Revisión clínica

El diagnóstico y manejo de la hipercalcemia

BMJ 2015 ; 350 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.h2723 (Publicado el 2 de junio
de 2015)Cite esto como: BMJ 2015; 350: h2723
 Artículo
 Contenido relacionado
 Métrica
 Respuestas
1. Salvatore Minisola , profesor ,
2. Jessica Pepe , consultora ,
3. Sara Piemonte , consultora ,
4. Cristiana Cipriani , consultora
Afiliaciones de autor
1. Correspondencia a: S Minisola salvatore.minisola@uniroma1.it
La línea de fondo

 El hiperparatiroidismo primario y la malignidad son las dos causas más comunes

de aumento de los niveles séricos de calcio
 El diagnóstico de hipercalcemia se realiza cuando la concentración corregida de
calcio sérico es de 2 desviaciones estándar por encima de la media de los valores
encontrados en personas con niveles de calcio normales, en al menos dos
muestras con al menos una semana de diferencia en un período de tres meses
 La presencia de concentraciones séricas o paratiroideas de hormona paratiroidea
altas o inadecuadas debería indicar el diagnóstico de hipercalcemia de origen
paratiroideo
 La hipercalcemia leve generalmente es causada por hiperparatiroidismo
primario, cuyo tratamiento es típicamente cirugía; aquellos de 50 años o más con
niveles de calcio en el suero <0.25 mmol / L por encima del límite superior de la
normalidad y sin daño en el órgano final pueden ser seguidos de manera
conservadora. El tratamiento con un agente calcimimético, cinacalcet, es una
opción en casos seleccionados
 La hipercalcemia grave requiere hospitalización y tratamiento con hidratación
intravenosa agresiva y bisfosfonatos junto con el tratamiento de la enfermedad
subyacente.
La hipercalcemia es un hallazgo frecuente en el ámbito de la atención primaria, 1 ,
así como en los servicios de urgencias 2 y los pacientes ingresados en el
hospital. 3 El hiperparatiroidismo primario y la malignidad son las dos causas más
comunes de aumento de los niveles séricos de calcio, que en conjunto representan
alrededor del 90% de todos los casos. 4 El 10% restante representa una cifra
importante, y por lo tanto la necesidad de considerar otros trastornos en la
evaluación de pacientes con hipercalcemia. Esta revisión tiene como objetivo
proporcionar una visión general del diagnóstico y el tratamiento clínico de la
hipercalcemia para médicos no especialistas y profesionales de la salud.
Fuentes y criterios de selección
Realizamos una búsqueda a través de Medline y PubMed de artículos publicados
de 1990 a 2015 utilizando los términos "hipercalcemia leve" e "hipercalcemia
grave", "hiperparatiroidismo primario", "hipercalcemia de malignidad", "medición
de la hormona paratiroidea", "paratiroidectomía" , y "cinacalcet" y a través del
Instituto Nacional del Cáncer usando el término "hipercalcemia". También
recuperamos referencias archivadas personales para identificar artículos
revisados por pares. Dimos prioridad a los ensayos controlados aleatorios, las
revisiones sistemáticas, los metanálisis y los estudios epidemiológicos
prospectivos. Según corresponda, también incluimos estudios observacionales,
retrospectivos y no aleatorizados e informes de casos.
¿Cuál es la definición de hipercalcemia?
La hipercalcemia se diagnostica cuando la concentración de calcio sérico es de 2
desviaciones estándar por encima de la media de los valores encontrados en
personas con niveles de calcio normales, en al menos dos muestras separadas por
al menos una semana durante un período de tres meses. La concentración sérica
de calcio total en adultos generalmente oscila entre 2.15 y 2.60 mmol / L (8.6-10.4
mg / dL; 4.3-5.2 mEq / L). Aproximadamente el 45% del calcio en la sangre se une
a las proteínas plasmáticas, particularmente la albúmina, y aproximadamente el
10% se une a aniones como el fosfato y el citrato; el calcio libre o ionizado (valores
normales 1.17-1.33 mmol / L) representa aproximadamente el 45% del calcio
total. Aunque la fracción ionizada de calcio es la que está fácilmente disponible
para activar los procesos celulares, la medición del calcio sérico total se solicita
principalmente en la práctica clínica. Sin embargo, cuando la concentración de
proteína sérica fluctúa, el nivel total de calcio sérico puede variar en consecuencia,
mientras que el calcio ionizado permanece estable. El calcio sérico total puede
derivarse de la fórmula: concentración total de calcio (mmol / L) +0.02
(concentración de 40 albúmina sérica (g / L).

