El corazon, glándula endocrina
Las aurículas segregan una hormona recientemente descubierta, el
factor natriurético auricular, que interactúa con otras hormonas
para modular el control de la presión
l corazón es una bomba: un ór­
E gano muscular que se contrae
rítmicamente; envía la sangre
hacia los pulmones, para su oxigena­
ción, y luego hacia el sistema vascular,
para aportar oxígeno y nutrientes a to­
das las células del organismo. Se co­
noce ese hecho desde la publicación, en
1628, del Ensayo sobre el movimiento
del corazón y la sangre en los animales,
de William Harvey.
En los últimos años se ha descubierto
que el corazón es algo más que eso: es
también una glándula endocrina. Se­
grega una potente hormona peptídica,
el factor natriurético auricular (FNA),
a la que corresponde un importante pa­
pel en la regulación de la presión y el
volumen sanguíneos y en la excreción
de agua, sodio y potasio. El alcance de
sus efectos es amplio: afecta a los pro­
pios vasos sanguíneos, a los riñones y
las glándulas suprarrenales y a un gran
número de regiones reguladoras del ce­
rebro.
El reciente descubrimiento del FNA
acabó con un antiguo misterio. Ya en
1935, John Peters, de la Facultad de
Medicina de la Universidad de Yale,
planteó la existencia de un mecanismo,
ubicado en el propio órgano, o en su
proximidad, que "registrara la plenitud
de la corriente sanguínea" y modulara
la regulación del volumen sanguíneo.
Durante las décadas de 1950 y 1960
muchos investigadores buscaron en
vano una hipotética "hormona natriu­
rética". Tal hormona explicaría la apa­
rición de natriuresis (excreción de so­
dio) y la diuresis concomitante (excre­
ción de agua) en ausencia de cambios
en los procesos reguladores conocidos.
Se observó que tales natriuresis y diu­
resis inexplicadas seguían a la disten­
sión de las aurículas, las dos cámaras
superiores del -corazón, que reciben
sangre de las venas pulmonares o las
venas cavas y la vacían en los ventrí-
56
y el volumen sanguíneos
Marc Cantin y Jacques Genest
culos. Esa supuesta hormona se deno­ Sonnenberg y sus colegas, de la
minaba "tercer factor", ya que comple­
mentaría la actividad de dos conocidos
reguladores de la presión y el volumen
Queen's University de Kingston, On­
tario, protagonizaron un gran avance
en 1981 cuando, tras inyectar en ratas
sanguíneos: la hormona aldosterona y un homogenizado de aurícula de ese
la filtración de sangre por el riñón. animal, observaron el desencadena­
El primer paso hacia el descubri­ miento de diuresis y natriuresis, rápi­
miento del tercer factor se dio en 1956, das, masivas y de corta duración. Con­
cuando Bruno Kisch, del Colegio Ame­ cluyeron que las aurículas contenían un
ricano de Cardiología, observó la pre­ "factor" que favorecía esos efectos y lo
sencia de lo que llamó cuerpos densos llamaron factor natriurético auricular.
en los cardiocitos (células musculares
cardiacas) de las aurículas de coballas.
En 1964, James D. Jamieson y George
E. Palade, de la Facultad de Medicina
de Yale, informaron que tales cuerpos,
cuya función se desconocía, parecían
hallarse en las aurículas de todos los
mamíferos que examinaron, incluido el
hombre. Nuestro grupo de la Univer­
sidad de Montreal observó, en 1974,
que los gránulos eran muy parecidos a
los de almacenamiento de las células
endocrinas (secretoras de hormonas)
del páncreas o la hipófisis anterior, por
ejemplo. Encontramos que, al intro­
ducir en los animales aminoácidos mar­
cados radiactivamente, éstos aparecían
pronto en los gránulos auriculares, in­
corporados en polipéptidos (cadenas
de las proteínas) de nueva síntesis,
igual que sucedería si se tratara de grá­
nulos de almacenamiento de células en­
docrinas.
l. GRANULOS DE ALMACENAMIENTO hor­
n 1976 Pierre-Yves Hatt y sus co­
E legas, de la Universidad de París,
monal de los cardiocitos, células musculares cardia­
cas, en este caso de rata, aumentados unos 12.000
correlacionaron lo que entonces se sa­ diámetros en estas micrografías electrónicas toma­
das en el laboratorio de los autores. El descubri­
bía acerca de los gránulos con los ha­
miento de dichos gránulos sugirió que el corazón era
llazgos anteriores sobre la regulación un órgano endocrino. El estiramiento del aparato
de los niveles de sodio y agua. Demos­ contráctil del cardiocito (filamentos con bandas Z)
estimula la liberación de la hormona llamada factor
traron que aumentaba el número de
natriurético auricular (FNA). En una célula de rata
gránulos de los cardiocitos auriculares normal (arriba), los gránulos se agrupan cerca del
cuando se reducía la cantidad de sodio núcleo. En una célula de rata alimentada durante 30
de la dieta animal. Lo que implicaba días con una dieta deficiente en sodio (abajo), el nú­
mero de gránulos aumenta, posiblemente debido a
que los gránulos almacenaban alguna
la disminución del volumen sanguíneo. La reducción
sustancia relacionada con el equilibrio del volumen de sangre rebaja el nivel de FNA
del sodio. Adolfo J. de Bold, Harald circulante, provocando acumulación de gránulos.
 ...

