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Comprensión de la disfunción muscular en el Síndrome de Fatiga Crónica

Gina Ruther for d, Philip Manning, y Julia L. Newton

Extr aido del original:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4779819/# !po=9.37500

Abstracto . Síndrome de fatiga crónica / encefalomielitis miálgica (CFS / ME) es un tr astorno debilitante de
etiología des conocida, caracterizada por fatiga incapacitante seve ra en ausencia de diagnóstico alternativo.
His tóricamente, ha habido una tendencia a elaborar explicaciones psicológicas para el origen de la fatiga; Sin
embar go, este modelo está en desacuer do con las conclusiones que la fatiga y síntomas que la acompañan se
pueden explicar por los mecanismos fisiopatológicos centr aly perifé rico, incluye ndo los efectos de los siste mas
inmunológico, oxidativo, mitocondrial, y las vías neuronales. Por eje mplo, las des cripciones de los pacientes de su
fatiga citan regularmente la dificultad par a mantener la actividad muscular debido a la percepción de falta de
energía. Esta revisión nar rativa examinó la lite ratur a para pr uebas de dis función bioquímica en el SFC / ME en el
nivel del músculo esquelético. Mé todos. La liter atura fue examinado des pué s de las búsquedas de PubMed,
MEDLINE, y Google Scholar, el uso de palabras clave, como el SFC / EM, inmune, autoinmune , las mitocondr ias, el
músculo y acidosis. resultados . Los estudios muestran evidencia de músculo esquelé tico anomalía bioquímica en /
ME pacientes con SFC, particularmente en relación con bioenergético disfunción. Discus ión. La dis función muscular
bioenergé tico es evidente en el SFC / EM, con una tendencia hacia una utilización excesiva de la vía de lactato
des hidr ogenasa siguiente eje rcicio de baja intensidad, Además de frenado aclaramiento ácido des pué s del eje rcicio.
Potencialmente, estas anomalías pueden dar lugar a la percepción de la fatiga seve ra en SFC / EM.

1. Introducción
El síndrome de fatiga crónica (SFC), tambié n conocido como encefalomielitis miálgica ( ME) es un
trastorno heterogé neo de etiología desconocida [ 1 ]. La condición se caracteriza por fatiga seve ra
des activación en ausencia de diagnóstico alternativo y se asocia con una mir íada de otr os síntomas,
incluye ndo, pero no limitado a males tar post-esfuerzo, alter ación del sue ño, y la disfunción cognitiva [ 1 -
6 ]. La prevalencia de SFC / EM en la población adulta se estima en alr ededor de 0,2% -2,6% en todo
el mundo [ 5 , 7 - 9 ]. Por eje mplo, el Centro para el Control de Enfermedades criter ios de 1994
(CDC4) [ 10 ] y los criter ios canadienses [ 11 ] proporcionan una estr icta prevalencia definición y
estimación a ser menor (0,2%) que lo reportado pr eviame nte en un contexto de atención pr imaria
mediante el cual unos criterios menos estrictos se aplicó [ 5 ]. En el Reino Unido, la condición afecta
apr oximadame nte a 600.000 personas, con un pico de incide ncia en el gr upo de edad de 20-40 y una
preponderancia en las mujeres, en una proporción de 6: 1 [ 8 , 12 ].

Es importante tener en cuenta que el interé s intenso r ecientemente ha habido que rodea a la
nomenclatur a de la condición. A pr incipios de 2015, el Instituto de Medicina (IOM) [ 13 ] publicó un
informe que pr opone una nueva definición de caso para el SFC / EM, r ecomendando el cambio de
nombre de la enfermedad como la enfermedad sisté mica Intolerancia esfuer zo ( SEID). Esta nueva
definición de caso requiere una reducción sustancial de la capacidad para realizar las actividades preillness,
sue ño no reparador, males tar post-esfuerzo, y, o bien la intolerancia or tostática o cognitiva. En un
estudio r eciente llevado a cabo por Jason et al. [ 14 ], se informó de los nuevos criter ios Seid par a
ide ntificar un grupo de pacientes comparables en tamaño a los criterios de Fukuda, pero un grupo más
grande que los criter ios canadienses. Además, se infor mó el nombre para sele ccionar más pacientes que
tenían menos deter ioro y menos s íntomas que los criter ios emp íricos de cuatro ítems. En la actualidad,
existe un considerable debate entr e los científicos como los que se r efiere la definición de caso de usar
con fines clínicos y de investigación. Como se indica en el informe del IOM [ 13 ] financiación se
limitaba por lo que un número inadecuado de los estudios se han centr ado en la validez y la fiabilidad
de la definición de caso [ 14 ]. Por lo tanto, se necesitan más investigaciones utilizando mé todos
emp íricos para evaluar plenamente los cr iterios y des ar rollar un consenso entre los investigadores,
clínicos, y la comunidad de pacientes [ 14 ].

Uno de los principales síntomas de SFC / EM es generalizada fatiga muscular anormal que se produce
des pué s de una actividad relativamente leve [ 3 , 10 , 15 ]. La fatiga se puede definir como un
dete rior o progresivo de la capacidad de gener ación de la fuerza máxima que se desarrolla durante la
actividad muscular [ 16 ].

His tóricamente, ha habido una tendencia a elaborar explicaciones psicológicas para el origen de la fatiga
en el SFC / EM; Sin embargo este modelo est á en contradicción con las percepciones del paciente de la
naturaleza de su condición, con muchos sugiriendo un "per ifé rica" en lugar de origen "central" [ 15 ].
Por eje mplo, las des cripciones de los pacientes de su fatiga citan regularmente la dificultad para
mantener la actividad muscular debido a la per cepción de falta de energía o a travé s del dolor muscular,
que puede ser lo suficienteme nte gr ave como para dar lugar a la evitación de ejer cicio [ 17 ].

En cuanto a la base fisiopatológica de la fatiga muscular perif ér ica en SFC / EM, se han sugerido una
amplia gama de posibles mecanismos. Estudios recientes [ 2 , 15 ] utilizando novela espectroscopia de
resonancia magné tica (MRS) té cnicas han informado de distintivo y el músculo reproducible anormalidad
bioenergé tico en pacientes des pué s del eje rcicio de r epetición, en contraste trabajo pr evio que se ha
informado de una ausencia en el aumento del metabolismo glicolítico y la producción de ácido láctico en
la mayoría de SFC / EM participantes en el estudio [ 18 - 20 ]. Además, el papel del estr és oxidativo
mejorado en SFC / EM tambié n ha sido reportado como un mecanismo potencial en la fatiga muscular,
con el estado oxidativo en sangr e SFC / EM que muestran una ele vada al r esto [ 21 , 22 ] que se
acentúa durante el eje rcicio [ 22 ]. Además, hay evidencia que sugie re un papel de la dis función
mitocondr ial en el SFC / ME, ilustrado por la pr oducción de ATP rebajado, deter ioro de la fosforilación
oxidativa, y daño mitocondrial [ 23 , 24 ]. Por otra par te, un síntoma clave asociada con SFC / EM es
males tar post-esfuerzo (PEM), tras el estr é s físico o emocional [ 25 ]. Los estudios han informado de
eje rcicio en pacientes con SFC / EM para exhibir el potencial para amplificar la dis función inmune
preexist ente. Finalme nte, un estudio r eciente [ 26 ] infor maron de anormalidad en AMP- activated
proteína quinasa de activación (AMPK) y la captación de glucosa, cuando CFS / ME función del músculo
esquelé tico del paciente se evaluó a travé s de una novela en la técnica vitro.

