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Maio de 2008
Diretoria da ABCr:
Presidente: Nivaldo Lúcio Speziali.
Vice-Presidente: Irineu Mazzaro.
Secretário Geral: Márcia Carvalho de Abreu Fantini.
Secretário: Luis Gallego Martinez.
Tesoureiro: João Alexandre Ribeiro Gonçalves Barbosa.
Secretário para Assuntos de Ensino: Javier Alcides Ellena.
Colaboradores na elaboração da proposta
Carlos de Oliveira Paiva Santos
Fabio Furlan Ferreira
Javier Alcides Ellena
Nivaldo Lúcio Speziali
1. Introdução
Medicamento genérico é aquele que contém o mesmo princípio ativo - na mesma dose e
forma farmacêutica - de um medicamento de referência, é administrado pela mesma via e tem
indicação idêntica. É tão seguro e eficaz quanto o medicamento de referência (também chamado
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de medicamento original ou de marca), mas em geral tem um menor custo tendo em vista que a
patente está em domínio público.
A partir do dia 10 de fevereiro de 1999, com a Lei n° 9.787
(http://www.anvisa.gov.br/hotsite/genericos/legis/leis/9787.htm), estabeleceram-se as bases
legais para os medicamentos genéricos e definiram-se as atribuições de poderes da ANVISA
(Agência Nacional de Vigilância Sanitária), para regulamentação das condições de registro e
controle de qualidade. Até então, não existiam medicamentos genéricos no país, só
medicamentos de marca e os similares, sendo que estes últimos utilizavam a denominação
genérica. Os genéricos devem possuir a mesma qualidade dos medicamentos de referência, visto
que são realizados testes de equivalência farmacêutica e terapêutica, de biodisponibilidade e
bioequivalência, previamente à concessão do registro pela ANVISA. O responsável pela garantia
da qualidade do medicamento é o fabricante. Compete a ANVISA monitorar a qualidade
assegurada pelo fabricante e as condições de bioequivalência, através de inspeções sanitárias
sistemáticas.
Compostos farmacêuticos podem existir em diferentes formas sólidas as quais podem
apresentar diferentes propriedades físicas e químicas. Estas distintas formas sólidas incluem
polimorfos, que são compostos com mesma fórmula química mas diferente estrutura cristalina.
Surpreendentemente, um grande número de fármacos exibe o fenômeno do polimorfismo. Por
exemplo, 70% dos barbituratos, 60% dos sulfonamidas e 23% dos esteróides apresentam
polimorfismos [1].
Além das inúmeras propriedades físicas e químicas afetadas pelo polimorfismo nos
sólidos, a possibilidade de manipulação da bioeficácia dos fármacos por meio do polimorfismo,
oferece aos cientistas farmacêuticos oportunidades interessantes, principalmente, no que diz
respeito ao desenvolvimento de novos fármacos. O polimorfismo tem contribuído
significativamente para a variabilidade em produtos com desempenho na indústria farmacêutica,
e ainda continua como um desafio para os cientistas da área em produzir medicamentos de
qualidade consistente.
Entretanto, é possível que um sólido farmacêutico responsável pela atividade desejada em
sua forma polimórfica, quando cristalizado em outra forma polimórfica, apresente menor
atividade, ou até mesmo ausência de atividade devido a sua menor solubilidade. Ou ainda possa
ser tóxico, devido à solubilidade do polimorfo específico estar acima do especificado para o
polimorfo adequado.