Los cambios en el pH de la sangre pueden alterar la constante de equilibrio de los

complejos de calcio ionizados por la albúmina, con acidosis que reduce la unión y
la alcalosis que la potencia. Cuando se sospechan cambios importantes en las
proteínas séricas o el pH, se recomienda la medición de calcio ionizado para
determinar el nivel fisiológico de calcio sérico.

¿Cuál es la prevalencia de hipercalcemia?

El hiperparatiroidismo primario es un trastorno endocrino relativamente común,
con una prevalencia estimada de 1-7 casos por cada 1000 adultos. 4 5 Se considera
la causa más común de hipercalcemia, que afecta predominantemente a la
población de más edad (≥65 años) y las mujeres dos o tres veces más
frecuentemente que los hombres. 4 5 La incidencia de hiperparatiroidismo primario
está mal definida; las pruebas del Reino Unido 5y los Estados Unidos 6 muestran un
amplio rango, de 0,41 a 21,6 casos por 100 000 habitantes al año. Esta variedad
surge de la heterogeneidad en los métodos de detección, la definición de casos y la
población estudiada, así como las fluctuaciones anuales inexplicadas en la
incidencia dentro de la misma población. 7
Los datos sobre la prevalencia e incidencia de hipercalcemia por otras causas son
deficientes. Se estima que la hipercalcemia asociada a malignidad afecta al 2.7% de
las personas con cáncer en los EE. UU. 8 Los datos en niños con cáncer indican una
frecuencia más baja de hipercalcemia (alrededor de 0.5-1%). 9
¿Qué causa la hipercalcemia?
 La caja resume las causas más comunes de hipercalcemia. Los mecanismos
asociados con la hipercalcemia se dividen clásicamente en hormona paratiroidea y
mediada por hormona no paratiroidea.

Cuadro Causas comunes de hipercalcemia. Adaptado de Minisola et al 26

Hormona paratiroidea mediada
 Esporádico (adenoma, hiperplasia o carcinoma)

 Familiar (neoplasia endocrina múltiple 1, 2a o 4, hiperparatiroidismo, síndrome

del tumor de la mandíbula, hiperparatiroidismo familiar aislado, hipocalciuria
familiar, hipercalcemia)

 Hormona paratiroidea ectópica en malignidad (rara)

 Hiperparatiroidismo "terciario"

Malignidad
 Hipercalcemia humoral de malignidad (proteína relacionada con la hormona
paratiroidea)

 Osteólisis local (citocinas, quimiocinas, proteína relacionada con la hormona

paratiroidea)

 Hormona paratiroidea ectópica en malignidad (rara)

 Hipercalcemia relacionada con calcitriol

Relacionados con la vitamina D

 Enfermedad granulomatosa (por ejemplo, sarcoidosis, tuberculosis, beriliosis,
coccidiodomicosis, histoplasmosis, lepra, enfermedad inflamatoria del intestino,
granuloma de cuerpo extraño)

 Intoxicación con vitamina D (suplementos de vitamina D, metabolitos o análogos)

Desordenes endocrinos
 Tirotoxicosis

 Insuficiencia suprarrenal

 Feocromocitoma

 Síndrome de VIPoma (Verner-Morrison)

Drogas
 Diuréticos de tiazida

 Litio

 Síndrome de leche-alcalino (calcio y antiácidos)

 Vitamina A

 Hormona paratiroidea

Otro
 Neoplasia coexistente e hiperparatiroidismo primario

 Inmovilización

 Fallo renal agudo

 Insuficiencia renal crónica tratada con calcio y calcitriol o análogos de vitamina D

 Trasplante renal

Hipercalcemia mediada por la hormona paratiroidea

Las causas relacionadas con la paratiroides de hipercalcemia comprenden
primaria (incluidas las diversas formas genéticas) y el hiperparatiroidismo
terciario. La hormona paratiroidea es el principal regulador de la homeostasis del
calcio y su mayor secreción primaria altera la regulación del calcio sérico al actuar
sobre diferentes órganos diana (hueso, riñón, intestino).

Una forma genética particular está representada por hipercalcemia hipocalciúrica

benigna familiar. Este trastorno es el resultado de una función alterada del
receptor sensor de calcio y una menor sensibilidad a los aumentos en el calcio
extracelular; este último determina una alteración de la supresión de la secreción
de hormona paratiroidea por las células paratiroideas y la reabsorción continua de
calcio por los túbulos renales. Como consecuencia, estas personas desarrollan
hipocalciuria, y la hormona paratiroidea también aumenta la reabsorción tubular
de calcio.