Existe evidencia par a sugerir que una amplia gama de anomalías bioquímicas exist e a nivel del músculo
esquelé tico en el SFC / EM. Esta revisión narrativa explorar á la evidencia actual de los distintos
dis función muscular perifé rica mecanismos propuestos subyacente en el SFC / EM, que se exponen en la
Tabla 1 . En última instancia, par a lograr una mejor comprensión de la dis función muscular y el punto
final de la fatiga incapacitante grave asociada con esta debilit ante condición, una mejor comprensión de
la etiología subyacente SFC / EM es fundamental en el campo de la investigación del enveje cimiento, con
SFC / EM reconocido como una condición relacionada con el enveje cimiento, con síntomas perpetuado
entr e los pacientes de mayor edad.
Resumen de los diver sos mecanismos pr opuestos subyacentes dis función muscular en el SFC / EM.
En cuanto a la metodología, esta revisión narrativa de la lite ratur a examina siguientes búsquedas de las
bases de datos ele ctrónicas: PubMed, MEDLINE, y Google Scholar. Todos los trabajos publicados hasta el
año 2015 hasta agosto fueron ele gibles para su inclusión en esta revisión. La búsqueda incluyó los
siguientes té rminos: SFC, ME, inmune, autoinmune, mitocondrias, muscular , estr é s oxidativo y nitrosative,
la acidosis, la bioenergética, y AMPK. Un total de 435 tr abajos se define por la búsqueda, con un total
de 67 trabajos incluidos en esta revisión.

2. Sensibilización central
La sensibilización central se define como una alteración de la capacidad de respue sta de las neuronas
centrales a la entrada de los receptor es unimodal y polimodales [ 44 ]. La sensibilización central implica
una ser ie de mecanismos de arriba hacia abajo y de abajo hacia arriba, que contribuyen a la
hiperreactividad del siste ma nervioso centr al a una variedad de estímulos [ 28 ]. Es importante tener en
cuenta que una alteración en las vías centrales puede afectar a la fatiga muscular per ifé rica.

En té rminos de dete rioro central, la per cepción de la fatiga durante el ejer cicio no sie mpre es anormal y
cumple una importante función durante el esfue rzo físico significativo [ 2 ]. Por eje mplo, en un estudio
realizado por Amann y Dempse y [ 45 ] fatiga muscular perifé rica fue inducida en los pacientes y se
informó de músculo en consecuencia fatigosa para jugar un papel fundamental en la dete rminación de la
unidad de motor central y salida de fuer za. Por lo tanto, lo que sugie re la presencia de una señal de
realimentación a par tir de músculo perif ér ico al sistema ner vioso central, para asegur ar la fatiga, se limita
a un cierto nivel, la prevención de daños a la persona. Sin embargo, es plausible que la fatiga per ifé rica
exper imentó en el SFC / ME es el resultado dire cto de los comentar ios excesivo de la señal, lo que
lleva a una per cepción des proporcionada de fatiga tempr ana en el pr oceso de fatiga asociada con la
actividad física [ 15 ].

Cur iosamente, exist en evidencias que sugie ren el papel de dete rioro en el centro / ME pacientes con
SFC. Por eje mplo, Whiteside y colegas [ 25 ] informó de los pacientes con SFC / EM par a exhibir una
dis función de la inhibición nociceptivo durante el eje rcicio. Esto se demostró por una disminución en el
umbral de dolor des pué s del eje rcicio, que es anor mal como umbral de dolor nor malmente aumenta
durante el eje rcicio debido a una mayor libe ración de opiáceos endógenos y mecanismos inhibidores
adicionales (des cendente inhibición). Esta anormalidad inducida por el eje rcicio también se infor mó en dos
estudios adicionales [ 17 , 27 ]. Por ejemplo, Mee us y colegas [ 27 ] en comparación CFS / ME
pacientes con dolor crónico ( n = 26), los participantes sanos de control ( n = 31) y pacientes dolor de
espalda crónico ( n = 21). Los participantes completaron todo un protocolo de eje rcicio aeróbico
submáximo, que fue seguido por mue streo venoso de la sangre ( óxido nítrico) y algometr ía (la mano, el
brazo, la pantor rilla, y r egión lumbar). Los resultados demostraron pacientes con SFC / EM a mostr ar
una menor umbral del dolor en compar ación con los dos par ticipantes sanos de control y participantes
par a el dolor cr ónico de espalda baja. Tomados en conjunto los resultados demues tran SFC / EM los
pacientes a tener una falta de inhibición des cendente durante el eje rcicio. La consecuencia de una falta
de inhibición endógena se ha sugerido para explicar en par te el PEM exper imentado por los pacientes
con SFC / EM.

Tambié n existe evidencia que sugie re un papel de la hiperalgesia generalizada en SFC / EM como se
indica por Nijs et al [ 28 ]. Se ha suger ido que la reducción de los umbrales de dolor en lugar es
sintomáticos representa hiperalgesia primaria debido a los nociceptores sensibilizados dentr o del tejido
muscular perifér ica heridos. Sin embar go, los autor es también observaron que cuando se detectan los
umbrales de dolor en las zonas asintomáticos, a continuación, la sensibilización central está en jue go. Dos
estudios realizados por Vecchiet y colegas [ 29 ] investigaron el efecto de la estimulación eléctrica del
tejido muscular , la piel y tejido subcutáneo en relación con el umbral de dolor en los pacientes con SFC
/ ME y par ticipantes de control sanos. Cur iosamente, en ambos estudios CFS / ME par ticipantes
informar on de que haya difer encias significativas entre los grupos par a eléctrica umbral de dolor de la
piel y el tejido subcutáneo. Sin embar go, se observó un umbral de dolor eléctrica mucho más baja en
todos los sitios de tejido muscular (trapecio, cuádriceps, y deltoide s) para el SFC / EM gr upo solamente,
ilustrativo de la hiperalgesia en SFC / EM.

3. Estrés oxidativo y nitrosativo


Oxidativa mejorada y nitrosative estr é s han sido r eportados en pacientes con SFC / EM. Por eje mplo, los
estudios han demostrado los pacientes a exhibir una producción excesiva de especies reactivas de
oxígeno (ROS) siguientes esfuer zo físico, así como alterado oxidante arterial en reposo a estado
antioxidante [ 21 , 22 ].

Los mar cadores bioquímicos asociados con el estré s oxidativo también se ha informado que des empeñan
un papel fundamental en la fatiga del músculo esquelé tico [ 46 ], que a menudo se cita como un
síntoma debilitante experimentado por SFC / EM pacientes [ 22 ]. Efectivamente, estr és oxidativo y
nitr osativo implican la pr oducción mejorada de ROS y especies reactivas de nitrógeno (RNS), además de
otros radicales libr es; estas especies reactivas tienen el potencial de alterar la función de la membr ana
celular a tr avés de la peroxidación de lípidos, así como daño a las proteínas funcionales y el ADN. En
última instancia, puede conducir a alteraciones en la estructura de la cé lula y la enfermedad de iniciar
mutaciones [ 47 ].

