Universidad de San Carlos de Guatemala

Facultad de Ciencias Médicas

U.D.: Bioquímica
Catedrática: Dra. Dora King

ALTERACION DEL METABOLISMO

DE LIPOPROTEINAS

Nombre Carné

Julia Jeaneth Pérez 200310118

Roberto Carlos Zúñiga Rivera 200518145
Karen Zucelli Coloc 200717666
Orquídea de Fátima Marroquín 200810050
Yolanda Lily Ruiz Yanes 200810051
Beberlin Judith Leal Zúñiga 200817183
Ana Sofía Alvarado Rivas 200910087
Jessica José Ruiz Yanes 200910185
Jennifer A. Mabel Aceytuno Arcón 200910227
Anya Karina Paiz Acevedo 200910240
Mariela del Rosario Dubón V. 200910417
Migdalia Victoria Navarro Ochoa 200910686

Guatemala, junio de 2011

 INTRODUCCIÓN

La hipercolesterolemia familiar heterocigoto (HFh) es uno de los trastornos hereditarios

monogénicos más frecuentes en la población general, estimándose que una de cada 500 personas
presenta esta hiperlipemia. La HFh se produce como consecuencia de mutaciones localizadas en el
gen del receptor de las LDL (rLDL), habiéndose descrito hasta la fecha más de 600 alteraciones en
todo el mundo. Cursa con concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol transportado por las
lipoproteínas de baja densidad (cLDL), xantomas tendinosos y enfermedad cardiovascular
prematura (ECVP), especialmente cardiopatía isquémica. Además, la tasa de mortalidad de los
sujetos con HFh, ajustada por edad y sexo, es al menos de 4 a 5 veces mayor que la de la población
general. La variabilidad en la expresión clínica de la HFh está determinada fundamentalmente por
el defecto genético, pero otros factores también contribuyen a modular su expresión, como la
edad, el consumo de tabaco y la obesidad, entre otros. Las características clínicas y bioquímicas de
la HFh se han basado en datos de diversos estudios poblacionales.

En esta investigación se describe el caso clínico de un paciente masculino con una

dislipemia grave diagnosticada a sus 31 años, se definen las manifestaciones clínicas y
bioquímicas, las características de la enfermedad causada por la Hipercolesterolemia Familiar y su
interacción con los factores de riesgo así como su tratamiento.
 Resumen

La hipercolesterolemia familiar (HCF) es una dislipidemia hereditaria caracterizada por una

elevación permanente y aislada de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) circulantes. Su
prevalencia se estima en 1/500 para la forma heterocigota con transmisión dominante, pero
también se han descrito formas más raras de la enfermedad. La HCF presenta frecuentemente una
transmisión codominante con dos formas clínicas. Por lo general, la forma heterocigota es
clínicamente silenciosa, pero puede ser diagnosticada a cualquier edad mediante un perfil lipídico
completo (realizado después de un ayuno de más de 12 horas) y de marcadores diagnósticos
basados en el historial familiar (al menos de tres generaciones) o un historial personal de
enfermedad arterial coronaria, depósitos extravasculares e hipercolesterolemia aislada, que no
responda a una dieta controlada de lípidos. La forma homocigota es muy rara (1/1 millón), con
aparición durante los dos primeros años de vida y caracterizada por: depósitos extravasculares de
colesterol (xantomas cutáneos o tendinosos), niveles de LDL > 3,30 g/L y arteriopatía (estenosis
aórtica, enfermedad arterial coronaria) que se manifiesta antes de los 10 años de edad. La
hipercolesterolemia de herencia recesiva se caracteriza por xantomas y/o aterosclerosis en niños
con hipercolesterolemia grave, nacidos de padres con niveles lipídicos normales. La HCF está
causada por mutaciones que resultan en un defecto en la endocitosis de LDLs. Para las formas
dominantes, se han identificado mutaciones en los genes: LDLR (responsable de entre los 2/3 y 3/4
de los casos con herencia dominante), APOB, que codifica para el receptor ligando LDL y PCSK9, un
modulador de la endocitosis hepática. Las mutaciones responsables de las formas recesivas se han
identificado en los genes LDLRAP1 y ABCG5/ABCG8. El diagnóstico diferencial debe incluir la
hiperlipidemia familiar combinada (recuento total de lípidos > 2g/L, en múltiples parientes) y la
hiperlipidemia poligénica combinada (caracterizada por hiperlipidemia LDL moderada fluctuante,
normalizada con una dieta controlada en lípidos, sin historial familiar de HCF a lo largo de tres
generaciones). Los marcadores diagnósticos permiten distinguir clínicamente las formas adultas o
infantiles heterocigotas de las formas combinadas. El diagnóstico se confirma mediante genética
molecular. Debido al alto riesgo de enfermedad cardiovascular, el diagnóstico de HCF en un
individuo, debe conducir a la exploración y manejo de toda su familia. El manejo debe comenzar
tan pronto como sea posible, preferiblemente durante la fase de latencia de la enfermedad,
cuando las manifestaciones arteriales son reversibles. El diagnóstico prenatal puede proponerse a
las familias que presenten al menos un caso de HCF homocigoto, y las que las mutaciones
responsables parentales hayan sido identificadas. El manejo de la HCF grave se realiza en centros
especializados en enfermedades metabólicas hereditarias. La HCF heterocigota responde a una
dieta restrictiva en lípidos y al tratamiento médico (estatina, inhibidor de la absorción del
colesterol/resinas), destinado a reducir el colesterol LDL en un 50%. El pronóstico depende de la
edad del paciente, del nivel de colesterol LDL y de la exposición arterial permanente a un exceso
fijo de LDL desde el nacimiento. Sin tratamiento, el riesgo de muerte súbita antes de los 40 años se
multiplica por 50, como primera manifestación de una arteriosclerosis evolutiva localizada a nivel
proximal de las arterias coronarias.

