Células T reguladoras en alergia y asma

Elena Martín-Orozco *, María Norte-Muñoz y Javier Martínez-García

El funcionamiento correcto del sistema inmune requiere un equilibrio sofisticado entre las
respuestas a desafíos microbianos continuos y la tolerancia a antígenos inocuos, como
autoantígenos, antígenos alimentarios, microbios comensales, alérgenos, etc. Cuando este
equilibrio se altera, puede conducir a patologías inflamatorias, crecimiento tumoral, trastornos
autoinmunes y alergia / asma. El objetivo de esta revisión es mostrar los datos existentes sobre la
importancia de las células T reguladoras (Tregs) en este equilibrio y subrayar cómo las
exposiciones ambientales intrauterinas y posnatales influyen en la maduración del sistema inmune
en los seres humanos. Los factores genéticos y ambientales durante el desarrollo del embrión y / o
la vida temprana darán como resultado una maduración inmune adecuada o, a la inversa,
inadecuada con efectos beneficiosos o nocivos para la salud. Nos hemos centrado aquí en Tregs
como un reflejo de la madurez del sistema inmune. Explicamos los tipos, orígenes y mecanismos
de acción de estas células, discutiendo su papel en la alergia y la predisposición al
asma. Comprender la importancia de Tregs para contrarrestar la inmunidad desregulada
proporcionaría enfoques para disminuir el asma y otras enfermedades relacionadas en los bebés.

Células T reguladoras (Tregs): tipos y características fenotípicas

Las células T reguladoras son una población de células T CD4 + específica involucrada en la tolerancia
periférica al inhibir células T CD4 + autorreactivas que han eludido la selección negativa en el timo y
controlan la inflamación en diversos procesos biológicos, como infección, enfermedad metabólica,
reparación de tejidos, cáncer, y reacciones de hipersensibilidad ( 1 , 227 ). Las tregs suprimen la inflamación
regulando positivamente las moléculas inmunosupresoras y los receptores homing tisulares y reprimiendo
los genes, evitando la adquisición de funciones proinflamatorias ( 2 ). Se han identificado y clasificado al
menos cinco subtipos de Tregs en función de la expresión del factor de transcripción FOXP3. El grupo de
FOXP3 +Tregs incluye Tregs derivados del timo (tTregs) y células T reguladoras periféricas (pTregs). El
FOXP3 - grupo Tregs incluye Tr1, Th3 y CD8 + Tregs.

FOXP3 + Tregs: tTregs y pTregs y sus marcadores fenotípicos

Se han descrito dos tipos de CD4 + FOXP3 + Tregs. Una población importante de Tregs de origen tímico,
llamada Tregs derivadas del timo (tTregs), también conocidas como Tregs naturales (nTregs), que median
la tolerancia a los autoantígenos ( 3 ), y una segunda población que surge extratimicamente en los tejidos
linfoides secundarios cuando las células T naive (Tconv) encuentran antígenos y se diferencian bajo la
influencia de TGF-β ( 4 ). Estas células T reguladoras periféricas (pTregs) están presentes principalmente en
el tracto gastrointestinal y en los pulmones durante la inflamación crónica, con especificidades dirigidas
contra antígenos microbianos o alérgenos ambientales ( 5 ). Probablemente debido a sus diferentes orígenes,
FOXP3 +Las células tTreg y pTreg se caracterizan por un repertorio de receptor de células T (TCR) que no se
solapa. Basado en eso, se ha sugerido una división de roles en la que tTreg regularía las respuestas inmunes
desarrolladas contra los autoantígenos y las células pTreg regularían las respuestas inmunitarias contra
antígenos infecciosos o inocuos "no propios" ( 6 , 7 ).

Por el momento, no hay marcadores exclusivos para Tregs, aunque se ha descrito que Tregs expresa varias
moléculas que en conjunto los caracterizan y permiten su identificación en comparación con las células T
convencionales o efectoras (Teff).

Por lo tanto, CD25 fue el primer marcador asociado con Tregs; sin embargo, esta proteína también está
presente en las células T activadas recientemente. Como consecuencia, la expresión de CD25 puede usarse
solo para diferenciar Tregs de Tconv. En ratones ingenuos, las Treg muestran expresión constitutiva de
CD25, mientras que en humanos, las Treg muestran niveles muy altos de CD25, y las células T activadas
muestran una expresión intermedia de esta molécula ( 8 , 9).

FOXP3, un miembro de la familia del factor de transcripción forkhead, se identificó como un factor de
transcripción específico de Tregs en ratones ( 10 , 11 ) y en humanos ( 12 ). Más del 90% de los Tregs murinos
expresan este factor de transcripción, mientras que los ingenuos y Teff no presentan niveles detectables de
esta molécula. De manera similar, la mayoría de las Tregs altas CD4 + CD25 humanas expresan FOXP3, pero,
contrariamente a los resultados observados en ratones, Teff humano expresa niveles intermedios de FOXP3
tras la activación durante un corto período de tiempo ( 13 ), presentando serias dudas con respecto a la
especificidad de FOXP3 como un marcador exclusivo para Tregs humanos ( 14) Además, FOXP3 juega un
papel decisivo en el establecimiento y la función del linaje de células Treg ( 10 , 11 ). Con respecto a eso, una
mutación en el gen humano FOXP3 es responsable del síndrome humano conocido como regulación
inmunodinámica, poliendocrinopatía y enteropatía síndrome ligado a X (IPEX), o autoinmunidad ligada al
cromosoma X y síndrome de desregulación alérgica (XLAAD), equivalente a la síndrome murino conocido
como Scurfy ( 10 , 15 - 17 ). Las enfermedades murinas y humanas se caracterizan por bajos niveles de Tregs
circulantes, lo que sugiere un papel fundamental para Foxp3 y FOXP3.para la diferenciación Treg apropiada
en ambas especies, respectivamente. Aunque 60-70% de los pacientes con IPEX tienen mutaciones en
FOXP3 y producen niveles normales de IL-10 ( 18 ), otros estudios ( 19 , 20 ) han descrito que ciertos pacientes
con IPEX carecían de expresión de CD25 (cadena alfa del receptor de IL-2) y mostró una producción
defectuosa de IL-10 después de la estimulación in vitro de sus Tregs ( 20 ). Estos datos sugieren roles
fundamentales y no superpuestos para ambos Tregs (FOXP3 + e IL-10 + ) en el control de trastornos
autoinmunes y alérgicos ( 9 , 21 ).

La expresión del gen FOXP3 está regulada por modificaciones epigenéticas de secuencias conservadas no
codificantes (CNS) presentadas en cuatro elementos. Con respecto a esto, se sabe que las células pTreg son
menos estables que las células tTreg y pueden perder la expresión de FOXP3 y producir citocinas, como
IFN-γ e IL-17, en condiciones inflamatorias ( 22 ). Esta falta de estabilidad se puede explicar por el estado de
metilación de la región CNS2 del gen FOXP3 , que está hipometilado de manera estable en las células tTreg,
pero está desmetilado de forma incompleta en las células pTreg ( 23 , 24 ).

Además de CD25 y FOXP3, las células tTreg y pTreg expresan niveles similares de marcadores de células
Treg compartidas, como el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), la proteína relacionada con TNFR
inducida por glucocorticoides (GITR), el coestimulador de células T inducible (ICOS) y CD103. Sin embargo,
muchos de esos marcadores también están regulados positivamente por las células T CD4 + activadas en
condiciones inflamatorias, y su expresión no permite la discriminación entre estas dos poblaciones ( 25 ). Con
el fin de distinguir entre las células tTreg y pTreg, se ha propuesto el uso de Helios y Neuropilin-1 (Nrp-1)
ya que la expresión de dichos marcadores es mayor en tTreg en comparación con las células pTreg
( 26 - 28) Finalmente, las Tregs derivadas de timo se pueden diferenciar en dos subpoblaciones según el grado
de expresión de FOXP3 y la presencia o ausencia de CD45RA ( 29 ). Estas poblaciones son
" CD25 ++ CD45RA + (FOXP3 lo ) células Treg en reposo (células rTreg) y CD25 +++ CD45RA - (FOXP3 hi )
células Treg activadas (células aTreg), que representan diferentes etapas de diferenciación de células Treg
y son ambas supresivo in vitro "( 29 ).

Como ya se mencionó, parece que los Tregs muestran un cierto nivel de plasticidad funcional ya que tienen
la capacidad de percibir las citoquinas en su entorno y responder a ellas con la expresión de un subconjunto
de genes apropiados; esta plasticidad funcional es crítica para la regulación de la respuesta inmune
periférica. De hecho, las Tregs están diseminadas en tejidos no linfoides, piel, pulmones e intestino, ya que
los tejidos de barrera contienen grandes poblaciones de Tregs especializadas que utilizan varias de las
mismas moléculas para alcanzar los mismos sitios que sus contrapartes de células efectoras. Por lo tanto, se
ha sugerido que la activación de factores de transcripción específicos y la expresión de varios receptores de
quimioquinas como CCR4, CCR6, CXCR3 y CXCR10 caracterizan cuatro subconjuntos diferentes de tTregs
humanos ( 30).), que colocalizan y controlan subconjuntos Th específicos (Th1, Th2, Th17, Th22) que
expresan receptores de quimiocina idénticos. Apoyando esta idea, se ha demostrado que la migración de
células Treg a la piel requiere la expresión de CCR4 por parte de Tregs y de ligandos para P y E-selectina por
células endoteliales vasculares cutáneas. De hecho, los Tregs con deficiencia en una de estas moléculas no
pueden controlar correctamente las respuestas inmunes en la piel ( 31 , 32 ).

