OBJETIVO GENERAL

Informar por medio de este proyecto de investigación, el nuevo avance científico

acerca del nuevo tratamiento para curar el cáncer en la sangre, mediante la
inmunoterapia conocida como terapia de células car-t.

OBJETIVO ESPECIFICO

Mostrar información explicada para que las personas puedan

entender el tema.

Presentar los conceptos esenciales para el lector pueda retener

mejor la información.

Dar información de manera el lector no la sienta aburrido el tema y

tenga una buena compresión.

El interés por parte de la persona que lee esta investigación.

1
 DEFINICIONES
Anticuerpos: Sustancia segregada por los linfocitos de la sangre para combatir una
infección de virus o bacterias que afecta al organismo.
Antigénicos: sustancia que desencadena la formación de anticuerpos y puede
causar una respuesta inmunitaria.
Antígeno: Sustancia que al introducirse en el organismo induce en este una
respuesta inmunitaria, provocando la formación de anticuerpos.
Bacterias: Las bacterias son microorganismos procariotas que presentan un
tamaño de unos pocos micrómetros y diversas formas.
Coadyuvantes: tratamiento que contribuye o ayuda a la solución del problema o
enfermedad, de manera suplementaria.
Extracelular: Que se encuentra o que ocurre fuera de la célula.
Inmune: [organismo] Que no puede contraer una determinada enfermedad o ser
atacado por un agente infeccioso o tóxico.
Inmunoterapia: (femenino) en medicina es la inmunización pasiva de un individuo
mediante la administración de anticuerpos específicos, generalmente contenidos
en un suero, que se realiza con fines curativos o preventivos.
Intracitoplasmática: parte del protoplasma en una célula eucariota que se
encuentra entre el núcleo celular y la membrana plasmática
Monoclonal: anticuerpo producido por un solo clon de linfocitos B
Metastásico: (metástasis) Reproducción o extensión de una enfermedad o de un
tumor a otra parte del cuerpo.
Mutación: Cambio o modificación de algo.
Leucemia: Cáncer de los tejidos que conforman la sangre y que prohíbe que el
cuerpo combata una infección
Linfoma: Son enfermedades neoplásicas (tumorales) que afectan a los linfocitos.
Neoplasias hematológicas: Grupo heterogéneo de enfermedades malignas que
afectan a la sangre, la médula ósea y los ganglios linfáticos y, como los tres
sistemas están conectados por el sistema inmune.
Oncología: (femenino) Parte de la patología que estudia los tumores y su
tratamiento.
Quiméricos: secuencias procedentes de dos especies diferentes.
Transducir: transmisión de una señal desde un lugar a otro diferente.
Transmembrana: aquella proteína integral de membrana que atraviesa la bicapa
lipídica de la membrana celular
Virus: Microorganismo compuesto de material genético protegido por un envoltorio
proteico, que causa diversas enfermedades introduciéndose como parásito en una
célula para reproducirse en ella.

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 PROBLEMÁTICA
La falta de conocimiento sobre la oncología y los avances de la ciencia que
favorecen ala la salud, normalmente generado por el poco interés acerca de la
ciencia y la tecnología en el ámbito clínico.

JUSTIFICACIÓN
La presente investigación se enfocará en enseñarles el nuevo tratamiento para
curar el cáncer de la sangre, ya que, la mayoría de la persona desconoce los
nuevos avances en la oncología, esto nos permitirá agregar nuevos conocimientos
referentes a la medicina los cuales los adquiriremos mediante el análisis
detalladoreferente a nuestro tema.

LIMITACIONES
La Fuente:

Uno de los principales problemas es que la fuente de donde buscamos la

información no sea confiable.
El tiempo:

Una investigación requiere tiempo para analizar la información y en este caso no

tenemos mucho tiempo.
Información:

En ocasiones se requiere una información más detallada pero es imposible

localizarla por ejemplo algunos documentos que están protegidos, entrevistas de
utilidad que no se encuentran.