BEBERLIN
ALTERACIONES DE METABOLISMO DE LIPOPROTEINAS

Hipercolesterolemia primaria

Hipercolesterolemia familiar

Caso clínico:

Paciente Juan Osorio de sexo masculino de 55 años de edad, referido para su evaluación a la
policlínica de genética, debido a una dislipemia grave, diagnosticada a los 31 años, con cifras
máximas de Colesterol total (Ct) de 714 mg/dl.

Historia de la enfermedad:

Se analizó a una familia detectada a partir del caso del paciente Juan Osorio es hipertenso leve, ex
fumador, presentó desarrollo progresivo de xantomas en codo y dorso de mano, xantelasmas y
halo corneano. A los 30 años tuvo un infarto agudo de miocardio (IAM). A los 42 años se
demuestra por coronariografía una lesión de 3 vasos (lesión suboclusiva en descendente anterior,
múltiples lesiones suboclusivas en circunfleja y ectasia del tronco coronario derecho), por lo que se
le realizaron 2 bypass. A los 52 años, ante la reaparición de la sintomatología, se le realiza una
nueva coronariografía que muestra: lesión moderada de tronco de coronaria izquierda; lesión
proximal de circunfleja; segundo ramo marginal ocluido en tercio medio; descendente anterior
ectásica con lesión grave en tercio proximal; ramo diagonal ectásico que se ocluye en tercio medio;
coronaria derecha ectásica con irregularidades difusas de la pared con lesión moderada en tercio
proximal; puente venoso aorta-descendente posterior ocluido. El ecocardiograma mostró
hipertrofia del ventrículo izquierdo, disfunción diastólica, doble lesión de válvula aórtica calcificada
con estenosis moderada e insuficiencia leve.

SOFIA
Antecedentes patológicos hereditarios:

El paciente hijo de un matrimonio consanguíneo (los padres son primos hermanos). La madre (83)
presenta dislipemia e hipertensión, estenosis aórtica grave, sin elementos de isquemia miocárdica.
El padre falleció por cáncer vesical a los 83 años, se desconocen otros datos. Tenía un hermano
gemelo monocigótico que falleció a los 38 años por IAM; otro hermano varón falleció a los 29 años
por muerte súbita cardiovascular, así como 2 hermanas dislipémicas: una con cifras de CT > 400
mg/dl y otra hermana (45) dislipémica (con cifras de Ct superiores a 600 mg/dl) y a la que se ha
revascularizado mediante bypass. Hijo (27) con CT > 300 mg/dl, así como varios sobrinos; 2 hijos
fallecidos por enfermedad neoplásica.
Figura 1. genealogía de la familia analizada. El paciente (paciente iii) está indicado por una flecha.
Los miembros de la familia homocigotos para la mutación –47C>A son marcados con símbolos
llenos, los heterocigotos con símbolos semillenos. Los individuos marcados con un punto son casos
con presumible hipercolesterolemia familiar (por cifras de colesterol total o antecedentes de
enfermedad arteriosclerótica temprana), pero en los que no se tiene confirmación en el ámbito
molecular. Los números romanos debajo de algunos individuos remiten a la tabla 1. Los números a
la derecha del símbolo corresponden a la edad.

El diagnóstico positivo de HF se basó en valores elevados de CT con predominio de cLDL,

antecedentes de enfermedad arteriosclerótica prematura y un patrón de herencia compatible con
transmisión dominante. Por otra parte, el análisis genealógico explica el hallazgo de individuos con
una expresión más grave en la generación IV (fig. 1), con posibles portadores de una mutación en
homocigosis.