La hipercalcemia inducida por litio podría considerarse una forma reversible de

hipercalcemia mediada por la hormona paratiroidea. El litio puede estimular
directamente la secreción de la hormona paratiroidea y aumentar la reabsorción
renal de calcio; estos efectos pueden revertirse mediante la retirada del
medicamento.

Hipercalcemia no mediada por la hormona paratiroidea

La hipercalcemia de origen no paratiroideo se relaciona principalmente con la
producción de proteína relacionada con la hormona paratiroidea, calcitriol o
citocinas como mediadores (cuadro).

Hipercalcemia relacionada con la malignidad: la hipercalcemia inusual de

malignidad es un síndrome paraneoplásico que resulta de la secreción de la
proteína relacionada con la hormona paratiroidea por el tumor. 10Aunque
cualquier tipo de neoplasia puede causar el síndrome de hipercalcemia humoral de
malignidad, los carcinomas escamosos son los más comúnmente implicados. La
hipercalcemia puede deberse a osteólisis local, que se observa con mayor
frecuencia en cánceres hematológicos. La sobreproducción de calcitriol representa
el mecanismo clave en el desarrollo de hipercalcemia asociada con algunas formas
de malignidad y con enfermedades granulomatosas (caja). Las células malignas y
los granulomas pueden sobreexpresar 1-α-hidroxilasa e incrementar la conversión
de calcidiol a la forma activa de vitamina D, calcitriol, lo que lleva a una mayor
absorción intestinal de calcio, hipercalciuria e hipercalcemia. Finalmente, el
hiperparatiroidismo ectópico auténtico es una causa rara de hipercalcemia, con
pocos casos descritos en la literatura. 10
Los diuréticos tiazídicos- tiazidas se prescriben comúnmente y pueden aumentar la
reabsorción renal de calcio, lo que produce hipocalciuria y, finalmente, niveles
elevados de calcio sérico. Hasta 8% de las personas desarrollan hipercalcemia
mientras toman tiazidas. 11 12
Trastornos endocrinos: la hipercalcemia es relativamente frecuente en personas
con hipertiroidismo y probablemente esté relacionada con aumentos en la
resorción ósea mediada por RANK-ligando, estimulada por un exceso de hormonas
tiroideas. 10 La hipercalcemia puede ser sostenida por hiperparatiroidismo
primario en pacientes con feocromocitoma en el contexto de una neoplasia
endocrina múltiple tipo 2. Se ha encontrado que algunos feocromocitomas
secretan proteína relacionada con la hormona paratiroidea o estimulan
directamente la resorción ósea. 10 La hipercalcemia no es un hallazgo común en la
crisis de Addison, pero podría ocurrir en asociación con el trastorno subyacente,
como la tuberculosis; la reducción en el volumen de líquido extracelular asociado
con la hiperalbuminemia relativa puede conducir a hipercalcemia facticia.10
La insuficiencia renal aguda y la rabdomiólisis: los pacientes con insuficiencia renal
aguda asociada a rabdomiólisis pueden desarrollar hipercalcemia. La
hipercalcemia probablemente esté relacionada con hiperparatiroidismo
secundario grave en la fase aguda oligúrica, el efecto de la hormona paratiroidea
en el hueso junto con la liberación de fosfato de calcio en los tejidos blandos
durante la fase hipocalcémica e hiperfosfatemémica temprana. El uso de
suplementos de calcio, calcitriol o análogos de la vitamina D en pacientes con
enfermedad renal en etapa terminal o que reciben diálisis puede causar
hipercalcemia; en este contexto, la hipercalcemia también puede ocurrir en
asociación con hiperparatiroidismo terciario. Finalmente, se pueden observar
niveles de calcio en suero aumentados después del trasplante de riñón. 10
La hipercalcemia por inmovilización se produce por la supresión de la formación
ósea y el aumento de la resorción ósea, con la consiguiente pérdida de calcio del
esqueleto y la hipercalcemia. La hipercalcemia por inmovilización generalmente se
observa cuando hay una causa concomitante de alto recambio óseo, como en
personas más jóvenes. Sin embargo, los datos de estudios observacionales y
retrospectivos sugieren que la hipercalcemia puede desarrollarse en casos de
inmovilización prolongada por diferentes causas, como la enfermedad de
Parkinson o cuidados intensivos prolongados para quemaduras graves. 13 14
Hipercalcemia relacionada con la malignidad
La aparición de hipercalcemia junto con síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre,
pérdida de peso, disminución del apetito, empeoramiento del malestar general) o
hipercalcemia de inicio rápido, por lo general con niveles séricos de calcio muy
altos, deben levantar sospechas de malignidad. En particular, se encuentran
niveles de la hormona paratiroidea en suero suprimidos o indetectables en el
contexto de la hipercalcemia de malignidad. La hipercalcemia suele ser un hallazgo
tardío en la malignidad y, por lo tanto, la enfermedad subyacente a menudo se
conoce cuando se produce. Si se desconoce la neoplasia maligna primaria, es
fundamental la necesidad de un diagnóstico diferencial rápido, ya que la
hipercalcemia representa un factor pronóstico negativo en las personas con
cáncer. Se debe realizar un examen físico (incluidos los ganglios linfáticos, rectales,
mamas, ginecológicos, boca y oído, nariz y garganta). así como la evaluación de
laboratorio que incluye hemograma, bioquímica, marcadores tumorales séricos,
imágenes de tórax, abdomen y pelvis. Se recomienda inmunoelectroforesis sérica y
urinaria, mientras que en casos seleccionados, medición de proteína relacionada
con la hormona paratiroidea sérica (cuando esté disponible)19 y el calcitriol
podrían ser valiosos. El hallazgo de un aumento en el nivel de proteína relacionada
con la hormona paratiroidea implica la necesidad de buscar tumores sólidos
(pulmón, esófago, piel, cuello uterino, mama y riñón son los sitios más
comunes) 19 (ver recuadro). Los niveles elevados de calcitriol sérico se asocian
típicamente con trastornos linfoproliferativos y granulomatosos (tabla). En este
contexto, los diagnósticos deben considerarse incluso en el contexto de niveles
normales de calcitriol sérico cuando se suprimen los niveles de la hormona
paratiroidea y la hormona paratiroidea. La producción de la forma activa de la
vitamina D ya no está sujeta a la regulación por la hormona paratiroidea o la
proteína relacionada con la hormona paratiroidea, sino que es impulsada
principalmente en estas condiciones por la enfermedad subyacente.
Crisis paratirotóxica
Aunque la hipercalcemia aguda y severa se asocia principalmente con malignidad,
la medición de los niveles de la hormona paratiroidea tiene un papel clave en la
exclusión de la crisis paratirotóxica, cuya asociación con el carcinoma paratiroideo
se ha descrito en informes de casos. 20 21 La presentación clínica es grave y los
pacientes requieren ingreso hospitalario. La crisis paratirotóxica comprende una
depleción de volumen profunda, coma, insuficiencia cardíaca y dolor abdominal
que posiblemente imita el abdomen agudo.
La actividad hipertiroidea puede asociarse con hipercalcemia y niveles séricos de
hormona paratiroidea suprimidos. La evaluación de la función tiroidea es por lo
tanto necesaria.