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 MARCO TEÓRICO
INTRODUCCIÓN
En el mundo conforme pasa el tiempo, muchas personas mueren a causa de
enfermedades neoplasias hematológicas generalmente por lo difícil que es el
trasplante de medula ósea, sin embargo, así como el tiempo avanza la tecnología
también da pasos en el ámbito clínico, entonces ¿habrá algún tratamiento que sea
más efectivo que el trasplante de medula ósea?, ¿podrán tener una luz de
esperanza las personas con leucemia avanzada? .la terapia con células car t
aparenta ser una prometedora herramienta terapéutica para los pacientes con
neoplasias hematológicas.

En las siguientes páginas se dará la información de los subtemas que nos

ayudaran a entender el tema principal.

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 DESARROLLO
El sistema inmunitario natural

Comprende una red de células y órganos que ayudan al cuerpo a defenderse de

los “antígenos” estos son sustancias extrañas en el cuerpo que estimulan la
producción de proteínas llamadas “anticuerpos” que se dirigen a antígenos
específicos.

Los anticuerpos cubren, marcan para su destrucción o inactivan las bacterias, los
virus, las toxinas nocivas u otras partículas extrañas.

Las células inmunitarias (ver esquema anexo 1) que desempeñan un papel en la

respuesta inmunitaria del cuerpo son:
Basófilos:
Liberan gránulos que tienen en su interior para defendernos principalmente de
parásitos.
Neutrófilos:
Su función es la fagocitosis y la producción de citoquinas para desencadenar
una respuesta inflamatoria.
Eosinófilos:
Liberan gránulos que tienen en su interior, con enzimas específicas, en respuesta
a la presencia de parásitos. También tienen cierta capacidad fagocítica.
Macrófagos:
Similar a los neutrófilos, su función es la fagocitosis y la producción de citoquinas
para desencadenar una respuesta inflamatoria y reclutar otras células inmunes.
Células dendríticas:
Su función es la captación de antígenos y su presentación a otras células de la
inmunidad. Son las células presentadoras de antígeno por excelencia, ayudando a
activar la respuesta inmunitaria adaptativa.
Mastocitos:
Liberan gránulos específicos con mediadores inflamatorios como la histamina.
Células T (linfocitos T):
Reconocen antígeno y ponen en marcha la respuesta inmunitaria adaptativa.
Células B (linfocitos B):
Producen principalmente anticuerpos. También pueden presentar antígenos a los
linfocitos T.
Natural Killer (NK):
Son especialmente importantes en la detección y eliminación de células infectadas
por virus y células tumorales.

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El cáncer y el sistema inmunitario

En la mayoría de las circunstancias, el sistema inmunitario natural del cuerpo no

identifica al cáncer como extraño al cuerpo. La razón de esto es que las células
del cáncer no son invasores externos, como es el caso de los virus y las bacterias.

Las células del cáncer son versiones alteradas (mutadas) de las células normales
del cuerpo. Esto hace posible que una célula cancerosa no presente una
característica única (como la de un antígeno) que provocaría una respuesta
inmunitaria.

Uno de los desafíos que los investigadores enfrentan en el desarrollo de nuevas y

mejores terapias para el cáncer es aprender más sobre las diferencias entre las
células del cáncer y las células normales, cualquier diferencia en la estructura que
pueda identificarse como exclusiva de la célula del cáncer les servirá a los
investigadores para desarrollar tratamientos que destruyan las células del cáncer
sin ser tóxicos para las células normales.
Otro problema es que las células del cáncer pueden inhibir la actividad inmunitaria.
Es posible que este factor contribuya a la incapacidad del sistema inmunitario de
reconocer a las células del cáncer como extrañas.
La inmunoterapia

También llamada “terapia biológica”, es un tratamiento prometedor y constituye un

área activa de investigación para ciertos tipos de cáncer. El desarrollo de las
inmunoterapias se basa en el concepto de que las células inmunitarias o sus
productos (tales como los anticuerpos), que pueden reconocer y destruir las
células del cáncer, se pueden producir en el laboratorio y administrar a los
pacientes para tratar el cáncer. Varios tipos de inmunoterapia han sido aprobados
como tratamientos o están actualmente en fase de estudio en ensayos clínicos
para determinar su eficacia en el tratamiento de distintos tipos de cáncer de la
sangre.
La inmunoterapia se suele clasificar en inmunoterapia activa y pasiva:
Activa:

Cuando provocamos una respuesta inmunitaria del paciente. Por ejemplo las
vacunas: administramos un antígeno (sustancia extraña al organismo), en
ocasiones con coadyuvantes, que provoca que nuestro sistema inmunitario
reaccione y se genere inmunidad.

