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ALZHEIMER

Adriana de Oliveira
Alzheimer

 Dr. Alois Alzheimer: 1906 observou alterações no tecido


cerebral de uma paciente, Auguste Deter.

 É o tipo mais comum de demência: 50-70% dos casos;

 Faixa etária dos 60 anos progredindo de forma exponencial;

 Multifatorial: avaliação clínica: diagnóstico de 80 a 90%;

 Idade fator de risco;


Fisiopatologia
Mecanismo ligado ao peptídeo B-amiloide e à
proteína tau
5 LO PPA Hiperfosforilação

TAU + Microtubulos
S. ALFA S. BETA E GAMA
TAU Ruptura do
Citoesqueleto
OLIGOMEROS Degeneração
PBA ENF de neurônios
PROTETORES
reorganização
Neurotoxica

Acumular
Reduz Degradação
Bloquear novas memorias
PLACAS Perda sináptica e de
SENIS neuronios
Alterações Neuropatológicas Microscópicas

 Placas Senis
 Emaranhados Neurofibrilares
 Degeneração granulo-vacular
 Corpos de Hirano
 Angiopatia Amilóide Cerebral
 Perda de Neurônios
 Redução da Ramificação dendrítica e numero de
sinapses
Alzheimer

Exame microscópico Histologicamente


Alterações Neuropatológicas Macroscópicas

 Redução do peso do encéfalo:15 a 35¨%


 Atrofia cortical difusa bilateral e simétrica
 Diminuição do hipocampo
 Redução da Espessura do córtex cerebral
 Redução do Volume da Subst. Branca
 Dilatação dos Ventrículos laterais e do terceiro
ventrículo
Alzheimer
 Estudo anatomopatológico:
Progressão

 Principio de Alzheimer: as mudanças podem começar 20 anos ou


mais antes do diagnóstico

 Leve a Moderado: duram 2 a 10 anos

 Grave: pode durar de 1 a 5 anos


Diagnóstico
A demência da doença de Alzheimer provável preenche critérios para
demência e tem como adicional as seguintes características:
 Início insidioso de meses ou anos;
 História clara ou observação de piora cognitiva;
 Déficits cognitivo iniciais e mais proeminentes em uma das seguintes
categorias:

Apresentação amnésica;
Apresentação não-amnésica;
Linguagem;
Visual-espacial (cognição espacial, agnosia para
objetos ou faces, e alexia);
Funções executivas (alteração do raciocínio,
julgamento e solução de problemas);
Aspectos Clínicos

Fase Inicial
Perda de memória
Confusão
Desorientação
Ansiedade
Agitação
Ilusão
Desconfiança
Alteração da personalidade e do senso crítico,
Dificuldades com as atividades da vida diária e com
ações mais complexas
Aspectos Clínicos
Fase Intermediária
Agravamento dos sintomas da fase inicial
Dificuldade em reconhecer familiares e amigos
Alucinações
Inapetência
Perda de peso
Incontinência urinária
Dificuldades com a fala e a comunicação
Movimentos e fala repetitiva
Distúrbios do sono
Problemas com ações rotineiras
Dependência progressiva, vagância
Início das dificuldades motoras.
Aspectos Clínicos

Fase Final

Dependência total
Imobilidade crescente
Incontinência urinária e fecal
Tendência a assumir a posição fetal
Mutismo
Presença de ulceras por pressão
Perda progressiva de peso
Infecções urinarias e respiratórias frequentes
Término da comunicação.
Aspectos Clínicos

Fase Terminal

Agravamento dos sintomas da fase final


Incontinência dupla
Limitação ao leito
Posição fetal
Mutismo
Úlceras por pressão
Alimentação enteral
Infecções de repetição
Morte
Tratamento

 OBJETIVO: melhorar a qualidade de vida;

 TTO farmacológico:
Inibidores de aceticolinesterase (IAChE)

Antagonista não competitivo de


receptor NMDA do gluconato.
Alzheimer
Alzheimer
 Alzheimer: neurodegenerativa progressiva: perda de memória;

 Disfunção sinápticas: fases iniciais da perda de memória;

 Modelo 3xTg: apresentam as características mais salientes da doença humana,


incluindo disfunção sináptica, perda de memória, patologia tau e BA;

 5-lipoxigenase (5LO) Enzima que insere o oxigênio molecular em ác. gordos e produz
lipídios bioativos;
Amplamente expressa no cérebro, e é idade-dependente;
Níveis elevados em cérebros com DA;
Ausência genética ou bloqueio farmacológico reduz deposição
de BA em modelo de ratos;
Abordagem genética:
gerou-se camundongos Significativa melhoria na
3xTg geneticamente cognição e na memória
deficientes para 5LO
(3xTg-5LOKO) Resgate das suas disfunções
sinápticas
Nenhum
dado
Melhoria da integridade
disponível
Abordagem sináptica
farmacológica:
administrou-se zileuton, Redução significativa da
um inibidor seletivo para patologia tau e de BA.
5LO

Fator-chave no desenvolvimento do espectro do fenótipo AD-like


5-LO Importante alvo terapêutico
Ratos Ratos: Ratos:
3xTg: APP; 3xTg tipo deficientes
KM670 / selvagem 5LO
671NL) (WT) (5LOKO)
Métodos

retrocruzados 10 vezes

Ratos 5LOKO Ratos 3xTg 3xTg / 5LOKO

Testes de comportamento: Ratos 3xTg: zileuton


6-8 meses e 12-14 meses (200 mg / L)

Y-Labirinto

Medo
condicionado
Resultados
 Ausência genética de 5LO melhora a cognição;

 Ausência genética de 5LO diminui o nível do deposição no cérebro de


Ba;

 Supressão genética de 5LO modula o metabolismo tau;

 Ausência de 5LO aumenta a integridade sináptica;

 Supressão genética de 5LO melhora déficits sinápticas;

 Bloqueio farmacológico da 5LO melhora a memória e resgata déficits


sinápticos;
OBRIGADA! 
Referências

 Freitas, E.V.; Py, L.; Cançado, F.A.X.; Doll, J.; Gorzoni, M.L. Tratado de
Geriatria e Gerontologia. Guanabara Koogan, 2ª edição, 2006.