Los mediadores de la hipercalcemia normalmente se suprimen en la hipercalcemia

por inmovilización; los niveles séricos de fósforo a menudo son altos, lo que ayuda
a diferenciar esos casos del hiperparatiroidismo primario, donde los niveles de
fósforo son generalmente bajos.

La hipercalcemia asociada con la hormona paratiroidea suprimida, la proteína

relacionada con la hormona paratiroidea normal y los niveles elevados o normales
de calcitriol sérico sugieren fuertemente el diagnóstico de enfermedades mediadas
por calcitriol (cuadro); sin embargo, se deben tener en cuenta otros posibles
diagnósticos. También se deben controlar los niveles de calcidiol, particularmente
en aquellos cuya presentación clínica no sugiere la presencia de malignidad. Los
informes de casos clínicos sugieren que la ocurrencia de toxicidad de vitamina D,
aunque inusual, debe ser excluida, particularmente cuando no se reconoce el
consumo de altas dosis de vitamina D exógena. 22 Debe investigarse el uso indebido
de altas dosis de preparaciones de vitamina D (dosificación diaria en lugar de
semanal o mensual).
Diuréticos de tiazida
 En pacientes con hipercalcemia mientras tomaban diuréticos tiazídicos, los niveles
séricos de calcio y hormona paratiroidea deberían reevaluarse al menos tres
semanas después de la retirada de los medicamentos. En un estudio basado en la
población, aproximadamente dos tercios de los pacientes que suspendieron las
tiazidas tuvieron persistencia de hipercalcemia, lo que sugiere que el
hiperparatiroidismo primario es común en aquellos que desarrollan hipercalcemia
mientras toman tiazidas. 12
¿Cómo se debe investigar la hipercalcemia en la
atención primaria?
El objetivo principal en el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia es
determinar el mecanismo subyacente.

El historial médico debe centrarse en el uso de suplementos y medicamentos que

posiblemente causen hipercalcemia (cuadro) e incluir una evaluación de los
antecedentes familiares dirigida a identificar las formas genéticas subyacentes del
hiperparatiroidismo primario.