Elevada ROS / RNS exhiben la capacidad de afectar profundamente la función mitocondrial, que se ha
sugerido que es debido a la acumulación de proteínas mitocondriales modificado oxidativos, lípidos y ADN
[ 48 ]. Por otr a parte, estos factor es exhiben el potencial de inducir la dis función ele ctrón cadena de
transporte, el dete rior o en la bioener gé tica celular, y la fatiga muscular en última instancia esquelé tico.
Además, el músculo esquelé tico es un tejido postmitotic lo que es extremadamente susceptible al da ño
oxidativo mitocondrial; esto es debido a ser terminale s difer enciadas y debido a una renovación celular
lenta y alta tasa metab ólica [ 48 ].

Las mitocondr ias son una fuente importante de ROS y RNS generación en las cé lulas y por lo tanto son
altamente susceptibles al da ño oxidativo. Por ejemplo, exhiben nivele s de antioxidantes r educidas tales
como la glutatión en comparación con los nivele s encontrados en el citosol [ 49 ]. Esta relativa falta de
protección permite que el ADN mitocondrial (ADNmt) a dañarse, dando lugar a cambios importantes en
la síntesis de polipé ptidos. Por último, la actividad de enzima de reparación del ADN mitocondrial es
considerablemente menor que el encontrado en el núcleo [ 50 ]. Los efectos combinados dan lugar a
una velocidad de transfer encia de ele ctrones reducido con la consiguiente r educción en la tasa de
síntesis de ATP [ 51 ].

En relación con el impacto del estr é s oxidativo ele vado en la disfunción muscular, se ha informado de
síntomas específicos de músculos de la fatiga a ser proporcional a los nivele s en sangre de un
marcador de la per oxidación de lípidos inducida por ROS, sustancias tiobar bitúrico ácidos reactivos
(TBARS) [ 21 ]. TBARS se produce en el sue ro debido a la peroxidación de las lipoprote ínas de baja
densidad y la lesión mediada por oxígeno de las membranas de los miocitos [ 29 , 52 ]. La
per oxidación lip ídica de las fibr as musculares esqueléticas induce una pé rdida de excitabilidad de la
membr ana debido a la activación alterada de K + canales [ 27 , 53 ]. Además, las biopsias muscular es
de los adultos sanos indicaron que la intensidad de excitación de la membr ana er a proporcional a K +
eflujo medido en plasma [ 54 ], con un aume nto en la generación de ROS que actúa par a inhibir Na +
-K + actividad de la bomba, reduciendo así el K + de salida y la excitabilidad de la membr ana muscular
[ 55 , 56 ]. Por otra parte, en otro estudio [ 57 ] se informó de SFC / EM pacientes par a exhibir una
registr ó una pé rdida de Na + / K + y Ca 2+ regulación -ATPasa de la bomba, así como alteraciones
en los canales de r ianodina dentro de la membrana del retículo sarcoplá smico. Esto se relacionó con una
mayor fluidez de la membrana sarcoplá smico debido a la formación de ROS inducida de hidr operóxidos
de lípidos, que los autor es sugie ren par a apoyar la hipótesis de que sar colema sistema de conducción
con algunos aspectos de Ca 2+ transporte fue influenciada negativamente en el SFC / EM.

Por otra parte, en un estudio adicional [ 22 ] Estado de oxidante sangr e y la excitabilidad de la


membr ana muscular se midie ron antes y des pué s del eje rcicio. El CFS estudio de casos y controles en
comparación / ME pacientes ( n = 55) y controles sanos ( n = 40). Sin embargo, dentr o de los SFC /
EM cohorte dos subgr upos surgió, en primer lugar, los que habían informado de infección grave (por
eje mplo, neumonía, sepsis, encefalomielitis, y la influenza H1N1) dentro de 3-7 mese s previos a la
aparición de los síntomas de SFC / EM (CFS infectados / ME gr upo (I- SFC / EM)); en segundo lugar,
los que habían practicado depor te a un nivel alto (> 6 hor as por semana) durante 6 años antes de la
aparición de SFC / EM síntomas y sin antecedentes de infección gr ave (es decir, s índrome de fatiga
crónica no infectados / ME [ NI-SFC / EM ]). Los participantes tenían que completar un protocolo de
máxima incremental ciclo basado en alcanzar el punto de consumo máximo de oxígeno. En r elación con
los mar cadores de estr és oxidativo, las mue str as de sangre se obtuvie ron antes, dur ante y des pué s de
los puntos de tiempo de ejer cicio, lo que permite la concentr ación plasmática de TBARS y antioxidante
endógeno (ácido ascórbico reducido) a medir . Además, los potenciales de acción (M-onda) fueron
evocados en el vasto externo de explor ar la excitabilidad muscular.

Los r esultados demostraron todas las SFC / EM los pacientes para exponer las medidas bioquímicas y
ele ctr ofisiológicas anormales indicadas por niveles ele vados de TBARS antes del eje rcicio y la
configuración de la onda M alterado durante y después del eje rcicio. Estos resultados est án de acuerdo
con otr os estudios [ 19 , 22 , 58 ], que también han informado de un estado oxidante arter ial ele vada
en reposo, que se acentuó por el eje rcicio, además de la r educción de la excitabilidad muscular. Por
eje mplo, un estudio describió mejora el estré s oxidativo inducido por el eje rcicio en pacientes con SFC /
EM, que fue indicado por los cambios tempranos en TBARS y la reducción de ácido ascórbico en
respue sta al eje rcicio de intensidad creciente. Por otra parte, los pacientes con SFC / EM tambié n
mostrar on marcadas alter aciones en la excitabilidad de la membrana muscular, indicados por duración de
la onda M alargado durante el período de recuperación [ 58 ].

Sin embargo, un hallazgo fundamental del estudio más r eciente [ 22 ] fue que I- SFC / EM pacientes
exhibieron acentuación significativo del estado oxidante arterial en reposo, además de hipoexcitabilidad
muscular en el tr abajo, así como una reducción significativa de K + flujo de salida en respue sta a el
eje rcicio máximo. Por lo tanto, el SFC / EM los pacientes con antecedentes de infección sever a anter ior
mostrar on mayores trastor nos biológicos y EMG en comparación con los que informó de completar un
alto nivel de actividad física antes de la aparición de los síntomas relacionados con la fatiga. Los autores
concluye ron infección grave para actuar como un factor de estré s responsable de la alter ación en el
estado oxidante sangre, lo que puede ayudar a explicar dete rior o de K inducida por el eje rcicio + flujo
de salida y alter ado excitabilidad de la membrana. Sin embargo, es importante r econocer que el CFS
pacientes NI-auto-r eporte de su nivel de actividad física para los 6 años antes de la aparición de los
síntomas ME / CFS. Por lo tanto, es posible que los pacientes con SFC / EM sobr eestimado sus hábitos
de actividad física antes de des arr ollar los síntomas del SFC / EM.

