II) INFLAMAÇÃO E REPARO

1) A INFLAMAÇÃO AGUDA - ANOTAÇÕES PERFUNCTÓRIAS

A reação, ou processo inflamatório (inflamação, do Latim, inflammo, pp. - atus, de in, em

+ flamma, chama), é desencadeada nos tecidos vascularizados sempre que há dano celular, e
está intimamente associada com o processo de reparo tecidual. Usualmente os agentes
flogógenos desencadeadores de lesão celular promovem os fenômenos irritativos nos tecidos,
por meio da liberação, nos mesmos, de moléculas sinalizadoras de agressão (alarminas),
provenientes do agente flogógeno e próprias do tecido, que, por seu lado, levam ao surgimento
dos fenômenos alterativos, que, em sentido amplo, compreendem as alterações teciduais
vasculares e exsudativas (fenômenos vasculares e exsudativos), as degenerações e as
necroses, e os fenômenos produtivos, resolutivos e reparativos. Em determinadas condições a
reação inflamatória pode intensificar os danos teciduais, deixando sequelas, ou levar à morte,
pelo grave comprometimento da função de órgãos vitais (encéfalo, coração, pulmões, rins) ou
pelas repercussões sistêmicas, como o estado de choque, caracterizado pela insuficiência
circulatória sistêmica aguda em manter a pressão arterial suficiente para a perfusão sanguínea
dos órgãos vitais, levando à hipóxia generalizada.

As Características da Inflamação Aguda

1.● Curta duração (minutos, horas, poucos dias).

2.● Exsudação de fluido e proteínas do plasma (>3g%) para o interstício tissular.

3.● Emigração leucocitária dos vasos para o interstício.

4.● Predomínio de neutrófilos na fase inicial, nas primeiras 24 horas, nas inflamações desencadeadas
pela maioria dos agentes flogógenos, pela ação de citocinas e quimiocinas liberadas por macrófagos
e células dendríticas residentes, ativadas, nos tecidos com lesão. Depois das 48 horas, os monócitos,
ativados como macrófagos M1 (pró-inflamatórios), passam a ser os dominantes no sítio inflamatório.
Nas inflamações decorrentes de infecções virais ou por micobactérias, por exemplo, predominam os
linfócitos, plasmócitos, monócitos e macrófagos. Os neutrófilos também podem estar presentes nas
inflamações crônicas de longa duração como, por exemplo, na osteomielite bacteriana crônica, em
pneumonites crônicas, etc.

Os Eventos da Inflamação Aguda

• Vasoconstrição arteriolar passageira.

• Vasodilatações arteriolar e capilar, associadas com o aumento da velocidade do fluxo sanguíneo

regional.

• Aumento da permeabilidade vascular, que, em conjunto com a redução da velocidade do fluxo

sanguíneo, favorecem, respectivamente, a exsudação e a estase, promovendo o edema intersticial e
a redução acentuada ou a parada do fluxo sanguíneo local.

• Marginação leucocitária, onde os leucócitos ativados entrando em contato com o endotélio, também
ativado, são estimulados a saírem da luz vascular para o interstício tecidual, caracterizando a
diapedese (predominantemente na região venular).

Os Sinais Clássicos, Cardinais, da Inflamação Aguda

• Tumor = Edema & Infiltração leucocitária +

• Rubor = Vasodilatação +

• Calor = Aumento da velocidade do fluxo sanguíneo +

• Dor = Mediadores químicos

____________________________________________

• = Comprometimento da função

Os Fenômenos da Inflamação

Os Fenômenos Irritativos são o conjunto de modificações desencadeadas no organismo pelo

agente inflamatório, flogógeno (infeccioso, parasitário, físico, químico, etc), com a participação
de inúmeras moléculas sinalizadoras de agressão, as alarminas, e a ativação do sistema
proteolítico de contato (proteases do plasma dos sitemas da coagulação, da
fibrinólise/plasminogênio, das cininas e do complemento), resultando na liberação de mediadores
químicos responsáveis pelos eventos, fenômenos, do processo da inflamação. O organismo
possui em seus tecidos, inervação, microcirculação, células parenquimais e estromais, que,
agredidos, reagem com a liberação de mediadores químicos de ação imediata, surgindo
modificações locais adaptativas, que desencadeiam o início dos fenômenos vasculares e
exsudativos. Os mediadores químicos tardios atuam mantendo os fenômenos vasculares e
exsudativos, e contribuem para os fenômenos produtivos, resolutivos e reparativos
subsequentes.

As Moléculas Sinalizadoras de Agressão (1)

Alarminas derivadas de patógenos:

1. Vírus (RNA, DNA);
2. Bactérias (lipopeptídeos, porinas, peptidoglicanas, glicolipídeos, lipopolissacarídeos, flagelina);
3. Fungos (poliglicanas; beta-glicana, polissacarídeo de monômeros de D-glicose unidos por ligações β glicosídicas);
4. Protozoários (glicoproteínas de membrana);
5. Larvas de helmintos (proteases);
6. Ácaros (alergenos);
Alarminas derivadas de dano tecidual:
1. Adenosina Trifosfato, ATP, (ativa genes pró-inflamatórios);
2. ADP e Adenosina (ativam genes anti-inflamatórios);
3. Uratos e fosfatos (ativação da caspase 1; síntese de IL-1, IL-18);
4. HMGB1; Anfoterina [proteína nuclear não-histona liberada por necrose ou excreção: ativação de genes pró-inflamatórios (TNFα, IL-1, IL-6, IL-1
de quimiotaxia];
5. Defensinas e catelicidinas (neutrófilos, células de Paneth, epitélios em geral: ação microbicida / quimiotática)
6. Proteases (trombina, plasmina, triptase: mediadores pró-inflamatórios; dor);
7. Calgranulinas (proteína S100) (macrófagos, endotélio = aumento permeabilidade / coagulação);
8. Proteínas de choque térmico (proteínas de estresse: pró-inflamatórias, antiapoptose);
9. Lipocortina A1 (anexina A1) (inibe a fosfolipase A2, não sendo liberado o ácido araquidônico do fosfolipídeo de membrana; ação anti-inflamat
10. Produtos de quebra de componentes da Matriz Extracelular (MEC) (ação pró-inflamatória).
HMGB1 = High mobility group box 1. Proteína nuclear que interage com os nucleossomos e o DNA, regulando a transcrição. É secretada por m
macrófagos e células dendríticas, atuando como citocina mediadora da inflamação. Está também presente na membrana citoplasmática
musculares lisas e neurônios. É também chamada anfoterina.

(1) Segundo Brasileiro Filho, G. - Bogliolo Patologia Geral, sexta edição, Rio de Janeiro, Guanabara Kogan, 2018.

Os Fenômenos Vasculares são modificações hemodinâmicas e reológicas (relacionadas com

as propriedades físicas, mecânicas, do fluxo do sangue nos vasos) na microcirculação
desencadeadas pelos mediadores químicos liberados no curso dos fenômenos irritativos e,
menos frequentemente, por ação direta do agente flogógeno. Compreendem:

1. • Vasoconstrição arteriolar passageira, imediata, pela ação de fibras nervosas

vasoconstritoras.
2. • Vasodilatação arteriolar, promovendo hiperemia ativa e fluxo sanguíneo rápido, transitórios.
3. • Vasodilatação de vênulas menores e pouca vasoconstrição das maiores, favorecendo o
aumento da pressão hidrostática na microcirculação.
4. • Aumento da permeabilidade vascular, promovendo exsudação e hemoconcentração,
associada com hiperemia passiva (congestão) e fluxo sanguíneo alentecido, até estase local, a
qual favorece dano endotelial e trombose.

Os Fenômenos Exsudativos caracterizam-se por: 1.• Exsudação plasmática por aumento da

permeabilidade vascular, predominantemente nas vênulas, levando ao edema inflamatório. As
proteínas plasmáticas exsudadas promovem aumento da pressão oncótica (coloidosmótica)
intersticial, o que favorece o edema inflamatório. 2. • Exsudação de leucócitos, que realizam a
fagocitose e liberam produtos, mediadores químicos, que modulam e amplificam a reação
inflamatória e, ou com ação citotóxica.