JESSICA
Análisis de laboratorios:

Colesterol total: 714 mg/dl

Coronariografía: lesión de 3 vasos (lesión suboclusiva en descendente anterior, múltiples lesiones
suboclusivas en circunfleja y ectasia del tronco coronario derecho), por lo que se le realizaron 2
bypass.
Ecocardiograma: mostró hipertrofia del ventrículo izquierdo, disfunción diastólica, doble lesión de
válvula aórtica calcificada con estenosis moderada e insuficiencia leve.
2 hermanas dislipémicas: una con cifras de CT > 400 mg/dl.
Otra hermana dislipémica (con cifras de Ct superiores a 600 mg/dl).
Hijo con CT > 300 mg/dl.

Se realizaron los exámenes de colesterol total en familiares para confirmar que se debe a una
patología familiar.

ANYA
Análisis moleculares:

Se analizó el ADN genómico de los integrantes de la familia estudiada en busca de mutaciones en

el gen del rLDL. Se constató que el paciente índice presentaba, en la secuencia de ADN
correspondiente al promotor proximal, una transversión C>A en la posición –47, en estado
homocigota, al igual que 2 de sus hermanas, mientras que los hijos con diagnóstico clínico de HF
eran heterocigotos para esta mutación (fig. 2). En las regiones analizadas del gen, no se detectaron
otras variantes en la secuencia.

Figura 2. Comparación de la secuencia de nucleótidos en la región reguladora analizada en un

individuo normal homocigoto, un paciente heterocigoto y un paciente homocigoto mutado. La
flecha indica el cambio C>A en posición –47 (numeración de acuerdo al sitio de inicio de la
traducción).

Esta mutación puede confirmarse mediante análisis de restricción de los productos amplificados
por pCR: la presencia de una A en posición –47 destruye el sitio de restricción de la enzima Mnli.
De esta forma, es posible realizar un diagnóstico más rápido de otros integrantes de la familia.
En relación con el polimorfismo analizado de la ApoE, el probando era E2/E3, un sobrino era E3/ E4
y los demás integrantes eran E3/E3.

El probando y los miembros de su familia eran homocigotos para el alelo normal de ApoB-100 en
el codón 3500.

FATIMA

I. COMPETENCIAS

Con el desarrollo del caso clínico de HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR, se adquirirán los

conocimientos para poder diferenciar y reconocer las causas de dicha patología así como los
métodos para su diagnostico .Con alcanzar esta competencia, el estudiante:

a) Comprende y explica que es una HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.

b) Asocia y explica las causas de la hipercolesterolemia familiar.
c) Comprende y explica la importancia del diagnostico y diferenciación del tipo de
hipercolesterolemia.
d) Comprende y explica los factores bioquímicos relacionados con la Hipercolesterolemia
familiar.

II. PREGUNTAS CLÍNICAS Y BIOQUÍMICAS

La discusión sobre este caso clínico permitirá responder las siguientes preguntas:
a) ¿Qué es la Hipercolesterolemia familiar ?
b) ¿Qué alteraciones metabólicas conlleva?
c) ¿Cuál es su etiología y patogenia ?
d) ¿Cuáles son los métodos que se utilizan para su diagnostico?
e) ¿Qué tratamientos son utilizados en esta patología y como funcionan?
Mariela , MABEL , YOLANDA

III. DISCUSION DEL TEMA

1. ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

- Lipoproteínas plasmáticas

Son macromoléculas cuya función es empaquetar los lípidos insolubles en el medio acuoso del
plasma y transportarlos desde el intestino y el hígado a los tejidos periféricos y, desde estos,
devolver el colesterol al hígado para su eliminación del organismo en forma de ácidos biliares. Las
lipoproteínas constituyen un sistema polidisperso y heterogéneo de partículas de morfología casi
esférica que tienen un núcleo central hidrófobo formado por lípidos no polares, es decir, colesterol
esterificado y triglicéridos, y por una capa superficial mas hidrófila que contiene colesterol no
esterificado, fosfolipidos y unas proteínas especificas denominadas apolipoproteinas o
apoproteinas. Las apoproteínas no solo desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento
de la estructura de la partícula lipoproteica, sino que también intervienen en su metabolismo, ya
que actúan como activadoras e inhibidoras de enzimas, transfieren lípidos de unas partículas a
otras o interaccionan con receptores celulares específicos. Las partículas lipoproteicas se
diferencian entre si por la distinta proporción de colesterol, triglicéridos y fosfolipidos que
contienen, asi como por las diferentes apoproteínas integradas en su estructura. Se clasifican de
acuerdo con su densidad especifica en quilomicrones (d < 0.93 kg/L) que solo se encuentran en el
plasma normal después de una comida grasa, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, d: 0.93 –
1.006 kg/L), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, d: 1.006-1.019 kg/L), lipoproteínas de baja
densidad (LDL, d:1.19-1.063kg/L), lipoproteína (a) o Lp (a) (d: 1.040-1.130 kg/L) y lipoproteínas de
alta densidad (HDL, d:1.063- 1.210 kg/L).