Generación de células T reguladoras derivadas del timo (tTreg)

Está bien establecido que el destino de los timocitos depende de la afinidad / avidez de unión del TCR por
sus ligandos auto péptidos MHC en las células presentadoras de antígeno (APC). Por lo tanto, aunque los
timocitos que expresan un TCR con baja afinidad para los complejos de péptido-MHC autóctono se
seleccionan positivamente y se diferencian en células T convencionales, los timocitos que unen complejos
de péptido-MHC de alta afinidad experimentan selección negativa y experimentan muerte celular para
eliminar células T potencialmente autorreactivas. Una tercera posibilidad es la existencia de timocitos que
expresan TCR con avidez intermedia por el auto péptido MHC, que se pueden diferenciar en células con una
función reguladora (tTregs) ( 33 ).

Junto con la interacción del TCR con el auto péptido MHC, se requieren señales adicionales para la
inducción tímica de Tregs, como la coestimulación a través de CD28 o la señalización proporcionada por
la familia de citocinas IL-2R-γ. Por lo tanto, la deficiencia de tTregs se observó en CD80 / CD86 y CD28
animales knockout ( 34 ). En consecuencia, la ausencia de la población Treg del timo y la periferia se observó
en IL-2R-γ c knockout animales ( 35 ), así como la aparición de autoinmunidad en animales que carecen de
IL-2Rβ, que podría ser reparado por la transferencia de Tregs de ratones de control ( 36 , 37 ). Además, en IL-
2 - / - o CD25 - / -ratones, la expresión de FOXP3 en timocitos se redujo drásticamente y estos animales
desarrollaron trastornos de autoinmunidad fatales ( 35 ).

Las células T reguladoras también pueden inducirse para diferenciarse en una etapa de
desarrollo doblemente positiva (CD4 CD8 ) ( 38 ), ya que se observó una reducción momentánea
+ +

de timocitos FOXP3 + en ratones recién nacidos tras la eliminación de TGF-βRI en los timocitos murinos en
una etapa de desarrollo doblemente positiva (CD4 + CD8 + ; DP) ( 39 ). Estos resultados apoyan la hipótesis
de que la selección de Treg tímica se potencia mediante la señalización de TGF-β. A este respecto, se ha
demostrado que la señalización de TGF-β controla la apoptosis de timocitos autorreactivos a través de un
mecanismo dependiente de Bim, elevando las células precursoras de Treg ( 40).) Además de los datos
anteriores en ratones, los estudios sobre el desarrollo de células T reguladoras tímicos humanos han
demostrado que un porcentaje importante de FOXP3 + células single-positivos (SP) se derivan de
FOXP3 + timocitos DP ( 41 ).

En resumen, la mayoría de las Tregs se originan en el timo en la etapa CD4 SP y la intensidad de señal
intermedia TCR, IL-2, CD28 y TGF-β son necesarias para la regulación positiva de FOXP3 durante el
proceso de generación de células Treg. Además, Tregs puede diferenciarse en una etapa doble positiva
anterior en presencia de TGF-β.

Generación de células T reguladoras periféricas (pTreg)

Los experimentos basados en la transferencia de células T FOXP3 - CD4 + purificadas en ratones

linfopénicos seguidos por el análisis posterior del repertorio TCR de las células T FOXP3 + generadas, en
comparación con las células que permanecieron FOXP3 - demostraron que "los repertorios TCR fueron solo
parcialmente superposición de FOXP3 +Tregs y FOXP3 - células T CD4 + no Treg presentes en ratones
control "( 42 , 43) Además, se encontró que los TCR de Tregs ubicados en el colon eran diferentes de los
expresados por Tregs de otros tejidos, y un subconjunto de estos TCR colónicos era específico para antígenos
asociados con la microbiota intestinal ( 44 ). Los resultados anteriores sugieren que, aunque la diferenciación
de las Trie tímicas está inducida por interacciones de afinidad intermedia de TCR con moléculas auto-
péptido-MHC, el desarrollo de las Treg periféricas probablemente se promueve por encuentros con
antígenos extraños, por ejemplo, alimentos, microbiota intestinal y alérgenos.

Sin embargo, se ha sugerido que los TCR expresados por las células pTreg probablemente exhiban una alta
afinidad, como lo demuestra la observación de que "los péptidos antigénicos de alta afinidad raros
permiten la inducción más eficaz de FOXP3 tras la estimulación de un TCR transgénico afín exhibido por
CD4 + T periférico células en comparación con una generación pTreg menos eficiente por variantes de
péptidos de baja afinidad "( 45 ). Además, parece que la activación insuficiente de células T promueve la
inducción de FOXP3, ya que la expresión de CTLA-4 es esencial para la inducción de FOXP3 in vitro por un
mecanismo dependiente de la presencia de TGF-β ( 46 ), mientras que CD28 tiene el efecto contrario
( 47 , 48 ). Así, los estudios in vitro e in vivo sugieren que la inducción de FOXP3 y la generación de células
pTreg requieren señalización de TCR de alta afinidad junto con coestimulación subóptima (CTLA-4 alta y
baja señalización de CD28) ( 40 ), y la presencia de grandes cantidades de TGF-β ( 47 ). La señalización a través
de TGF-βR parece decisiva para la expresión de FOXP3 en la mayoría de las células T CD4 + periféricas ( 49 ).

La generación de células pTreg requiere la acción combinada de factores solubles, tales como TGF-β e IL-2,
en el microambiente y la presentación de los antígenos mediante APC apropiadas. Además, la presencia de
ácido transretinoico total (ATRA) en el entorno de Tconv se sinergiza con TGF-β, y este efecto es lo
suficientemente grande como para promover la generación de pTreg incluso cuando se está produciendo
una coestimulación alta. Esto es particularmente evidente en tejidos pulmonares donde los macrófagos
residentes (CD45 + CD11c + MHCclase II bajo F4 / 80 + ) que expresan constitutivamente TGF-β y ácido
retinoico son el subconjunto principal de células que dirigen la inducción de células pTreg a partir de células
Tconv CD4 + vírgenes ( 50 ) .

Los datos discutidos hasta ahora indican que la generación de células pTreg está influenciada por un tipo
específico de señalización de TCR, y coestimulación, y mediante la cooperación con otras señales, tales como
TGF-β, IL-2 y ATRA. Estas condiciones sugieren que la diferenciación de células pTreg podría restringirse
a ubicaciones precisas, como las superficies de las mucosas, donde pueden regular las respuestas inmunes
a antígenos inocuos, como la microbiota comensales, y prevenir la inflamación alérgica. Apoyando estas
ideas, "los estudios que usaron ratones monoclonales TB deficientes en Rag-1 suficientes o deficientes en
FOXP3 demostraron que las células pTreg transgénicas de TCR eran suficientes para establecer la
tolerancia de la mucosa y controlar la inflamación alérgica inducida por el modelo de antígeno reconocido
por el TCR " ( 5 ).

Además, varios estudios sugieren un papel de microRNAs (miRNAs) en la generación y función de Tregs
( 51 , 52 ). Específicamente, miR155 se describió recientemente como un jugador en la diferenciación de
células Treg y se demostró que inducía la regulación positiva de varios genes asociados a células Treg cuando
se transfería a células T convencionales ( 51 , 53 ). También se ha informado que una disminución adquirida
de la endoribonucleasa Dicer, implicada en la generación de miARN ( 54 ), induce autoinmunidad espontánea
en un modelo de enfermedad ( 52).) La progresión a la enfermedad autoinmune se asoció con una marcada
disminución en Dicer y una expresión de miR-155 aumentada que puede regular al alza CD62L en
Tregs. Además, Singh et al. ( 55 ) encontraron tres miRNAs (miR-15b / 16, miR-24 y miR-29a) que regulaban
la inducción de Tregs a partir de células T CD4 + vírgenes , teniendo miR-15b / 16 el mayor efecto. Los genes
importantes regulados por miR-15b / 16 fueron Rictor y mTOR, que codifican los componentes de la ruta de
señalización mTOR implicados en el control de la generación de Tregs.

En resumen, los requisitos para promover la inducción de pTregs incluyen una interacción de alta afinidad
de TCR con complejos de péptido: MHC; activación subóptima de células dendríticas (DC); administración
mucosa de péptido; señalización por citoquinas, tales como TGF-β e IL-2; y regulación por los miRNAs
apropiados ( 49 , 51 - 53 , 55 , 56 ).

FOXP3 - Tregs: Tr1, Th3 y CD8 + Tregs

Además de FOXP3 + Tregs que residen en tejidos linfoides y no linfoides, hay otras Tregs que residen en
tejidos con orígenes poco claros. Podrían tener un origen tímico y migrar al tejido periférico y proliferar en
respuesta a la inflamación o podrían desarrollarse a partir de CD4 + CD25 - Tconv como consecuencia del
reconocimiento de antígenos en el tejido.

Las células T reguladoras de tipo 1 (Tr1) son una población activada en la periferia después de la
estimulación antigénica en presencia de IL-10 ( 57 , 58 ). Estas células se caracterizan por la expresión de CD4,
CD226, gen 3 de activación de linfocitos (LAG3) y CD49b como marcadores específicos ( 59 ). Los Trit Tregs
producen una gran cantidad de " citocinas IL-10 y TGF- β, algunas IL-5, niveles bajos de IFN- γ e IL-2, pero
no IL-4 " ( 57 ). La secreción de la citocina inmunosupresora IL-10 es el mecanismo principal por el cual se
cree que las células Tr1 regulan la respuesta inmune ( 60).