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 Pasiva:

Consiste en provocar que sea el propio organismo el que reaccione con sus
armas, en la pasiva les damos las armas desde fuera.

Inmunoterapia CAR-T
Su nombre proviene de las siglas en inglés de ChimericAntigen Receptor T cells,
que significa linfocitos T con receptores antigénicos quiméricos (CAR).
Se trata de un tipo de inmunoterapia antitumoral en los que los linfocitos T del
paciente se manipulan genéticamente para que expresen un receptor con
capacidad de reconocer una molécula en la membrana celular del tumor y actúe
contra él.

Según Renier J. Brentjens doctor del Memorial SloanKetteringCancer Center

(MSKCC) de Nueva York “consiste en administrar a los pacientes un fármaco
vivo”. Este especialista lo define de esta manera ya que los linfocitos T, la parte
fundamental de esta terapia, son un tipo de células inmunitarias recogidas de la
misma sangre del paciente. Estas células se modifican genéticamente para que
reproduzcan receptores especiales en su superficie llamados CAR (receptores de
antígenos quiméricos).

Los CAR son proteínas que permiten que los linfocitos T reconozcan una proteína
específica (antígeno) en las células tumorales. Por lo general consiste en un
anticuerpo monoclonal, que es reconocido por la célula objetivo deseada,
combinado con parte del receptor celular típico para facilitar la entrada a una
célula.

Historia

La proteína CTLA-4, (antígeno 4 del linfocito T citotóxico)

Durante la década de 1990, en su laboratorio en la Universidad de California,

Berkeley, James P. Allison (anexo 2) estudió la proteína de los linfocitos T CTLA-
4. Fue uno de los científicos que observaron que el CTLA-4 funciona como freno
de las células T. Otros equipos de investigación explotaron el mecanismo como un
objetivo en el tratamiento de la enfermedad autoinmune. Allison, sin embargo,
tenía una idea completamente diferente. Ya que había desarrollado un anticuerpo
que podría unirse a CTLA-4 y bloquear su función llamado “anticuerpo Ipilimumab”
(anexo3).

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Ahora se dispuso a investigar si el bloqueo de CTLA-4 podría desconectar
el freno de células T y liberar el sistema inmune para atacar las células
cancerosas.

Allison y su grupo realizaron un primer experimento a fines de 1994. Los

resultados fueron espectaculares. Los ratones con cáncer se habían curado
mediante el tratamiento con los anticuerpos que inhiben el freno y desbloquean la
actividad de las células T antitumorales. A pesar del poco interés de la industria
farmacéutica, Allison continuó sus intensos esfuerzos para desarrollar la estrategia
en una terapia para humanos. Pronto surgieron resultados prometedores de varios
grupos, y en 2010 un importante estudio clínico mostró efectos sorprendentes en
pacientes con melanoma avanzado. En varios pacientes desaparecieron los
signos de cáncer remanente. Tales resultados nunca se habían visto antes en este
grupo de enfermos.

La función de PD-1

En 1992, unos años después del descubrimiento de Allison, TasukuHonjo

(anexo4) descubrió PD-1, otra proteína expresada en la superficie de las células
T. Decidido a desentrañar su papel, exploró su función en una serie
de experimentos realizados durante muchos años en su laboratorio de la
Universidad de Kioto. Los resultados mostraron que PD-1, similar a CTLA-4,
funciona como un freno de células T, pero opera por un mecanismo diferente.