1
•

,.
,,

..... . ,. ......._ - i • 1/
""'• )
• • ..
-� -
....

.,
 VENA CAVA SUPERIOR ' En los tres años siguientes se hizo
'
(DEL HEMICUERPO SUPERIOR) '
'
pública la primera prueba directa de lo­
'
' calización e identificación bioquímica
'
" del FNA. Se encontró que en la aurí­
'
\ cula derecha de las ratas había de dos
\
\ a dos veces y media más gránulos que
\
\ en la izquierda. Los gránulos se con­
\ centraban apretadamente cerca de la
\ superficie del corazón y en las regiones
\
\ exteriores de las aurículas. No se han
\
\ encontrado en los ventrículos de ratas
1
\ ni de otros mamíferos, y la inyección de
\ extractos ventriculares de mamífero no
1
1 ejerce efecto alguno sobre los vasos
1
.... 1 sanguíneos, la diuresis ni la natriuresis.
AURICULA
... _ ...

Por el contrario, se han descubierto

IZQUIERDA
gránulos en los ventrículos y las aurí­
culas de especies no mamíferas, y se ha
·
demostrado su relación con efectos diu­
réticos y natriuréticos. La presencia de
gránulos en los ventrículos de especies
no mamíferas y su ausencia en los ma­
míferos resulta coherente con el hecho
de que las células cardiacas tiendan a
VENA CAVA INFERIOR 1 AORTA 1 estar más especializadas en las especies
(DEL HEMICUERPO (HACIA LA
INFERIOR) CIRCULACION superiores.
PERIFERICA) Una vez determinada la localización

1 '+' 1
del FNA, nuestro grupo aisló y purificó
el péptido en junio de 1983; dos meses
2. SECRETAN FNA en los mamíferos los cardiocitos de las aurículas derecha e izquierda del corazón. La más tarde lo sintetizaron Ruth F. Nutt
sangre que ha agotado su oxígeno en el sistema periférico entra a la aurícula derecha por las grandes venas, y sus colegas, de los laboratorios de in­
se vacía en el ventrículo derecho y se bombea hacia los pulmones a través de la arteria pulmonar. La sangre
vestigación Merck Sharp & Dohme. El
oxigenada vuelve a la aurícula izquierda y la bombea el ventrículo izquierdo hacia la aorta, desde donde se
distribuye a la circulación periférica. En algunas especies no mamíferas, los ventrículos, al igual que las FNA constituye la parte activa de una
aurículas, presentan actividad diurética y natriurética, por lo que posiblemente también secreten FNA. molécula precursora mayor. Cuando
diversos grupos determinaron la se­
cuencia de aminoácidos del polipép­
99
tido, todos encontraron en el FNA un
mismo núcleo de 21 aminoácidos. La
NH2�· • • • • • •

hormona activa circulante de la rata

tiene 28 aminoácidos y un peso mole­
HOMBRE cular de 3060. La hormona activa se en­