Os Fenômenos Alterativos, como dito, em sentido amplo, compreendem as alterações

vasculares, exsudativas, as degenerações e necroses desencadeadas, direta- ou
indiretamente, pelo agente inflamatório, os quais influenciam nos fenômenos produtivos,
resolutivos e reparativos. As degenerações e necroses constituem os fenômenos alterativos de
modo mais específico e surgem no início ou durante o processo inflamatório, como
consequência da ação das células inflamatórias e de mediadores químicos, associados ou não
com as respostas imunológicas, humoral e celular. Os fenômenos alterativos teciduais, mais
especificamente, podem ser exemplificados por vários padrões morfológicos, a saber:

a) • Seroso (e.g., dermatite vesicular herpética);

b) • Fibrinoso / Fibrinopurulento (e.g., pericardite fibrinosa / apendicite aguda
fibrinopurulenta);
c) • Purulento / Supurado (e.g.,meningite purulenta); Abscedido (abscesso)
(e.g.,broncopneumonia com abscessos; fleimão);
d) • Pseudomembranoso (em mucosas) (e.g., bronquite diftérica; colite pseudomembranosa);
e) • Ulcerado (na pele e mucosas) (e.g. gastrite aguda ulcerada; estomatite herpética);
f) • Necrosante (e.g., necrose lítica hepática amebiana; bronquiolite necrosante);
h) • Outros, mistos.

Os Fenômenos Produtivos usualmente estão relacionados com os processos inflamatórios

crônicos, devido à não eliminação do agente flogógeno. Associam-se com a persistência dos
fenômenos vasculares e exsudativos ao lado dos reparativos. Constituem o conjunto de
modificações morfológicas e funcionais das células inflamatórias (linfócitos; monócitos e
macrófagos; células dendríticas; mastócitos; eosinófilos; células endoteliais, etc).

Os Fenômenos Resolutivos envolvem complexos mecanismos anti-inflamatórios, como:

1.• Aumento da expressão de receptores indutores de sinais anti-inflamatórios nas células
(inibição de adesão, quimiotaxia, migração, ação citoprotetora, antiapoptose),
2.• Síntese e liberação de mediadores anti-inflamatórios (lipoxinas, resolvinas, protetinas, PGJ 2,
IL-10, IL-4, TGF-beta),
3. • Modificações funcionais de fagócitos e linfócitos (ação supressora),
4. • Remoção de células do exsudato: promoção de apoptose dos leucócitos e fagocitose pelos
macrófagos,
5. • Ação sistêmica no fígado (proteínas de fase aguda), no Sistema Nervoso Central, no
Sistema Endócrino (eixo hipotálamo-hipófise-adrenal-tireoide) e no Sistema Nervoso Autônomo
(Simpático e Parassimpático), com manifestações clínicas ou subclínicas, por meio de sinais
(objetivos) e sintomas (subjetivos).

Os Fenômenos Reparativos estão relacionados com o declínio do processo inflamatório agudo

(ou a cessação do crônico) na medida em que o agente flogógeno vai sendo eliminado. Há
reabsorção do exsudato, que depende da apoptose e da fagocitose das células inflamatórias, e
do retorno de alguns fagócitos para as circulações linfática e sanguínea. Simultaneamente inicia-
se o processo de reparo tecidual por regeneração, ou por cicatrização, a qual envolve a
neoformação conjuntivo-vascular. Participam quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento
liberados pelas células inflamatórias. Leia abaixo sobre Reparo Tecidual.

Os Mediadores Químicos da Inflamação

• Aminas vasoativas: Histamina e Serotonina

• Proteases do plasma: Sistemas do Complemento, da Coagulação / Fibrinolítico e das Cininas
• Metabólitos do ácido araquidônico: Prostaglandinas, Leucotrienos e Lipoxinas
• Fator ativador de plaquetas (PAF)
• Citocinas e quimiocinas
• Óxido nítrico
• Produtos lisossomais leucocitários
• Metabólitos derivados do oxigênio e do óxido nítrico
• Neuropeptídeos: Substância P, Neurocininas A e B, Peptídeo relacionado ao gene da
calcitonina, etc.
• Etc.

A Histamina:• Presente nos mastócitos, basófilos e plaquetas.

Liberada após:
• trauma, exposição ao frio ou calor;
• interações de IgE ou de C3a e C5a (anafilatoxinas) com os mastócitos;
• proteínas liberadoras de histamina derivadas de leucócitos;
• neuropeptídeos (substância P);
• citocinas (IL-1 e IL-8).
Promove: vasodilatação arteriolar e aumento da permeabilidade de vênulas.

A Serotonina:• Presente em plaquetas, células enterocromafins (neuroendócrinas) e mastócitos.

• Liberada de plaquetas agregadas e estimuladas por colágeno, ADP, trombina, complexos Ag-
Ac, PAF, etc.
• Acão vasodilatadora semelhante à da histamina.

As Proteases do Plasma (Sistema Proteolítico de Contato)

= Sistema do Complemento: Constituído por proteínas do plasma identificadas como C1 a C9,
cujos vários de seus produtos de clivagem, em suas ativações, promovem: 1. • aumento da
permeabilidade vascular, 2. • vasodilatação, 3. • quimiotaxia e recrutamento de leucóctios, 4. •
opsonização (C3b cobrindo a parede celular de micro-organismos e ligando-se a receptores de
membrana em leucócitos, facilita a fagocitose) e 5. • reações de anafilaxia (hipersensibilidade
imediata) (anafilatoxinas: C5a e C3a). Assim, seus produtos são mediadores nas respostas
inflamatória e imunológicas, humoral e celular. Desses modos, participam na identificação,
processamento, transporte e retenção de antígenos. Promovem a ativação celular e a indução
da liberação de moléculas coestimuladoras, citocinas, e outros mediadores da resposta
imunológica. Favorecem a morte ou eliminação de agentes infecciosos, via opsonização, e lise
celulares (formação do complexo de ataque à membrana-MAC). Auxiliam na remoção de
antígenos pela formação de complexos antígeno-anticorpo. O Sistema Complemento é ativado
pelas vias: 1) clássica, dependente de complexos Ag-Ac, 2) alternativa, na presença de micro-
organismos (vírus, bactérias e protozoários) pela formação de C3 convertase a partir de C3 e do
Fator B no sangue, e 3) viadas lectinas pela ligação de uma proteína ligadora de manose
(lectina) a resíduos de manose, presentes na superfície de micro-organismos, e a associação da
lectina com uma serina-protease, levando à ativação dos fatores C4 e C2, gerando-se a C3
convertase, que ativa o fator C3. As três vias convergem para C3, a partir do qual continua a
reação de ativação, em cascata, de C5 a C9, até forma-se o complexo de ataque à membrana
(MAC), que leva ao dano osmótico celular.
= Sistema das Cininas: Peptídeos vasoativos gerados a partir de proteínas plasmáticas
(cininogênios) pela ação de proteases específicas (calicreínas). As calicreínas dos tecidos atuam
sobre o cininogênio de baixo peso molecular e geram lisilbradicinina e calidina
• Bradicinina e calidina promovem aumento da permeabilidade vascular, relaxamento da
musculatura lisa (vasodilatação arteriolar) e dor. A calicreína é também potente ativador do fator XII
(Hageman) do Sistema da Coagulação, tem atividade quimiotática e converte C5 em C5a
(anafilatoxina). A α2-macroglobulina e a alfa-1-antitripsina são inibidores da geração das cininas.
= Sistemas da Coagulação e Fibrinolítico (fibrinólise) (plasminogênio/plasmina): Além da
hemostasia secundária, as proteínas da coagulação, em conjunto com as da fibrinólise, têm
participação na ativação do complemento, cininas e do endotélio, modulando e amplificando os
fenômenos vasculares e exsudativos da inflamação. Com a lesão vascular o trombo formado é
também importante como matriz extracelular provisória no processo de reparo tecidual, servindo de
substrato ativo para a migração de fibroblastos, células endoteliais e leucócitos, entre outras células.
Leia mais sobre hemostasia e fibrinólise em.pdf

Os Metabólitos Derivados do Ácido Araquidônico

O ácido araquidônico é um ácido graxo derivado da hidrólise de fosfolipídeo da membrana
citoplasmática pela ação da fosfolipase (A, B, C). Por seu lado, sofrendo a ação
das cicloxigenases do citoplasma, o ácido araquidônico dá origem a mediadores químicos do grupo
das Prostaglandinas (PGD2, Prostaciclina-PGI2, PGE1, PGE2, PGF2, PGJ2 e Tromboxano -TXA2), e
pela ação das lipoxigenases dá origem aos Leucotrienos (LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4) e
às Lipoxinas, sendo que estas últimas têm as suas sínteses com a participação, no sangue, de
neutrófilos e plaquetas, e nas mucosas, de células epiteliais e neutrófilos, etc. As ações desses
mediadores envolve:
1. Vasoconstrição (Tromboxano A2; Leucotrienos C4, D4, E4),
2. Vasodilatação (PGI2, PGE1, PGE2, PGD2),
3. Aumento da permeabilidade vascular (Leucotrienos C4, D4, E4),
5. Quimiotaxia e adesão leucocitárias (Leucotrieno B4; HETE - ácido hidroxieicosatetraenoico;
Lipoxinas),
6. Inibição da agregação plaquetária (PGI2),
7. Estimulo da agregação plaquetária (Tromboxano A2),
8. Broncoespasmo (Leucotrienos C4, D4, E4),
9. Ação anti-inflamatória (Lipoxinas, PGJ2),
10. Dor (PGE2).