Jammes et al. [ 30 ] TBARS también medidos en r eposo y des pué s del eje rcicio en un / ME cohorte
de pacientes de CFS. Efectivamente, los pacientes con SFC / EM se dividieron en 4 grupos distintos.
Estos fueron los siguientes: Grupo I ( sin historia previa correspondie nte), grupo II (el deporte de alto
nivel anter ior), el grupo III (infección aguda sever a anter ior), y el grupo IV ( deporte de alto nivel y la
infección aguda grave). Los pacientes no deb ían completar un pr otocolo de ciclo máxima antes se
recogieron mue stras de sangre y se analizó el plasma par a TBARS y proteínas de choque té rmico
HSP27 y HSP70. Curiosamente, de acuerdo con otros estudios [ 22 ] los autores informaron TBARS
ele vadas en reposo en el SFC / ME pacientes en comparación con los controles; Sin embargo esto sólo
se demostr ó en CFS / ME grupos II, III, y IV. En contraste con los estudios descritos anterior mente, los
autores tambié n midie ron los nivele s de HSP en reposo y mostr aron nivele s significativamente más bajos
en todos los CFS / ME grupos de pacientes en compar ación con los controles. Tras el ejer cicio, el nivel
máximo de TBARS se incrementó en el SFC / EM grupos II, III, y IV. HSP27 y HSP70 fueron
suprimidas con el mayor efecto en los grupos III y IV. Por lo tanto, los autores concluye ron una
histor ia de factores de estr és anteriores en un CFS / ME cohorte de pacientes que se asocia con
seve ra y la supresión de la r espuesta protector a HSP para hacer eje rcicio. Del mismo modo, Thambirajah
et al. [ 59 ] investigaron la expr esión de HSP en reposo y después del eje rcicio en un / ME cohorte de
pacientes de CFS. Los autor es infor maron HSP27 basal para ser ele vados en pacientes con SFC / EM en
comparación con los controles. Además, los nivele s de HSP27 disminuyeron inmediatame nte despué s del
eje rcicio y se mantuvo por debajo del nivel basal en el día 1 después del eje rcicio. En contraste, los
nivele s de HSP27 fueron constantes en basal y des pué s del eje rcicio en el grupo de control. Tambié n
hubo una disminución observada en la HSP60 y HSP90 en el dire ctorio / grupo de pacientes CFS ME en
7 días despué s del ejer cicio. Los hallazgos se postula par a ser evidencia de una r espuesta adaptativa
anormal o defe ctuoso al estr é s oxidativo en el SFC / EM.

Pasando, oxidativo y tensión excesiva nitrosativo También se ha sugerido que se asocia con respue stas
autoinmunes secundarias. Oxidativo prolongado y estré s nitrosativo pueden causar da ños en las
estructuras de proteínas y de lípidos en una medida tal que pier de n la tolerancia inmunogé nica y
autoanticuerpos se comienzan a construir contra ellos [ 60 ]. Por eje mplo, se han reportado secundario
IgM e IgG reacciones autoinmunes mediadas a ocurrir en pacientes con CFS / ME. Por eje mplo, Maes
et al. [ 31 ] examin ó si CFS / ME fue acompañada por una r espuesta a neoepítopos y una variedad de
lípidos y pr oteínas indicativas de los da ños causados por la oxidación excesiva y el estré s nitrosativo
modificados. Específicamente, los autores examinaron los anticuer pos en suer o de ácidos grasos (ácidos
oleico, palmítico, y ácido mir ístico), amino subproductos de la peroxidación de lípidos ( ácido azelaico,
malondialdehído, acetilcolina, y S-farnesil-L- ciste ína), y N-óxido modificado ácido en 14 pacientes con SFC
/ EM y 11 controles. Los resultados indicaron nivele s medios en suer o de IgM dirigidos contra oleico,
palmítico, y ácido mir ístico, ácido azelaico, S-farnesil- L-cisteína, y los derivados de N- óxido a ser
significativamente mayor en los pacientes con SFC / ME, en comparación con los controles. Además, las
cor relaciones significativas y positivas fuer on exhibidas en el CFS / ME de grupo par a los niveles sér icos
de IgM dirigidos contra malondialdehído ácido graso y el ácido azelaico, der ivados de N-óxido, y la
gravedad de la enfer medad, medida por la escala de fatiga fibr o. Por otra par te, tambié n se r eportar on
cor relaciones positivas par a los productos y medidas de la tensión muscular y la fatiga antes
mencionados. Por lo tanto, par ecería que las respue stas autoinmunes como consecuencia del daño
oxidativo a lípidos endógenos epítopos podrían desempe ñar un papel fundamental en la fatiga muscular
SFC / EM asociado.

4. La disfunción mitocondrial
Hay evidencias que sugie ren que la dis función mitocondr ial jue ga un papel clave en el SFC / EM etiología.
La disminución de la pr oducción de ATP, alteración de la fosfor ilación oxidativa, y el daño mitocondrial
han sido r eportados en pacientes con SFC / EM [ 23 , 24 ]. Por otra parte, el SFC / EM los pacientes
comparten síntomas comunes del músculo esquelético asociados con enfer medades relacionadas con la
dis función mitocondrial, por ejemplo, dolor muscular , fatiga, calambres y [ 61 , 62 ].

Se han acumulado pruebas que sugie ren que los nivele s anormalmente altos de lactato y acidosis
intr acelular exhibido en los pacientes con SFC / EM son el resultado de la alteración de la función
mitocondr ial [ 61 , 63 ]. Por eje mplo, los pacientes con SFC / EM exhiben un marcado y sostenido la
acidosis intracelular de la musculatur a per ifé rica siguiente ejer cicio relativamente de bajo nivel. Esto r esulta
en una dis minución del umbral anaeróbico (AT), debido a una utilización excesiva de la vía de lactato
des hidr ogenasa [ 15 , 41 ]. Tr as el punto de agotamiento CFS / ME pacientes se han reportado para
exhibir concentraciones intracelulares de ATP que son más bajos que los encontrados en los participantes
de control no enfermos, lo que podría ser indicativa de la disfunción en el metabolismo oxidativo. Por
otra par te, en un estudio r eciente [ 61 ], los autor es concluye ron la respue sta al eje rcicio exhibida por
el SFC / EM los pacientes a ser la típica de la reportada en individuos con enfermedad mitocondrial.
Además, tambié n hubo una serie de similitudes entr e los síntomas de la enfermedad mitocondrial y los
síntomas physiosomatic de SFC / EM. Por eje mplo, dolor muscular, calambres, debilidad, mialgia y de [
54 , 62 , 64 ].

La disfunción mitocondrial en el SFC / ME puede explicar se por oxidativo no sólo ele vada y estr és
nitr osativo pero tambié n aume ntó vías de estré s inmunológico-inflamatorios [ 65 ]. Curiosamente, la
inflamación crónica de bajo grado en el SFC / EM se ha demostr ado a travé s de mayor es nivele s de
citoquinas proinflamatorias (IL- 1, TNF- α ) y un movimiento hacia una r espuesta inmunitaria Th2 depe nde,
además de mediadores inflamatorios, incluye ndo NF- κB y elastasa [ 64 ]. Otr a pr ueba de oxidación
ele vado y el estr é s nitrosativo Tambié n se ha demostr ado por el aume nto de los nivele s de isopr ostanos,
per óxidos, y los niveles de proteína carbonilo, indicando daños en lípidos, proteínas, y mT como se
dis cutió anteriormente [ 22 ].

En relación con la dis función inmune, un estudio examin ó las redes de citoquinas en 40 SFC / EM
femeninos pacientes y 40 controles emparejados de casos [ 32 ]. Los autores examinaron un total de 16
citocinas y r esultados r evelaron una disminución de la función Th1 y Th17 y un movimiento hacia tipo
Th2 inmunidad. Del mismo modo, varios otros grupos han informado de un cambio par a un perfil de
citocinas Th1 a Th2 en el SFC / ME pacientes [ 33 , 34 , 66 ]. Por eje mplo, Skower a et al [ 34 ]
examinaron la frecuencia de cé lulas T CD4 y CD8 tipo 1 y tipo 2 del regulador en 35 pacientes con SFC.
Resultados ilustran un sesgo hacia una respue sta inmune Th2.

