera fisiológica durante la etapa fetal, con el
fin de alcanzar la madurez necesaria para que la respiración
garantice la vida en el ambiente extrauterino. Puede ocurrir
de forma espontánea o provocada (generalmente con medi-
camentos). La segunda también es conocida como acelerada
189
190 Apéndices
o inducida, en cuyo caso se habla de aceleración o inducción de
la maduración pulmonar fetal.
Medicina basada en evidencias: es la integración de las me-
jores evidencias de la investigación con la experiencia clínica
y los valores del paciente. También es el uso concienzudo,
explícito y juicioso de la mejor evidencia disponible en la
toma de decisiones acerca del cuidado de pacientes indivi-
duales.
Parto pretérmino: según la Federación Internacional de
Obstetricia y Ginecología (FIGO) y la Organización Mun-
dial de la Salud (OMS), se denomina parto pretérmino o
prematuro al que tiene lugar entre la semana 22 cierta y antes
de la semana 37 cierta de embarazo cumplido, es decir, entre
154 y 258 días contados a partir del primer día cierto de la
última menstruación. La edad de gestación es el mejor pre-
dictor de la madurez fetal. En las dos últimas décadas el tér-
mino prematuro ha sido reemplazado por el de pretérmino.
El diagnóstico de parto pretérmino se hace por la presencia
de contractibilidad uterina por encima de lo normal: más de
tres contracciones de 30 segundos de duración en períodos
de 30 minutos, con o sin modificaciones cervicales.
Síndrome de dificultad respiratoria: es una entidad propia
del recién nacido, particularmente del neonato prematuro
con ausencia de otra malformación (hipoplasia pulmonar,
hernia diafragmática, etc.). También llamado enfermedad
de membrana hialina, síndrome de dificultad respiratoria de
tipo I (SDR I) o síndrome de distress respiratorio idiopá-
tico (SDRI). Tiene mayor incidencia en los menores de 34
semanas de gestación y con un peso menor de 1.500 g y es
debido a la inmadurez general del desarrollo del infante y en
especial a la deficiente madurez pulmonar. Es la patología
más común en la Unidad de Cuidados Intensivos Neona-
tales y se observa en el 10% de los prematuros. Contribuye
con una significativa proporción de la morbilidad y mor-
talidad inmediata y a largo plazo, además de un aumento
significativo de los costos de cuidados intensivos neonatales.
Su cuadro clínico se caracteriza por dificultad respiratoria,
quejidos, retracciones esternales o tiraje intercostal (menor
adaptabilidad del pulmón), aleteo nasal, cianosis, taquipnea,
extremidades edematosas (permeabilidad vascular alterada),
radiografías que muestran un infiltrado reticulogranuloso
con broncograma aéreo y en la gasometría acidosis respira-
toria más hipoxemia.
Surfactante pulmonar: es una estructura altamente ordena-
da a escala molecular constituida de fosfolípidos, proteínas
y una pequeña porción de carbohidratos, los cuales revisten
la superficie de los bronquiolos y alvéolos respiratorios, y cu-
ya función principal es la reducción de la tensión superficial
alveolar, evitando el colapso pulmonar, la falla respiratoria y
la hipoxemia.
Aplicación de la medicina
basada en evidencias 2
Apéndice
en la práctica clínica
Carlos Briceño-Pérez

Un experto es una persona que ha cometido todos los errores

que se pueden cometer en un determinado campo

Rabindranath Tagore

Este libro fue elaborado no solamente buscando informa-

ción, sino las más completas, actuales y mejores evidencias
científicas, con el fin de aprovecharlas en la práctica clíni-
ca. Es decir, Medicina o Ginecología y Obstetricia Basadas
en Evidencias (MBE o GOBE). Por ello, para facilitar su
comprensión y aplicación clínica, se revisarán algunos aspec-
tos de esta rama médica. No se pretende hacer una extensa
descripción, sino una guía básica, destacando las principales
ideas contempladas en las referencias citadas, cuya lectura se
recomienda a quien esté interesado en ampliar el tema.