Ações Pró- e Anti-Inflamatórias das Lipoxinas: • Inibem a quimiotaxia e a adesão de neutrófilos. •

Estimulam a adesão de monócitos. • Estimulam a vasodilatação. • Atenuam a ação vasoconstritora
do LTC4. • Parecem regular endógena- e negativamente a ação dos leucotrienos. • As plaquetas
produzem LXA4 e LXB4 pela ação da 12-lipoxigenase sobre LTC4 proveniente de neutrófilos. Sobre
as lipoxinas leia mais em.pdf

O Fator Ativador de Plaquetas (PAF)

O Fator Ativador de Plaquetas deriva de fosfolipídeos da membrana celular.
Fontes: mastócitos e basófilos; neutrófilos; monócitos e macrófagos; endotélio; plaquetas; etc.
Ações: • aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação (em baixas concentrações); • ativação
e agregação plaquetárias; • aderência leucocitária; • vasoconstrição e • broncoconstrição.

As Citocinas e Quimiocinas
As citocinas são proteínas produzidas por células do sistema imunológico, parenquimais, endoteliais
e estromais, que regulam asrespostas imunológicas [inata e adaptativa (humoral e celular)], modulam
as funções de inúmeras células, com ações pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, etc.
As quimiocinas são peptídeos de baixo peso molecular, que promovem a ativação e a diferenciação
celulares e controlam o tráfego das células (quimiotaxia), exercendo atração celular. São
caracterizadas por quatro grandes grupos, segundo os resíduos de cisteína na extremidade N (NH 2,
aminoterminal) do peptídeo, a saber: as quimiocinas do grupo CXC (com duas cisteínas separadas
por um outro aminoácido qualquer); do grupo CC (com duas cisteínas contíguas); do grupo C(γ) (com
uma cisteína) e do grupo C3XC(δ) (com duas cisteínas separadas por 3 outros quaisquer
aminoácidos). As quimiocinas podem ser induzidas ao serem secretadas após agressões,
promovendo a ativação, a diferenciação e o tráfego dos leucócitos na inflamação e, ou ter função
homeostática, ao regularem a migração das células nos órgãos linfoides. Também atuam na migração
e diferenciação celulares durante a embriogênese, na quimiotaxia e diferenciação de células
neoplásicas malignas, e na regulação da angiogênese. Considerando-se o processo inflamatório e a
resposta imunológica, citamos, a seguir, algumas citocinas e quimiocinas:

• Citocinas (monocinas, linfocinas, fatores estimuladores de colônias, interleucinas):

- Regulam a função linfocitária
(e.g., IL-2, IL-4, IL-10, TGF-β)
- Envolvidas na imunidade natural
(e.g., TNF-α, IL-1β, IFN-α, IFN-β, IL-6)
- Ativam células inflamatórias (imunidade celular)
(e.g. IFN-γ, TNF-α, TNF-β, IL-5, IL-10, IL-12)
- Estimulam a hematopoese
(e.g., IL-3, IL-7, c-kit, GM-CSF, M-CSF, G-CSF)

• Quimiocinas: citocinas que promovem a ativação e a quimioatração de leucócitos.

(e.g., IL-8, Fator Plaquetário-4, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, MCP-4)

e.g. (exempli gratia = por exemplo)

IFN = Interferon
TNF = Tumor Necrosis Factor (Fator de Necrose de Tumor)
TGF = Transforming Growth Factor (Fator de Transformação do Crescimento)
IL = Interleucina
c-kit = Mast/Stem cell growth factor receptor, CD117, receptor da tirosina-quinase na membrana de células-tronco
hematopoéticas e em muitas outras células.
GM-CSF = Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor
M-CSF = Macrophage Colony-Stimulating Factor
G-CSF = Granulocyte Colony-Stimulating Factor
RANTES = Regulated on Activation Normal T cell Expressed and Secreted = CCL-5 (C-C motif chemokine ligand 5)
MIP = Macrophage Inflammatory Protein
MCP = Monocyte Chemotactic Protein

O Óxido Nítrico e as Espécies Reativas do Óxigênio

O óxido nítrico tem ação microbicida, relaxa a musculatura lisa e promove a vasodilatação. As
espécies reativas (radicais livres) derivadas do óxido nítrico e do oxigênio atacam, danificando, as
proteínas, lipídeos e ácido nucléicos de micro-organismos e das células com infecção. Por exemplo,
os neutrófilos ativados e realizando a fagocitose, produzem radicais livres do oxigênio pela ação
rápida de oxidases, promovendo uma explosão respiratória, dentro dos lisossomos e fagolisossomos,
destruindo os micro-organismos e outras células ingeridas. Porém, esses radicais livres podem ser
liberados no interstício pela ação de quimiocinas, complexos antígeno-anticorpo, etc, promovendo
mais lesão tecidual na reação inflamatória.

Os Produtos Lisossomais Leucocitários

Os leucócitos ativados, ao reconhecerem micro-organismos e células mortas, e realizando fagocitose,
produzem substâncias microbicidas (espécies reativas do oxigênio e do nitrogênio, e enzimas
lisossomais), que são liberadas em seus fagolisossomos (fusão do lisossomo com o vacúolo
fagocítico) e também no meio extracelular, lesando as células normais, o endotélio, assim como a
matriz extracelular, incluindo a membrana basal. Por exemplo, os neutrófilos têm em seus grânulos
menores (lisossomos) ou específicos: lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de
plasminogênio, histaminase e fosfatase alcalina. Em seus grânulos maiores (lisossomos), ou
azurófilos, apresentam: mieloperoxidase, lisozima, defensinas, hidrolases ácidas, elastase, catepsina
G, colagenases, proteinase 3, etc). A liberação dos produtos lisossomais no espaço extracelular, em
geral, é devido à incapacidade dos leucócitos em fagocitar as substâncias, materiais, que não podem
ser facilmente digeridos.

Neuropeptídeos
Os neuropeptídeos são secretados por terminações nervosas e leucócitos, iniciando e regulando a
resposta inflamatória. Como exemplos, a substância P promove vasodilatação, aumento da
permeabilidade vascular e dor. As neurocininas A e B, promovem vasodilatação e broncoconstrição.
O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina exerce efeitos contrários aos da substância P e da
histamina e induz os mastócitos a produzirem a IL-10, etc.

As Etapas do Processo de Emigração Leucocitária da Circulação Sanguínea para

o Interstício

Sítio da Inflamação (onde há microcirculação)

(microcirculação = rede de arteríolas + capilares + vênulas + vasos coletores e capilares
linfáticos):

• Marginação leucocitária (ativação endotelial = leucocitária)

• “Rolamento” (selectinas)
• Ativações leucocitária e endotelial (ativação das integrinas por quimiocinas)
• Adesão (integrinas)
• Transmigração leucocitária venular (diapedese) (CD31 = PECAM1 = molécula de adesão celular
endotelial plaquetária)
• Quimiotaxia leucocitária (produtos bacterianos, complemento, leucotrienos, citocinas, etc, no
interstício)

A Transmigração Leucocitária (Diapedese) Ocorre Segundo:

1. Intervalos entre as células endoteliais

2. Transcitose endotelial
3. Lesão direta das células endoteliais (necrose ou destacamento endotelial)
4. Através de vasos neoformados

A Evolução da Inflamação
Os processos inflamatórios agudos, especialmente nos tecidos lábeis e estáveis, quando os agentes
flogógenos, desencadeadores de lesão tecidual foram eliminados, não tendo ocorrido muita lesão,
evoluem para cura, com resolução completa, com regeneração e pouca fibrose, ou o processo de
reparo, cura, pode associar-se com a formação de tecido conjuntivo fibroso (cicatriz), cistos,
calcificações, etc, devido à ocorrência de complicações locais, como abscessos, necroses e
degenerações. Porém, quando o agente, endógeno ou exógeno, que desencadeia a lesão celular nos
tecidos não pôde ser eliminado, a reação inflamatória persiste, tornando-se crônica, até que a causa
da inflamação seja eliminada, permitindo o estabelecimento do reparo tecidual, ou seja, a cura. Leia
abaixo sobre Reparo Tecidual.
 2) A INFLAMAÇÃO CRÔNICA - ANOTAÇÕES PERFUNCTÓRIAS

A reação inflamatória crônica é reação tecidual complexa com duração prolongada (semanas, meses),
onde inflamação ativa, processo de reparo e a destruição tissulares estão presentes.
Pode ser desencadeada por: 1. Infecções e parasitoses persistentes. 2. Exposição prolongada a
agentes tóxicos exógenos e endógenos (estresse metabólico). 3. Autoimunidade. 4. Corpos
estranhos, etc.