Las células tipo 3 auxiliares (Th3) son un subconjunto de Tregs que se diferencian en la periferia tras la
interacción con un antígeno específico y mediatizan la supresión secretando la citocina TGF-β. Estas células
"suprimen la proliferación y activación de las células Th1 y el desarrollo de la autoinmunidad en el modelo
murino de la esclerosis múltiple" ( 61 ). Por lo tanto, las células Th3 pueden tener un papel en el control de la
autoinmunidad y la alergia en los seres humanos ( 62 ), aunque su papel en el mantenimiento de la tolerancia
inmune en los seres humanos aún no se ha definido claramente ( 60).

También se ha atribuido una función inmunorreguladora a algunos subconjuntos de Treg CD8 +, y el

bloqueo de esta acción inmunosupresora puede inducir reacciones autoinmunes. El fenotipo más frecuente
para CD8 + Tregs es CD25 +CD28 - ( 63 , 64 ), aunque se ha descrito la expresión de otros marcadores e incluye
CTLA-4, CD122, CD38-4, GITR, CD8αα y CD103. Este subconjunto de Treg se ha observado en las
amígdalas, pero es infrecuente en la sangre periférica. Los mecanismos de acción de estas células incluyen
supresión por contacto celular; la liberación de citocinas reguladoras tales como IL-10 y TGF-β; y la
promoción de anergia en APCs ( 60 , 65 ).

Maduración Inmune y Alergia / Incidencia del Asma

Además de los factores genéticos y ambientales, la madurez adecuada del sistema inmune durante los
primeros años de vida es fundamental para evitar el asma alérgica (AA). De hecho, un alto porcentaje de
asmáticos (noventa por ciento) son diagnosticados a los 6 años de edad, lo que sugiere que la influencia del
entorno intrauterino y los eventos de la vida temprana como enfermedades atópicas y sibilancias inducidas
por infecciones virales respiratorias son altamente determinantes para el desarrollo o no de asma durante
la infancia ( 66 , 67 ). En este sentido, la función y / o los números anormales de las células T reguladoras se
han señalado como la principal causa de incidencia de AA y se ha observado que las Tregs ya son defectuosas
en la sangre del cordón umbilical en recién nacidos con riesgo genético de alergia ( 67 , 68)

Asma: definición y clasificación

El asma es la enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias infantil más frecuente en todo el
mundo y se caracteriza por una obstrucción reversible del flujo aéreo. La prevalencia de asma en niños oscila
entre el 5 y el 20%, con aproximadamente 300 millones de personas que padecen esta enfermedad ( 69 , 70 ).
El asma puede clasificarse como leve, moderada o grave de acuerdo con las pautas del Programa Nacional
de Educación y Prevención del Asma, la Iniciativa Global para el Asma (GINA) o la Sociedad Torácica
Americana (ATS) ( 71 , 72).) Sin embargo, el asma es una enfermedad extremadamente heterogénea que se
desarrolla en muchas formas clínicas o fenotipos con distintos mecanismos patogénicos y es inducida por
diversos sensibilizadores tales como la exposición al alérgeno, la infección viral, el estrés oxidativo y la
contaminación del aire, entre otros. Hoy, el asma clínica se divide principalmente en dos fenotipos
principales: AA y asma no alérgica (NA). AA se caracteriza por hiperreactividad de las vías respiratorias
(AHR), inflamación eosinofílica de las vías respiratorias, aumento de los niveles de IgE total y específica y
recuentos de eosinófilos en la sangre, producción elevada de moco y obstrucción y remodelación reversible
de las vías respiratorias ( 73) Las células Th2 inician AA, y las citocinas características son producidas por las
células Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13) y las células linfoides innatas tipo 2 (ILC) (IL-5 e IL-13). Estas moléculas
inducen el cambio de clase de IgE por las células B (IL-4), la infiltración de eosinófilos (IL-5) y la hiperplasia
de las células caliciformes (IL-13) ( 74 ).

Los síntomas alérgicos generalmente comienzan en la infancia al sensibilizarse las vías respiratorias a
alérgenos comunes como los ácaros del polvo, la caspa de los animales o el polen de los árboles (Figura 1 ,
Paso 1). Los mecanismos inmunes involucrados se dividen en dos fases. Primero, se desarrolla una fase de
sensibilización y memoria (Figura 1 A). En segundo lugar, se produce la fase efectora e incluye las respuestas
inmediata y tardía (Figura 1 B) ( 75 ). A lo largo de la fase de sensibilización, se produce la expansión clonal y
el desarrollo de células Th2 específicas de alérgenos y la producción de las citoquinas IL-4 e IL-13 (Figura 1).,
Pasos 2-4). Estas citocinas inducen cambio de clase de células B a anticuerpos IgE específicos de alérgeno,
que se unen al receptor de alta afinidad para IgE (FcεRI) que se expresa en mastocitos y basófilos (Figura 1 ,
Pasos 4-5). El inicio de la fase efectora ocurre después de un nuevo encuentro con el mismo alérgeno que se
une al complejo IgE-FcεRI causando la reticulación y como consecuencia desencadenando la activación de
mastocitos y basófilos, que liberan las moléculas anafilactogénicas contenidas en su citosólico gránulos
(Figura 1 B, Paso 6). Estas moléculas desencadenan los síntomas de la reacción inmediata
(Figura 1SEGUNDO). Las reacciones de fase tardía se generan por la presencia prolongada del alérgeno, que
inicia una activación específica de las células Th2, con la producción de citocinas tales como IL-4, IL-5, IL-
9, IL-13 e IL-31. Estos son críticos para mantener los niveles de IgE específicos, la llegada de células
inflamatorias a los tejidos, la eosinofilia, la liberación de moco y la contracción de los músculos lisos
( 76 , 77 ). Tales eventos pueden concluir con los síntomas más severos de la alergia, como el asma, la rinitis,
la dermatitis y, con menor frecuencia, la anafilaxia sistémica. Además, las citocinas identificadas
recientemente como IL-25, linfopoyetina estromal tímica (TSLP) e IL-33 secretadas por células epiteliales
lesionadas, entre otras, se han asociado con el desarrollo de la respuesta Th2 ( 78 , 79).) Además, los
subconjuntos adicionales de células T contribuyen a la enfermedad alérgica de las vías respiratorias, como
las células Th9 productoras de IL-9, pero también las células Th1 y Th17 ( 80 ). Finalmente, se ha encontrado
que los neutrófilos se infiltran en las vías respiratorias después del reclutamiento por ciertos alérgenos y
liberan mediadores inflamatorios que contribuyen al desarrollo del asma ( 81 ).

Figura 1. Ilustración esquemática que representa los principales mecanismos que contribuyen al
desarrollo de los síntomas asmáticos.

(A) Sensibilización y fase de memoria. La fase de sensibilización se inicia cuando el alérgeno se introduce en el
organismo por primera vez. Al final de esta fase, el sistema inmunitario está preparado para un nuevo contacto
con el mismo alérgeno.

(B) (SEGUNDO)La fase efecto incluye las respuestas inmediata y tardía. La fase efectora se inicia después de un
nuevo contacto con el mismo alérgeno que se une a IgE en la superficie de los basófilos y los mastocitos. Los
números seguidos describen los pasos consecutivos en el asma: (1) entrada de antígeno,
 (2) migración de células
dendríticas del espacio alveolar
al nodo linfático, (3)
presentación de antígeno a
células T vírgenes y maduración
en Th2, (4) producción de
citocinas Th2 y producción de
anticuerpos, (5) cambio de
isotipo de IgM a IgE, (6) IgE se
une a FcεRI en mastocitos y
basófilos y se liberan
mediadores inflamatorios, y (7)
y (8) respuesta mediada por
células B de memoria y citocinas
Th con reclutamiento y
activación de eosinófilos y
neutrófilos. DCs, células
dendríticas.

Influencia del medio intrauterino en el sistema inmune neonatal y el riesgo

de desarrollo de asma
El medio intrauterino es crítico para una maduración inmunológica apropiada del feto, pero podría estar
influenciado por factores ambientales. Por lo tanto, se ha demostrado que las condiciones maternas como
la dieta, la microbiota, la inflamación y los antígenos ambientales pueden ser decisivos para un desarrollo
inmune adecuado durante el embarazo y durante el período postnatal. Por lo tanto, la alergia / asma puede
representar una consecuencia temprana de una regulación inmune inapropiada ( 82 ).