- Metabolismo de Lipoproteínas

Transporte de los lípidos exógenos

Los triglicéridos de la grasa de la dieta son hidrolizados en la luz intestinal por la lipasa pancreática
formando ácidos grasos y 2-monoacilgliceridos. Junto al colesterol de origen alimentario y biliar y
ácidos biliares se integran en micelas que facilitaran su absorción. Los ácidos grasos de menos de
12 átomos de carbono pasan inmediatamente a la circulación portal y son transportados por el
plasma unidos a albumina. En el enterocito los ácidos grasos de cadena larga se esterifican para
formar triglicéridos y el colesterol, por acción de la enzima acilcoenzima A-colesterol-
aciltransferasa (ACAT), pasa también a su forma esterificada. Los triglicéridos, el colesterol
esterificado, la apolipoproteina 48 (48% del tamaño de apo- B100) y otras (apoA II, apo AIV y apo C)
se integran en los quilomicrones. Estos se secretan en al sistema linfático de la mucosa intestinal, a
partir del cual alcanzan el conducto torácico y, finalmente, el torrente circulatorio. En este
recorrido pierden apo-AI y AIV y adquieren apo-C, especialmente apo-C II, cofactor de la
lipoproteinlipasa (LPL), y apo-E, necesaria para su interacción con los receptores de las células
hepáticas. Los quilomicrones maduros circulantes entraran en contacto con la LPL, una enzima
fijada en la membrana de las células del endotelio capilar de ciertos tejidos como el adiposo, el
muscular y otros. Su acción consiste en hidrolizar los triglicéridos de los quilomicrones,
permitiendo que los ácidos grasos derivados de ellos penetren en el tejido adiposo y en el tejido
muscular para el almacenamiento y producción de energía. Las partículas residuales finalizan su
etapa metabolica en el hígado, internalizadas a través de la denominada proteína relacionada con
el receptor LDL (LRP) que se une a la apo-E.

Transporte de los lípidos endógenos

En el hepatocito, los ácidos grasos que no siguen la vía oxidativa pasan a formar triglicéridos que
junto a esteres de colesterol forman las VLDL; para ello se precisa la síntesis de apoproteinas, B100,
C y E. Las VLDL alcanzan el torrente circulatorio, donde ceden apo-C y apo-E a las HDL e
interaccionan, al igual que los quilomicrones, con la LPL. Esta enzima provoca la dislipidacion de la
partícula, de lo que resulta una partícula de menor tamaño denominada IDL. Las IDL pueden
internalizarse directamente por los hepatocitos o bien dar origen a las LDL mediante a la
intervención de la lipasa hepática. Las LDL son muy ricas en esteres de colesterol y contienen una
única molécula de apo-B100. La regulación de la síntesis de LDL es muy compleja e intervienen
factores ambientales, fundamentalmente dietéticos, y genéticos. La función básica de las LDL es
transportar colesterol a los tejidos periféricos y también al hígado, donde se catabolizan (ver fig.
1.1) Las LDL interaccionan con dichas células mediante un receptor altamente especifico, el
receptor LDL i de apo-B100/E (ver Hipocolesterolemia familiar). Factores dietéticos,
endocrinológicos, farmacológicos y genéticos pueden modificar la expresión y, por consiguiente, la
actividad del receptor LDL. Las dietas ricas en colesterol y ácidos grasos saturados disminuyen su
actividad, asi como el hipotiroidismo, los gestagenos y los defectos congénitos. Aumentan su
actividad las dietas ricas en ácidos grasos insaturados, la tiroxina, los estrógenos y ciertos fármacos
que disminuyen las concentraciones intracelulares de colesterol. El receptor LDL es una proteína
transmembrana que se une a la apo-B100, tras lo cual se internaliza toda la partícula LDL y se libera
el colesterol en el interior de la célula ejerciendo la regulación del metabolismo endógeno del
mismo - Las LDL pueden sufrir catabolismo por otras vías independientes a las del receptor LDL
que adquieren importancia en ciertas circunstancias patológicas.