As Características Morfológicas da Inflamação Crônica

• Macrófagos M1 (pró-inflamatório) e M2 (anti-inflamatório)

• Células Dendríticas
• Linfócitos T, B, Natural Killer
• Plasmócitos
• Mastócitos
• Eosinófilos
• Destruição tissular
• Reparo com fibrose e angiogênese
• Tipos: não granulomatosa e granulomatosa

Os Macrófagos
Os monócitos estimulados por GM-CSF, LPS, IFNγ e produtos bacterianos diferenciam-se
em Macrófagos M1, que têm ações pró-inflamatórias com a liberação de IL-1 (3+), IL-12 (3+), IL-23
(3+), TNF (3+), IL-10 (+/-), CXCL-9 (quimiocina), radicais livres do NO e O2, metaloproteinases, etc, e
os estimulados por M-CSF, IL-4, IL-10, IL-13, IL-21, lipoxinas, resolvinas, corticosteroides, PGE 2,
vitamina D3 e CCR4, etc, diferenciam-se em Macrófagos M2, que liberam citocinas anti-inflamatórias,
fazem a remoção de restos apoptóticos e celulares, e estímulam o reparo e a angiogênese por meio
da liberação de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento.

As Células Dendríticas
Originam-se de precursores na medula óssea e realizam a fagocitose, o processamento e a
apresentação de antígenos (micro-organismos e outros) aos linfóctios TCD4+, via Complexo Principal
de Histocompatibilidade (MHC) de classe II e aos linfócitos T CD8+, via MHC de classe I, nos órgãos
linfoides regionais, para onde migraram a partir de seus sítios de origem na pele, mucosas, e no
interstício dos tecidos de muitos órgãos. Nos folículos linfoides as células dendríticas também
apresentam antígenos aos linfócitos B, favorecendo maior afinidade dos anticorpos produzidos com
os antígenos apresentados. Possuem receptores para a porção Fc de IgG e para C3b, podendo,
assim, capturar antígenos ligados com anticorpos e proteínas do complemento. Na pele foram
descritas as células dendríticas de Langerhans presentes na epiderme.

Os Linfócitos, Plasmócitos, e as Células Natural Killer

Os Linfócitos TCD4+H0 (auxiliares) estimulados por IL-12, IL-1, TNF-α, IFN-γ, diferenciam-se em
Linfócitos TCD4+H1, que liberam IL-2, IL-3, TNF-α, TNF-β, IFN-γ, GM-CSF, ativando macrófagos,
recrutam Linfócitos TCD8+ citotóxicos, e estimulam Linfóctios B na produção de IgG
como Plasmócitos, etc, tendo uma atuação, predominantemente, na imunidade mediada por células.
Se estimulados por IL-4, IL-10, PGE2, diferenciam-se em Linfócitos TCD4+H2, que liberam IL-3, IL-
4, IL-5, IL-10, IL-13, recrutando mastócitos, eosinófilos, e estimulam a produção de anticorpos IgM,
IgG e IgE, ao interagirem com Linfócito B, que diferenciam-se em Plasmócitos, tendo, assim,
importante ação na imunidade humoral, na resposta imediata antiparasitária e nas reações de
hipersensibilidade (alergias). Os linfócitos Natural Killer têm ação citotóxica dependente de
anticorpos, por possuírem receptor (CD16) para a porção Fc da IgG. Matam células infectadas com
vírus, neoplásicas, por exemplo.

Os Mastócitos e Eosinófilos
Os mastócitos distribuem-se nos tecidos conjuntivos dos órgãos em geral, incluindo a pele e as
mucosas. Participam nas reações de hipersensbilidade imediata por apresentarem receptores para a
porção Fc da IgE, liberando histamina, prostaglandinas e vários outros mediadores químicos, e nas
reações inflamatórias aguda e crônica. Liberam quimiocinas que atraem neutrófilos, mediadores
químicos pró-inflamatórios, citocinas imunorregulatórias de linfócitos B e linfócitos TH1 e TH2; realizam
o processamento e a apresentação de antígenos bacterianos para linfócitos T e macrófagos, e
participam dos processos de reparo teciduais promovendo a proliferação de fibroblastos, a síntese de
colágeno, a neoformação de vasos sanguíneos e a proliferação epitelial, entre outros. Os eosinófilos
estão envolvidos nas reações imunológicas mediadas por IgE, sendo recrutados para os tecidos onde
há reação de hipersensibilidade imediata, por meio de quimiocinas liberadas pelas células epiteliais,
linfócitos TH2 e mastócitos. Estão também presentes nos tecidos nas infecções parasitárias, de um
modo geral, envolvendo helmintos (trematódeos, cestódeos e nematódeos) e protozoários (Giardia
spp, Entamoeba spp, Leishmania spp, Cryptosporidium spp, etc).

A Destruição Tissular
No processo inflamatório os fenômenos alterativos, caracterizados por necrose e degeneração,
podem ser promovidos pela ação direta de agentes desencadeadores da inflamação (bactérias,
protozoários, agentes físicos e químicos, etc), assim como pela ação de enzimas liberadas das células
mortas, causando a autólise, ou de leucócitos, promovendo a heterólise, e, ou pela ação citotóxica
realizada pelos leucócitos. Igualmente, os fenômenos vasculares como a vasodilatação, o aumento
da permeabilidade vascular, o alentecimento da velocidade do fluxo sanguíneo e o dano endotelial,
podem promover a trombose local e causar isquemia tecidual, com necrose do tecido.

O Reparo Tecidual
O reparo dos tecidos depende da reação inflamatória, sendo caraterizado por regeneração das
estruturas celulares e extracelulares, ou por cicatrização, sendo substituídos os tecidos lesados por
tecido conjuntivo fibroso. Leia abaixo sobre Reparo Tecidual.

Os Tipos de Reação Inflamatória Crônica

Inflamação não Granulomatosa

A reação inflamatória crônica não granulomatosa, ou inespecífica, caracteriza-se por infiltrado
constituído por linfócitos, plasmócitos, eosinófilos, monócitos, macrófagos, mastócitos, etc, com
distribuição ao redor de vasos e, ou no interstício conjuntivo, associando-se ou não com folículos
linfoides.
Inflamação Granulomatosa
A reação inflamatória crônica granulomatosa é secundária aos agentes infecciosos
persistentes (granulomas imunogênicos) e aos não infecciosos particulados inertes ou de difícil
degradação (granulomas não imunogênicos). Mostra predomínio de macrófagos ativados e
modificados [células epitelioides, ou xantomatosas (ricas em lipoproteínas no citoplasma), e células
gigantes multinucleadas tipo Corpo Estranho, com núcleos dispostos aleatoriamente, e tipo Langhans,
com núcleos dispostos na periferia da célula, caracterizando a disposição "em ferradura"], ou de
macrófagos não epitelioides, com citoplasma vacuolado, que se organizam em agregados,
associados, variavelmente, com outras células na periferia: linfócitos, plasmócitos, ou eosinófilos,
segundo o agente etiológico. Por exemplo, na Esquistossomose associam-se muitos eosinófilos; na
Paracoccidioidomicose e na Esporotricose os granulomas podem associar-se com neutrófilos,
constituindo microabscessos centrais, o que também é observado na Doença da Arranhadura do Gato
e na Doença Granulomatosa Crônica [uma imunodeficiência primária (autossômica recessiva)
caracterizada por infecções graves de repetição produzidas por bactérias e fungos, com a formação
de granulomas, associados à incapacidade dos fagócitos (neutrófilos, eosinófilos, monócitos e
macrófagos) de gerarem compostos reativos do oxigênio, necessários para a morte intracelular dos
microorganismos fagocitados]; na Sífilis terciária, associa-se grande número de plasmócitos; na
Hanseníase Tuberculoide ao granuloma associam-se muitos linfócitos na periferia. As células
epitelioides não realizam fagocitose, porém, têm função secretória e fazem pinocitose e transporte de
vesículas endocíticas no citoplasma. As células gigantes multinucleadas resultam da fusão de
macrófagos, com atividade fagocitária.
Os granulomas podem sofrer necrose secundária dos tipos: caseosa [Tuberculose (infecção
pela bactéria Mycobacterium tuberculosis); Histoplasmose (infecção pelo fungo Histoplasma
capsulatum); Paracoccidioidomicose (infecção pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis) e
Tularemia (infecção pela bactéria Francisella tularensis)], a qual pode evoluir para necrose
de liquefação; gomosa (Sífilis terciária, infecção pela bactéria Treponema pallidum); ou
ter aspecto finamente granular e eosinofílico ou acidófilo (Esquistossomose aguda, parasitose
pelo trematódeo Schistosoma mansoni).
Os granulomas imunogênicos costumam apresentar muitos macrófagos modificados em células
epitelioides, e são dependentes de linfócitos T CD4+ auxiliares, com diferenciação T H1 (envolvendo
a participação das citocinas IFN-γ e IL-12 e das quimiocinas do grupo CXC), ou diferenciação
TH2 (envolvendo a participação das citocinas IL-4, IL-10, IL-13 e das quimiocinas do grupo CC), as
quais influenciam nos aspectos morfológicos e evolutivos do granuloma.
Os granulomas não imunogênicos apresentam agregado de macrófagos, com células gigantes
multinucleadas, poucas células epitelioides, menos linfócitos associados, e tendem a evoluir para
fibrose cicatricial.
A reação granulomatosa pode ser, por vezes, em lençol, difusa, como, por exemplo, a observada
na Hanseníase Lepromatosa(Virchowiana), infecção pelo Mycobacterium leprae, caracterizada por
grande número de macrófagos vacuolados, cheios de micobactérias no citoplasma, e poucos
linfócitos associados, e na Leishmaniose tegumentar difusa, com macrófagos agrupados e repletos
das formas em amastigota do protozoário Leishmania brasiliensis, ou L. chafasi, L. mexicana, L.
amazonensis, entre outras.
Os granulomas são estruturas organoides, inflamatórias, dinâmicas, que apresentam uma evolução,
em suas formas, ou seja, em seus constituintes celulares e da matriz extracelular, com início, meio e
fim, terminando como um nódulo fibrótico, ou calcificado (calcificação distrófica), no caso de sofrer
necrose secundária, assim como, por exemplo, podem dar origem a cavidades durante os processos
resolutivos e reparativos, após ocorrer a fusão de inúmeros granulomas com necrose, que tornando-
se confluente e liquefazendo-se, pode ser absorvida pelo organismo ou ser drenada, como material
puriforme, para o exterior (e.g., cavernas pulmonares na Tuberculose).