El desarrollo del sistema inmune fetal y de órganos como los pulmones y las vías respiratorias tiene lugar
durante el período intrauterino y son más vulnerables a las influencias ambientales. Las exposiciones
microbianas durante este período son particularmente importantes. Por lo tanto, en base a la hipótesis de
la higiene, es posible que la transferencia de antígenos microbianos desde la madre a la progenie comience
durante el embarazo ( 83 - 85 ) dispensando un primer suministro de estimulación inmune. La investigación
epidemiológica también ha demostrado que "un entorno microbiano elevado durante el embarazo induce
una mayor protección contra la alergia que la exposición posnatal sola" ( 82 , 86).) Por lo tanto, la exposición
materna a compuestos microbianos durante el embarazo coincide con una mayor expresión de ciertos
receptores Toll-like (TLR2 y TLR4) y la molécula CD14 en células sanguíneas periféricas, lo que sugiere que
este tipo de exposición durante el período prenatal podría prevenir la sensibilización infantil ( 86 ) Por
ejemplo, la exposición materna a animales de granja durante el desarrollo fetal se relaciona con una mejora
en la función y cantidad de Tregs dentro de la sangre del cordón umbilical y una reducción en la secreción
de citocinas Th2 o proliferación de linfocitos tras la estimulación innata ( 39 ). Además, los experimentos
realizados en ratones han demostrado que la exposición a endotoxinas durante el embarazo evita la
sensibilización futura y los episodios de inflamación pulmonar inducidos por alérgenos en la descendencia
(87 ). Además, una madre tolerante antes del embarazo puede transferir esta tolerancia inmunológica a sus
descendientes, lo que sugiere que el estado inmunológico de la madre tiene una gran influencia en la
respuesta inmune de la descendencia a los alérgenos ( 88 ). De hecho, se ha demostrado que durante el
desarrollo fetal, los niveles de tTreg en la sangre venosa cambian según los niveles de exposición de las
mascotas y la condición atópica ( 65 ). Además de la infección y la exposición a alérgenos, se ha demostrado
que la contaminación y la dieta influyen en el desarrollo de la enfermedad durante la primera infancia
( 89 ). Por lo tanto, los síntomas de asma mejorados en los niños se han asociado con una ingesta materna
deficiente de vitaminas D, E y zinc durante el desarrollo fetal ( 90) Específicamente, la vitamina D se ha
asociado con la generación y supervivencia de FOXP3 + e IL-10 + Tregs en humanos y ratones ( 91 ). Además,
se ha demostrado que los factores relacionados con la dieta pueden controlar los mecanismos epigenéticos
que modifican el riesgo de enfermedad alérgica ( 89 ). Por lo tanto, una dieta materna alta en folatos, colina,
metionina, vitamina B12 o la exposición al humo del cigarrillo puede promover la metilación del ADN,
inhibir la transcripción génica y fomentar los síntomas asmáticos ( 92 , 93 ). Estos estudios han demostrado
que las citocinas reguladoras IL-10 y TGF-β participan en la inmunidad disregulada del pulmón.

Maduración posnatal del sistema inmune y riesgo de desarrollo de asma

La alta susceptibilidad a infecciones y / o la aparición de manifestaciones atópicas y / o asmáticas en niños
se ha relacionado con la inmadurez funcional del sistema inmune influenciada por el grado de exposición a
varios factores inmuno estimuladores durante el desarrollo embrionario y durante la infancia temprana
( 76).) En general, el sistema inmune que todavía es inmaduro al nacer y desencadena la mayoría de los
ligandos de TLR en sus subconjuntos de leucocitos produce menos IFN tipo, IL-12 y TNFα, pero aumentan
las cantidades de IL-1, IL-6, IL-10 e IL -23 en comparación con las mismas células adultas; en general, la
respuesta innata del recién nacido presenta inmunidad sesgada Th2 y Th17 mientras que la respuesta Th1
es escasa. Este hecho destaca el papel fundamental de la exposición al antígeno durante la primera infancia
para una adecuada maduración del sistema inmune. La deficiencia del desarrollo en el compartimento
circulante de DC ha sido implicada en enfermedades atópicas en niños ( 94 ), con una capacidad atenuada
para la producción de IFN-γ e IL-12 ( 95 , 96).) y con un desequilibrio en el equilibrio entre las citoquinas
secretadas por las células Th (proinflamatorias versus reguladoras) ( 97 ). Además, los niños con un riesgo
elevado de atopia generalmente muestran respuestas reducidas a ciertas vacunas ( 98 ). Esto podría
explicarse por una desregulación inmune durante el período intrauterino y / o una ausencia de exposición
a microbios infecciosos y / o ambientales durante la infancia. Como resultado, los niños pueden
experimentar una falla en sus respuestas protectoras Treg a los alérgenos ( 99 , 100 ). Además, es posible que
la falta de desviación de una respuesta inmune Th2 específica de alérgeno hacia un Th1 pueda jugar un papel
( 101) Durante la infancia, dichos mecanismos pueden ser alternativamente activados por diferentes tipos de
microorganismos, aunque sean infecciosos o inocuos. Por ejemplo, las infecciones helmínticas están
relacionadas con la producción de IL-10 y disminuyen el riesgo de trastornos alérgicos ( 102 ) y se ha
demostrado que inducen Tregs en un modelo animal de desafío alergénico, evitando así el desarrollo de
inflamación de las vías respiratorias ( 103 ). Un modelo murino ha demostrado que una suspensión inactivada
por calor de Mycobacterium vaccae también protege contra la inflamación de las vías respiratorias a través
de la producción de IL-10 y TGF-β ( 104).) Sin embargo, el efecto preventivo de la exposición del ganado
puede ser a través del sesgo inmune mediado por TLR hacia las respuestas Th1 a los antígenos presentes en
el entorno agrícola ( 105 ). En relación con esto, se ha demostrado que el papel inmunosupresor de
CD4 + CD25 + Tregs puede regularse mediante la señalización de TLR durante el curso de la respuesta
inmune. La señalización de TLR puede influir en el equilibrio entre CD4 + Th y Tregs y, como consecuencia,
orquestar la respuesta inmune posterior. De hecho, se ha descrito una disminución significativa en
CD4 + CD25 + Tregs en ratones deficientes en TLR2, pero no en ratones TLR4 en comparación con ratones
de control. Otros datos sugieren que DC madura en vivo tras la unión de sus ligandos de TLR, que
posteriormente regulan el desarrollo del Teff ( 106 ).

Además, la microbiota intestinal modula la inmunidad inducida por Th2 del recién nacido al promover una
respuesta de células Th1 ( 107 ). La colonización del recién nacido con la microbiota intestinal comienza justo
después del nacimiento y está regulada por DC de mucosa específicas, que se unen a antígenos y favorecen
la diferenciación de T efector o Tregs. Estas CD se caracterizan por una alta expresión de TLR y moléculas
coestimuladoras tras la interacción con ligandos de TLR, mediante la producción de la citoquina
inmunosupresora IL-10 y la ausencia de factores proinflamatorios ( 108 ). Se puede formular la hipótesis de
que este control específico de la respuesta de TLR es un mecanismo para prevenir respuestas inflamatorias
no deseadas.
Curiosamente, la infección con un tipo específico de bacteria también se ha asociado con el desarrollo de
Treg. Por lo tanto, la infección de ratones recién nacidos con Helicobacter pylori protege de la progresión
de los síntomas de la vía aérea alérgica y se ha relacionado con una acumulación de Tregs en el pulmón
( 109 ). Además, las DC expuestas a la bacteria se deterioraron en su maduración después de la estimulación
con lipopolisacáridos e indujeron la expresión de FOXP3 en Tconv ( 110 ).

Finalmente, un estudio demostró que los antígenos ambientales se transfirieron de la madre a los ratones
lactantes a través de la leche materna. Como consecuencia de esto, se observó protección contra AA y
tolerancia mediada por Tregs y la producción de TGF-β en tales ratones recién nacidos. Estos datos
proponen un mecanismo que explica la tolerancia inducida por la lactancia materna en los recién nacidos y
respaldan el papel de los factores maternos en las respuestas reguladoras que afectan la predisposición a los
trastornos alérgicos ( 67 , 111 ).

Papel de las diagonales en la alergia y el asma

Importancia de Tregs en enfermedades alérgicas
Aunque la población está continuamente expuesta a una amplia gama de alérgenos, no todos desarrollan
sensibilización alérgica, y no todos los individuos atópicos son asmáticos. Este hecho podría explicarse por
la susceptibilidad genética tanto a la atopia como al asma y las diferencias en la maduración del sistema
inmune y los órganos / tejidos afectados por enfermedades alérgicas. Con respecto a la sensibilización
inmunológica, se ha demostrado que, bajo ciertas condiciones, individuos sanos no atópicos desarrollan
respuestas de células Th2 a alérgenos comunes. En este sentido, el control de las células T potencialmente
dañinas requiere el uso de un mecanismo inmunosupresor activo por parte de Tregs. La supresión
defectuosa o abrumadora de Tregs podría explicar el desarrollo de inflamación alérgica de las vías
respiratorias en el asma ( 105).) En consecuencia, el desarrollo de reacciones alérgicas puede ser el resultado
de la disminución de la inducción, la función alterada, o ambas, de las Tregs específicas de alérgenos en
sujetos genéticamente propensos a la alergia. Por el contrario, en otro estudio, los números de Treg fueron
más altos en los niños asmáticos que en los sanos, y los Tregs de los niños con AA muestran una supresión
suficiente de las citocinas Th1 / Th2; mientras que las Tregs de bebés con NA no lo hacen. Estos resultados
sugieren que el alto número de Tregs en ciertos pacientes con AA podría no ser suficiente para controlar la
enfermedad o mecanismos adicionales, como la deficiencia en la regulación inmune innata, pueden ser
relevantes para la inflamación persistente ( 70 , 73 ).

Sin embargo, los estudios en humanos Tregs recién nacidos han encontrado una asociación entre la función
reguladora disminuida en el nacimiento y el desarrollo de enfermedades alérgicas. Por ejemplo, se detectó
un defecto en la función supresiva de los Tregs recién nacidos en un niño que posteriormente fue
diagnosticado de alergia al huevo ( 68 ), y se encontró una relación inversa entre las deficiencias posnatales
en los números de Treg y / o función y desarrollo de fenotipos de alergia durante la infancia ( 112 ). Al
respecto, se ha demostrado que " mientras que el recambio y la función supresora de las células Treg del
lactante no atópico parece aumentar con la edad, hay un retraso en este proceso en los lactantes atópicos "
( 113 ).