El transporte desde los tejidos periféricos al hígado se denomina centrípeto y esta mediado
principalmente por las HDL . Las HDL nacientes adsorben colesterol de las membranas celulares a
través de la acción de la ATP binding cassette tipo A1 (ABC A1). Por acción de la lecitin-colesterol-
aciltransferasa (LCAT) se esterifica el colesterol. Las partículas circulantes mas densas se
denominan HDL3, las cuales con la incorporación de mas esteres de colesterol por la acción
continuada de a LCAT, se convierten en HDL 2. Las HDL2, como ya se ha mencionado, transfieren
esteres de colesterol a otras partículas lipoproteicas, siendo de gran importancia para ello la acción
de la proteína transportadora de esteres de colesterol (PTEC), y a cambio reciben triglicéridos.
Tambien transfieren esteres de colesterol a células de tejidos esteroidogenicos mediante la
interacción con receptores específicos como SR B1. Múltiples estudios epidemiológicos muestran
una relación inversa entre las concentraciones del colesterol de las HDL y la predisposición a sufrir
ateromatosis coronaria.

KAREN
CLASIFICACION DE LOS TRASTORNOS DEL METABOLSMO DE LAS LIPOPROTEINAS

Las alteraciones cuantitativas son las mejor conocida y de las que se dispone de mayor numero de
evidencias que las asocian a la predisposición a padecer ciertas enfermedades, especialmente
vasculares; sin embargo, cada vez se dispone de más datos que demuestran que incluso las
concentraciones de lípidos consideradas dentro del intervalo de la normalidad pueden asociarse a
alteraciones en la composición relativa de las partículas lipoproteicas o a acumulación de ciertas
subclases de lipoproteínas que pueden tener trascendencia clínica en cuanto a la predisposición a
enfermedad vascular, como puede ser el predominio de LDL pequeñas y densas y las
concentraciones elevadas de Lp(a) o de apo-B. No existen cifras umbral de concentraciones de
colesterol y triglicéridos que permitan separar la normalidad de la anormalidad. Las cifras
aconsejables, más que normales, para la población general son colesterol total inferior a 200
mg/dL (5.2 mmol/L) y triglicéridos inferiores a 150 mg/dL (1.7 mmol/L). Las tablas 1.1 y 1.2
muestran la clasificación básica de las hiperlipemias según los lípidos y lipoproteínas acumulados
en plasma. El siguiente paso en la clasificación de las hiperlipemias es su diferenciación
etiopatogenica. En este sentido, la primera distinción debe establecerse entre las formas primarias
y las secundarias, donde estas últimas son aquellas en que el aumento en la concentración lipidica
no se debe a la presencia de alteraciones propias en el metabolismo lipoproteico. Sin embargo, se
debe tener presente que, dada la frecuencia de las alteraciones lipoproteicas, es común su
coexistencia. En la tabla 1.3 se expone la clasificación de las hiperlipoproteinemias primarias y su
mecanismo patogénico. En la tabla 1.4 se expone la clasificación de los trastornos específicos
causantes de hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias e hiperlipemias mixtas primarias. Desde el
punto de vista clínico es importante precisar el diagnostico de las dislipemias, por cuanto que las
diversas entidades pueden implicar tratamientos, evoluciones y pronósticos distintos, al mismo
tiempo que la detección de formas familiares permite la identificación temprana de individuos
afectos.
 TABLA 1.1
Clasificación de las hiperlipoproteínas (OMS, 1970)
Lipoproteína Hiperlipemia
acumulada Predominante
Tipo

I Quilomicrones Hipertrigliceridemia

IIA LDL Hipercolesterolemia

IIB LDL y VLDL Hipercolesterolemia

Hipertrigliceridemia
III IDL Hipercolesterolemia
Hipertrigliceridemia
IV VLDL Hipertrigliceridemia

V Quilomicrones Hipertrigliceridemia
TABLA 1.2 Clasificación terapéutica básica de las
Hiperlipemias

TABLA 1.3 Clasificación de los hiperlipoproteinemias según su etiopatogenia y su base metabólica.

TABLA 1.4 Clasificación de las hiperlipoproteinemias primarias

JULIA
HIPERCOLESTEROLEMIA PRIMARIA

Hipercolesterolemia familiar

Es un trastorno de altos niveles de colesterol LDL ("malo") que se transmite de padres a

hijos, es decir, es hereditario. La afección empieza al nacer y puede causar ataques cardíacos a
temprana edad.

Esta enfermedad hereditaria, de transmisión autosomica dominante, debida a mutaciones

del gen (trastorno genético causado por un defecto en el cromosoma 19) del receptor de las LDL (o
apo-B100/E), que provoca su alteración funcional y, en consecuencia, la acumulación de LDL en el
plasma. Es la enfermedad monogénica mas frecuente.

En casos excepcionales, un niño puede heredar el gen de ambos padres. Cuando esto
ocurre, el incremento en los niveles de colesterol es mucho más severo, aumentando
enormemente el riesgo de cardiopatía y ataques cardíacos.