A Inflamação Crônica Granulomatosa. Algumas Etiologias (Causas)

Brucella spp (Brucelose);

Treponema pallidum (Sífilis);
Bartonella spp (Bartonelose);
Bartonella henselae (Doença da arranhadura do gato)
Bactérias Chlamydia trachomatis (Linfogranuloma venéreo);
Mycobacterium tuberculosis (Tuberculose);
Mycobacterium leprae (Lepra, Hanseníase);
Listeria monocytogenes (Listeriose);
Rickettsia prowazekii (Tifo epidêmico); Etc.

Histoplasma capsulatum (Histoplasmose);

Coccidioides immitis (Coccidioidomicose);
Paracoccidioides brasiliensis (Paracoccidioidomicose);
Fungos Blastomyces dermatitidis (Blastomicose);
Cryptococcus neoformans (Criptococose);
Sporothrix schenckii (Esporotricose); Etc.

Toxoplasma gondii (Toxoplasmose);

Leishmania spp (Leishmaniose);
Protozoários
Acanthamoeba spp (Encefalite granulomatosa amebiana); Etc.

Schistosoma mansoni (Esquistossomose) (Trematódeo);

Trichinella spiralis (Triquinose) (Nematódeo);
Helmintos
Wuchereria bancrofti (Filariose) (Nematódeo), Etc.

Berílio (Beriliose); Zircônio (Zirconiose);

Asbesto (Asbestose); Sílica (Silicose);
Metais, Minerais, Silicone (Siliconose); Talco (Talcose);
Outros Corpo Estranho (Exógeno ou Endógeno);
Medicamentos (Carbenicilina); Etc.

Doença de Crohn;
Doença Granulomatosa Crônica;
Outras Sarcoidose;
Doenças Cirrose biliar primária;
Granulomatose de Wegener e outras vasculites;
Câncer (Linfoma; Seminoma);
 Viroses (Tireoidite granulomatosa de "de Quervain"); Etc.

As Formas de Cura das Inflamações

Os processos inflamatórios estão intimamente relacionados com os processos de reparo, de modo

a se promover a cura da lesão tecidual. Esta pode ser com a restituição das integridades
histológica e funcional, quando há poucos danos teciduais, associados com a reabsorção do
exsudato e dos tecidos com necrose, de modo completo. Este tipo de cura costuma ocorrer, por
exemplo, nas pneumonias não complicadas; nas inflamações purulentas não extensas em tecidos
com alto poder regenerativo, como na pele, nas mucosas do trato gastrointestinal (não sendo
comprometida a túnica muscular), no fígado, etc. A cura com restituição da integridade não costuma
ocorrer no sistema nervoso central; nas musculaturas estriadas cardíaca e esquelética, e nos rins,
salvo se houver discretos comprometimentos do epitélio tubular e do tecido conjuntivo intersticial
renais. Nas situações em que há extensa lesão tecidual a cura costuma ser por cicatrização, devido
à formação de tecido conjuntivo fibroso, que substitui a área lesada. A cicatrização, por exemplo, é
comum nas lesões do miocárdio (infarto); da musculatura estriada esquelética; nas pneumonites
crônicas (com danos difusos dos bronquíolos respiratórios e alvéolos e colapso dos espaços aéreos
distais, ou estes com exsudação não absorvida (tampões), que se torna organizada em tecido
conjuntivo); nas pielonefrites crônicas, cujos danos glomerulares e tubulares são resolvidos com
tecido fibroso; nas enterocolites ulceradas com dano na túnica muscular; nas lesões extensas da pele,
com perda tecidual; assim como nas cavidades serosas (pleural, pericárdica, peritoneal), cujos
derrames inflamatórios tendem a se organizar como tecido conjuntivo, levando às aderências, bridas,
sinéquias, ou à fusão das serosas visceral e parietal (e.g. paquipleuris), que dificultam a mobilidade
dos órgãos, etc. Em outras situações, como nos abscessos, a cura pode dar-se por encistamento,
quando a área lesada por necrose relativamente extensa e o exsudato são absorvidos, deixando
cavidade delimitada por tecido conjuntivo fibroso, como uma pseudocápsula. Por vezes, o tecido
necrótico e o exsudato podem ter as suas partes sólidas absorvidas, ficando, ao final, um cisto com
conteúdo líquido seroso, ou o contrário ocorrer, permanecendo a parte sólida, com a formação de
uma massa preenchendo a cavidade (e.g. rim "em argamassa," na tuberculose renal). Em situações
onde o processo inflamatório apresenta necrose tecidual pode haver cura por calcificação distrófica,
como na tuberculose, assim como nas endocardites, pericardites e pleurites crônicas. A calcificação
distrófica é localizada, podendo ocorrer em quaisquer tecidos com necrose, normais ou neoplásicos.
Nos sitios com calcificação distrófica pode, inclusive, ocorrer metaplasia óssea. A calcificação pode
ocorrer também, simultaneamente, em múltiplos órgãos, sem a presença de necrose prévia, devido à
hipercalcemia, por exemplo, associada com o hiperparatireoidismo primário, sendo, assim, chamada
de calcificação metastática.
As inflamações crônicas, por vezes, podem ser hipertrofiantes ou hiperplásicas, especialmente
as que ocorrem nas mucosas, ao serem acompanhadas de acentuada proliferação de tecido
conjuntivo fibroso cicatricial ou de hiperplasia do parênquima, com a formação de pólipos, como a
observada nas retites, colites e cistites crônicas poliposas, e na esquistossomose mansônica
intestinal, cuja inflamação crônica granulomatosa pode associar-se com extensa fibrose da parede
intestinal, com aspecto pseudotumoral. As inflamações crônicas podem também
ser esclerosantes por extensa fibrose, que subverte a estrutura e a função do órgão, como a
observada, por exemplo, nas pneumonites crônicas devido à radiação ionizante ou por doenças
autoimunes.