La importancia de los pTregs neonatales en la prevención del asma se basa en la observación de que las
citoquinas IL-4 e IL-6 inhiben la expresión de FOXP3 en células T CD4 + vírgenes. Como consecuencia, la
generación de Tregs debe ser menos eficiente cuando va en paralelo con la activación de células T
convencionales debido a la presencia de un alérgeno. Sin embargo, si los pTregs pueden inducirse en los
primeros momentos, los mecanismos de tolerancia promoverían la expansión de la población pTreg ( 114 ).

Un estudio mostró un número de células CD4 + CD25 hi T deficientes y una función y una disminución del
FOXP3 (ARNm) en los pulmones de los niños asmáticos en comparación con los controles sanos ( 115 ). Otro
estudio ha demostrado que los pacientes con asma tienen números normales de CD4 + CD25 hi y
CD4 + CD25 hi FOXP3 + Tregs en sangre periférica en comparación con individuos sanos, aunque la expresión
de la proteína FOXP3 se atenuó ( 116 ). Por el contrario, Tregs en donantes sanos ha descrito la inhibición de
las respuestas de las células Th2 a alérgenos. Por lo tanto, agotamiento de CD4 + CD25 +Las células T de
PBMC de donantes sanos aumentaron la proliferación y la liberación de citocinas Th2 en respuesta a
alérgenos en comparación con cultivos de PBMC completos ( 117 ). Además, la transferencia pasiva de Tregs
específicos de alérgenos puede atenuar la inflamación crónica de las vías respiratorias inducida por el
alérgeno. Es importante destacar que CD4 + CD25 + Tregs también inhibe la remodelación de las vías
respiratorias, y esto podría ocurrir a través de una disminución temprana de la citoquina profibrótica TGF-
β en el pulmón ( 118 ).

Activación y Reclutamiento de Tregs

Un enfoque de investigación intenso se refiere al estudio del mecanismo específico de generación y ubicación
de Tregs en las vías respiratorias de ratones asmáticos y humanos. Los resultados de varios estudios
sugieren un papel para las DC que expresan ICOS-L y la presencia de la citoquina inmunosupresora IL-10
( 119 ), aunque otros investigadores plantearon la hipótesis de que las DC plasmocitoides contribuyen
decisivamente al desarrollo de Tregs y la acumulación en las vías respiratorias ( 120). ) Recientemente se ha
informado que "los macrófagos Siglec-F + alveolares se encontraron como los principales APC que
conducen la diferenciación de las células Treg FOXP3 + en los pulmones de los ratones después de la
inhalación de alérgenos, en un proceso que requiere TGF- βy las deshidrogenasas retinianas, RALDH-1 y
RALDH-2 "( 121 ). Los medios por los cuales Tregs migran al tejido pulmonar y los ganglios linfáticos
alérgicos de los ratones implican la expresión de ciertos receptores de quimioquinas como CCR4 y CCR7,
respectivamente ( 122 ). Apoyando esto, los estudios han demostrado que CCL17 y CCL22, ambos ligandos
para CCR4, tienen un papel en la acumulación de CD4 + CD25 + Tregs en el tejido de las vías respiratorias a
lo largo de la respuesta alérgica ( 118 ). El subconjunto DC103 + DC convencional de los pulmones ( 123 , 124 )
está involucrado en la liberación de los ligandos CCR4, lo que conduce al desarrollo y reclutamiento de Tregs
en esa ubicación (125 ). Es importante destacar que el mantenimiento de la función de la célula reguladora T
requiere una presencia continua de alérgenos. De hecho, la exposición discontinua a alérgenos condujo a
una reducción de la función Treg y a un aumento de los síntomas patológicos ( 126 ). Parecería que las Tregs
controlan la migración de las células efectoras a los tejidos inflamados y alinean las respuestas inmunes
apropiadas en diferentes etapas después de la exposición al antígeno.

Mecanismos de supresión por Tregs en procesos alérgicos

La regulación es un proceso general que utiliza muchas estrategias para atenuar la inflamación, y el
mecanismo específico desencadenado depende del tejido y el medio asociado donde se produce la prueba
antigénica. Por lo tanto, las funciones supresoras de células Treg son similares cuando se controla la
autoinmunidad o la alergia y su acción podría estar mediada por múltiples mecanismos que implican la
liberación de citoquinas supresoras (IL-10, TGF-β e IL-35) ( 127 - 129) y moléculas citolíticas [granzimas
(Gzm) A y B] ( 130 ) o la disminución de la modulación de APC a través de la expresión de moléculas
inhibidoras tales como CTLA-4 (CD152) y LAG-3 (CD223) ( 131 ); privación de citoquinas tróficas (IL-2 a
CD25) ( 132); modulación de las rutas metabólicas (CD73 y CD39) ( 133 ); y la modulación de la expresión de
factores de transcripción y receptores específicos. La función de Tregs también puede ser regulada por
señales de peligro endógenas o alarminas liberadas por las células epiteliales en la barrera de la
mucosa. Colonic Tregs expresan el receptor de IL-33 (ST2), lo que les permite responder a la citocina IL-33
producida por las células epiteliales como resultado del daño tisular. Después de la unión de IL-33 a su
receptor ST2, las Tregs responden amplificando sus funciones reguladoras y restringiendo la inflamación
intestinal ( 28 , 134).) Tregs podría usar uno de varios mecanismos combinados para regular la activación de
los diferentes tipos de células involucradas en la respuesta alérgica, incluidas células B, células ILC2,
mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, células T CD4 + y CD8 + , células NK, NKT células, monocitos y DC ( 135 )
(Figura 2 ).

Figura 2. Papel supresor de

Treg en enfermedades
alérgicas.

Las tripas contribuyen al control de

las enfermedades alérgicas a través
de varias vías. Las flechas rojas
indican efectos supresivos que Treg
ejerce directa o indirectamente
sobre las células efectoras (células
ILC2, mastocitos, basófilos, DC,
células B, células efectoras Th2, Th1
y Th17, neutrófilos). La flecha verde
indica moléculas supresoras
producidas por Tregs

Supresión de tipo 2 ILC2 por Tregs

Las células linfoides innatas son una población de células innatas de la mucosa caracterizadas por la falta
de especificidad de antígeno (ausencia de receptores de células T y B) y por el origen de desarrollo
compartido y los rasgos fenotípicos con las células T. ILC2 produce grandes cantidades de citoquinas de
células Th2 y están relacionadas con trastornos alérgicos, como asma, rinosinusitis crónica y dermatitis
atópica ( 28 ).

Se ha demostrado que las Tregs inducidas periféricamente suprimen eficazmente la producción de las
citoquinas proinflamatorias impulsadas por ILC2 IL-5 e IL-13, tanto in vitro como in vivo mediante el
bloqueo de la interacción ICOS: ICOS-L en células ILC2. El estimulador de células T inducible (ICOS) es un
receptor expresado por células ILC2, Tregs y otros. Es bien sabido que las interacciones ICOS: ICOS-L en
células ILC2 desempeñan un papel en la función y supervivencia de las células y participan en el control de
la liberación de citocinas Th2, hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR), diferenciación de células B
e interrupción de clase IgE en ratones ( 136 , 137 ). Un estudio reciente de Maazi et al. ( 138) demostraron que
la expresión de ICOS e ICOS-L en ILC2s a partir de sangre periférica humana se incrementó
mediante cultivo in vitro en presencia de IL-2 e IL-7 pero no de IL-33. Se ha demostrado que se requiere el
contacto celular para la supresión de ILC2 mediado por Treg, TGF-β e IL-10. Por lo tanto, la estimulación in
vitro de ILC2 humanas con IL-2, IL-7 e IL-33 y el posterior bloqueo de ICOS: las interacciones ICOS-L
disminuyeron la liberación de IL-5 e IL-13 citocinas ( 139 ). Adicionalmente, se ha demostrado que los pTregs
humanos suprimen las ILC2 humanas singénicas a través de ICOS-L para controlar la inflamación de las
vías respiratorias en un modelo de ratón ILC2 humanizado ( 140 ) (Figura 2 ).

Supresión de mastocitos por Tregs

Los mastocitos son esenciales para iniciar la fase inmediata de las reacciones alérgicas (Figura 1 , Paso 6), y
su desgranulación inicia el desencadenamiento de los síntomas alérgicos ( 141 ). Recientemente, se ha
demostrado que la fase sintomática de los trastornos alérgicos puede controlarse mediante los ratones
TrexP3 + constitutivos en ratones ( 142 ), aunque los mastocitos aumentan la secreción de IL-6. Esta
inhibición por Tregs se produce a través del contacto directo de célula a célula entre OX40 expresado en
Tregs y ligando OX40 en mastocitos, lo que conduce a niveles intracelulares incrementados de AMP cíclico
(cAMP) y produce bloqueo del Ca 2+ extracelular (Figura 2) Sin embargo, la supresión de la secreción de IL-
6 por los mastocitos parece controlarse a través de TGF-β ( 143 ). Los estudios in vitro han demostrado que
" IL-4 y TGF- β1 tenían efectos equilibradores sobre la supervivencia de las células cebadas, la migración
y la expresión de FcεRI, cancelando cada citocina los efectos del otro. La desregulación de este equilibrio
puede afectar la enfermedad alérgica y ser un objetivo de la terapia dirigida "( 65 , 144 ).