Los médicos deben evaluar cuidadosamente la gravedad de la presentación clínica,

el grado de hipercalcemia y el momento del desarrollo de la afección. Es
clínicamente relevante distinguir a las personas con hipercalcemia leve de aquellas
con una forma más grave, ya que esto podría ayudar a diagnosticar y orientar la
investigación. La tabla ⇓ describe la presentación clínica de personas con
hipercalcemia. Es importante destacar que los síntomas asociados con la
hipercalcemia crónica se relacionan con formas graves: aquellos con hipercalcemia
leve crónica son típicamente asintomáticos.
Presentación clínica de hipercalcemia
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Al contrario de lo que se observa entre los pacientes hospitalizados, la
hipercalcemia es más comúnmente atribuible al hiperparatiroidismo primario en
el contexto ambulatorio. En este contexto, el hallazgo de hipercalcemia leve
preexistente puede sugerir el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario. Sin
embargo, la detección de niveles levemente aumentados de calcio sérico en un
panel bioquímico de rutina en personas asintomáticas también es un hallazgo
común.

La evaluación de "pacientes ambulatorios" con hipercalcemia por lo general sigue

un enfoque de diagnóstico gradual (figura ⇓ ). La evaluación de laboratorio debe
incluir primero la confirmación de hipercalcemia volviendo a medir los niveles
séricos de calcio y corrigiendo la albúmina o midiendo el calcio sérico ionizado
donde esté disponible. La función renal también debe ser evaluada. Se deben
utilizar ensayos de hormona paratiroidea inmunoradiométrica de segunda o
tercera generación, ya que se ha demostrado que funcionan de manera similar y
mejor que los ensayos de primera generación 15 16.; con una sensibilidad en el
diagnóstico de hiperparatiroidismo primario que varía del 88% al 97%. Por lo
tanto, la confirmación de hipercalcemia en asociación con una concentración de
hormona paratiroidea aumentada o no suprimida o normal sugiere
hiperparatiroidismo primario como el diagnóstico más probable.
 Algoritmo sugerido para el diagnóstico de hipercalcemia; en base a la evidencia disponible,
derivada principalmente de estudios retrospectivos u observacionales, no aleatorizados y no
cegados. El algoritmo también subraya la necesidad de la evaluación clínica como una guía
clave para el diagnóstico y el tratamiento en cualquier paciente dado. Calcio corregido (mmol /
L) = concentración total de calcio (mmol / L) +0.02 (40-concentración de albúmina sérica (g /
L). El calcio sérico ionizado (Ca2 +) debe medirse directamente, siempre que esté disponible, a
través del electrodo específico de iones y podría aumentar la precisión del diagnóstico. GFR =
tasa de filtración glomerular
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La evaluación del estado de la vitamina D está indicada, ya que los niveles bajos de
calcidiol sérico (25 (OH) D) son altamente prevalentes en personas con
hiperparatiroidismo primario y se han asociado con muchos resultados negativos
en los estudios transversales. 16 Las pautas más recientes sugieren una reposición
cautelosa con dosis suplementarias de vitamina D en caso de
hipovitaminosis 17 ; sin embargo, dado que actualmente no se dispone de datos de
grandes ensayos controlados aleatorios, no existe una recomendación específica
sobre el régimen de dosis de vitamina D. Los niveles séricos entre 50 y 75 nmol / l
se consideran el objetivo del tratamiento en estos pacientes. 17 18
El diagnóstico de hiperparatiroidismo primario debe confirmarse descartando la
hipercalcemia hipocalciúrica familiar, otra posible causa de calcio sérico alto
asociado con la hormona paratiroidea sérica alta o no suprimida (caja). Por lo
tanto, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas para la determinación
de calcio y creatinina a fin de calcular la relación calcio / creatinina. Como la
excreción de calcio podría disminuir en asociación con la deficiencia de vitamina D,
la precisión de esta evaluación implica la necesidad de reposición en pacientes
deficientes. Los valores de aclaramiento de calcio a creatinina inferiores a 0,01 son
muy indicativos de hipercalcemia hipocalciúrica familiar y requieren una
evaluación de los antecedentes familiares de hipercalcemia y, finalmente, la
detección del calcio sérico en los miembros de la familia. El magnesio en suero
podría ser útil para apuntar hacia el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia
hipocalciúrica familiar, ya que generalmente se encuentra en el rango alto de
aumento normal o moderado en esta condición. Las pruebas genéticas son útiles
para la confirmación del diagnóstico.dieciséis
¿Cómo se trata la hipercalcemia?
Comprender el mecanismo de la hipercalcemia es crucial para una gestión más
eficiente. Independientemente del diagnóstico, todos los pacientes con
hipercalcemia requieren hidratación. El momento y los regímenes de hidratación
dependen en gran medida de la gravedad de la hipercalcemia.