Los fundamentos de este cambio paradigmático se basan,

ORIGEN DE LA MEDICINA BASADA EN EVIDENCIAS
El interés actual por la MBE no ha sido súbito, ya que esta
idea ha estado presente durante mucho tiempo. Sackett y col.
la localizan en el París posrevolucionario, cuando médicos
como Louis, Bichat y Magendie, buscaron la verdad en la
observación sistemática del paciente.1,2
En la era actual estas concepciones se consolidaron en
1992, cuando un grupo dirigido por Gordon Guyatt3 de la
McMaster University de Canadá las denominó Medicina
Basada en Evidencias. Desde entonces el número de artí-
culos sobre esta ciencia ha crecido en forma exponencial y
el interés internacional ha llevado al desarrollo de muchas
revistas basadas en las evidencias, con difusión mundial.1
La MBE está desplazando al viejo paradigma en el cual
se acepta como base suficiente para el pronóstico, diagnósti-
co o tratamiento de los pacientes, a la intuición, la experien-
cia clínica no sistemática y la fisiopatología racional.1 Al-
gunos piensan que la MBE representa un nuevo paradigma
mientras que otros argumentan que no es más que un viejo
concepto expresado con nuevos términos.2
por un lado, en el desarrollo de la investigación clínica en
los últimos 30 años. La facilidad actual de acceso a la infor-
mación médica, especialmente a través de Internet, es otro
factor que ha facilitado el desarrollo de la MBE. Factores
adicionales son el desarrollo acelerado de tecnología y nuevas
opciones terapéuticas para las diferentes patologías, así como
la demanda por parte de los usuarios de los servicios de salud
y una atención cada vez más eficiente. Por último, se debe
destacar la importancia de la práctica de la Medicina Basada
en la mejor Evidencia desde el punto de vista médico-legal,
si se tiene en cuenta el incremento de los juicios a médicos
por motivos de mal praxis.4
DESCRIPCIÓN Y COMPONENTES
En la práctica médica habitual se siguen medidas introduci-
das de modo empírico y que se aceptan sin crítica aparente.
Lo que pretende la MBE es que esta práctica se adecue a la
investigación clínica disponible de modo que, una vez loca-
lizada y evaluada por el médico, sea aplicada para mejorar el