Os Efeitos Sistêmicos da Inflamação

As proteínas de fase aguda: a síntese das proteínas de fase aguda (fibrinogênio, proteína amiloide
sérico A, alfa-1-antitripsina, proteína C reativa, ceruloplasmina, haptoglobina, α2-macroglobulina, etc)
pelo fígado, é uma das muitas respostas do hospedeiro à infecção, inflamação ou trauma. Algumas
funções de tais proteínas podem ser citadas, a saber:
A síntese de Proteína C Reativa (PCR) é primariamente estimulada pela IL-6 e, em menor grau,
pela IL-1, e pode ser modificada por vários hormônios e citocinas. Após a liberação da PCR na
circulação, a sua deposição pode ocorrer nos sítios de lesão ou inflamação. A proteína C reativa,
ligada ao lipopolissacarídeo (LPS) bacteriano, ativa C1q do complemento. Juntamente com C3b,
atua como opsonina, o que facilita a fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos. A ativação do
complemento, mediada pela PCR, não vai além de C3. A PCR ligada ao fator H (glicoproteína
reguladora da via alternativa do complemento), reduz a produção do complexo de ataque à membrana
(MAC).
A alfa-1-antitripsina é uma antiprotease do plasma, que modula a ação das proteases liberadas
pelos fagócitos.
A ceruloplasmina, proteína carreadora de cobre, atua favorecendo a remoção dos radicais livres
liberados pelos fagócitos, tendo uma função antioxidante.
A haptoglobina auxilia na opsonização, ajudando na fagocitose dos restos celulares.
A α2-macroglobulina é uma antiprotease, que inibe a coagulação e a fibrinólise.
A proteína amiloide sérico A tem várias funções como: é uma apolipoproteína que associa-se com
as lipoproteínas de alta densidade (HDL) no sangue, atuando no transporte de colesterol para o
fígado; promove o recrutamento de leucócitos (neutrófilos, monócitos, linfócitos T), mastócitos e outras
células para os sítios de inflamação, ao induzir a síntese de várias citocinas e quimiocinas; favorece
a síntese de enzimas (metaloproteinases) que degradam a matriz extracelular, etc.
O fibrinogênio como precursor da fibrina é importante para a hemostasia secundária pela formação
do trombo, favorecendo a angiogênese e a cicatrização. Além disso, o fibrinogênio em concentrações
aumentadas no plasma, neutraliza as cargas negativas nas superfícies das hemácias, permitindo a
agregação das mesmas, ficando as hemácias empilhadas, o que auxilia na formação do trombo,
caracterizado por rede de fibrina que agrega hemácias, plaquetas, leucócitos e moléculas do plasma.
A reação inflamatória é um processo local, tecidual, onde ocorreu o dano celular. As inúmeras células
envolvidas no processo, liberam citocinas, quimiocinas, e mediadores químicos, que promovem os
vários fenômenos teciduais descritos, os quais pelas vias sanguínea, linfática, e nervosa, levam
a repercussões sistêmicas, pela ativação do sistema neuroimunoendocrinológico, com a
manifestação de sinais e sintomas, subclínicos ou clínicos, dependendo do sítio e da intensidade do
processo inflamatório, em função do agente agressor, flogógeno, e da hipersensibilidade do
organismo. Assim, são comuns os linfonodos regionais, que drenam o sítio da inflamação, sofrerem
hiperplasia reativa pela liberação de antígenos do agente flogógeno, que podem promover a
proliferação cortical de folículos linfoides (linfócitos B) e, ou paracortical de linfócitos T, com a liberação
dos linfócitos na circulação, os quais vão para o sítio inflamatório. Igualmente a medula óssea sofre
estímulos por meio de fatores estimuladores de colônias e outras citocinas, para produzir e liberar, no
sangue, maior número de leucócitos e outras células hematopoéticas, ocorrendo a chamada
leucocitose. As teminações nervosas aferentes, nos sítios de inflamação, estimulam o Sistema
Nervoso Central, assim como várias citocinas (IL-1, TNF-α, IL-6, etc) liberadas no sangue, sendo,
assim, ativados vários centros nervosos, como o hipotálamo, e a partir deste, o eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal-tireoide, com a liberação de ACTH e TSH, que promovem efeitos hipermetabólicos,
pela liberação no sangue de glicocorticoides (adrenal) e tiroxina (tireoide), favorecendo-se os
catabolismos lipídico, glicídico e protéico, os quais preparam o organismo para responder ao estresse
devido à inflamação, aumentando a glicemia (a glicose é importante substrato para a produção de
ATP), além de serem estimulados os centros nervosos de controle da temperatura corporal, do apetite,
e da vigilia, surgindo a febre, a falta de apetite e a sonolência. Também é estimulado o Sistema
Nervoso Autônomo, Simpático e Parassimpático, sendo liberados, respectivamente, a adrenalina e a
acetilcolina. A adrenalina aumenta a frequência e a força de contração cardíacas, o fluxo sanguíneo
dos músculos voluntários dos membros e a glicemia, além de promover a lipólise, o relaxamento
intestinal, a broncodilatação, etc, e ter efeito supressor da resposta imunológica pela ativação dos
receptores beta-adrenérgicos em macrófagos e linfócitos, e estimulador da fagocitose microbicida
pelos macrófagos, através do estímulo dos seus receptores alfa-adrenérgicos. A acetilcolina causa a
redução da frequência e da força de contração cardíacas, o aumento do fluxo sanguíneo no Sistema
Digestório, aumento de motilidade intestinal, dilatação de esfíncteres no trato gastrointestinal,
broncoconstrição, sudorese, aumento de salivação, etc, e tem atividade anti-inflamatória pela ativação
dos receptores colinérgicos em macrófagos e linfócitos.
Em determinadas situações devido à infecções, traumatismos, queimaduras, pancreatite, e a ação
de agentes físicos e químicos, etc, a resposta inflamatória local, pela liberação na circulação de muitas
moléculas de alarme de agressão ou pela disseminação de agentes infecciosos, pode estabelecer
uma Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica [caracterizada por: hipertermia (>38oC) ou
hipotermia (<36oC), aumento da frequência cardíaca (>90 bpm), aumento da frequência
respiratória (>20 irpm), paCO2menor que 32 Torr, leucócitos com
contagem > 12.000/mm3 ou < 4.000/mm3], devido às síntese e liberação sistêmicas de mediadores
químicos da inflamação, com ativação sistêmica endotelial, vasodilatação, aumento da
permeabilidade vascular, edema generalizado, que devido à vasodilatação arteriolar sitêmica
promove hipoperfusão e hipoxemia em muitos órgãos, promovendo necrose e degenerações, com
liberação de radicais livres e enzimas pelas células inflamatórias locais nos pulmões, fígado, rins,
encéfalo, e demais órgãos, favorecendo o metabolismo anaeróbio, com falência de múltiplos órgãos,
como por exemplo: • dano difuso de bronquíolos respiratórios e dos alvélos, com hiperemia, edema e
hemorragia (pulmão de choque), • necrose tubular aguda e insuficiência renal, • insuficiência contrátil
miocárdica, • encefalopatia hipóxico-isquêmica, etc, caracterizando, no conjunto, as consequências
letais do estado de choque.

A INFLAMAÇÃO EM RESUMO É:

• Processo reativo complexo, secundário ao dano celular;

• Que ocorre nos tecidos vascularizados (sítio da microcirculação);
• Podendo ser desencadeado por agentes físicos (trauma, calor, frio, radiações ionizante e não-
ionizante, etc), químicos (enzimas, ácidos e bases, radicais livres derivados do O 2, etc) e biológicos
(infecciosos e parasitários).
• É variável no tempo (aguda X crônica) e no espaço (local X repercussões sistêmicas ↔ choque);
• Envolve componentes celulares (leucócitos, plaquetas, endotélio, mastócitos, macrófagos, células
parenquimais e estromais), séricos (imunoglobulinas, complemento, coagulação, cininas, proteínas
de fase aguda, etc) e de matriz extracelular (proteínas colagênicas e não colagênicas (glicoproteínas),
proteoglicanas sulfatadas e não-sulfatadas, ácido hialurônico, sistema elástico), e
• Contribui para o reparo (regeneração ou cicatrização), com as recuperações das
estrutura/organização e função dos tecidos e órgãos, ou para o aumento dos danos, comprometendo
a estrutura/organização e a função dos tecidos e órgãos, podendo levar à doença crônica (sequelas)
ou à morte.

3) O REPARO TECIDUAL - ANOTAÇÕES PERFUNCTÓRIAS

Os Fenômenos Reparativos, como já relatado, estão relacionados com o declínio do processo