Supresión de APCs por Tregs

Las células dendríticas son iniciadores clave y reguladores maestros de la respuesta inmune alérgeno-
específica procesando y presentando antígenos para Tconv y secretando citocinas que controlan la
diferenciación de células T a un cierto tipo de efector. Tregs podría actuar directamente en las DC al modular
negativamente su expresión superficial de CD80 / CD86 y posteriormente bloquear la generación de una
respuesta inmune de células Th2 específica de alérgeno. La supresión de las CD parece estar mediada por
LAG-3, CTLA-4, el antígeno 1 asociado a la función leucocitaria (LFA-1) y otras moléculas (Figura 2 ).

Por lo tanto, Tregs puede expresar LAG-3, un homólogo de la molécula CD4 que actúa como un correceptor
del complejo MHCII, aunque con mayor afinidad. La unión de MHCII y LAG-3 reduce la maduración y la
capacidad coestimulante de las CD y, como consecuencia, disminuye su capacidad para la presentación de
antígenos a Tconv ( 131 , 145 , 146 ). Las células T humanas activadas expresan moléculas MHCII, y la
interacción de Tregs a través de LAG-3 en Teff también puede inducir inmunosupresión ( 147 ).

Adicionalmente, las Tregs murinas y humanas exhiben una expresión constitutiva de la molécula
coinhibitoria CTLA-4, que se detecta en la superficie de Teff tras la activación ( 148 ). La deficiencia
del gen CTLA-4 produce trastornos autoinmunes graves similares a los inducidos por
un FOXP3 defectuoso , lo que demuestra que CTLA-4 es esencial para la función Treg ( 149).) CTLA-4 se une
a los mismos ligandos CD80 / 86 que CD28 (antígeno coestimulante de las células T) pero con una afinidad
de unión más alta. La interacción entre CD28 y sus ligandos CD80 / 86 en las CD se requiere para la
activación de las células T. Sin embargo, la unión de CTLA-4 a los mismos ligandos bloquea dicha activación
e induce la generación de células T anérgicas. CTLA-4 también puede suprimir o disminuir la expresión de
superficie de moléculas de CD80 / 86, disminuyendo la activación de Tconv. Además, la interacción de
CTLA-4 con CD80 / 86 en Tregs puede promover la generación de indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) que
cataliza la degradación del aminoácido esencial triptófano a kinurenina, provocando la inanición de Teff y
el arresto del ciclo celular. Además, IDO induce la generación pTreg ( 150) Además, CTLA-4 puede estar
involucrado en la síntesis reducida de glutatión observada en DCs murinas, lo que promueve un medio
Redox desfavorable para la proliferación de células T convencionales ( 151 ). En relación con eso, varios
estudios han demostrado que ciertos polimorfismos en el gen CTLA-4 se asocian significativamente con la
susceptibilidad a la autoinmunidad ( 152 ).

Las células T reguladoras pueden controlar la activación de Tconv al reducir su interacción con las CD
( 153 ). De hecho, se ha descrito que la agregación de CD25 hi Tregs alrededor de DCs, a través de CTLA-4,
expresión de moléculas CD80 / 86 reguladas negativamente (149, 154) Por lo tanto, existe una competencia
entre Tregs y Tconv para la interacción con los DC que reduce su capacidad para activar Teff ( 105 ). Esta
regulación a la baja de la expresión de CD80 / 86 por Tregs también es parcialmente dependiente de la
molécula de adhesión LFA-1, impidiendo indirectamente la activación de células Tconv por APC in
vitro ( 155 , 156 ) e in vivo (149 , 157 ) (Figura 2 ).

Otra molécula de superficie implicada en la inmunosupresión es la inmunoglobulina de células T y el

dominio ITIM (TIGIT), que está altamente expresado en Treg y Teff. Una proteína llamada receptor de
poliovirus (PVR, NECL5 o CD155), altamente expresada en DC y otros, se identificó como un correceptor de
alta afinidad para TIGIT. Tras la interacción de la célula Treg con las DC a través de TIGIT, se observó la
secreción de las citocinas supresoras IL-10 y TGF-β por las CD ( 158 ).

Neuropilin-1 es otra molécula expresada por Tregs y que alarga su contacto con las DC, reduciendo la
presentación de antígeno a Tconv. Estos resultados se confirmaron usando un anticuerpo anti-Nrp-1 para
anular la actividad supresora mediada por Treg ( 159 , 160 ). Sin embargo, como otras células CD4 + expresan
Nrp-1 ( 161 ), es posible que el anticuerpo anti-Nrp-1 estuviera interfiriendo con la activación celular en lugar
de la función Treg ( 146 ).

Finalmente, las interacciones ICOS: ICOS-L entre DC plasmocitoides principalmente y Tconv podrían
resultar en su diferenciación en Tregs que secretan IL-10 ( 28 ).

Supresión de Th por Tregs

Durante el proceso de activación, las células T siguen varias vías de diferenciación, adquiriendo propiedades
y funciones específicas. Las células Th podrían diferenciarse en Th1 (células secretoras de IFN-γ), Th2
(células secretoras de IL-4 / IL-5), Th17 (células secretoras de IL-17) y otros subconjuntos. Las células Th1
están especializadas en la eliminación de microorganismos intracelulares; Se requieren células Th2 para
combatir patógenos extracelulares; y las células Th17 protegen contra los hongos patógenos extracelulares
y bacterianos y tienen un papel en la lesión del tejido autoinmune. Con respecto a eso, se ha demostrado que
las Tregs pueden evitar la alergia mediante la supresión de las células efectoras Th1, Th2 y Th17 ( 162 , 163 )
(Figura 2).) Sin embargo, tales resultados no son claros ya que se ha publicado que el TGF-β1 secretado por
FOXP3 + Tregs es necesario para bloquear Th1 y soportar la generación de células Th17 ( 164 ). Por otro lado,
se ha sugerido que las Tregs inducidas por óxido nítrico pueden suprimir Th17 pero no el desarrollo y la
función de las células Th1 ( 165 ). Además, se ha publicado que Tregs también puede bloquear la síntesis de
la citoquina IFN-γ sin inhibir la diferenciación de las células Th1 ( 166 ) y que FOXP3 + Tregs inducen la
diferenciación de células Th17 in vivo a través de la modulación de IL-2 ( 167).) Además, se ha encontrado
que las citoquinas IL-6 y TGF-β promueven la generación de células Th17 patógenas ( 65 , 168 ). Se deben
realizar más estudios para aclarar la importancia de Tregs en la supresión de subconjuntos Th específicos.

La evidencia reciente sugiere la existencia de un equilibrio entre las células Tregs y Th17 durante las
primeras etapas del desarrollo de células T ingenuas. Por lo tanto, la presencia de IL-6 y TGF-β promueve
la diferenciación de Tconv en células Th17. Sin embargo, sin IL-6 en el medio, las células T se diferencian en
Tregs. Además, IL-21 tiene un papel en la generación del subconjunto Th17 e inhibe FOXP3. Dada la
contribución de las células Th17 en el asma, la inhibición de la población Th17 por parte de Tregs es crucial
para mantener la homeostasis inmunitaria ( 146 ).

Además, se ha observado que Tregs suprime la proliferación mediada por TCR y la liberación de IL-2 de
células Tconv ( 132 ). El mecanismo mediante el cual Tregs suprime la proliferación de Tconv murina ( 169 ) o
humana ( 168 ) puede estar directamente mediado por factores inmunosupresores o por una acción
dependiente del contacto. Tregs también pueden bloquear Tconvs indirectamente controlando la activación
de APC como se describió previamente ( 14 ).

Otro mecanismo para controlar la activación inmune sería la inducción de la muerte celular inducida por
Tregs. De hecho, se observó que tTregs humanos expresan Gzm A y eliminan las células T CD4 + activadas y
otras células mediante el mecanismo dependiente de la perforina ( 170 ). Otro estudio informó una inhibición
parcialmente dependiente de Bzzm de la proliferación de Tconv por Tregs murino in vitro , aunque la
perforina no estaba implicada ( 130 ). Un ejemplo adicional de supresión de células efectoras T por Tregs se
demostró in vitro e in vivo en un modelo de trasplante en ratones con la participación del receptor de
muerte TRAIL ( 171 ).
Al mismo tiempo, la expresión de alto nivel de IL-2R en Tregs, indispensable en la homeostasis de células
Treg ( 172 ), podría privar a Teff de IL-2 e inhibir su proliferación ( 173 ). Sin embargo, existe una controversia
sobre el papel, si lo hay, de la menor disponibilidad de IL-2 debido a su consumo por Tregs que exhiben
altos niveles de expresión de la molécula CD25 y pueden depender de la configuración específica y las
condiciones de estimulación de las células ( 14 ).

Supresión de Eosinófilos y Neutrófilos por Tregs

Los eosinófilos son células efectoras secundarias implicadas en la patogénesis de la alergia (Figura 1 B). Se
ha informado que las Tregs pueden inhibir su función ( 174 ), y se ha encontrado una correlación negativa
entre el porcentaje de células FOXP3 + en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de ratones tolerantes
y la cantidad de eosinófilos detectados en ese líquido ( 65 , 175 ). El mecanismo por el cual Tregs inhibe la
activación de eosinófilos está mediado por IL-10 liberado por las células Tr1 ( 176 , 177 ).