191
192 Apéndices
cuidado de los pacientes y el propio desempeño. La MBE se
construye y se soporta sobre los valores tradicionales de la
práctica médica más que retarlos directamente. Tradicional-
mente, los clínicos han favorecido la experiencia, la práctica
prevalente, el entrenamiento profesional y la opinión del ex-
perto como la guía para la decisión diaria acerca del cuidado
de los pacientes, esas fuentes han llegado a ser menos con-
fiables debido al volumen y complejidad de la información
médica, la cual ha crecido exponencialmente.2
El juicio clínico, la experiencia clínica, las habilidades
obstétricas y quirúrgicas siguen siendo cruciales para la
práctica clínica diaria. Pero esta experiencia debe ser unida
al estudio y al conocimiento de las mejores evidencias cien-
tíficas para el cuidado de los pacientes. Esta combinación es
la que brinda los mejores resultados. La investigación hace
aportes muy importantes para guiar nuestra práctica.5
De acuerdo con Sackett y col.,6 la MBE se puede definir
como el uso concienzudo, explícito y juicioso de la mejor
evidencia disponible en la toma de decisiones acerca del
cuidado de pacientes individuales. Asimismo, según estos
autores, la MBE es la integración de las mejores evidencias
de la investigación con la experiencia clínica y los valores del
paciente (Figura 1). Cuando estos tres componentes se in-
tegran, los clínicos y los pacientes forman una alianza diag-
nóstica y terapéutica que optimiza los resultados clínicos y
la calidad de vida.1
1. Las mejores evidencias científicas
Es la investigación relevante, a menudo en ciencias médicas
básicas, pero sobre todo investigación clínica centrada en
el paciente relativa a la exactitud y precisión de las pruebas
diagnósticas (incluyendo la exploración clínica), el poder de
los marcadores pronósticos y la eficacia y seguridad de las
pautas terapéuticas, rehabilitadoras y preventivas. Las nue-
vas evidencias de la investigación clínica invalidan tanto las
pruebas diagnósticas aceptadas previamente como los tra-
tamientos, y los reemplaza con otros nuevos, más potentes,
más exactos, más eficaces y más seguros.1
2. Experiencia clínica
Es la capacidad de utilizar nuestras habilidades clínicas y ex-
periencia del pasado para identificar rápidamente el estado de
salud y diagnóstico específico de cada paciente, sus riesgos in-
dividuales y los beneficios de posibles intervenciones, así como
sus valores personales y expectativas.1 Se refleja especialmente
en un diagnóstico más efectivo, eficiente y en una identifica-
ción, utilización más completa y sensible de los problemas, de-
rechos y preferencias de cada paciente a la hora de tomar deci-
siones clínicas sobre su asistencia. Aunque algunas decisiones
clínicas son simples, muchos elementos de la evaluación y del
desempeño clínico requieren del conocimiento avanzado que
la educación médica proporciona y de la experiencia.2
3. Valores del paciente
Son las preferencias, preocupaciones y expectativas espe-
cíficas de cada paciente en una visita clínica, y que deben
integrarse en las decisiones clínicas dirigidas a servir al en-
fermo.1 Los pacientes siempre han ejercido sus preferencias
en el cuidado de su salud, buscando una segunda opinión,
eligiendo terapias alternativas, preparando directrices ade-
lantadas y adhiriéndose o no a los tratamientos prescritos.
Actualmente, los pacientes tienen un mayor acceso a la in-
formación clínica y pueden llegar a tener mayor información
sobre su condición que su propio médico.2
Figura 1 Componentes de la Medicina Basada en
Evidencias.
 Apéndice 2: Aplicación de la medicina basada en evidencias en la práctica clínica
OBJETIVOS
Los médicos que desean practicar una MBE se ven contra-
riados por factores de tiempo y por la gran diversidad de pro-
blemas clínicos ante los cuales se enfrentan en la consulta.4
La MBE busca distinguir la numerosa información (muchas
veces inútil) que debe revisar el médico para estar actuali-
zado, de la evidencia y de esta forma establecer un tamizaje
para discriminar lo que es útil y aplicable al paciente.7
El clínico que desea practicar la MBE debe ser un mé-
dico entrenado en los pasos necesarios para discernir cuál
es la mejor intervención para aplicar en cada situación clí-
nica en particular.4 La MBE persigue relacionar la prácti-
ca clínica con decisiones aportadas por la evidencia sobre
políticas de salud pública, decisiones gubernamentales sobre
financiamiento de proyectos, aspectos médicos-legales, etc.,
mediante el análisis de ensayos clínicos, revisiones sistemá-
ticas u opiniones en guías de práctica clínica basadas en la
evidencia.7
La MBE hace énfasis en el examen de la evidencia, el
cual debe ser amplio, crítico y explicito. Es importante con-
siderar toda la evidencia en relación con un tópico científico
y no solo aquellos que reflejan un punto de vista en particu-
lar que pudiera reflejar un sesgo en la selección de los artí-