Hipercalcemia leve
La hipercalcemia leve (valores que no exceden 0.25 mmol / L por encima del rango
normal o <3 mmol / L) generalmente es causada por hiperparatiroidismo
primario. Los adultos de 50 años o más con hiperparatiroidismo primario, un nivel
de calcio sérico inferior a 0,25 mmol / l por encima del límite superior de lo
normal y sin daño en el órgano final se pueden seguir de manera conservadora, es
decir, sin intervención y fármacos específicos. Las personas con niveles séricos de
calcio superiores a 0,25 mmol / l por encima del rango normal, incluso si son
asintomáticas, deben derivarse para cirugía. Además, independientemente de los
niveles de calcio, las pautas más recientes para las personas asintomáticas con
hiperparatiroidismo primario sugieren una evaluación más completa de las
complicaciones esqueléticas y renales, incluidos los estudios por
imágenes. 23 24Esquelético (osteoporosis, evaluado mediante medición de densidad
mineral ósea, fracturas por fragilidad) o compromiso renal (nefrolitiasis o
nefrocalcinosis, aclaramiento de creatinina <60 ml / min o hipercalciuria> 10
mmol / d asociado con un mayor riesgo de enfermedad de cálculos) y edad menor
más de 50 años se consideran criterios para la cirugía en personas con
hiperparatiroidismo primario, incluso cuando los niveles de calcio no son
superiores a 0,25 mmol / l por encima del rango normal. 23En aquellos que
rechazan la cirugía o no son candidatos adecuados para la cirugía, los niveles
séricos de calcio y creatinina se deben medir cada año y la densidad ósea se mide
cada uno o dos años, junto con la monitorización mediante imágenes
renales. Durante el seguimiento, si el aumento en los niveles de calcio sérico es
mayor a 0.25 mmol / L o si hay afectación renal o esquelética, el paciente debe ser
referido para cirugía. 23
Si no se realiza la cirugía, o no se indica, se debe alentar a los pacientes a tener una
ingesta de líquidos superior a la media y evitar los medicamentos, como los
diuréticos tiazídicos, que pueden aumentar los niveles plasmáticos de calcio. 24
Recientemente, se ha demostrado que cinacalcet, un agente calcimimético, en un
estudio observacional prospectivo es eficaz para disminuir los niveles séricos de
calcio en personas con hiperparatiroidismo primario esporádico y familiar, pero
no tiene efectos sobre otras características del hiperparatiroidismo primario, es
decir, mineral óseo densidad e hipercalciuria. 25Cinacalcet administrado por vía
oral en un régimen de dosificación de 30-120 mg / d es generalmente bien
tolerado, con solo náuseas descritas como un evento adverso común. La Agencia
Europea de Medicamentos en 2008 y la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los EE. UU. En 2011 aprobaron el uso de cinacalcet en personas
con hiperparatiroidismo primario con indicaciones específicas. El panel de EMA
indicó que cinacalcet puede ser una opción en aquellos casos en los que la
paratiroidectomía está indicada según los niveles séricos de calcio pero para
quienes la cirugía "no es clínicamente apropiada o contraindicada". La FDA
aprueba el uso de cinacalcet en hiperparatiroidismo primario para personas con
hipercalcemia severa que no pueden someterse a paratiroidectomía.
Hipercalcemia severa
Si los niveles séricos de calcio aumentan moderadamente (3.0-3.5 mmol / L), el
tipo de tratamiento y el momento para administrar los medicamentos deben estar
guiados por las manifestaciones clínicas. Se requiere la admisión al hospital para
personas con hipercalcemia severa (> 3.5 mmol / L); el tratamiento de emergencia
incluye hidratación intravenosa agresiva con 3-4 litros de solución salina al 0.9%
al día, o bolo de 1-2 litros de solución salina al 0.9%, seguido de 200-250 ml de
solución salina cada hora. 25La razón subyacente de la hidratación es que las
personas con hipercalcemia a menudo están severamente deshidratadas,
principalmente debido a la diabetes insípida nefrogénica debido a la hipercalcemia
y la ingesta reducida de agua. Este último es el resultado de la anorexia, las
náuseas y los vómitos inducidos por la hipercalcemia en sí misma y por la
enfermedad causante, como la neoplasia. La hidratación sola puede ser efectiva
para reducir lentamente los niveles séricos de calcio; sin embargo, lo más común
es que no sea el único tratamiento y puede conducir a una sobrecarga de
líquidos. Por lo tanto, se necesita precaución para evitar la carga excesiva de
líquidos en pacientes con enfermedad cardíaca y renal. En tales pacientes, es
importante evaluar los electrolitos séricos y llevar a cabo la electrocardiografía
durante el tratamiento.