Los nivele s ele vados de mediador inflamatorio NF- κB [ 67 , 68 ] También se han reportado en el SFC
/ EM. NF- κB es un importante mecanismo intracelular aguas arr iba, que regula el estr é s mediador es
inflamatorios y oxidativos [ 68 ]. Por eje mplo, funciona para activar la expresión de óxido nítrico
sintetasa inducible ( iNOS), que promueve la producción de óxido nítrico (NO) por monocitos y
macrófagos [ 68 ].

Juel y colegas [ 55 , 56 ] examinó la pr oducción de NF- κ B P50 en no estimuladas 10 ng / ml de


TNF- α y 50 ng / ml de PMA (forbol 12-miristato 13-acetato, PMA) estimularon linfocitos de sangr e
per ifé rica en 18 CFS / ME pacientes y 18 controles emparejados por edad. Los r esultados demostraron
tanto no estimulada (10 ng / ml) TNF- α ( P = 0,0009) y PMA (0.008) estimularon la producción de NF-
κ B a ser significativamente mayor en los pacientes con SFC / EM en comparación con los controles.
Además, se informó de correlaciones positivas entre la producción de NF- κB y gravedad de la
enfermedad en el SFC / ME pacientes (según lo medido por la escala de fatiga fibro) y con los
síntomas, como la fatiga muscular y la tensión. La función de p53 es crucial en la regulación de la
glicolisis y la respir ación mitocondrial, ya que reduce la actividad de la vía glucolítica y estimula
mitocondr ial O 2 consumo y la respiración aeróbica. Sin embargo, cuando se inhibió hay un cambio de
la glucólisis anaeróbica y la reducción de O 2 consumo [ 65 ].

Disfunción mitocondrial Apar te de la dis función inmune, varios estudios han informado de que es causada
por nivele s anormales de enzimas mitocondr iale s clave. Por eje mplo, en un artículo de Smits et al [ 69 ]
una reducción significativa de la citr ato sintasa en las biopsias (zona del cuadr iceps) de pacientes con
SFC / EM se informó si se compar a con las mue stras de control sanos. Citrato sintasa es una enzima
localizada en la matriz mitocondrial, que desempe ña un papel crítico en el ciclo tricar boxílico [ 70 ]. Del
mismo modo, el grupo de McArdle [ 35 ] informaron de una dis minución de la citrato sintasa, así como
la reductasa de succinato y C oxidasa cytochrome- (complejo IV), que son dos de los cuatr o complejos
enzimáticos transmembrana mitocondrial de la cadena de transporte de ele ctrones. Sin embargo, en
contraste con el grupo McArdle [ 35 ], Smit s et al [ 69 ] atribuye ron la disminución de enzimas
transmembrana a ser el r esultado de la reducción de nivele s de actividad física, con frecuencia presentes
en CFS / ME pacientes en compar ación con la dis función mitocondr ial subyacente. Sin embargo, un
artículo de Edwards y colegas [ 36 ] informó de que exista una difer encia significativa en parcial del
citocr omo C-oxidasa en biopsias de músculo esquelé tico entre los pacientes con SFC / EM y controles
sanos.

Tambié n existe evidencia para sugerir que SFC / EM pacientes muestran niveles de la coenzima Q10, un
importante nutriente mitocondrial que funciona como un cofactor para la producción de ATP en la
mitocondr ia y muestra una actividad antioxidante significativa [ redujo significativamente 71 ]. En un estudio
realizado por Maes et al [ 37 ], el SFC / ME pacientes ( n = 58) que se mue stra la concentración
plasmática de coenzima Q10 redujo significativamente en comparación con los controles sanos ( n = 22).
Además, en los pacientes con SFC / EM había una relación inversa significativa entr e la concentración
exhibido coenzima Q10 de plasma y gravedad de la fatiga medida por medio de la escala de fatiga fibro.

Por otra parte, los pacientes con SFC / EM también pueden presentar alteraciones en la L-carnitina y
acilcarnitinas la homeostasis [ 72 ]. L-carnitina es un aminoácido que ocurre de forma ubicua
trimethylated que jue ga un papel importante en el transporte de ácidos grasos de cadena lar ga a travé s
de la membrana mitocondrial interna, que es esencial para la producción de energía a tr avés del
metabolismo de ácido graso [ 72 ]. Estudios previos han informado de una reducción del nivel
plasmático L-car nitina endógena y los nivele s de carnitina total en pacientes con SFC / EM [ 73 , 74 ].
Sin embargo, otros estudios no siempre han replicado estos resultados [ 75 , 76 ]. Reute r y Evans [ 72
] postula que esto se relaciona con el uso de diversos enfoques metodológicos, con algunos estudios se
centraron únicamente en carnitina libre y carnitina total en vez del nivel de cada acilcarnitina individuales,
que pueden ser "anulado" por los nivele s normales de otras acilcarnitinas en ME / CFS pacientes. Para
superar esta debilidad Reute r y Evans [ 72 ] utilizado espectr ome tría de masas en tándem par a
cuantificar los nivele s de acilcarnitina individuales en mue stras de plasma para proporcionar un perfil más
detallado car nitina. Los resultados demostraron alter aciones significativas en C8: 1, C12DC, C14, C16: 1, C18,
C18: 1, C18: 2 y C18: 1 acilcarnitinas- OH. Lo que es más, se obser varon corr elaciones significativas entre
acilcarnitina y sintomatolog ía clínica.

5. Malestar y la función inmune


SFC / EM los pacientes reportan un patrón cambiante de sus s íntomas y las capacidades físicas y
cognitivas, a menudo con graves exacer bación de los síntomas después del eje rcicio físico [ 10 , 25 ].
Esto se denomina PEM, con aproximadame nte el 95% de los pacientes con SFC / EM experimentan PEM
[ 77 ]. En cuanto a la causa de la PEM, se ha sugerido que el eje rcicio puede exhibir la capacidad de
amplificar preexistentes anomalías inmunes, además de estr és oxidativo y nitrosativo [ 78 ]. Alteraciones
inmunológicas se han r eportado des pué s de ejer cicio en el SFC / EM. Se han repor tado Por eje mplo, las
obser vaciones en el SFC / EM llamar ada de síntomas des pué s de eje rcicio de intensidad moderada a
estar dir ectamente r elacionado con los niveles de interleucina-1 β (IL- 1 β ), IL-12, IL-8, IL- 10 y IL - 13, 8
horas des pué s del eje rcicio [ 38 ]. Adem ás, sostenido aume nto de TNF en plasma α en pacientes con
SFC / EM y no en los controles sanos se ha obser vado después del ejer cicio [ 38 ]. Ejercicio de
intensidad moderada tambié n se ha informado de inducir una zona de post-ejercicio 48 horas más
grande bajo la curva para IL-10 [ 39 ].