culos. El análisis crítico estimula a examinar las fortalezas y
debilidades de los diseños de investigación clínica y el juicio
objetivo sobre la calidad de la evidencia.7
PASOS PARA UNA CORRECTA APLICACIÓN DE LA MBE
EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
Para poder realizar una correcta aplicación práctica de la
MBE es necesario cumplir con los pasos siguientes: 1) de-
finición del problema, 2) búsqueda de la información dis-
ponible, 3) evaluación crítica de la evidencia obtenida, 4)
aplicación de la mejor evidencia en la práctica clínica y 5)
evaluar el desempeño.2,4
1. Definición del problema
Una vez planteado el problema es necesario que el clínico
formule una pregunta clara y específica, susceptible de res-
puesta. En la pregunta debe estar claramente definida la po-
blación de estudio, la intervención a evaluar y los resultados
que se van a medir.4
2. Búsqueda de la información disponible
Clásicamente, la forma de buscar información en Medici-
na ha sido a través de libros, revistas o bibliografía ya com-
pilada. Actualmente la información se encuentra en bases
electrónicas de datos. Existen distintas bases electrónicas de
datos, por ejemplo, Cochrane Database of Systematic Re-
view, Biblioteca de Salud Reproductiva de la Organización
Mundial de la Salud, MEDLINE, EMBASE, POPLINE,
PUBMED, LILACS y otras. El médico que practique MBE
193
debe estar familiarizado con el manejo de Internet y la bús-
queda de información en estas bases.4
3. Evaluación crítica de la evidencia obtenida
Luego se evalúa críticamente la información obtenida en
términos de validez (aproximación a la verdad) y utilidad
(aplicación clínica). Este paso determina cuán válida o cer-
tera es la evidencia encontrada. Hoy en día, si el médico no
realiza correctamente este paso, no le asegura la mejor op-
ción de tratamiento a sus pacientes.4
4. Aplicación de la mejor evidencia en la práctica clínica
El clínico debe ser capaz de aplicar los resultados de esta
evaluación crítica en su práctica clínica.4
5. Evaluar el desempeño
Es el paso más importante para cerrar el proceso, se trata
de evaluar el efecto de la evidencia aplicada a un paciente
específico, vigilar si los beneficios esperados son consistentes
con los beneficios observados.2,4
Este proceso explícito de cinco pasos no tiene ninguna
dificulta conceptual. Debe ser introducido en pregrado y re-
forzado en los cursos de posgrado, el problema práctico en el
mundo real lo afrontan los médicos con ejercicios ocupados,
sin el tiempo suficiente para aplicar los pasos rutinariamente
es su práctica diaria. Sin embargo, se plantea para este grupo
como soluciones para la Entropía Clínica: aprender cómo
practicar MBE en forma autónoma y buscar y aplicar resú-
menes de MBE elaborados por otros que resulten fuentes
confiables.2
En los próximos párrafos se ampliará el tercer paso, a
través del estudio de la validez y utilidad de las evidencias
obtenidas, mediante la descripción del análisis de la calidad
de estas evidencias, para clasificarla en niveles o grados, y
emitir la fortaleza de las recomendaciones para la aplicabi-
lidad clínica.
ANÁLISIS DE LA CALIDAD DE LA EVIDENCIA Y LA
FUERZA DE LAS RECOMENDACIONES
Hay muchos procedimientos que han sido incorporados en
la práctica clínica sin una evaluación rigurosa y científica so-
bre su utilidad. Es nuestra obligación analizar críticamente
la evidencia disponible sobre nuestras conductas, y cambiar
las mismas cuando una fuerte evidencia nos demuestra que
otra conducta es mejor. Antes de introducir cualquier mé-
todo pronóstico, diagnóstico o cualquier nuevo tratamiento,
por más atractivo que parezca, se debe exigir la comproba-
ción de su efectividad mediante estudios de buen diseño me-
todológico. A través de estos estudios, es importante evaluar
los beneficios de la implementación de un método o trata-
miento, sus efectos indeseables, pero también la satisfacción
del usuario y la evaluación económica de su uso. Todo méto-
194 Apéndices
do de tratamiento por mejor que sea sólo produce beneficio
en una proporción de pacientes, mientras que otros no son
beneficiados con el mismo. Además, su uso puede producir
efectos indeseables. Este concepto debe ser difundido a los
usuarios de los sistemas de salud, lo que les ayudará a saber
interpretar la diversidad de los resultados que pueden surgir
de las conductas médicas, y a tomar decisiones acerca de su
salud.5
La calidad de la evidencia indica hasta que punto pode-
mos confiar en que el estimado del efecto estudiado es correc-
to. La fuerza de una recomendación indica hasta qué punto
podemos confiar en que poner en práctica la recomendación
conllevará más beneficio que riesgo. La revisión sistemáti-
ca de la evidencia disponible debería guiar estos juicios. Los
revisores deberían considerar cuatro elementos esenciales: el
diseño del estudio, su calidad, la consistencia y si la evidencia
es directa o indirecta. Al llevar a cabo juicios sobre la calidad