En experimentos con animales, el bloqueo de PD-1 también demostró ser una

estrategia prometedora en la lucha contra el cáncer, como mostraron Honjo y otros
grupos. Esto allanó el camino para utilizar a la molécula como un objetivo en el
tratamiento de pacientes. El desarrollo clínico se produjo, y en 2012 un estudio
clave demostró una clara eficacia en el tratamiento de pacientes con diferentes
tipos de cáncer. Los resultados fueron espectaculares, lo que condujo a la
remisión a largo plazo y posible curación en varios pacientes con cáncer
metastásico, una condición que previamente se había considerado esencialmente
intratable.

Nuevos estudios clínicos indican que la terapia de combinación, dirigida tanto a

CTLA-4 como a PD-1, puede ser incluso más efectiva, como se ha demostrado en
pacientes con melanoma. Actualmente se están llevando a cabo numerosos
ensayos de tratamientos con inhibidores de checkpoint contra la mayoría de los
tipos de cáncer, y se están probando nuevas proteínas de punto de control como
objetivos.

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Los dos expertos "demostraron cómo estrategias diferentes para inhibir los frenos
del sistema inmunitario pueden ser usadas en el tratamiento del cáncer", gracias a
esto fueron los Galardonados de Nobel a la inmunoterapia en cáncer en de
Medicina y Fisiología de 2018.

Estructura de la célula CAR-T (ver esquema en Anexo 5)

La estructura básica del CAR consta de:

Una porción extracelular,
Una de transmembrana,
Otra intracitoplasmática.

La porción extracelular proviene de dominios de la inmunoglobulina de los

linfocitos B, capaces de reconocer al antígeno; mientras que el dominio
intracitoplasmático proviene de una de las cadenas del CD3, la molécula
responsable de transducir señales de activación a través del receptor antigénico
de los linfocitos T, también llamado TCR. Es así que, variando los dominios
extracelulares del CAR, puede modificarse la especificidad del mismo.

Proceso de la terapia

El tratamiento con células CAR T es una terapia personalizada (ver imagen anexo
6), generalmente sigue los siguientes pasos que sigue:

1) Elección del antígeno y expresión del receptor quimérico.

Lo primero de todo es seleccionar el antígeno, es decir, el objetivo al que
queremos que ataquen los linfocitos T. Buscamos moléculas que sean específicas
del tumor. La especificidad completa es generalmente difícil de conseguir, por lo
que habrá que valorar qué efectos indeseados podría tener un determinado
antígeno.

2) La señal coestimuladora aumenta la proliferación y la supervivencia de

estos linfocitos en el organismo.
Estas moléculas pueden ser variadas; así, las más comunes son CD28, CD137,
CD244.

3) Una vez diseñado el receptor quimérico del linfocito T tenemos que

introducir la información genética en el mismo, para que éste fabrique estos
nuevos receptores.
Hay varias técnicas: empleando virus como si fueran lanzaderas que llevan ese
ADN al interior de los linfocitos T que le hemos sacado al paciente, aplicando

9
descargas eléctricas a esos linfocitos para que se creen poros en su superficie y
por ahí podamos introducir el material genético.

4) Expansión.
Una vez que se ha producido la manipulación genética de los linfocitos T del
paciente se expanden, se multiplican en el laboratorio hasta tener cientos de
millones de estos linfocitos T ya con el receptor quimérico.

5) Reintroducción de los linfocitos T.

El último paso es la infusión de las células CAR T en el paciente. Si todo va bien,
los linfocitos T con el receptor quimérico se multiplicarán en el cuerpo del paciente,
reconocerán gracias al receptor que hemos fabricado a las células tumorales y las
matarán. Y no solo eso, se perpetuarán dentro del individuo y se quedarán
patrullando a modo de centinelas por si alguna vez existe otra célula tumoral sobre
la cual actuar.

Ventajas de usar células CAR-T

 Reconocimiento de antígenos específicos del melanoma no restringidos por

moléculas del MHC.
 Mejor opción para evitar las formas de evasión del sistema inmune por
parte de las células tumorales.
 Brinda remisiones de larga duración.
 Pronósticos más amplios de supervivencia para los pacientes.
 Pueden permanecer en el cuerpo durante meses o incluso años, haciendo
su trabajo de manera efectiva.
 Tasas de supervivencia y respuesta temprana durables.