¡-81 ----l1
cuentra unida a un péptido inactivo de
Met 100 aminoácidos y a un péptido de se­

181
1 1 ñalización de 24, que se adhiere cuando
1 1 se sintetiza la molécula. No se ha de­
terminado aún la forma circulante en el
i lle 1 hombre, aunque es fuerte la sospecha

i
L_____ j
1 de que también consta de 28 aminoá­
cidos.
RATA

e ha clonado y secuenciado recien­

S temente el gen FNA humano, lo
que habrá de permitir la síntesis de la
hormona por medios químicos o inser­
tando el gen en levaduras o bacterias.
Por cualquiera de esos métodos puede
elaborarse hormona en cantidad sufi­
ciente para estudiar su actividad en
todo el organismo. Además, se han de­
sarrollado anticuerpos anti-hormona,
abriéndose con ello la posibilidad de
3. SECUENCIA DE AMINOACIDOS de la molécula de FNA circulante; parece ser idéntica en el hombre realizar ensayos inmunológicos para
y la rata, salvo en la posición 110, donde el FNA humano tiene metionina y el de rata isoleucina. Las moléculas
valorar la liberación de FNA e identi­
de FNA activo, tanto del hombre como de la rata, poseen 28 aminoácidos, y en ambas hay un enlace disulfuro
entre dos cisteínas, esencial para la actividad de FNA. La hormona activa circulante se escinde a partir de ficar los lugares donde es activo.
un polipéptido precursor mucho mayor, de 152 aminoácidos en la rata y 151 aminoácidos en el hombre. Cuando se inmovilizan las ratas hasta

58
crearles tensión, el nivel sanguíneo de taglomerulares. Finalmente, estimula cómo, la secreción de renina, y blo­
FNA aumenta de cinco a veinte veces. la glándula suprarrenal a segregar la queando directamente la secreción
También se ha medido la liberación hormona aldosterona, que viaja al ri­ adrenal de aldosterona. Se aclaró en
cardiaca de FNA en pacientes huma­ iión y la hipófisis posterior e inhibe la nuestro laboratorio la relación entre
nos, afectos de enfermedad valvular y excreción de sodio y agua. FNA y aldosterona mediante una serie
aumento de volumen sanguíneo, que El FNA afecta al sistema renina-an­ de experimentos con cultivos de células
estaban sometidos a cateterismo car­ giotensina inhibiendo, no se sabe adrenales bovinas y de rata. El FNA in-
diaco, un procedimiento que permite
obtener muestras de sangre de las ar­
terias y las cámaras cardiacas. El nivel
plasmático de FNA era de dos a ocho
veces superior en la sangre venosa del
seno coronario, que drena las aurícu­
las, que en la sangre arterial o de venas
periféricas. Ello confirma que el FNA
lo liberan principalmente, si no exclu­
sivamente, las células auriculares.
Tanto en las ratas sometidas a tensión
como en los pacientes cateterizados,
los cardiocitos auriculares se encontra­
ban dilatados, dilatación que constituía
la señal para la liberación de FNA. El HIPOFISIS
aumento del volumen de la sangre
puede asimismo instar a los cardiocitos
auriculares a dilatarse y liberar FNA,
como se demostró al aumentar experi­
mentalmente el volumen sanguíneo de
ratas mediante infusión de una solución
salina.

ras la respuesta de los cardiocitos a

T la dilatación, en la que liberan
FNA, el péptido viaja a través de las
arterias hacia sus puntos efectores, los
riñones, las glándulas suprarrenales, el
cerebro y otros tejidos. En general, el
FNA modifica la actividad de un com­
plicado circuito homeostático de re­
troalimentación que regula la presión
sanguínea, el volumen sanguíneo y la
retención de sodio: el sistema renina­
angiotensina, que enlaza distintas fun­
ciones del cerebro, corazón, arterias, GLANOULA
SUPRARRENAL
glándulas suprarrenales, rmones y
otros órganos. Una de las sustancias
fundamentales del sistema es la enzima
RIÑON
renina. La secretan células de las ar­
terias que conducen a los glomérulos,
SISTEMA
estructuras saculares situadas en la en­ VASCULAR
trada del riñón. Estas células yuxtaglo­ ¿INTESTINO
merulares secretan renina al torrente DELGADO?