Etiología
 La causa de esta hipercolesterolemia es una alteración funcional del receptor LDL
secundaria a mutaciones en el gen que codifica su síntesis. Se han descrito mutaciones con
ganancia de función en la proteína PCSK9, encargada de la hidrólisis del receptor, que causan
cuadros clínicos y metabólicos indistinguibles. El receptor LDL es una proteína ubicada en la
membrana de la mayoría de las células del organismo. Tiene 839 aminoácidos, que se subdividen
en cinco zonas o dominios estructuralmente distintos. El gen del receptor LDL se halla en la porción
distal del brazo corto del cromosoma 19 y está estructurado en 18 exones y sus correspondientes
17 intrones, en una disposición paralela a la de los dominios proteicos (fig. 1.5). Se han descrito
más de 1000 mutaciones del gen que derivan en alteraciones funcionales del receptor y se
manifiestan con cuadros clínicos prácticamente idénticos, si bien en algunos casos pueda variar la
intensidad de su expresión o la respuesta terapéutica. Algunas de dichas mutaciones son mas
frecuentes en unas áreas geográficas que en otras. En la tabla 1.5 se clasifican las distintas
mutaciones en cinco clases funcionales

Se deben distinguir las formas heterocigotas de la homocigotas. La prevalencia de los pacientes

heterocigotos se estima en 1/500 individuos de la población general y en alrededor de 1/20
supervivientes de un infarto de miocardio prematuro, antes de los 55 años. Los homocigotos son
menos frecuentes y se calcula que su prevalencia es de 1/1, 000,000 de recién nacidos.

Patogenia

Los pacientes heterocigotos expresan alrededor de la mitad de los receptores que los
individuos normales, mientras que en los homocigotos su actividad prácticamente no se detecta.
Diariamente se produce el catabolismo del 45% del total de partículas LDL. En los pacientes afectos
de hipercoesterolemia familiar heterocigota este catabolismo se reduce a la mitad y en los
homocigotos es inferior al 5%. La carencia de receptores también altera la captación de IDL por los
hepatocitos, con lo que un mayor número de dichas partículas se convierte a LDL. Asimismo, se ha
postulado que existe un incremento de la síntesis de LDL directamente desde el hígado. Ello
determina que no solo el catabolismo de las LDL este alterado, sino también su síntesis. El
resultado de dicho trastorno metabolico es la acumulación de partículas LDL detectables
clínicamente por un aumento de la concentración plasmática de colesterol y apo-B100 El
importante impacto metabolico del defecto del receptor LDL se traduce en un depósito de
colesterol en diversos tejidos, entre los cuales el de mayor trascendencia es el vascular, que
propicia el desarrollo de lesiones ateromatosas. En condiciones normales, el 80% de las LDL se
cataboliza por la vía dependiente del receptor LDL, mientras que el 20% restante lo hace por vías
independientes de aquel, representadas por los receptores barrendero (scavenger) del sistema
mononuclear fagocitico (SMF) o sometidos a mecanismos de contrarregulacion. En los pacientes
afectos de hipercolesterolemia familiar, el porcentaje de LDL catabolizada por las vías
independientes al receptor se incrementa proporcionalmente a la magnitud del defecto funcional,
siendo prácticamente del 100% en los sujetos homocigotos. Este hecho tiene importancia decisiva
en el depósito de colesterol en los tejidos periféricos, mediado por la captación masiva por los
macrófagos localizados en ellos, sobre todo piel, vainas tendinosas y endotelio vascular. La mayor
permanencia de las partículas LDL en el plasma probablemente facilita su desnaturalización por
mecanismos como la oxidación, lo que incrementa su capacidad aterogènica.

VICTORIA
Cuadro Clínico

El dato clínico más característico de la hipercolesterolemia familiar es la detección de