Desventajas de usar células CAR-T

Solamente pueden reconocer antígenos extracelulares presentes en la

membrana de las células tumorales.
Resultados concluyentes obtenidos solo in vitro y en modelos animales.
Aún no se han hecho pruebas en pacientes humanos.

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Efectos secundarios

Prácticamente no existe ninguna terapia que sea totalmente inocua, sin ningún
efecto secundario en ningún paciente. Como cualquier otra terapia esta también
tiene efectos secundarios. Los más frecuentes o importantes son:

Síndrome de liberación de citoquinas (CRS).

Es el resultado de la activación de células T, por lo que su presencia en realidad
indica una respuesta positiva a la terapia. Lo que sucede es que grandes
cantidades de citoquinas son producidas por el sistema inmune al estar muy
activado. Esto puede provocar fiebre alta, hipotensión o mala oxigenación
pulmonar. La aparición de estos síntomas es generalmente dentro de la primera
semana de tratamiento y generalmente son reversibles.

Aplasia de células B.
En leucemias de célula B los CAR Ts se dirigen contra estas células B, lo cual
puede conducir a este efecto secundario: destrucción no solo de las células B
cancerosas, sino también de las células B normales. Provoca una cierta
indefensión frente a infecciones. Para prevenirlas se administran inmunoglobulinas
por vía intravenosa.

Síndrome de lisis tumoral (TLS).

Son complicaciones metabólicas derivadas de la ruptura de las células con el
inicio del tratamiento.

Edema cerebral.
En mayo de 2007 Kite informó de la muerte de una persona en el transcurso de un
ensayo clínico por esta causa. Y otra empresa, Juno Therapeutics, también ha
notificado el fallecimiento de cinco pacientes por la misma causa. No se sabe bien
por qué se provoca este grave efecto secundario.

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 CONCLUSIÓN

Los investigadores han hecho numerosos intentos, a lo largo de décadas, para

emplear el sistema inmunitario con el fin de destruir las células del cáncer. Los
avances en el campo de la inmunología han llevado a un mayor entendimiento de
las maneras en que se pueden manipular las propias defensas del cuerpo para
mejorar los resultados de tratamiento en los pacientes con diferentes tipos de
cáncer de la sangre.

En este trabajo se presentó el avance de la ciencia que los científicos nos brindan,
en mi opinión le debe de parecer muy interesante ya que hay más oportunidades
de sobrevivir a algunos tipos de cáncer.

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 RECOMENDACIONES

 Seguir investigado más hacer de otros métodos que nos pueda ayudar y
que la gente desconoce.

 No quedarse con solo esta información, si te intereso, puedes buscar

mucho más información como esta.

 Compartir esta investigación para que las personas extiendan sus

conocimientos y den esperanzas a personas que están desoladas.

 Seguir actualizándose con nuevos descubrimientos e investigaciones que

puedan mejor nuestra calidad de vida.

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 BIBLIOGRAFÍA

Biografía de Tasuku Honjo www.buscabiografias.com

Historia y biografía de Tasuku Honjo www.historia-biografia.com

Historia y biografía de James P. Allison www.historia-biografia.com

Visión general de las células del sistema inmunitario

MiSistemaInmune www.misistemainmune.es

Diccionario de cáncer - National Cancer Institute www.cancer.gov

¿Qué es DNA quimérico? www.cun.es

La inmunoterapia CAR T: nuevas armas frente al cáncer | Dciencia

www.dciencia.es

https://core.ac.uk/download/pdf/78532462.pdf www.core.ac.uk
Inmunoterapia de células T con CARel Avance del año 2018 | Cancer.Net
www.cancer.net