inflamatório agudo ou crônico, na medida em que o agente flogógeno, exógeno ou endógeno, vai
sendo eliminado. Há reabsorção do exsudato, que depende da apoptose e da fagocitose das células
inflamatórias, e do retorno de alguns fagócitos para as circulações linfática e sanguínea.
Simultaneamente inicia-se o processo de reparo tecidual por regeneração ou cicatrização, que
envolve a neoformação conjuntivo-vascular, com a participação de quimiocinas, citocinas e fatores de
crescimento liberados pelas células inflamatórias, parenquimais e estromais. A proliferação celular é
controlada pela ação de inúmeros fatores de crescimento e pela matriz extracelular. Os fatores de
crescimento são produzidos por diferentes tipos de células como: macrófagos ativados, células
epiteliais e parenquimais, fibroblastos, fibras musculares lisas, mastócitos, células endoteliais,
linfócitos, etc, presentes na área lesada, ou que para lá são atraídas. A matriz extracelular é produzida
pelas células e constituída por uma rede complexa de proteínas colagênicas e não colagênicas
(inúmeras glicoproteínas), ácido hialurônico (hialuronana) e inúmeras proteoglicanas
(glicosaminoglicanas unidas a uma proteína central), e um sistema elástico. A matriz extracelular
(MEC) exerce inúmeras funções, além do controle da proliferação celular, como a de suporte
mecânico funcional, dinâmico, onde muitos fatores de crescimento e outras citocinas se ligam com
proteínas da matriz, sendo apresentados em altas concentrações; modulando a forma e a função
celulares; permitindo a migração celular e, inclusive, controlando a expressão de genes por suas
conexões indiretas, via citoesqueleto, com o núcleo (matriz nuclear) das células.
O Reparo por Regeneração: As áreas lesadas sofrem reconstituição integral, recuperando-se a
estrutura, a organização e a função tissulares anteriores à inflamação. Ocorre nos tecidos com células
lábeis, ou estáveis, onde há proliferação e diferenciação das células de reserva ou de células em G0
(ciclo celular). Os tecidos lábeis ou instáveis, estão em contínua proliferação, sendo substituídos pela
proliferação e maturação de suas células-tronco e pela proliferação de suas células maduras. Incluem
o tecido hematopoético e os tecidos epiteliais das mucosas e da pele, incluindo os seus anexos, desde
que a membrana basal esteja intacta. Os tecidos estáveis permanecem quiescentes na fase G0 do
ciclo celular, ou seja, em condições normais têm mínima proliferação. Porém, havendo lesão tais
células proliferam. Compreendem, os tecidos estáveis, as células dos parênquimas da maioria dos
órgãos sólidos, como o fígado, o pâncreas, os rins, as adrenais, a tireoide, e também as células
endoteliais, fibroblastos e as células musculares lisas. Com exceção do fígado, que regenera com
facilidade, estando a trama da MEC intacta, as células parenquimais dos demais órgãos regeneram
de modo mais limitado.
O Reparo por Cicatrização: Nas áreas com extensa lesão do arcabouço conjuntivo-vascular,
ultrapassando-se a capacidade regenerativa tecidual, ou nas lesões de tecidos com células
permanentes, o reparo é por fibrose. Há perda das características estruturais e funcionais teciduais
prévias. As células permanentes são as altamente diferenciadas de modo que não proliferam após o
nascimento. Compreendem as células nervosas, e as fibras musculares estriadas cardíacas e as
esqueléticas. Na musculatura estriada esquelética as células satélites, no endomísio, têm alguma
capacidade regenerativa. Assim, no infarto do miocárdio o reparo é uma cicatriz fibrosa. Na colecistite
crônica o reparo é por cicatrização, podendo-se também observar o por regeneração do epitélio.
Na cirrose hepática observam-se reparos por regeneração (nódulos de regeneração) e por
cicatrização (fibrose portal delimitando os nódulos de regeneração).

As Cicatrizações por Primeira Intenção X Segunda Intenção X Terceira Intenção

A Cicatrização por primeira intenção:

Em ferimentos assépticos, com um mínimo de perda e destruição teciduais, permitindo união primária
(em primeira intenção) das superfícies de corte, com pouca reação tecidual. O tecido de granulação,
em pouca quantidade, não é visível e a formação de cicatriz é mínima, linear, fina.

A Cicatrização por segunda intenção:

A cicatrização por segunda intenção ocorre em ferimentos infectados, ou em que os bordos são
irregulares, não podendo ser aproximados, por perda de tecido. A presença de células mortas,
degeneradas, impede a cicatrização por primeira intenção, sendo, então, formado o tecido de
granulação em maior quantidade. Este é constituído por delicados vasos sanguíneos capilares
neoformados, em meio a tecido conjuntivo frouxo e muitos leucócitos, os quais preenchem a área
aberta do ferimento. O tecido de granulação vai sendo substituído por tecido conjuntivo fibroso
cicatricial, e a superfície do ferimento em cicatrização vai sendo recoberta por células epiteliais, que
proliferam (regeneração epitelial).

A Cicatrização por terceira intenção:

A cicatrização por terceira intenção envolve os ferimentos tratados cirurgicamente, em geral
profundos e submetidos à sutura secundária, após cicatrização aberta, por não terem sido submetidos
à sutura prévia, inicial, ou esta ter se desfeito, ou por suspeita de infecção, tendo que ser
acompanhados abertos ou com drenos, até poderem ser suturados, tratados com enxertos, etc. O
espaço da ferida é preenchido por tecido de granulação, que surge a partir dos bordos em aposição
auxiliada pelas suturas, quando feitas. A cura dá-se por cicatriz ampla e profunda.
 Os Eventos na Cicatrização

• Inflamação aguda → Coágulo sanguíneo [matriz extracelular (MEC) provisória] → preenche a área
lesada;
• Mediadores químicos locais → recrutamento de leucócitos (neutrófilos, eosinófilos, monócitos /
macrófagos, linfócitos T, linfócitos B / plasmócitos), mastócitos, fibroblastos, células endoteliais, etc;
• Macrófagos e demais leucócitos → citocinas → fibroplasia (proliferação de tecido conjuntivo) +
angiogênese (neovascularização capilar) → tecido de granulação;
• Tecido de granulação → organização (fibrose progressiva) → remodelação;
• Remodelação → síntese, degradação e rearranjo da nova MEC + regressão dos vasos neoformados
+ redução do número de células locais → tecido conjuntivo denso = cicatriz.

O Tecido de Granulação é Constituido por:

Vasos capilares sanguíneos neoformados + células inflamatórias mistas +
fibroblastos/miofibroblastos.

As Fases da Cicatrização das Feridas (Pele):

a. | A Fase Inflamatória. Um a três dias após a lesão, o ferimento mostra-se cheio de coágulo
sanguíneo, devido à hemostasia, e com células inflamatórias (neutrófilos, mastócitos, eosinófilos,
monócitos/macrófagos, linfócitos) atraídas ao sítio do ferimento. A trama de fibrina e demais proteínas
do plasma, no coágulo sanguíneo formado, atuam como matriz extracelular provisória, que promove
atração e migração para leucócitos, células endoteliais e fibroblastos.
b. | A Fase de Nova Formação Tecidual (Proliferativa). Após três a dez dias da lesão, os
macrófagos são abundantes no sítio do ferimento e novos vasos sanguíneos se formam. Fibroblastos
migram, proliferam e depositam componentes da matriz extracelular e diferenciam-se, mais tarde, em
miofibroblastos, importantes na contração, retração, do local ferido. O novo tecido que agora preenche
o ferimento é conhecido como tecido de granulação. Nos bordos do ferimento, os queratinócitos da
epiderme lesada e dos folículos pilosos migram ao longo da derme exposta e por sobre a matriz
extracelular provisória em ritmo aumentado de proliferação, caracterizando um processo de
regeneração epitelial. Na superfície lesada comumente há uma crosta de coágulo seco, sob a qual
ocorre a regeneração epitelial.
c. | A Fase de Remodelação Tissular. Uma a duas semanas após a lesão, a reepitelização do
ferimento é completada, a densidade celular do tecido de granulação gradualmente decresce e a
matriz extracelular é remodelada por meio da síntese e degradação dos componentes da MEC,
controlada pela ação das metaloproteases e glicosidases. Nesta remodelação da MEC vai havendo
um aumento das fibras colágenas, com substituição do colágeno tipo III pelo tipo I, que passa a
predominar, e redução da síntese de glicosaminoglicanos, especialmente do ácido hialurônico. O
colágeno tipo I predominante, passa a apresentar maior número de ligações cruzadas, tornando as
fibras colágenas tipo I mais grossas e compactas, o que favorece a compressão dos vasos capilares
e a redução de seu número. Simultaneamente há a ação de citocinas, quimiocinas e produtos da
degradação da MEC, os quais ligam-se a receptores nos fibroblastos, induzindo-os, geneticamente,
à síntese de proteínas e poliglicanos, e a expressarem actina, transformando-os em miofibroblastos,
importantes na retração da cicatriz, como já foi referido. Os peptídeos, produtos da degradação da
MEC, pela ação das metaloproteases, têm também ação antiproliferativa, dificultando a migração
celular, promovendo a apoptose de fagócitos, a proliferação de fibroblastos e a redução da
neovascularização. A remodelação da matriz extracelular pode durar meses, 1 ano ou mais,
dependendo da lesão, sua extensão e profundidade. A remodelação resulta na formação de uma
cicatriz com reduzida resistência à tração (cerca de 80% do normal) e sem apêndices cutâneos.
Em situações patológicas a cicatrização das feridas cutâneas pode evoluir como cicatriz hipertrófica
ou como queloide, devido a um excesso de tecido conjuntivo produzido, com fibroblastos e
componentes da MEC, especialmente fibras de colágeno tipo I, que predominam no queloide, com
aspecto pseudotumoral, em comparação com a cicatriz hipertrófica, com fibroblastos e colágeno.