concentraciones elevadas de colesterol en plasma. Hasta la adolescencia el LDL-colesterol suele
presentar valores medios de 230 mg/dL (5.9 mmol/L), debiéndose plantear el diagnostico ante
valores superiores a 164 mg/dL (4.2 mmol/L) de LDL-colesterol. En los individuos adultos los
valores medios de colesterol toral son de alrededor de 330 mg/dL (8.5 mmol/L) y pueden oscilar
entre menos de 270 (7 mmol/L) hasta más de 400 mg/dL (10.3 mmol/L), lo que equivale a unas
cifras de LDL-colesterol entre 220 y 320 mg/dL (5.7 y 8.3 mmol/L). Las concentraciones plasmática
de triglicéridos suele ser normal, aunque el 10% de os pacientes afectos de hipercolesterolemia
familiar heterocigota presenta hipertrigliceridemia, lo que dificulta su distinción con la
hiperlipoproteinemia familiar combinada. Las concentraciones de Lp(a) elevadas son también un
elemento de mal pronóstico. Los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota suelen
mantenerse asintomáticos hasta que presenten un accidente vascular coronario. Suelen acudir al
medico debido a hallazgo de forma casual, o tras la práctica de un estudio familiar, de una
elevación en la concentración del colesterol plasmático. En ocasiones son las manifestaciones
cutáneas las que motivan su diagnostico por el dermatólogo. La importancia clínica de la
hipercolesterolemia familiar radica en su potencial aterogeno. Los pacientes afectos con a forma
heterocigota tienen un mayor riesgo de sufrir cardiopatía isquémica. Estos pacientes suelen
permanecer asintomáticos hasta los 30-40 años. El 50% de los individuos de 30-40 años ha
presentado manifestaciones clínicas de cardiopatía isquémica o anomalías en el ECG o en los
estudios ergométricos. Este porcentaje asciende al 80% a los 50 años.

En las mujeres, la presencia de enfermedad coronaria suele retrasarse unos 10 años con
respecto a los varones, siendo el porcentaje de afectas algo menor. La mayor incidencia de
enfermedad vascular cerebral y periférica en los pacientes con hipercolesterolemia familiar
heterocigota es menos evidente. No expone tampoco un incremento en la tendencia a la obesidad,
diabetes, intolerancia a la glucosa ni a la hipertensión arterial. Si, en cambio, se ha comprobado
una mayor tendencia a presentar hiperagregabilidad plaquetaria e hipercoagulabilidad. Los
pacientes con la forma heterocigota de la enfermedad pueden presentar lesiones cutáneas
secundarias al deposito de esteres de colesterol en la piel y los tendones. Los xantomas tendinosos
pueden ser el primer signo clínico de este trastorno; suelen localizarse en los tendones, en los
músculos extensores de las manos, por lo que puede explorarlos si indica al paciente que abra y
cierre los dedos, mientras se palpa la superficie dorsal de las manos. (fig. 1.6). Es característico el
engrosamiento del tendón de Aquiles, que puede detectarse por simple observación o por
palpación (fig.1.7). El grado de engrosamiento medido mediante ecografía se ha utilizado como
factor diagnostico. También es característica la presencia de xantomas tuberosos en codos, rodillas
o nalgas (figs. 1.8 y 1.9) La presencia de estos xantomas es prácticamente patognomónica de la
enfermedad, aunque pueden observarse en otras enfermedades por deposito de esteroles como la
sitosterolemia. También se observan xantelasmas, depósitos lipidicos en forma de pequeñas
tumoraciones aplanadas y amarillentas en los parpados que son inespecíficos y arco corneal
debido al depósito de colesterol alrededor de a cornea que es patognomónico en personas de
menos de 45 años. Los pacientes no tratados y que han alcanzado concentraciones de colesterol
superiores a 400 mg/dL (10.3 mmol/L) la prevalencia de xantomas oscila entre el 5% antes de los
20 años y el 60% después de los 50 años. Los pacientes pueden presentar otras manifestaciones
clínicas, como poliartralgias y verdaderas poliartritis migratorias. El resto de la exploración física
suele ser normal, y no se detecta hepatomegalia o esplenomegalia, ni tampoco alteraciones
neurológicas.

La forma homocigota es hipercolesterolemia familiar es mucho mas grave. Las

concentraciones de colesterol total suelen ser superiores a 500 mg/dL (12.9 mmol/L) en la infancia
y es habitual que alcancen los 1000 mg/dL (25.9 mmol/L), a base de las partículas LDL. Todas las
manifestaciones mencionadas para los pacientes afectos de la forma heterocigota se producen en
los homocigotos de manera acelerada. La primera manifestación suele ser la aparición de
xantomas tuberosos y tendinosos en las localizaciones ya citadas. E problema clínico más
importante es el desarrollo temprano de cardiopatía isquémica, que provoca manifestaciones
antes de los 10 años. Se han comunicado casos en los que la cardiopatía isquémica se presento a
los 2 años. Sin tratamiento, la mayoría de los pacientes fallece antes de los 20 años a causa de la
enfermedad coronaria. También se pueden presentar lesiones valvulares por depósitos lipidicos
en la raíz de la aorta. Se han comunicado casos anecdóticos de xantomas en el SNC que simulaban
tumores neurológicos primarios.

FIG. 1.6 Múltiples xantomas tendinosos y planos en muñecas y articulaciones de la mano. Los
xantomas de los pliegues interdigitales son típicos de la hipercolesterolemia familiar homocigota.