Los diuréticos de asa, como la furosemida (frusemida), que en teoría podrían
potenciar la excreción de calcio, pueden empeorar los trastornos electrolíticos y la
depleción de volumen cuando se administran en dosis altas. Por lo tanto, incluso
en pacientes con sobrecarga de volumen, los diuréticos de asa deben usarse con
precaución. Una revisión reciente de ensayos controlados aleatorios, ensayos
prospectivos de un solo grupo, revisiones sistemáticas y metanálisis muestra
evidencia limitada o nula para apoyar el uso de diuréticos de asa en personas con
hipercalcemia. 27
Dado que el mecanismo principal responsable de la hipercalcemia grave es el
aumento de la resorción ósea por la activación de los osteoclastos, los bifosfonatos
son el tratamiento de elección ya que inhiben la actividad de los
osteoclastos. Pamidronato y ácido zoledrónico están aprobados por la EMA y la
FDA para el tratamiento de la hipercalcemia de malignidad, ambos han
demostrado su eficacia en ensayos clínicos. 28 29 La comparación directa de
pamidronato y ácido zoledrónico en dos ensayos controlados aleatorios mostró
que el ácido zoledrónico era superior al pamidronato tanto en eficacia como en
duración de la respuesta. 30Una infusión intravenosa única de 15 minutos de 4 mg
de ácido zoledrónico en 100 ml de solución salina isotónica, con una hidratación
adecuada, dio como resultado la normalización completa de los niveles séricos de
calcio en menos de tres días en 80-100% de los pacientes. El ácido zoledrónico
puede ser readministrado según sea necesario para controlar la hipercalcemia. Los
efectos secundarios informados más comunes han sido fiebre transitoria, mialgias
y reacción en el sitio de infusión. El ácido zoledrónico está contraindicado en
pacientes con valores de aclaramiento de creatinina inferiores a 30 ml / min; En
esta situación, la reducción de la dosis según los valores de aclaramiento de
creatinina podría ser una opción. Ibandronato, un bisfosfonato con menor
toxicidad renal, está aprobado por EMA para el tratamiento de la hipercalcemia
relacionada con la malignidad.
Como la administración de bifosfonatos intravenosos fuera del hospital puede ser
problemático, los pacientes con hipercalcemia y malignidad en etapa final podrían
beneficiarse de clodronato subcutáneo cuando se les dé de alta del hospital. Se ha
informado que el clodronato subcutáneo es efectivo, con toxicidad nula o
mínima. Esta forma de tratamiento puede evitar la hospitalización y superar
cualquier posible problema relacionado con el difícil acceso intravenoso. 31
Aunque se ha comprobado que los bisfosfonatos son efectivos en el tratamiento de
la hipercalcemia, se puede usar un fármaco con un efecto hipocalcémico rápido,
como la calcitonina, cuando se necesita una pronta resolución. La calcitonina
inhibe la resorción ósea y también disminuye la reabsorción tubular renal de
calcio. Su inicio de acción es dentro de las dos horas de haber sido administrado,
pero el efecto es corto, y la tolerancia al medicamento comúnmente se desarrolla
en dos días. Por lo tanto, la calcitonina se usa como un tratamiento temprano para
la hipercalcemia severa hasta el inicio de los efectos hipocalcémicos de otras
drogas. 32
Un reciente estudio de intervención de daño único en personas con hipercalcemia
persistente de malignidad a pesar del tratamiento con bifosfonato intravenoso
mostró que denosumab (120 mg por vía subcutánea los días 1, 8, 15 y 29 y luego
cada cuatro semanas) disminuyó los niveles de calcio sérico en el 64% de los
pacientes 10 días. 33 Denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente
humano que se une al ligando RANK e inhibe la maduración, activación y función
de los osteoclastos; podría administrarse incluso a aquellos con un aclaramiento
de creatinina de menos de 30 ml / min. Se necesitan ensayos adicionales con
denosumab antes de que pueda recomendarse ampliamente su uso en personas
con hipercalcemia.
La hemodiálisis (así como la diálisis peritoneal) frente a un dializado de calcio bajo
o nulo es una opción de tratamiento en casos de falla del tratamiento o cuando los
niveles de calcio son tan altos que amenazan la vida; los pacientes que ya reciben
hemodiálisis o con insuficiencia renal severa pueden aprovechar este
procedimiento. 34
Debe tenerse en cuenta que en la hipercalcemia maligna, el tratamiento de la
malignidad subyacente también reducirá los niveles séricos de calcio. La
extirpación quirúrgica de la lesión es actualmente la única cura para la crisis
hipercalcémica severa asociada con el carcinoma paratiroideo, una presentación
extremadamente rara que requiere ingreso urgente al hospital.