Sin embargo, una reciente revisión siste mática [ 40 ] compararon 23 estudios de casos y controles con
respecto a los cambios inmunológicos inducidos por el ejer cicio en pacientes con SFC / EM en
comparación con los participantes sanos de control. Los autores infor maron en comparación con sujetos
sanos que SFC / EM pacientes exhibier on una respue sta más exager ada en el sistema del complemento,
indicados por C4a dividieron nivel de pr oducto y el estré s oxidativo mejorada, combinado con una
respue sta antioxidante retar dada y reducida. Finalme nte, los autores tambié n repor taron que haya una
alteración evidente en el per fil de expresión gé nica de cé lulas inmunes, que se evidencia por un
aumento de la IL-10 des pué s del eje rcicio y la expr esión del gen Toll-like receptor 4. Sin embargo, en
contraste con el tr abajo previo no había cambio reportado en la circulación de citoquinas pro- y / o
anti-inflamatorias. Efectivamente, el examen confirmó SFC / EM pacientes para r esponder de manera
dife rente a un est ímulo basado en el eje rcicio, lo que resulta en una respue sta inmunitaria más
pronunciada.

6. La disfunción muscular bioenergético


Incluso una mínima disminución en el pH muscular interfier e con la unión del puente tr ansversal y la
actividad ATPasa debido a la función de la enzima de unión competitiva y reducida [ 71 ]. Disminución
del pH intracelular menoscabo de la actividad de las enzimas oxidativas y puede afectar negativamente a
la función del receptor de rianodina [ 79 ]. Estudios recientes tambié n han confirmado la pr esencia de
una anomalí a bioenergé tico per ifé rica en el SFC / ME pacientes [ 15 , 41 , 63 ].

En un estudio transversal realizado por Jones et al. [ 15 se utilizar on técnicas novedosas] MRS par a
investigar la manipulación de ácido muscular después del eje rcicio en los pacientes con SFC / EM y la
relación con la dis función autonómica. SFC / EM los pacientes ( n = 16) y controles normales por edad
y sexo ( n = 8) realizado un protocolo de eje rcicio, que consistía en 3 minutos de la flexión plantar en
el 35% de la carga máxima de contracción voluntar ia ( MVC) a una velocidad de 0,5 Hz, seguido de
recuperación de 3 minutos. Despu é s del período de eje rcicio, se utiliz ó la espectroscopia de resonancia
magné tica de fósforo (PMRS) para investigar la manipulación de ácido intramuscular. Los resultados
demostraron una supresión significativa de flujo de salida de pr otones inmediatame nte después del
eje rcicio ( P <0,05) en los pacientes con SFC / EM y significativamente ( P <0,05) prolongado tiempo
necesario para alcanzar el máximo flujo de salida de pr otones. En los controles, una fuerte correlación
inver sa entr e el máximo flujo de salida de protón y pH nadir después del ejer cicio ( r 2 = 0,6, P se
informó <0,01). Sin embargo, en el SFC / EM la importancia de esta relación estaba perdido ( r 2 =
0,003; p = NS). En conjunto, estos r esultados demues tran pacientes con SFC / EM para exhibir las
anomalías en la recuperación del pH intr amuscular siguiente eje rcicio estandar izado. Efectivamente, el
eflujo de pr otones es cr ucial para la resolución de la acidosis, con el período posterior al eje rcicio
inmediato asociado con el máximo flujo de salida de pr otones en individuos sanos; sin embargo, esta
fase rápida inicial no parece ocurrir en todos los pacientes con SFC / EM [ 15 ]. Además, los autor es
reconocieron también que haya una estrecha r elación entr e el grado de acidosis intramuscular y flujo de
salida de pr otones, lo que demues tra un proceso estrechamente regulado, que se ha obser vado en
individuos sanos [ 80 ], además de el grupo de control del estudio. Sin embargo, concluye ron que esta
relación se pier de en los pacientes con SFC / EM. Sin embargo, el tama ño de la mue stra relativamente
pequeña de este estudio hace que sea difícil sacar conclusiones fir mes. Por lo tanto, se r equier en
estudios más poder estadístico adecuado par a investigar la relación aún más.

En contraste, Wong et al. [ 42 ] infor mó de ninguna dife rencia en el pH intramuscular en reposo y el


agotamiento y durante la recuperación temprana y tardía, después de una prueba de esfuer zo hasta el
agotamiento. Medición de pH intramuscular del músculo gastrocnemio se realiz ó mediante espectroscopia
nuclear 31P por resonancia magné tica (RMN). Sin embar go, los autor es hicieron cambios de informe en
la PCR y el pH a ocur rir más rápidamente en el inicio del eje rcicio en el SFC / EM los pacientes en
comparación con los controles, que se sugirió a ser indicativa de la aceleración glicolisis. Sin embargo, los
autores postularon este hallazgo para reflejar un menor nivel de resistencia física debido a la inactividad
en el SFC / EM cohorte de pacientes. No obstante, es importante interpretar este estudio con
precaución, ya que las SFC / EM los pacientes fueron capaces de completar una pr ueba de esfue rzo
máximo hasta el agotamiento. Por lo tanto, se sugier e que los pacientes en este estudio no se vieron
gravemente incapacitados por la enfermedad y por lo tanto puede no ser repr esentativa de los más
amplios CFS / ME población.

Alternativamente, Jones et al. [ 41 ] informó de la r ecuper ación des pué s del eje rcicio pr olongado de la
acidosis. En esta investigación los pacientes con SFC / EM y controles sanos de edad / sexo similares a
cabo un protocolo de eje rcicio similar (35% MVC flexión plantar durante 180 s 390 s y la recuperación,
repite 3 veces). Además, también se r equier e que los participantes realicen una evaluación del MVC y
una pr ueba de aptitud cardiorr espiratoria basadas en el ciclo. Los r esultados r evelaron la capacidad de
dividirse los pacientes en dos grupos distintos; 8 ( 45%) demostraron fosfocreatina normales agotamiento
(PCr) en r espuesta al ejer cicio en 35% MVC, con MVC fuerza valores comparables con los controles. En
el segundo grupo, 10 pacientes con SFC / EM mostraron baja PCr agotamiento (generación de valores
anormalmente bajos MVC). Los resultados demostraron umbral anaeróbico (AT), VO 2 , y el VO 2 pico a
reducirse significativamente en todos los SFC / EM los pacientes en comparació n con los controles.
Esencialmente, una implicación de un r educido AT sería una depe ndencia anaeróbico en comparación con
el metabolismo aeróbico, con la consecuencia pr edicha de una mayor generación de ácido a corto plazo
en el músculo como resultado de una utilización excesiva de la vía de lactato des hidr ogenasa [ 15 ].
Esto fue confirmado por MRS demostrando SFC / EM los pacientes a exhibir notable aume nto de la
acidosis intramuscular en comparación con los controles en un ritmo de trabajo similar después de cada
episodio 3 minutos, con una pr olongación ( casi 4 veces) en el tiempo que tarda el pH a recuperar la
capacidad de la línea de base , que se replican los r esultados anteriores [ 15 ].