Además, Tregs podría controlar directamente las respuestas alérgicas por inducción de apoptosis de
neutrófilos y / o promoviendo un fenotipo inmunosupresor en estas células (Figura 2 ) que generan IL-10,
TGF-β1, IDO, hemo oxigenasa-1 (HO-1), y el supresor de la molécula 3 de señalización de citoquinas
(SOCS3) ( 178 ). Estos neutrófilos antiinflamatorios pueden inhibir la inducción de células Th17, que depende
de la presencia tanto de TGF-β1 como de IL-6 ( 179 ). Además, la fagocitosis de los neutrófilos apoptóticos
por los macrófagos y las CD da como resultado una reducción en la liberación de IL-23 por estas células, lo
que a su vez conduce a una menor secreción de IL-17 por las células T CD4 + ( 180) Por lo tanto, la cooperación
de Tregs activados con neutrófilos podría dar como resultado la inhibición de la respuesta Th17,
proporcionando un control importante de las respuestas inflamatorias. Apoyando esta idea, un estudio ( 181 )
ha demostrado que la capacidad reducida de destetar, en comparación con ratones neonatales, para
desarrollar tejido linfoide asociado a bronquios inducible (iBALT) en respuesta a LPS puede revertirse
mediante la eliminación de Tregs. Esto se asoció con una alta expresión de IL-17A y CXCL9 y con un
aumento de la inflamación neutrófila en los pulmones.

Supresión de células B por Tregs

Las Tregs activadas pueden suprimir directamente las células B efectoras mediante la liberación de Gzm y
perforina ( 182). Como consecuencia de esto, Tregs puede controlar la producción de IgE y la inflamación
mediada por mastocitos posteriores. De hecho, las grandes cantidades de IL-10 y TGF-β secretadas por
Tregs inhiben drásticamente la liberación de IgE, aunque se ha observado un aumento simultáneo en la
producción de IgG4 e IgA por las células B. Este desequilibrio del isotipo también se ha informado en
individuos expuestos naturalmente a grandes dosis de alérgenos. Por lo tanto, los apicultores con múltiples
picaduras y los pacientes con infecciones helmínticas crónicas tienen tolerancia mediada por IL-10 y
mayores niveles de IgG4 específica de antígeno ( 183).) Recientemente, se ha informado sobre la
identificación de células reguladoras B productoras de IL-10 con función inmunosupresora; estas células
también pueden controlar las reacciones inflamatorias mediadas por células T ( 184 ) y pueden participar en
la generación de células CD4 +CD25 + periféricas al inducir el desarrollo o alargar la supervivencia de tales
células ( 146 ).

Supresión por Tregs a través de la expresión de factores de transcripción específicos de

células E efectoras

Varios investigadores han sugerido que, al igual que las células T auxiliares CD4 + convencionales , las Tregs
muestran diversos subconjuntos fenotípicos y funcionalmente diversos y que su ubicación en diferentes
tejidos es crítica para su capacidad de interactuar y regular los diferentes subconjuntos de Teff ( 82 ). Tregs
puede modular un subconjunto de células Th expresando específicamente el factor de transcripción
característico así como la adhesión y los receptores quimioatrayentes de dicho subconjunto específico que
los dirigiría a los mismos tejidos y sitios inflamatorios ( 185).) Estos comprenden receptores de quimioquinas
como CXCR3, CCR8 y CCR6, que participan en la migración de las células a lugares de respuestas
inflamatorias mediadas por Th1, Th2 o Th17, así como otros receptores generales como CCR2 y CCR5
( 185 , 186). ) A este respecto, se demostró que se requería la regulación positiva de T-bet en un subconjunto
de Treg sobre la secreción de IFN-γ para el control de respuestas inflamatorias mediadas por células Th1
( 187 ). De manera similar, la expresión de IRF-4 (asociada con células Th2 y Th17) en Tregs fue esencial para
la inhibición de respuestas inmunes mediadas por células Th2 ( 188).) Además, la presencia del factor de
transcripción STAT3, característico de las células Th17, en Tregs fue fundamental para la supresión de la
inflamación intestinal asociada con las células Th17 ( 189 ). De acuerdo con esto, la ausencia de GATA-3,
factor de transcripción asociado con las células Th2 en Tregs, condujo a autoinmunidad, expresión
defectuosa de FOXP3 y niveles elevados de citocinas específicas de las células Th1, Th2 y Th17 ( 190 ). De
hecho, los Tregs que carecen de expresión de GATA-3 generalmente se transforman en un subconjunto
Th17. En relación con eso, Bcl6, que actúa suprimiendo la actividad transcripcional GATA-3
independientemente de IL-4 y STAT6, es crucial para el control de la inflamación Th2 por Tregs ( 191 - 193) El
mecanismo utilizado por Tregs para suprimir cada subconjunto de Teff podría incluir la privación de
factores limitantes ya que las Tregs se acumulan en el lugar de la respuesta inmune. En consecuencia, IRF-
4 o STAT3 deficientes Tregs carecen de función supresiva in vitro. Por el contrario, la presencia de ciertos
factores de transcripción en Tregs podría inhibir la expresión de FOXP3 con el posterior bloqueo de la
función supresora de Tregs. Por lo tanto, STAT3 es un factor de transcripción inducido por la liberación de
varias citoquinas que regulan negativamente a Tregs y FOXP3, tales como IL-6, IL-23 o IL-27 ( 192 , 194 ). De
hecho, la falta de STAT3 en células T en un modelo de colitis inducida promovió el desarrollo de Treg y
disminuyó los síntomas de la enfermedad ( 195).) Probablemente, los diferentes subconjuntos de células
T CD4 + tienen la capacidad de experimentar altos niveles de plasticidad entre ellos, aunque existe
controversia acerca de la estabilidad de las Tregs in vivo ( 22 , 196 ). Sin embargo, varios estudios indican una
plasticidad evidente entre las células Th17 y pTregs ( 197 ), y apoyando esta idea, se ha detectado una etapa
transitoria con expresión simultánea de RORγ y FOXP3 ( 198 ). En el contexto de un entorno de citoquinas
específico, se describió la liberación de IL-17 en las Tregs murinas y humanas, que podrían mantener la
actividad inmunosupresora ( 199 , 200 ).

Supresión por Tregs a través de Ectoenzimas

Durante la respuesta inmune, el ATP extracelular actúa como una señal de peligro y puede ejercer sus efectos
sobre los países en desarrollo. El daño celular induce la liberación del ATP intracelular ya que el nucleótido
está presente en las células en alta concentración. " El ATP extracelular puede ser detectado por los
receptores P2 purinérgicos como el CD39. Esta molécula es la ectoenzima principal en el sistema inmune,
hidroliza ATP o ADP a AMP y se expresa mediante células B, CD, todas las células Treg de ratón y
aproximadamente 50% de las células Treg humanas "( 201 ). Por lo tanto, otro mecanismo antiinflamatorio
que puede ser utilizado por Tregs podría ser la inactivación catalítica de ATP extracelular por CD39
( 201 ). Apoyando esta idea, CD39 knockout Tregs mostró una disminución de las capacidades de supresión in
vitro yin vivo ( 133 ). De hecho, se sugirió la expresión de CD39 para identificar un subconjunto de Treg
humano altamente supresivo ( 202 ), y la inhibición de la proliferación de Tconv por este subconjunto podría
ser parcialmente abolida por la supresión de la actividad de ectonucleotidasa ( 203 ). CD73 es otra
ectoenzima, también expresada por Tregs, que degrada AMP a adenosina ( 204 ). La adenosina se une al
receptor A2A y puede suprimir las CD y / o Teff, por ejemplo, al aumentar el AMPc ( 205 ). In vivo , la
señalización a través del receptor A2A podría conducir a anergia e inducir el desarrollo pTreg ( 206) En
conclusión, la adenosina parece contribuir a la función reguladora de ciertos subconjuntos de Treg. De este
modo, el cAMP se transfiere a través de uniones gap de Tregs a Teff, donde activa la proteína quinasa A que
suprime la proliferación y la liberación de IL-2 desencadenando la activación del represor temprano de
cAMP inducible (ICER) ( 207 ).

Supresión por Treg a través de la secreción de citocinas: TGF-β, IL-10 e IL-35

A pesar del papel crítico de TGF-β e IL-10 en varios modelos in vivo , la contribución específica de las
citocinas inmunosupresoras en la regulación mediada por Treg todavía es poco conocida (Figura 2 ).