sanguíneo cuando el nivel de sodio en

los túbulos distales del riiión es escaso
o cuando la presión local del riiión es
baja.
La renina circulante escinde un po­
lipéptido llamado angiotensinógeno,
obteniéndose angiotensina I, que a su
vez se convierte en angiotensina II.
Este pequeiio péptido constituye un
poderoso constrictor del músculo liso
vascular. La angiotensina li ejerce
también un efecto de retroalimenta­
ción, suprimiendo parcialmente la se­
creción de la renina por las células yux-
4. SE SABE QUE EL FNA AFECTA distintas regiones del cerebro (entre ellas el hipotálamo), la hipófisis
posterior, la glándula suprarrenal, el riñón y el sistema vascular. El FNA se une también a puntos efectores
del pulmón, el hígado, el cuerpo ciliar (que segrega el humor acuoso del ojo) y probablemente el intestino
delgado, si bien no están claros sus efectos sobre esos tejidos. En el cerebro el FNA se une a diversas zonas
involucradas en el control de la presión sanguínea y la regulación de sodio y agua; en el hipotálamo inhibe
la liberación de vasopresina, que se almacena en la hipófisis posterior y posee efectos antidiuréticos y cons­
trictor de arteriolas y capilares. El FNA relaja las células musculares lisas de los vasos sanguíneos, inhibe la
y
secreción de aldosterona (que tiende a elevar la presión sanguínea) por parte de la glándula suprarrenal
y agua a partir del filtrado glomerular. Además,
estimula, en el riñón, el aumento de la excreción de sodio
el FNA parece disminuir la reabsorción de sodio en los túbulos distales y tubos colectores del riñón.

59
hibía la producción normal de aldos­
terona adrenal sobre un 20 por ciento;
reducía entre un 40 y un 70 por ciento
el incremento de producción que suele
seguir a la estimulación de las células
suprarrenales con angiotensina 11 o la
hormona hipofisaria ACTH. Se han
advertido descensos significativos si­
milares en los niveles plasmáticos de al­
dosterona en ratas y perros tras la in­
yección de FNA.
Para determinar si la disminución de
los niveles de aldosterona respondía a
la existencia de sitios específicos de
unión para el FNA en la superficie de
las células suprarrenales, introdujimos
FNA marcado radiactivamente en cul­
tivos de esas células y posteriormente
añadimos FNA "frío", sin marcar. Ob­
servamos que la concentración
FNA marcado disminuía significativa­
mente tras la introducción del FNA
frío, signo de que éste desplazaba el
péptido marcado en muchos lugares de
la superficie de las células. Mediante la
introducción de ACTH, antiogensina
11 y otros péptidos activos determina­
mos que el FNA se unía a lugares muy
específicos de la célula. Puesto que
esos péptidos no ejercían el mismo
efecto de desplazamiento que el FNA
frío cabía deducir la existencia de lu­
gares de unión específicos para
FNA.
demás de los efectos del FNA so­
A bre el sistema renina-angioten­
sina, el péptido actúa directamente en
distintos lugares del riñón para regular
la excreción de agua y sodio. Por medio
de muestras marcadas radiactivamente,
inyectadas en aorta de rata, se revela
que el FNA se une a células epiteliales
de los glomérulos y a numerosos recep­
tores de vasos sanguíneos vecinos a los
glomérulos y túbulos. La hormona
muestra un efecto a corto plazo sobre
el mecanismo por el cual los gloméru­
los filtran la sangre. El FNA probable­
mente haga más permeable el revesti­
miento de los glomérulos, permitiendo
filtrar mayores cantidades de agua y so­
dio a partir de la sangre.
El FNA también actúa directamente
sobre los túbulos renales, donde se
forma orina a partir del filtrado trans­
portado desde el glomérulo. Los tú­
bulos distales "reabsorben" sodio del
del filtrado y lo devuelven a la corriente
sanguínea; el FNA probablemente re­
duzca esa actividad. El mecanismo que
subyace a tal efecto del FNA sobre los
túbulos sigue constituyendo un miste­
rio, pues no hay pruebas de que se re­
quiera energía: la actividad del FNA no
precisa consumo de oxígeno ni degra­
dación de glucosa, a diferencia de otros
mecanismos de reabsorción.
El papel del FNA como relajante de
las células musculares de todo el sis­
tema vascular no es menos importante
el que sus funciones sobre los glomérulos
y túbulos renales. Aunque se ha de­
mostrado que las inyecciones de FNA
relajan y dilatan las grandes arterias
vertebrales, femorales, carótidas y co­
ronarias, el efecto del péptido es mu­
cho mayor sobre las pequeñas arterias
del riñón. Al añadir FNA sintético a
baños de tiras arteriales de riñón de
rata y conejo, la actividad constrictora
de la angiotensina II y la hormona no­
radrenalina sobre el tejido vascular se
inhibe profundamente durante 30 u 80
minutos. La infusión de FNA en un ri­
ñón de rata aislado provocó una rápida
caída de la presión de perfusión, que
duró 18 minutos. Significaban esos ha­
llazgos que el FNA debía actuar sobre
las células musculares lisas de los vasos
sanguíneos o bien sobre el endotelio, el
revestimiento celular de los vasos. Al
añadir el péptido a vasos sanguíneos
tras destruir su endotelio, persistió el
efecto vasorrelajante, indicio de que el
FNA actuaba sobre las células muscu­
lares lisas.
e ignora el efecto preciso del FNA
S sobre esas células. Estamos reali­
zando experimentos que someten a
prueba nuestra hipótesis, según la cual
la nueva hormona afecta a la entrada
de calcio en las células o bien a su lo­
calización en las mismas. Podría reali­
zar esa acción indirectamente, acti­
vando el monofosfato cíclico de gua­
nosina (GMP), nucleótido que actúa
como segundo mensajero (una sustan­
cia que transmite al interior de la célula
el mensaje liberado por una hormona
en la superficie celular). La relación
entre el FNA y el GMP cíclico quedó
demostrada con el hallazgo de que, en
las ratas, la inyección del péptido pro­
voca aumentos significativos de GMP
cíclicos en plasma y orina. El FNA