FIG. 1.7 Xantomas en el tendón de Aquiles en un paciente varón de 14 años con

hipercolesterolemia familiar homocigota.
FIG. 1. 8 Xantomas tendinosos y planos localizados en codos y muñecas en el mismo enfermo de la
figura anterior.

FIG. 1.9 Xantomas planos en glúteos en el mismo paciente.

FIG. 1.10 Arco corneal (banda clara) en un varón de 32 años con hipercolesterolemia familiar
heterocigo
ROBERTO
PORFA VER BIEN Q TRATAMIENTO Y COMO
FUNCIONAN Q LA DOC HIZO ENFASIS EN ESO ….
Tratamiento

El objetivo del tratamiento es reducir el riesgo de cardiopatía ateroesclerótica. Aquellas personas

que heredan sólo una copia del gen defectuoso pueden responder bien a cambios en la dieta
combinados con drogas estatinas.

CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA

El primer paso es cambiar lo que se come. Esto se ensaya durante varios meses antes de agregar la
terapia farmacológica. Los cambios en la dieta incluyen la reducción de la ingesta total de grasa a
menos del 30% del total de calorías que consume.

Reducir la ingesta de grasa saturada:

 Disminuyendo las cantidades de carne de res, pollo, cerdo y cordero

 Sustituyendo productos lácteos ricos en grasa por los bajos en grasa

 Eliminando los aceites de coco y de palma

Reducir la cantidad de colesterol que se ingiere eliminado las yemas de huevo y las vísceras.

Con frecuencia, se recomienda asesoría nutricional para ayudar a las personas a hacer estos
ajustes a sus hábitos alimentarios. El ejercicio regular y la pérdida de peso también pueden ayudar
a bajar los niveles de colesterol.

MEDICAMENTOS

Si los cambios en el estilo de vida no modifican sus niveles de colesterol, el médico puede
recomendar medicamentos. Hay varios tipos de fármacos disponibles para ayudar a bajar los
niveles de colesterol en la sangre y funcionan de formas diferentes. Algunos son mejores para
bajar el colesterol LDL, algunos son buenos para bajar los triglicéridos, mientras que otros ayudan
a elevar el colesterol HDL.

Los fármacos que son más eficaces y que se utilizan con mayor frecuencia para tratar el colesterol
LDL alto se denominan estatinas y abarcan lovastatina (Mevacor), pravastatina (Pravachol),
simvastatina (Zocor), fluvastatina (Lescol), atorvastatina (Lipitor) y rosuvastatina (Crestor).

Otros medicamentos hipocolesterolemiantes abarcan:

  Resinas secuestradoras de ácidos biliares
 Ezetimiba

 Fibratos (como Gemfibrozilo)

 Ácido nicotínico

Aquellos con formas más graves de este trastorno pueden necesitar un tratamiento llamado
aféresis extracorpórea que es el tratamiento más eficaz. Se extrae sangre o plasma del cuerpo.
Luego, filtros especiales, eliminan el colesterol LDL extra y el plasma sanguíneo se retorna
posteriormente.

Complicaciones

 Ataque cardíaco a temprana edad

 Cardiopatía

Prevención

Una dieta baja en colesterol, baja en grasas saturadas y rica en grasas insaturadas puede ayudar a
controlar los niveles de LDL.

La asesoría es una opción para aquellas personas que tengan antecedentes familiares de esta
afección, especialmente si ambos padres portan el gen defectuoso.
 FATIMA
CONCLUSIONES

 La Hipercolesterolemia Familiar es una enfermedad hereditaria que cursa con un aumento

en las concentraciones plasmáticas de colesterol, principalmente del colesterol
transportado por las lipoproteínas de baja densidad (LDL). El defecto principal se produce
por una mutación en el gen que codifica el receptor de las LDL, que se encuentra en el
cromosoma 19

 La importancia del diagnóstico de la hipercolesterolemia familiar radica en que las

personas afectadas presentan una elevada frecuencia de enfermedad coronaria
prematura, reduciéndose de forma importante su expectativa de vida.

 La apo B-100 defectuosa familiar produce una hipercolesterolemia clínicamente más

benigna que la hipercolesterolemia familiar, por lo que su diferenciación puede ayudar a
estratificar el riesgo en los sujetos con estas hipercolesterolemias hereditarias.

 Las estatinas constituyen un tratamiento hipolipidemiante eficaz en niños con

hipercolesterolemia familiar. Parecen ser seguras a corto plazo, aunque no se conoce la
seguridad a largo plazo. Los pediatras deben realizar un seguimiento cuidadoso de los
niños tratados con estatinas. Se necesitan ensayos controlados aleatorios amplios a largo
plazo para establecer la seguridad a largo plazo de las estatinas.