Se deben considerar diferentes tratamientos en personas con hipercalcemia por

otras causas, como la intoxicación con vitamina D o trastornos
granulomatosos. Dado que en estos casos, la causa subyacente es una mayor
producción de calcidiol, están indicados fármacos que mejoran el metabolismo de
la vitamina D, como los glucocorticoides. La prednisona inhibe la 1-α-hidroxilasa y
activa la 24-hidroxilasa, lo que reduce la hipercalcemia; generalmente se
 administra por vía oral a una dosis de 20-40 mg al día. Los efectos se observan
dentro de las 24-72 horas de comenzar el tratamiento.

Preguntas para futuras investigaciones

 ¿Cuál es la epidemiología del hiperparatiroidismo primario y la hipercalcemia
por causas no paratiroideas en diferentes áreas geográficas del mundo?

 ¿Qué es un nivel sérico de vitamina D seguro para administrar suplementos en

pacientes con hiperparatiroidismo primario que son deficientes en vitamina D?

 Ensayos controlados aleatorios para definir el papel y la seguridad del uso de

denosumab en el tratamiento de la hipercalcemia grave: ¿podría el denosumab
ser una segunda línea después del uso de bisfosfonatos o una posible terapia de
primera línea?

Consejos para no especialistas

 El diagnóstico de hipercalcemia se realiza cuando la concentración corregida de
calcio sérico es de 2 desviaciones estándar por encima de la media de los valores
encontrados en personas con niveles de calcio normales, en al menos dos
muestras separadas al menos una semana durante un período de tres meses

 La medición de la hormona paratiroidea en suero y la presentación clínica del

paciente deben evaluarse rápidamente, particularmente en estados
hipercalcémicos severos

 Las personas que presentan antecedentes de hipercalcemia asintomática leve

generalmente tienen un diagnóstico de hiperparatiroidismo primario y podrían
tratarse en el contexto ambulatorio.

 Las personas con hipercalcemia severa de inicio reciente con síntomas requieren
hospitalización para tratamiento intravenoso y diagnóstico

Recursos educativos adicionales

Recursos para profesionales de la salud
 Rosen CJ. Primer sobre las enfermedades óseas metabólicas y trastornos del
metabolismo mineral, 8ª ed.Wiley-Blackwell, 2013-analiza la fisiopatología y los
conceptos clínicos de la hipercalcemia

 Bilezikian JP, Marcus R, Levine M, et al. Paratiroides, conceptos básicos y

clínicos. 3ª ed. Academic Press, 2014: analiza la fisiopatología, el diagnóstico
diferencial y el algoritmo clínico para el tratamiento de la hipercalcemia

 Instituto Nacional del Cáncer, med News. Hipercalemia ( www.meb.uni-

bonn.de/Cancernet/CDR0000062737.html ) (no es necesario registrarse)
Recursos para pacientes
 Mayoclinic.org ( www.mayoclinic.org/diseases-
conditions/hypercalcemia/basics/definition/con-20031513 ) (no es necesario
registrarse): analiza los síntomas y las causas de la hipercalcemia
  BMJ Best Practice ( http://bestpractice.bmj.com/best-
practice/monograph/159/diagnosis.html ) - (no es necesario registrarse)
proporciona un enfoque de diagnóstico paso a paso de la hipercalcemia; puede
ser un recurso útil para que los pacientes y los médicos miren juntos para la toma
de decisiones compartida
Notas
Cite esto como: BMJ 2015; 350: h2723
Notas a pie de página
 Colaboradores: SM concibió la revisión, ayudó a escribir el artículo, coordinó con el
trabajo de otros autores, trató con los editores, revisó la versión final del artículo y
ayudó a verificar las pruebas. JP y SP ayudaron a escribir el artículo y revisaron la
versión final. CC ayudó a escribir el artículo, diseñó la figura y la tabla, ayudó a
verificar las pruebas y revisó el artículo final. Todos los autores son los garantes.
 Conflicto de intereses: hemos leído y entendido la política BMJ sobre declaración
de intereses y declaramos lo siguiente: ninguno.
 Procedencia y revisión por pares: sin comisión; revisado por pares externamente