GLOMERULO
••• TUBULO PROXIMAL
•••
000
50

••
•
00
ASA DE HENLE 2

5.
1 TUBO COLECTOR
7/
EN EL RIÑON, EL FNA parece ser más activo en los glomérulos que en otras
regiones funcionales, como indica este diagrama esquemático. El FNA ejerce
sus funciones uniéndose a una célula efectora, donde suele activar la guanilato
ciclasa, enzima localizada en la membrana celular. Esta activa el nucleótido
monofosfato cíclico de guanosina (GMP cíclico), un segundo mensajero que lleva
el mensaje del FNA al interior de la célula. El FNA inhibe también la estimulación
de la adenilato-ciclasa, implicada en otro sistema de segundos mensajeros. Los
estudios realizados con FNA marcado radiactivamente muestran una alta den­
sidad de enlaces (círculos de color) en los glomérulos de ratas. Sobre la misma
escala, de O a 3, otros ensayos detectan en los glomérulos una marcada actividad
de la guanilato ciclasa (círculos negros) e inhibición de la adenilato ciclasa (cír­
culos blancos); el nivel de GMP cíclico (cifras) aumenta más de 50 veces sobre el
nivel basal. Los tubos colectores y la porción gruesa de las asas de Henle mues­
tran cierta actividad de FNA, pero no así los túbulos proximales del riñón.