de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones, la aplica-
ción de un enfoque sistemático y explícito puede ayudar a
prevenir errores, facilitar la valoración crítica de estas decisio-
nes y mejorar la comunicación de esta información.8
Desde la década de los años setenta, cada vez un ma-
yor número de organizaciones utilizan algún sistema para
clasificar la calidad (el nivel) de la evidencia y la fuerza de
las recomendaciones. Los juicios sobre la fuerza de una re-
comendación deben tener en cuenta el balance entre bene-
ficios y riesgos, la calidad de la evidencia, la aplicación de
esta evidencia en circunstancias específicas y la situación de
riesgo basal. Antes de elaborar una recomendación también
es importante considerar los costos (utilización de recursos).
Para llevar a cabo juicios acerca de la calidad de la evidencia
se necesita valorar la validez de los resultados de los estudios
individuales para los resultados importantes. Para llevar a
cabo estos juicios se deberían utilizar criterios explícitos. Las
etapas que se deben seguir en este enfoque permiten realizar
juicios secuenciales acerca de:
1. La calidad de la evidencia en los diferentes estudios
para cada uno de los resultados importantes.
2. Los resultados que son claves para una decisión.
3. La calidad global de la evidencia para estos resulta-
dos clave.
4. El balance entre beneficios y riesgos.
5. La fuerza de las recomendaciones.8
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN DE LA CALIDAD DE LA
EVIDENCIA Y LA FUERZA DE LAS RECOMENDACIONES
Cualquier sistema para clasificar la calidad de la evidencia y
fuerza de la recomendación necesita equilibrar sencillez y cla-
ridad. Al disminuir la complejidad de un sistema es probable
que también reduzcamos su claridad ya que, probablemente,
los juicios en los sistemas más sencillos se llevan a cabo de for-
ma más implícita que explícita. Por otro lado, los intentos por
mejorar la claridad y llevar a cabo juicios más transparentes
probablemente den como resultado una mayor complejidad.8
Es importante tener en cuenta que existen distintos ni-
veles de evidencia, o dicho de otra manera, no toda la evi-
dencia es de la misma calidad. No cabe ninguna duda que
las investigaciones clínicas y aleatorias (ICA) o pruebas con-
troladas y aleatorias (PCA) son el mejor método de acceder
a la eficacia de un procedimiento como factor pronóstico,
examen diagnóstico, medidas preventivas o tratamientos.
Pero no siempre se cuenta con evidencia de alta calidad, y
en esos casos se debe recurrir a la evidencia más débil o al
razonamiento biológico, como pueden ser estudios clínicos
no aleatorios, estudios de casos-controles, reporte de una se-
rie de casos o reporte de un caso, en orden descendente de
fuerza de evidencia respectivamente.4
Las inconsistencias entre los sistemas que clasifican la
calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones
dificultan la evaluación crítica y la comunicación de estos
juicios. Lamentablemente, las diferentes organizaciones uti-
lizan sistemas distintos y, dependiendo del sistema emplea-
do, una misma evidencia y recomendación podría clasificarse
como II-2 y B; C+ y 1, o evidencia sólida y fuertemente
recomendada. Esto resulta confuso e impide una comunica-
ción efectiva.8-10
A lo largo de estos años ha habido muchos sistemas de
clasificación de la calidad de la evidencia y de la fuerza de las
recomendaciones. En el año 1996, el Destacamento Especial
de los Servicios Preventivos (USPSTF, por sus siglas en in-
glés), de EE.UU.11 realizó una clasificación de la calidad de
las evidencias basada en una escala de tres grados o niveles
(cuadro 1), que ha sido ampliamente difundida y utilizada
internacionalmente, fue usada por la Conferencia del Insti-
tuto Nacional de Salud de EE.UU. para el Establecimiento
de Consenso sobre Corticosteroides, en 1994 (véase Sección
II, Capítulo 5) y también ha sido utilizada en este libro:
La fortaleza de las recomendaciones11 se recoge en el
Cuadro 2.
En el año 2005, este mismo grupo12 emitió la siguiente
clasificación de la calidad de las evidencias para los servicios
médicos, basada también en una escala de tres grados o ni-
veles: buena, regula y pobre (Cuadro 3).
Buena: la evidencia es obtenida de resultados consistentes
de estudios bien diseñados, bien conducidos, en poblaciones
representativas, que aseguran directamente los efectos sobre
los indicadores de salud.
Regular: la evidencia es suficiente para asegurar los efectos
sobre los indicadores de salud, pero la fuerza de las reco-
mendaciones es limitada por el número, calidad o consisten-
cia individual de los estudios, la generalización a la rutina
práctica o la naturaleza indirecta de la evidencia sobre los
indicadores de salud.
Pobre: la evidencia es insuficiente para asegurar los efectos
sobre los indicadores de salud, debido al limitado número
 Apéndice 2: Aplicación de la medicina basada en evidencias en la práctica clínica 195