O Reparo do Tecido Ósseo

Quando as extremidades fraturadas ficam muito próximas, justapostas, como numa fissura, os
osteoclastos, presentes nas extremidades, proliferam e, por fagocitose, removem o tecido danificado
das superfícies fraturadas, sendo formado novo tecido ósseo cortical, que une as extremidades,
caracterizando um reparo osteonal, primário. Porém, quando o espaço entre as extremidades
fraturadas é maior, o reparo é dito secundário, pois se interpõe um coágulo sanguíneo no espaço
intercortical ósseo, que atua como uma matriz extracelular primordial, contendo plaquetas, leucócitos
e hemácias, o qual é fonte de muitos mediadores químicos inflamatórios, ativando-se o endotélio
periosteal e o dos vasos do sistema de Havers (osso lamelar), e promovendo reação inflamatória e
neovascularização capilar (fase inflamatória na primeira semana de reparo). Simultaneamente,
fatores de crescimento mesenquimais estimulam a hiperplasia e a diferenciação de células tronco
precursoras no canal medular, no periósteo e vindas do sangue, originando-se os vasos sanguíneos,
condroblastos e osteoblastos, todos envolvidos no reparo ósseo. Assim, fatores de crescimento no
canal medular ósseo e no coágulo sanguíneo promovem a diferenciação de células mesenquimais
locais em fibroblastos e condroblastos, surgindo um calo fibrocartilaginoso ou calo mole (fase de calo
mole da segunda à terceira semanas de reparo), que sofre ossificação endocondral, pela substituição
da cartilagem por tecido ósseo. Na ossificação endocondral os condrócitos sofrem apoptose, os vasos
sanguíneos capilares invadem a cartilagem, a matriz cartilaginosa é degradada pelas
metaloproteinases e os osteoblastos sintetizam matriz óssea, com colágeno tipo I e osteocalcina e
osteopontina, proteínas importantes para a mineralização da matriz extracelular. Também, a partir do
periósteo, vasos neoformados, fibroblastos e osteoblastos promovem ossificação intramembranosa,
formando-se osso esponjoso, ou trabecular, o qual se funde com o osso endocondral formado,
surgindo um calo duro (fase de calo duro, da quarta à décima sexta semanas de reparo). O calo duro
sofre remodelação, sendo substituído o osso esponjoso, trabecular, por osso lamelar, reconstituindo-
se o sistema de Havers (fase de remodelamento, da décima sétima semana de reparo em
diante). Quando os ossos fraturados ficam bem imobilizados a cura se dá por ossificação endocondral
do calo mole e formação de osso novo diretamente a partir do osso cortical justaposto, com mínima
ou nenhuma formação óssea membranosa a partir do periósteo. Caso o local fraturado apresente
mobilidade, ocorre estímulo para a formação óssea membranosa a partir do periósteo, surgindo um
calo externo ou calo periósteo. Sendo o movimento do local de fratura mais amplo, é formado um calo
mole a partir do endósteo e do coágulo sanguíneo interposto na zona de fratura, com pouca
ossificação da cartilagem formada e inibição ou retardo na ossificação membranosa periosteal. Neste
último caso não havendo a consolidação das extremidades do osso fraturado, o resultado será uma
pseudoartrose.

O Reparo do Tecido Cartilaginoso

O estímulo mecânico fisiológico do tecido cartilaginoso das articulações promove constante

renovação de sua matriz extracelular pela ativação dos condrócitos, através dos proteoglicanos da
matriz, que interagem com receptores nos condrócitos, ativando-os, sendo liberadas
metaloproteinases, que digerem a matriz, além de também ser estimulada a nova síntese de proteínas
e demais componentes da matriz pelos condrócitos, havendo um equilíbrio entre a síntese e a
degradação da matriz cartilaginosa. As pequenas fraturas da cartilagem são reparadas pela
proliferação de condroblastos a partir do pericôndrio, ocorrendo reparo por regeneração. Se a lesão
for maior, associando-se com sangramento, há a formação de coágulo e reparo por cicatrização. Nas
osteoartrose, doença degenerativa da cartilagem articular, há um desequilíbrio entre a degradação e
a síntese dos componentes da matriz extracelular da cartilagem por excesso de estímulo na liberação
de metaloproteinases, associada com redução da inibição destas enzimas e, ou redução da síntese
dos componentes da matriz pelos condroblastos, reduzindo-se os componentes amorfos,
promovendo-se desgaste da cartilagem articular, com adelgaçamento, formação de fissuras, fraturas
lineares, e ulcerações da mesma. Este processo está associado com inflamação da membrana
sinovial pelo estímulo dos sinoviócitos pelos poliglicanos e proteoglicanos anormais liberados no
líquido sinovial, que promovem liberação de citocinas e a síntese de prostaglandinas pelos
sinoviócitos, aumentando-se a produção de metaloproteinases pelos mesmos, o que favorece mais
lesão da cartilagem articular, e o estabelecimento de inflamação na membrana sinovial. O
adelgaçamento, as fissuras e as ulcerações da cartilagem acabam expondo o osso articular, que
reage formando-se espículas ósseas, os osteófitos, que irritam o periósteo e os tendões, favorecendo
dor.

O Reparo do Tecido Nervoso

Sistema nervoso periférico - O reparo de um nervo degenerado após traumatismo por

esmagamento, ligadura com relaxamento ou corte, depende das células de Schwann, que proliferam
e, mantendo-se na mesma posição do trajeto do nervo, formam um túnel que guia os axônios em
regeneração até a união com o coto distal. Augustus Waller, em 1850, descreveu a degeneração das
fibras nervosas nas extremidades distal e proximal até o nó de Ranvier mais próximo, a qual ficou
conhecida como degeneração walleriana. Assim, após o corte de uma fibra nervosa dá-se o
fechamento das extremidades do axônio, com degeneração de alguns micrômetros dos cotos, nos
primeiros 30 minutos. O axolema, membrana do axônio, torna-se tumefeito e com bolhas, entre 8 e
24 horas, além de se estabelecer a fragmentação da bainha de mielina em algumas horas, sendo os
restos removidos por endocitose pelas células de Schwann e por macrófagos. As células de Schwann
proliferadas dispõem-se de modo a orientarem o crescimento dos axônios (cerca de 1 mm/dia),
processo que se completa em 6 a 18 meses. Vários fatores neurotróficos como o NGF (nerve growth
factor), BDNF (Brain derived neurotrophic fator), e TGF-beta atuam na regeneração axonal.
Neurorregulinas estimulam as células de Schwann e ativam a síntese de mielina. O alinhamento das
células de Schwann é essencial para a correta regeneração funcional de um nervo. Caso o ferimento
do nervo promova espaço entre as extremidades cortadas, e este sendo preenchido por um coágulo
de sangue, ocorrerá neoformação de tecido conjuntivo, que impedirá a proliferação corretamente
direcionada das células de Schwann, de modo que os segmentos de axônios proximais do nervo não
poderão se encontrar com os distais, levando à uma proliferação desordenada dos axônios, de modo
a surgir uma tumoração conhecida como neuroma traumático ou de amputação.
Sistema nervoso central - Nas isquemias do sistema nervoso central os neurônios e células gliais
necróticas são endocitados por macrófagos, vindos do sangue, e pela micróglia, os quais ficam com
o citoplasma espumoso pela grande quantidade de lipídeos provenientes dos restos de neurônios e
células gliais na região com necrose de liquefação. Na medida em que a fagocitose prossegue ocorre
na periferia da área com necrose, proliferação reativa de astrócitos, conhecida como gliose ou
astrocitose, que envolvendo os vasos sanguíneos estabelece uma barreira hematoencefálica. Após
alguns meses a área lesada fica cística, a qual, dependendo do tamanho, pode sofrer colapso.

REFERÊNCIAS

Brasileiro Filho, G. - Bogliolo Patologia Geral, 6a edição, Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2018.
Kumar, V.; Abbas, A.B. & Aster, J.C. - Robbins & Cotran Patologia. Bases Patológicas das Doenças.
9a edição, São Paulo, Elsevier, 2016.

Reparo tecidual:
Diegelmann, R.F. & Evans, M.E. - Wound Healing: An Overview of Acute, Fibrotic and Delayed
Healing. Frontiers in Bioscience; 9, 283-289, January 1, 2004.pdf
Isaac, C.; Ladeira, P.R.S.; Rêgo, F.M.P.; Aldunate, J.C.B. & Ferreira, M.C. - Processo de Cura
das Feridas: Cicatrização Fisiológica. Revista de Medicina (São Paulo); 89(3/4):125-31, jul-dez
2010.pdf
Cicatrizações por primeira, segunda e terceira intenções (ilustração):
https://365vezes.files.wordpress.com/2012/01/cicatriz-2.jpg
http://www.intechopen.com/books/skin-grafts-indications-applications-and-current-research/efficacy-of-autogenous-
dermis-graft-for-wound-coverage
http://www.podiatrytoday.com/files/imagecache/normal/PT0813NPWT5.png