Sobre la base de los hallazgos de los autor es sugie ren que la acidosis profunda intramuscular exhibido
con el eje rcicio de repetición para estar al menos en parte relacionado con la falta de capacidad
aeróbica. Esto en relación con la fisiología de la fatiga refleja estrechamente la observada en los
pacientes con la enfermedad autoinmune cirr osis biliar primar ia ( PBC). PBC exhibe un patrón perifé rico
comparable y un nivel similar a la fatiga de SFC / EM [ 81 ]. En un estudio realizado por Hollingswor th
et al [ 81 ] mostrar on pacientes con CBP profunda y comparable acidosis intramuscular en los pacientes
con SFC / EM en la Luin et al. estudio [ 53 ] siguiendo el mismo protocolo de ejer cicio de repetición.
Sin embargo, hay una difer encia fundamental entre las condiciones, que pueden contribuir a la sever idad
de la fatiga en el SFC / EM, se refiere a la homeostasis ácido. En contraste con los pacientes con SFC
/ EM, cuando los pacientes se someten a PBC eje rcicio repita el gr ado de acidosis en el músculo
dis minuye con cada sesión de ejer cicio repetido. Esto puede sugerir un mecanismo de compensación, que
opera para resolver el exceso de acidosis. Un mecanismo potencial que puede dar cuenta de esto se
aumentó el flujo de protones y la velocidad de aparición de la excreción máxima de pr otones con
repetición eje rcicio [ 41 , 81 ]. Este mecanismo tambié n jue ga un papel en la enfermedad mitocondrial
con lo que el aume nto de flujo de salida de pr otones des pué s del eje rcicio ayuda a compensar la
dis minución de la capacidad aer óbica [ 82 ]. Sin embargo, par ece que en comparación con otras
condiciones que exhiben una disminución de la capacidad aeróbica y la acidosis, la SFC / EM los
pacientes son incapaces de compensar un aume nto de la dependencia de las vías de energía anaeróbica
durante el eje rcicio [ 41 ].

Si bien la producción de protones como un subproducto del metabolismo anaeróbico es una


característica del metabolismo normal, el cuer po requiere mecanismos para gestionar eficazmente
protones como incluso pequeños cambios en pH alteran drásticamente la ciné tica de enzimas, disminuyen
la función muscular, y causan fatiga [ 83 ]. Por lo tanto, la lenta r ecuper ación de la acidosis en el SFC /
ME puede estar relacionada con la exportación ineficaz de protones desde el músculo se recupera. Los
protones se transportan activame nte fuera del músculo por 3 grupos principales de tr ansportador es de
protones [ 55 , 56 ]: Na + / H + antipor ters, a saber, del NHE1 [ 84 ], de sodio / cotr anspor tador es
bicar bonato (NBCS) [ 85 ], y lo más predominantemente monocarboxilato transportadores (MCT), por lo
que en los MCT-1 y MCT-4 isoformas último grupo parecen ser de particular importancia en el músculo
esquelé tico humano [ 86 ]. Durante el des canso, el pH intramuscular está influenciada principalmente por
NHE, con los MCT y la NBC que jue gan un papel más importante durante la recuperación de la
contracción muscular. Estos siste mas de transporte están bajo la regulación autonómica [ 87 ]. Es posible
que la alteración de la función de los transportadores de ácidos se produce en el SFC / ME, que puede
ser una consecuencia de la disfunción autonómica [ 88 - 90 ]. Además, tambié n es posible que redujo
vascular se escapa (relacionado con la disfunción autonómica), resultando en una disminución del flujo
vascular dentro y fuera del músculo despué s del ejer cicio que puede tener un efecto en O 2 entrega,
limitando potencialmente la función de los tres-enzima complejo complejo de la piruvato des hidr ogenasa
(PDC) [ 91 ].

Un subgrupo de pacientes (bajo agotamiento PCR) no exhibió el exceso de acidosis, que parecía ser
totalmente la consecuencia de los valor es más bajos de MVC en compar ación con los controles normales
de agotamiento de PCR. Curiosamente, a pesar de los valores marcadamente inferior es MVC los
pacientes per ciben ellos estaban trabajando al máximo inmediatame nte después de la evaluación de la
MVC. Sin embargo, a pesar de esta percepción los autores postularon que estos hallazgos relacionados
con un tipo de conducta de evitación eje rcicio. Kinesiophobia se define como un mie do excesivo e
irracional, y debilitante del movimiento y la actividad r esultante de un mie do a la vulner abilidad a la
lesión dolorosa o una nueva lesión [ 64 , 71 ] y se ha infor mado a desempe ñar un papel en una
variedad de trastornos musculoesquelé ticos incluye ndo SFC / EM pacientes que experimentan dolor
generalizado [ 92 , 93 ]. Por lo tanto, el mie do a las consecuencias de una acción como el ejer cicio
puede conducir a comportamientos de evit ación en los pacientes con SFC / EM los pacientes [ 41 ]. Sin
embar go, el estudio fue limitado, ya que no incluyó una evaluación de r epetición.

Cur iosamente, los estudios anteriores también han informado de la existencia de subgr upos dentr o de
SFC / EM cohortes de pacientes en relación con el metabolismo glucolítico y regulación del pH
intr amuscular [ 18 , 20 , 42 , 43 ]. Sin embargo, a dife rencia de los estudios realizados por Jones et al.
[ 15 , 41 ], los estudios anterior es han informado de una ausencia en el metabolismo glicolítico anormal
en la mayoría de las SFC / EM de los pacientes. Barnes et al. [ 18 ] exploró la r egulación del pH
intr amuscular en 46 pacientes con SFC / EM a travé s de 31P MRS. Los resultados demostraron
anormalidade s consistentes en la glucólisis o pH regulación en reposo o des pué s del eje rcicio, cuando el
grupo se tomó como un todo. Sin embargo, 12 pacientes exhibieron agotamiento anormal PCr siguiente
eje rcicio, con 6 pacientes dentro de este gr upo presentan un aume nto de la acidificación intr amuscular
en relación con el agotamiento de la PCr y el otro reduce la acidificación 6 alegando. Este estudio pone
de manifies to la heterogeneidad dentro de los SFC / EM población de pacientes y sugier e que existen
subgr upos de SFC / EM que debe n mostrarse metabolismo glucolítico anormal y pH intramuscular. Del
mismo modo, en los estudios de Lane et al. [ 20 , 43 ] SFC / EM los pacientes completaron un
protocolo de eje rcicio umbral subanerobic. Los r esultados r evelaron sólo un peque ño subgrupo (8%) de
los pacientes con SFC / EM a tener una mayor respue sta de lactato en sangre para hacer eje rcicio y
biopsias musculares revelado un aume nto relativo en el tipo 2 fibras glucolíticas para este subgrupo.

7. La acidosis debido a la alteración de la función PDC


Es posible que la acidosis celular del músculo pr eviame nte demostrada en el SFC / EM es la
consecuencia de la función PDC r egulado por disminución y un aumento concomitante en el metabolismo
del piruvato a ácido láctico (utilización excesiva de la vía de lactato deshidrogenasa (LDH)). PDC es un
complejo de 3-proteína r esponsable de una serie de reacciones que convierten el piruvato en acetil CoA
durante la respiración aeróbica. Principalmente, cuando se reduce la función de este complejo, piruvato
que se ha gener ado por la glucólisis se acumula dentro de las cé lulas y se metaboliza en condiciones
anaer obias en ácido láctico. Esta acumulación provoca una caída en pH y el dete rioro concur rente en la
función muscular [ 94 ].