I. Evidencia obtenida de al menos una prueba controlada y alea-

toria, diseñada adecuadamente.
II-1. Evidencia obenida de pruebas controladas, diseñadas adecua-
damente, sin aleatorización.
II-2. Evidencia obtenida de estudios analíticos de casos controles o
de cohorte bien diseñados, preferiblemente de más de un centro
o grupo de investigación.
II-3. Evidencia obtenida de series múltiples con o sin intervención,
resultados dramáticos de experimentos no controlados (como
los resultados de la introducción del tratamiento con penicilina
en 1940), también pueden ser considerados como este tipo de
evidencia.
III. Opiniones de autoridades respetadas, basadas en experiencia
clínica, estudios descriptivos o reportes de comités de expertos. Cuadro 1 Clasificación de la calidad de las evi­
dencias según el Destacamento Especial de los
Servicios Preventivos de EE.UU.

A. BUENA EVIDENCIA PARA SOPORTAR SU USO.

B. ESCASA EVIDENCIA PARA SOPORTAR SU USO.

C. EVIDENCIA INADECUADA A FAVOR O EN CONTRA DE SU

USO.

D. ESCASA EVIDENCIA PARA EVITAR SU USO.

E. BUENA EVIDENCIA PARA EVITAR SU USO Cuadro 2 Fortaleza de las recomendaciones se­
gún el Destacamento Especial de los Servicios
Preventivos de EE.UU.

o poder de los estudios, fallas importantes en su diseño o
conducta, vacíos en la cadena de evidencias o falta de infor-
mación sobre importantes indicadores de salud.
También emitió cinco grados de recomendaciones12
(Cuadro 4) basadas en la fortaleza de la evidencia y la mag-
nitud del beneficio neto (beneficios menos riesgos):
A. Se recomienda fuertemente que los clínicos provean
el servicio a los pacientes elegibles. Se encontró buena evi-
dencia que el servicio mejora importantes indicadores de salud
y se concluye que los beneficios sobrepasan sustancialmente a los
riesgos.
B. Se recomienda que los clínicos provean el servicio a
los pacientes elegibles. Se encontró regular evidencia que el ser-
vicio mejora importantes indicadores de salud y se concluye que
los beneficios sobrepasan a los riesgos.
C. No se hace recomendación para o contra la provisión
de rutina del servicio. Se encontró regular evidencia que el ser-
vicio puede mejorar indicadores de salud, pero se concluye que el
balance de beneficios y riesgos es demasiado estrecho para justifi-
car una recomendación general.
D. No se recomienda la provisión rutinaria del servicio
a pacientes asintomáticos. Se encontró al menos regular evi-
196 Apéndices

Buena: La evidencia es obtenida de resultados consistentes de estu-

dios bien diseñados, bien conducidos, en poblaciones representa-
tivas, que aseguran directamente los efectos sobre los indicadores
de salud.
Regular: La evidencia es suficiente para asegurar los efectos sobre
los indicadores de salud, pero la fuerza de las recomendaciones
es limitada por el número, calidad o consistencia individual de los
estudios, la generalización a la rutina práctica o la naturaleza indi-
recta de la evidencia sobre los indicadores de salud.
Pobre: La evidencia es insuficiente para asegurar los efectos sobre
los indicadores de salud, debido al limitado número o poder de
los estudios, fallas importantes en su diseño o conducta, vacíos en
la cadena de evidencias o falta de información sobre importantes
indicadores de salud. Cuadro 3 Clasificación de la calidad de las eviden­
cias para los servicios médicos, según el Destacamen­
to Especial de los Servicios Preventivos de EE.UU.

A: Se recomienda fuertemente que los clínicos provean el servicio a los

pacientes elegibles. Se enconró buena evidencia que el servicio mejora
importantes indicadores de salud y se concluye que los beneficios so-
brepasan sustancialmente a los riesgos.
B: Se recomienda que los clínicos provean el servicio a los pacientes eleg-
ibles. Se encontró regular evidencia que el servicio mejora importantes
indicadores de salud y se concluye que los beneficios sobrepasan sustan-
cialmente a los riesgos.
C: No se hace recomendación para o contra la provisión de rutina del ser-
vicio. Se encontró regular evidencia que el servicio puede mejorar indica-
dores de salud, pero se concluye que el balance de beneficios y riesgos es
demasiado estrecho para justificar una recomendación general.
D: No se recomienda la provisión rutinaria del servicio a pacientes asin-
tomáticos. Se encontró al menos, regular evidencia que el servicio no es
efectivo o que los riesgos sobrepasan los beneficios.
E: Se concluye que la evidencia es insuficiente para hacer recomendación
para o contra la provisión de rutina del servicio. La evidencia que el ser-
vicio no es efectivo es defectuosa, de pobre calidad o conflictiva, y el bal- Cuadro 4 Grados de recomendaciones pa­ra los servi­
ance de beneficios y riesgos no puede ser determinado. cios médicos, según el Destacamento Especial de los
Servicios Preventivos de EE.UU.