Papel de TGF-β
TGF-β es una citocina pleiotrópica que impide directamente la proliferación de células T y B y también
induce la muerte celular de células B inmaduras o vírgenes. Además, esta citoquina inhibe la proliferación y
la función de los macrófagos, actúa como un quimioatrayente para los eosinófilos y puede suprimir la
liberación de IgE específica de alérgeno. Además, el TGF-β participa en la función Treg y admite la
generación de pTregs. El TGF-β puede promover respuestas Th17 proinflamatorias. Por lo tanto, TGF-β
favorece la conversión de Teff en FOXP3 + Tregs en la periferia ( 208 ). Sin embargo, en presencia de IL-6, TGF-
β sostiene la diferenciación de Th17 de Tconv ( 177 ). En vivo Los estudios han demostrado la existencia de un
mecanismo dependiente de TGF-β para la inmunosupresión mediada por Treg ( 164 ). A este respecto, se ha
demostrado que el TGF-β1 específicamente expresado por Tregs desempeña un papel en la regulación de las
respuestas alérgicas. De hecho, el TGF-β está involucrado en un mecanismo de retroalimentación negativa
para regular las respuestas inflamatorias de las vías respiratorias, reparar los tejidos del asmático e inducir
fibrosis en sujetos humanos ( 177 ). Sin embargo, los efectos del TGF-β en pacientes con trastornos alérgicos
parecen ser complejos, con evidencia tanto de inhibición como de promoción de la enfermedad. Las células
Tregs pueden liberar grandes cantidades de TGF-β soluble o unido a la membrana y la neutralización parcial
de TGF-β revirtió la inhibición in vitro de la proliferación de células T murinas y humanas (128 , 209 , 210 ), lo
que apoya la hipótesis de que el TGF-β secretado por Tregs regula las respuestas inflamatorias. Sin embargo,
otros investigadores no encontraron tal conexión entre la liberación de TGF-β y la supresión de las células
T por Tregs ( 211 , 212 ). Además, los anticuerpos neutralizantes contra TGF-β no bloquearon la actividad
supresora in vitro e in vivo , y las respuestas de células T efectoras no fueron inhibidas por los
sobrenadantes de los ensayos de supresión celular ( 213 ). Además, los Tregs de ratones deficientes en TGF-β
mantienen su función supresiva ( 214) Probablemente, la contribución de TGF-β a la función
inmunosupresora de Tregs podría depender de la ubicación de la respuesta inmune y las características de
las células efectoras involucradas en el proceso.

Papel de IL-10
IL-10 es una citocina sintetizada por una diversidad de tipos de células, que incluyen células B, monocitos,
CD, células asesinas naturales y células T. Se ha demostrado el requisito para la liberación de IL-10 por parte
de Tregs en el control de reacciones alérgicas. De hecho, la inhibición de la inflamación de las vías
respiratorias alérgicas se ha demostrado por las Tregs específicas de alérgenos transferidas adoptivamente
( 118 , 215 ). Apoyando el concepto de que la IL-10 producida por Tregs juega un papel fundamental y no
redundante en la inducción de la tolerancia inmune en pacientes con trastornos alérgicos de las vías
respiratorias, estudios realizados por varios investigadores muestran que la deleción de IL-10 inducida por
células Treg promueve la inflamación alérgica de las vías respiratorias ( 195) IL-10 tiene funciones
inmunosupresoras y puede modular la actividad de varios subconjuntos de células involucradas en
reacciones alérgicas, como células cebadas ( 216 ), células T Th2 ( 217 ), eosinófilos y CD
( 149).) Específicamente, disminuye la liberación de citoquinas proinflamatorias y la respuesta de las células
Th1 y Th2, probablemente debido a sus efectos sobre la APC. También se han demostrado los efectos
directos sobre la función de las células T. La activación de las células T requiere el reconocimiento específico
del antígeno mediante el TCR y la señalización a través de moléculas coestimuladoras como CD28 e
ICOS. En estas células, la tirosina quinasa Tyk-2, asociada con el receptor de IL-10, actúa como un sitio de
reclutamiento para la proteína tirosina fosfatasa 1 (SHP-1) que contiene el dominio de homología Src 2, que
es un regulador negativo para la activación de células T. Después de que IL-10 se une a su receptor, Tyk-2
fosforila SHP-1 ( 117, 149 ), que se une inmediatamente y defosforila los receptores coestimuladores CD28 e
ICOS, produciendo la inhibición de la señalización aguas abajo (218 ). Por consiguiente, las células T de
los ratones SHP-1 - / - exhibieron una activación incrementada sobre la unión de CD28 e ICOS en
comparación con los ratones de control, que no se atenuaron mediante el suministro de IL-10. La activación
de mastocitos y eosinófilos, los dos tipos de células efectoras implicadas en las fases temprana y tardía de la
respuesta alérgica se inhibieron por IL-10. Los datos de estudios en modelos murinos y en humanos han
indicado que la IL-10 contribuye a la homeostasis inmune en el tejido pulmonar ( 28 ).

Papel de IL-35
IL-35 es una citoquina compuesta por dos subunidades diferentes: el gen 3 inducido por el virus de Epstein-
Barr (EBI3) y una subunidad de IL-12 (p35, IL-12α). Se identificó como una citocina antiinflamatoria e
inmunosupresora producida principalmente por Tregs ( 219 ). De acuerdo con esto, las Tregs que carecían de
una de las dos subunidades de IL-35 tenían una capacidad supresora disminuida in vitro e in vivo en un
modelo murino de la enfermedad intestinal (EII). Además, EBI3 - - y IL-12α - - ratones tienen Tregs con
/ /

capacidad supresora atenuada, que apoya el papel de la IL-35 en la inmunosupresión mediada por Treg. A
diferencia de los ratones, los Tregs humanos no expresan constitutivamente IL-35 ( 220), aunque esta
citoquina puede contribuir a la regulación humana. De hecho, el tratamiento de Tconv (humano o murino)
con IL-35 promovió la supresión mediada por Tregs y no requirió IL-10, TGF-β o FOXP3 ( 221 ). Se ha
descrito un papel específico de IL-35 en las respuestas alérgicas. Por lo tanto, la proteína IL-35 y los niveles
de ARNm en asmáticos alérgicos demostraron ser menores que en los controles sanos
( 222 ). Además, también se encontró que el número de células TIF FOXP3 + e IL-12p35 + T en pacientes con
AA disminuyó ( 222) Además, la producción de IL-17, la hiperreactividad alérgica de las vías respiratorias y
las frecuencias de macrófagos, neutrófilos, linfocitos y eosinófilos en BALF aumentaron en ratones que
tenían deficiencia en EBI-3 ( 223 ). Finalmente, se ha demostrado que IL-4, IL-5 e IL-13 en BALF se
inhibieron mediante la administración de ADN plasmídico que codifica IL-35 de cadena simple
recombinante o adenovirus que expresa IL-35 ( 224 ) Estos hallazgos apoyan fuertemente un papel
fundamental para IL-35 en el control de las respuestas alérgicas.

Supresión por Tregs a través de transferencia de miRNAs

Los microARN se han descrito recientemente como reguladores críticos del desarrollo y la función de
Treg. Estos son pequeños ARN bicatenarios que regulan negativamente la expresión génica en una etapa
postranscripcional ( 225 ). Además, se ha descrito una ruta exosómica que puede capturar miRNAs de ciertas
células y transferirlas a otras células ( 226 ), proporcionando un mecanismo para la comunicación celular. En
este sentido, Okoye et al. ( 53 ) han observado que las Tregs son capaces de liberar exosomas que contienen
miARN. Específicamente, Tregs liberó y transfirió Let7d a células Th1, que regulan la proliferación de células
Th1 y la liberación de IFN-γ. Además, la generación de miARN y la liberación de exosomas por parte de
Tregs fueron necesarios para la supresión de la activación de células Th1.in vivo y para la prevención de
trastornos inflamatorios sistémicos. Apoyando este nuevo mecanismo de control por Tregs, se ha
demostrado que los exosomas aislados de Tregs pueden inhibir Teff. Sin embargo, este efecto supresor no
fue tan potente como el de Tregs, lo que sugiere que la transferencia del exosoma y otros mecanismos son
necesarios para la regulación óptima ( 53 ). Además, la expresión de miR-21 se ha asociado con Tregs
deficientes en Bcl6 que muestran una capacidad defectuosa para controlar la inflamación Th2 al limitar la
actividad transcripcional de GATA-3 ( 193 ).

En resumen, los mecanismos de la función supresora mediada por células Treg abren la posibilidad de que
los Tregs capturen y entreguen diferentes miARN y otras moléculas a diferentes células en diferentes
momentos dependiendo de la situación específica.

Perspectivas futuras
Aunque se han realizado muchos esfuerzos para descubrir los mecanismos que controlan las respuestas
alérgicas, aún quedan por aclarar varios aspectos.

En primer lugar, se debe prestar especial interés a la prevención de enfermedades alérgicas mediante el
estudio de factores intrauterinos y posnatales que influyen en la predisposición de las personas a padecer
dichas enfermedades. En este sentido, merecen especial atención los mecanismos por los cuales los TLR
modulan la diferenciación y la capacidad inmunosupresora de las Tregs tímicas y periféricas durante las
diferentes etapas de su desarrollo.

Segundo, han surgido preguntas importantes con respecto a la controversia sobre la plasticidad de
Tregs. Queda por aclarar aún más si la expresión de factores de transcripción específicos para cada
subconjunto Th promueve la adquisición por parte de Tregs de características migratorias selectivas y / o
ciertas capacidades supresoras especializadas para regular eficazmente la respuesta inflamatoria inducida
por cada subconjunto de Teff. Además, deben explorarse los mecanismos por los cuales ciertos subconjuntos
de Tregs se dirigen a poblaciones específicas de células T efectoras con resultados supresores más eficientes
que otros.

En tercer lugar, se debe estudiar la contribución de cada mecanismo de supresión particular al

mantenimiento de la autotolerancia y la homeostasis inmune. Es necesario dilucidar si existe un mecanismo
supresor general utilizado por cualquier tipo de Treg en cualquier tejido o, por el contrario, se utilizan
diferentes mecanismos dependiendo de la ubicación, tipo de antígeno, subconjuntos Treg y condiciones de
las respuestas inmunes.

El éxito en el análisis de estos eventos celulares y moleculares, in vitro e in vivo, en roedores y en humanos
puede revelar qué factores son importantes en la diferenciación adecuada de Tregs, en su plasticidad y qué
mecanismos de supresión mediados por Tregs son objetivos adecuados para una eficacia control de las
respuestas inmunes.