60
 ANGIOTENSINOGENO

ANGIOTENSINA 11

• • -------- ��·
> · -------�

t t t
CEREBRO SISTEMA HIPOFISIS HIPOFfSIS MUSCULO ARTERIAS GLANDULA RIÑON
NERVlOSO ANTERIOR POSTERIOR CARDIACO y SUPRARRENAL
Eleva Restringe el
SIMPATICO ARTERIOLAS
la presión flujo sanguíneo
Estimula la
sanguínea Disminuye la
secreción
filtración
de aldos­
Estimula Estimula la Estimula la Estimula la Aumenta la Provoca la glomerular
terona
la sed liberación liberación liberación fuerza contrae-
de cateco- de umenta la
de vaso- contráctil ción de Estimula la
Estimula la reabsorción de
laminas prolactina presina yel las células liberación
liberación sodio y agua
yACTH latido musculares de cate­
de hormonas fnhibe la libera­
cardiaco lisas calaminas
hipofisarias ción de renina

6. INHIBE EL FNA ciertas acciones de la angiotensina 11, hormona peptídica
que eleva la presión de la sangre y aumenta el volumen de ésta, entre otros efec­
tos. Cuando la presión sanguínea renal es baja, el riñón secreta la enzima renina
al torrente sanguíneo. La renina escinde un polipéptido precursor, el angioten­
sínógeno, obteniéndose angiotensina l. Esta, a su vez, se convierte en el péptido
angiotensina 11, que la corriente sanguínea transporta hacia los órganos que aquí
se índica. La angiotensina 11 ejerce su efecto hipertensor provocando directa-
mente la contracción de los vasos sanguíneos, estimulando la secreción de otras
hormonas constrictoras (como la vasopresina, la adrenalina y otras catecola­
minas), así como estimulando la liberación de aldosterona por parte de la glán­
dula suprarrenal, que favorece en el riñón la retención de sal y agua. La angio­
tensina 11 ejerce también un efecto de retroalimentación, inhibiendo la libera­
ción de renína por parte del riñón. Se muestran en color las acciones inhibidas
por el FNA. (Los dibujos son de Andrew Christie y Kevín A. Samerville.)

quizá logre ese efecto activando la en­
zima guanilato-ciclasa, que se encuen­
tra unida a la membrana celular y par­
ticipa en la activación del GMP cíclico.
El FNA inhibe también la estimulación
de la adenilato-ciclasa, enzima impli­
cada en la actividad de los segundos
mensajeros de algunas células.
Los experimentos ralizados con FNA
sintético marcado radiactivamente han
demostrado que el péptido actúa en
múltiples lugares del cerebro de ratas y
coballas uniéndose a zonas implicadas
en la regulación de la presión sanguí­
nea y el control de los niveles de sodio,
potasio y agua. El FNA inhibe también
la producción de vasopresina, una hor­
mona sintetizada en el hipotálamo, en
la base del cerebro, y almacenada en la
hipófisis posterior. La vasopresina li­
berada por la hipófisis constriñe los va­
sos sanguíneos, eleva la presión arterial
e influye en la reabsorción de agua por
los túbulos renales. Finalmente, se ha
demostrado que el FNA se une en di­
versos puntos al cuerpo ciliar del ojo,
probablemente contribuyendo al con­
trol de la presión ocular.
ientras continúa la investigación
M sobre la fisiología de los efectos
del FNA, varios grupos estudian cómo
podría utilizarse FNA en el control de
la hipertensión y la insuficiencia car­
diaca congestiva. En nuestro laborato­
rio hemos observado una reducción sig-
nificativa de la presión arterial a corto
plazo (menos de una hora) tras la ad­
ministración única de un microgramo
de FNA sintético a ratas hipertensas.
La mayor reducción se da en animales
cuya hipertensión depende de la acti­
vidad de la renina. Al administrarse
una infusión de FNA durante varios
días, a razón de un microgramo por
hora, la presión arterial descendió sig­
nificativamente: a niveles normales tras
el segundo día. Un tratamiento similar,
con dosis menores, administrado du­
rante 12 días, provocó una caída de la
presión arterial durante los últimos 10
días, y una disminución de los niveles
plasmáticos y urinarios de aldosterona.
En estudios posteriores hemos me­
dido los niveles de FNA en una estirpe
de ratas genéticamente predispuestas a
la hipertensión. Encontramos un nivel
alto de FNA en la corriente sanguínea
y un nivel inferior al normal en la au­
rícula izquierda (pero no en la dere­
cha). Parece que el alto nivel circulante
refleja un intento por parte del orga­
nismo de disminuir la presión arterial;
el nivel de la aurícula izquierda, infe­
rior, sugiere que ésta agota su FNA en
la hipertensión.
El FNA parece también desempeñar
un papel importante en la insuficiencia
cardiaca congestiva. En ese estado el
corazón no logra ejercer adecuada­
mente su función de bombeo, provo­
cando en el paciente ahogo y marcados
edemas en las piernas. Aunque se des­
conoce cómo contribuye el FNA a la
enfermedad, nuestros estudios con
hámsters afectos de insuficiencia con­
gestiva espontánea han puesto de ma­
nifiesto una correlación entre las varia­
ciones de los niveles de FNA y el pro­
greso de la enfermedad.
En esos hámsters la presión arterial
es siempre anormalmente baja; la pre­
sión venosa aumenta con la gravedad
de la enfermedad. En todos los esta­
dios, la cantidad de FNA en las aurí­
culas es menor que en los animales del
grupo control. El hallazgo más sor­
prendente es un aumento significativo
de FNA circulante, que aparece tan
pronto como la presión venosa co­
mienza a aumentar. El nivel de FNA
circulante alcanza un máximo cuando
la enfermedad está moderadamente
avanzada y disminuye en las fases fi­
nales. Los estudios postmortem de las
aurículas enfermas revelan lo que lla­
mamos hiperplasia de agotamiento: un
aumento del retículo endoplasmático
rugoso, el lugar de la síntesis del pép­
tido; un aumento del tamaño del apa­
rato de Golgi, donde maduran los pép­
tidos, y una disminución del número de
gránulos secretores, cada uno de los
cuales alberga menos FNA.
Sugieren esos resultados que basta
una pequeña elevación de la presión
auricular para desencadenar la hiper­
secreción de FNA. El menor nivel de