dencia que el servicio no es efectivo o que los riesgos sobrepasan
los beneficios.
I. Se concluye que la evidencia es insuficiente para hacer
recomendación para o contra la provisión de rutina del ser-
vicio. La evidencia que el servicio no es efectivo es defectuosa, de
pobre calidad o conflictiva, y el balance de beneficios y riesgos no
puede ser determinado.
En el año 2000, se constituyó el grupo de trabajo GRA-
DE (por su nombre en inglés: Grading of Recomendations
Assessment, Development and Evaluation), el cual comenzó
como una colaboración informal entre personas interesadas
en abordar las deficiencias de los actuales sistemas de clasifi-
cación (Figura 2).8-10 Actualmente cuenta con 64 integrantes
distribuidos de todo el mundo. El sistema elaborado por el
grupo GRADE permite llevar a cabo juicios más consistentes,
y la comunicación de estos juicios respalda las opciones mejor
fundamentadas en la atención primaria.8 Este sistema también
clasifica la evidencia en tres grados o niveles (Cuadro 5).
 Apéndice 2: Aplicación de la medicina basada en evidencias en la práctica clínica
Evidencia de alta calidad: Evidencia consistente de pruebas
aleatorias o evidencia de pruebas aleatorias o evidencia
abrumadora de alguna otra forma.
Evidencia de moderada calidad: Evidencia de pruebas alea-
torias con limitaciones importantes o evidencia muy fuerte de
alguna otra forma.
Evidencia de baja calidad: Evidencia de estudios observa-
cionales, observaciones clínicas no sistemáticas o de pruebas
aleatorias con fallas serias.
Evidencia de alta calidad: evidencia consistente de
pruebas aleatorias o evidencia abrumadora de alguna otra
forma.
Evidencia de moderada calidad: evidencia de pruebas
aleatorias con limitaciones importantes o evidencia muy
fuerte de alguna otra forma.
Evidencia de baja calidad: evidencia de estudios obser-
vacionales, observaciones clínicas no sistemáticas o de prue-
bas aleatorias con fallas serias.
197
Figura 2 Página WEB del grupo de trabajo
GRADE (Grading of Recommendations Assess­
ment, Development and Evaluation).
Cuadro 5 Clasificación de la calidad de las eviden­
cias según el grupo de trabajo GRADE (Grading of
Recomendations Assessment, Development and Eva­
luation).
La fuerza de las recomendaciones la clasifica en dos gra-
dos8 (Cuadro 6):
1. Recomendación fuerte («la recomendamos»): los
beneficios sobrepasan claramente a los riesgos y
pesa (o viceversa) para la mayoría, sino todos, los
pacientes.
2. Recomendación más débil («la sugerimos»): beneficios
y riesgos estrechamente balanceados y/o inciertos.
198 Apéndices

1. Recomendación fuerte (La reco-

mendamos): Los beneficios sobre-
pasan claramente a los riesgos y
pesa (o viceversa) para la mayoría,
sino todos, los pacientes.

2. Recomendación más débil (La

sugerimos): Beneficios y riesgos es-
trechamente balanceados y/o in-
ciertos. Cuadro 6 Grados de recomendaciones según el gru­
po de trabajo GRADE (Grading of Recommendations
Assessment, Development and Evaluation).

FUENTES DE ENTRENAMIENTO ne Iberoamericano14 en España (Figura 4), el Centro para

MBE de la Universidad de Toronto15 (Figura 5) y el Grupo
Entre las principales fuentes de entrenamiento en MBE de Trabajo GRADE.16 El lector interesado puede remitirse
(Cuadro 7) se mencionarán el Centro Cochrane de Cola- a las direcciones web de estos centros para entrenarse en
boración13 en Reino Unido (Figura 3), el Centro Cochra- MBE.

FUENTES DE ENTRENAMIENTO
• http://www.cochane.org/resources/training.htm13

• http://www.cocharne.es/?q=es/cursos14

• http://www.cbm.utoronto.ca/practise/ca/15

• http://www.gradeworkinggroup.org/news.htm16 Cuadro 7 Direcciones electrónicas de cuatro fuentes

de entrenamiento en Medicina Basada en Eviden­
cias.
Apéndice 2: Aplicación de la medicina basada en evidencias en la práctica clínica 199

Figura 3 Página WEB del Centro Cochra­

ne de Colaboración.

Figura 4 Página WEB del Centro Cochra­

ne Iberoamericano.
 200 Apéndices
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