Apoptosis estimulada por linfocitos T citotóxicos (LTC)

www10.uniovi.es

Receptor de antígeno quimérico (CAR) - Project Inform

www.projectinform.org

inmunoterapia_cart_disentildear_8606_30175719.pdf
www.immedicohospitalario.es

07-28-31.pdf
www.sah.org.ar

FS27S_CART_Cell_JUN2018.pdf
www.lls.org

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 ANEXOS
Anexo 1

Anexo 2

James P. Allison (7 de agosto de 1948) microbiólogo,

doctor en ciencias biológicas y Premio Nobel de
Medicina. Nació en la localidad de Alice, Texas,
Estados Unidos. Sus padres fueron Albert y Constance
Allison. Tuvo que afrontar la muerte de su madre a la
temprana edad de once años a causa de un linfoma.
Posteriormente, uno de sus hermanos falleció de
cáncer de próstata. Ingresó a la universidad para
estudiar microbiología, terminando en 1969. Luego,
obtuvo su Ph.D. en la University of Texas de Austin,
bajo la tutoría de George BarrieKitto.

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James P. desveló cómo soltar esos “frenos” podría hacer que el sistema inmune
atacara a las células del cáncer. Desarrolló este concepto hasta lograr un nuevo
tratamiento oncológico, la inmunoterapia. Este inmunólogo recibió el Premio
Lasker de Medicina en 2015 por estos trabajos.

Anexo 3
Cómo actúa la ipilimumab:
El ipilimumab está clasificado como un anticuerpo monoclonal. Los
anticuerposmonoclonales son un tipo relativamente nuevo de terapia “dirigida”
para el cáncer.
Los anticuerpos son una parte integral del sistema inmunitario del cuerpo.
Normalmente, el cuerpo crea anticuerpos en respuesta a un antígeno (como una
proteína en un germen) que ha ingresado al cuerpo. Los anticuerpos se unen al
antígeno y los marcan para que el sistema inmunitario los destruya.
Para crear anticuerposmonoclonales anticancerosos en el laboratorio, los
científicos analizan antígenos específicos en la superficie de las células
cancerosas (las células diana). Luego, mediante el uso de proteínas animales y
humanas, crean un anticuerpo específicoque se una al antígeno deseado en las
células cancerosas. Al administrarlos a los pacientes, los
anticuerposmonoclonales se unirán a los antígenos que correspondan de la misma
manera con que una llave encaja en una cerradura.
Debido a que los anticuerposmonoclonales se dirigen únicamente a células
específicas, pueden provocar menor toxicidad a las células sanas. El tratamiento
con anticuerposmonoclonales usualmente se administra sólo para los cánceres en
los que ya se han identificado antígenos (y sus respectivos anticuerpos).
El ipilimumab actúa dirigiéndose al antígeno CTLA-4 de los linfocitos T normales y
malignos. El ipilimumab se une al CTLA-4, que aumenta la activación y
proliferación de células-T. El mecanismo de acción del ipilimumab en pacientes
con melanoma es indirecto, posiblemente a través de respuestas inmunes
antitumorales mediadas por los linfocitos T.
Nota: Insistimos en recomendarle que hable con su profesional de atención
médica acerca de su enfermedad y sus tratamientos específicos. La información
incluida en este sitio web tiene como propósito ser útil e instructiva, y en ningún
caso debe considerarse un sustituto del asesoramiento médico.

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 Anexo 4

Nació el 27 de enero de 1942 en Kioto. Creció en la

ciudad de Ube. Su interés en convertirse en científico
se provocó leyendo la biografía del reconocido
bacteriólogo japonés HideyoNoguchi. Originalmente
estudió bioquímica, pero durante la escuela de
postgrado, también se interesó por la inmunología. En
1966 finalizó su doctorado en la Facultad de Medicina
de la Universidad de Kioto, donde en 1975 recibió su
Ph.D. en Química Médica supervisado por
OsamuHayaishi y YasutomiNishizuka.

En Japón, identificó a PD-1, una de las moléculas del

sistema inmunológico, conocidas como checkpoint,
entre cuyas funciones se encuentra la de actuar como
un freno de las propias defensas. Los tratamientos
basados en ese descubrimiento, los inhibidores de checkpoint, se emplean
ahora con éxito en varios tipos de tumores.

Anex
o5

17
Anexo 6

18