61
 FNA en las aurículas sugiere su ago­
tamiento. Creemos que la retención de
sodio y la activación del sistema renina­
angiotensina-aldosterona, dos indica­
dores de insuficiencia cardiaca conges­
tiva, se posponen hasta las últimas
fases de la enfermedad mediante la li­
beración de grandes cantidades de
FNA. La aparición final de esos efectos
quizá responda a una "regulación a la
baja": en presencia de excesivas canti­
dades de FNA, las células efectoras re­
ducirían su número de puntos de unión
del FNA a la membrana externa, fre­
nándose las reacciones celulares nor­
malmente desencadenadas por la unión
del FNA.

l estudio del FNA debe ahora di­

E rigirse al desarrollo de nuevos tra­
tamientos para la hipertensión y otras
alteraciones de la presión sanguínea,
las alteraciones del volumen sanguíneo
y las enfermedades renales que afectan
a la excreción de sales y agua. Queda
aún mucho por investigar antes de que
puedan administrarse formas sintéticas
del péptido en la práctica clínica. Debe
dilucidarse la fisiología de los efectos
del FNA sobre los túbulos renales, así
como la relación existente entre la re­
lajación de los vasos sanguíneos, los
movimientos del calcio en las células
musculares lisas y los efectos sobre las
adenilato y guanilato ciclasas. Hay que
investigar también los factores que ac­
tivan la liberación de FNA por los car­
diocitos y determinar en detalle cómo
actúa el péptido en distintas regiones
del cerebro. Afortunadamente, ensa­
yos clínicos recientes han confirmado
que todos los efectos del FNA demos­
trados en animales se dan también en
el hombre; tales hallazgos acortarán el
camino hacia el desarrollo de trata­
mientos para la enfermedad.
La consecución de una terapia con
FNA dependerá del conocimiento más
adecuado de su actividad fisiológica y
del desarrollo de técnicas de elabora­
ción de diversos análogos de FNA, uti­
lizables como drogas para tratar cada
enfermedad en lugares de unión espe­
cíficos. Los investigadores deberán de­
sarrollar vías de modificación de las
drogas, de modo que queden protegi­
das frente a enzimas y ácidos gástricos
y resulten fácilmente absorbibles tras
su administración oral. La biotecnolo­
gía y la síntesis química proporcionarán
las técnicas necesarias para esos co­
metidos, pero, probablemente, pasa­
rán varios años antes de que los pri­
meros análogos de FNA estén listos
para una experimentación controlada
en seres humanos.

62