El fenotipo de la fatiga exhibido por los pacientes con SFC / EM r efleja bastante a la observada en
pacientes de fatiga asociada cirrosis biliar pr imaria (PBC). Por eje mplo, Hollingsworth et al. [ 81 ] informó
de pacientes con CBP para exhibir la acidosis significativa debido a una utilización excesiva de la vía de
lactato deshidrogenasa, siguiendo un protocolo de ejer cicios de repetición de bajo nivel [ 81 ]. Por otr a
par te, los autor es postulan que la creciente depe ndencia de las vías anaeróbicas de la producción de
energía como resultado la fatiga asociada con el PDC. La ide a de que la alteración de la función PDC
conduce a una utilización excesiva de la vía de lactato des hidr ogenasa está de acuerdo con otros
estudios. Por ejemplo, Murr ough et al. [ 95 ] r eportar on nivele s significativamente más altos de lactato
en el líquido cefalorraquídeo ventr icular en pacientes con SFC / EM en comparación con los controles
sanos. Del mismo modo, Constantin-Teodosiu y colegas [ 96 ] en un modelo exper imental de eje rcicio
usando ratas demostraron que cuando la función de PDC se r edujo mediante el uso de fármacos
moduladores de PPAR que upr egulate d función PDK, lactato intramuscular acumulado que condujo a la
dis minución de la función muscular.

Por lo tanto, el dete rioro de la gener ación de energía en el músculo, un incr emento en la relación
lactato / piruvato en SFC / EM los pacientes, y una propensión hacia el exceso de acidosis intr amuscular
siguiente eje rcicio limitado sugie ren disfunción PDC en el músculo del SFC / EM los pacientes, lo cual
tiene implicaciones en relación con la expresión de la fatiga. Además, como se dis cutió previamente CFS
/ ME pacientes presentan anomalías intramusculares significativos relativos tanto a la generación de ácido
y el aclaramiento a partir de tejido, que se ha postulado que se r efieren a una percepción centralmente
"se ñal de parada", que conduce a una percepción desproporcionada de fatiga [ 71 ]

8. Anormal AMPK activación y la captación de glucosa


Un estudio reciente [ 26 ] infor mó mar cadas difer encias bioquímicas en cultivos de músculo esquelé tico
establecidos a partir de 10 pacientes con SFC / ME y 7 controles emparejados por edad. Las mue stras
se sometieron a la estimulación de pulso eléctrico ( EPS), durante 24 horas, y se examinaron para
cambios asociada con el ejer cicio. Principales dife rencias surgieron, en el estado basal; hubo una mayor
expresión en miogenina / ME muestras SFC, pero una disminución en la secreción de IL-6 durante la
dife renciación en comparació n con las mue stras de control. A continuación, 16 horas de EPS se produjo
un aumento significativo ( P <0,006) en la absorción de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK)
fosforilación y la glucosa ( P <0,0001) en las muestras de control en comparación con cultivos de control
no estimuladas. Alternativame nte, / ME mue str as CFS demostr aron que no había aume nto de la
fosforilación de AMPK o la captación de glucosa. Sin embargo, la captación de glucosa se mantuvo
sensibles a la insulina, lo que sugie re una dis función relacionada con el ejer cicio. Por otra par te, la
secr eción de IL-6 en respue sta a EPS se redujo significativamente ( P <0,05 frente a control
cor respondiente) en todos los puntos de tiempo medido.

En cuanto a la función de la AMPK, que es una enzima de combustible con sensor de filogené ticamente
conservada, que consta de un complejo heter otr imeric compuesto de un catalítica α subunidad
regulador a y β y gamma subunidade s [ 97 ]. Durante el eje rcicio en condiciones fisiológicas normales, la
AMPK se activa en el músculo esquelé tico de los seres humanos sanos, con eje rcicio sugier e a ser el
más potente activador fisiológico de AMPK [ 98 , 99 ]. Tras la activación AMPK pone en marcha
procesos que aume ntan la pr oducción de ATP, tales como el tr ansporte de glucosa y la oxidación de
ácidos grasos [ 97 ], mientras que la disminución de otr os que consumen ATP, por eje mplo, los lípidos
y la síntesis de proteínas y el crecimie nto celular y la proliferación [ 97 , 99 , 100 ] . La evidencia
también sugier e la AMPK tener una gama más amplia de acciones que incluye n la biogénesis
mitocondr ial [ 99 , 101 ] y la angiogé nesis músculo esquelé tico [ 102 ], lo que sugie re la activación de
AMPK a des empe ñar un papel clave en la función muscular perifér ica durante el eje rcicio.

Sin embargo, es importante tener en cuenta el papel de la actividad física sobre la activación de AMPK.
Por eje mplo, se ha infor mado de sujetos entrenados para expresar nivele s más altos de α1 AMPK en
comparación con individuos no entrenados [ 103 ]. Por otra parte, una inter vención de entrenamiento de
resistencia de 3 semanas con par ticipantes masculinos jóvenes dio lugar a aumentos en alpha 1 y alpha
expresión de la proteína AMPK 2, además de ACC- β fosforilación, lo que sugier e la actividad basal de
la AMPK que se incremente [ 104 ].

Por lo tanto, se debe considerar que la disminución de la activación de AMPK repor tado en el SFC /
ME mue stras de músculo des pué s de EPS podría ser el resultado de bajos nivele s de actividad física de
la ME donantes de mue stras CFS /, cuando se compara con el control de los donantes. Como criterios
de contratación respecto de estudio, aunque los participantes er an de la misma edad, no fue especificado
si se han tomado todas las medidas para gar antizar donantes fueron empar ejados en cuanto a hábitos
de actividad física. El trabajo futuro se r equier e con los pacientes y los controles que se cor responden
en té rminos de actividad física.

Además de la alter ación en la activación de la AMPK, el estudio tambié n informar on una disminución de
la secreción de IL- 6 en respue sta a EPS. Curiosamente, los estudios anteriores han infor mado de IL-6
par a activar AMPK en el músculo esquelético mediante el aume nto de la concentración de cAMP y en
segundo lugar mediante el aume nto de la AMP: ATP r atio de [ 105 ].

La incapacidad de las cé lulas ME / CFS musculares para activar la absorción de la AMPK y glucosa,
además de reducción de la secreción de IL- 6 en respue sta a EPS es sugerente de la dis función muscular
per ifé rica subyacente en el SFC / EM. Sin embargo, aún es necesario investigar los mecanismos que
conducen a la alteración en la activación de la AMPK en los pacientes con SFC / EM.

9. Conclusión
SFC / EM percepciones del paciente de la natur aleza de su condición citan con frecuencia "perifé rica", en
contraposición a un origen central, con muchas descripciones de su fatiga en refer encia regularmente a
la dificultad en el mantenimie nto de la actividad muscular debido a la percepción de falta de energía, o
por medio de la fatiga muscular [ 15 , 17 ]. Cada vez hay más pruebas que sugie ren que la anormalidad
bioquímica muscular, puede jugar un papel importante en el SFC / EM fatiga asociada. La liter atura
sugie re que los pacientes que pr esentan disfunción profunda intramuscular en relación con la generación
de ácido y la limpieza, con una tendencia hacia una utilización excesiva de la vía de lactato
des hidr ogenasa siguiente actividad relativamente de bajo nivel. Sin embargo, los mecanismos exactos que
subyacen a la disfunción aún no se han aclar ado completame nte. Hay una necesidad r eal de los estudios
con poder estadístico adecuado par a examinar la función PDC in vitr o, para dete rminar los mecanismos
responsables de la dis función bioenergé tica y la fatiga perifé rica.

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