No que diz respeito ao desenvolvimento de um novo fármaco (NDA – New Drug
Application) e o seu lançamento no mercado, um aspecto fundamental é a aquisição de
informações sobre a existência de formas sólidas e sua relevância para a qualidade e desempenho
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do mesmo. As diferentes propriedades, particularmente a bioeficácia, e a concernência da
qualidade do produto relativo à segurança humana, são princípios fundamentais a serem
considerados de acordo com as diretrizes da ICH – Q6A (sigla inglesa para International
Conference Harmonization) e da FDA (sigla inglesa para Food and Drug Administration –
USA). Daí surge o interesse em regulamentar as etapas dos processos envolvidos no
desenvolvimento e produção do fármaco para que o produto possa ser aprovado. Estas normas de
procedimentos acenam para o controle da forma cristalina do fármaco, com ênfase significativa
na caracterização e controle das formas sólidas em todo o processamento e na utilização do
medicamento. A legislação brasileira segue as tendências internacionais, e de acordo com a
Resolução RDC n° 135 (http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/rdc/135_03rdc.htm), de 29 de
maio de 2003, que regulariza aspectos relacionados aos medicamentos genéricos, a produção de
medicamentos deve ser acompanhada por ensaios de bioequivalência farmacêutica e apresentar
perfis de liberação dos fármacos compatíveis aos dos medicamentos de referência. Outra
abordagem existente nesta normativa e que merece destaque é que devem existir dados relativos
à existência de polimorfos e técnicas validadas para análise e detecção de diferentes formas
cristalinas em sólidos destinados à formulação de um medicamento, o que exige das indústrias
farmacêuticas investimentos em pesquisas abrangentes sobre os fármacos no estado sólido.
A partir de 2007, os medicamentos genéricos [2] e os medicamentos similares [3], no
momento do registro ou na renovação (pós-registro), ficam obrigados a informar se os fármacos
apresentam polimorfos, descrever o método analítico adotado e resultados dos testes de
determinação dos prováveis polimorfos.
Uma nova forma polimórfica pode ser considerada uma invenção, e se tiver uma
significativa aplicabilidade industrial poderá ser patenteada, a exemplo do que ocorreu com a
ranitidina, ritonavir, ampicilina, palmitato de cloranfenicol, celecoxib, novobiocina,
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griseofulvina, indometacina, etc. As formas sólidas que mostram vantagens adicionais, em
termos das propriedades físico-técnicas e físico-químicas, e apresentem realce na bioeficácia,
podem ser entendidas como um novo fármaco.
As pesquisas envolvendo a descoberta de novas formas cristalinas de fármacos são
importantes para o processo de patentes, ajudando companhias inovadoras a manter a
propriedade intelectual de uma substância. Existem numerosos exemplos onde companhias
inovadoras adquiriram patentes sobre uma particular forma polimórfica, que se estenderam além
da expiração da patente da molécula básica. Em detrimento disto, há uma grande preocupação da
indústria farmacêutica em exaurir todas as possibilidades de polimorfos de uma dada substância
e, assim, patentear todos os polimorfos possíveis de maneira a proteger o seu produto. Sabe-se
que, pelas leis de patentes atuais, é considerado como nova patente qualquer fármaco que
apresente uma nova forma polimórfica ou esteja co-cristalizado com outra substância. Para a
indústria farmacêutica detentora da patente de um princípio ativo, isso pode significar um
prejuízo enorme caso o novo polimorfo mostre biodisponibilidade equivalente ao(s) polimorfo(s)
original(is) de sua patente. Portanto, isso abre uma nova vertente para os pesquisadores da área
farmacêutica: a busca por um polimorfo ou co-cristal de fármacos já conhecidos, apresentando
bioequivalência farmacêutica ou até mesmo promovendo as características farmacocinéticas em
relação aos polimorfos conhecidos.
2. JUSTIFICATIVAS
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farmacêuticas sólidas, apresentam diferentes velocidades de solubilização in vivo, o que,
conseqüentemente, afeta sua biodisponibilidade e bioequivalência. Devido a estes fatores, pode-
se concluir que as características estruturais e morfológicas de estado sólido dos fármacos pouco
solúveis e de alto risco terapêutico afetam fortemente a qualidade dos medicamentos.
Estes problemas se apresentam em fármacos com diversas ações terapêuticas, sendo
atualmente mais importantes e interessantes aqueles de alto risco terapêutico e, em particular, os
anti-retrovirais. Cabe mencionar que estes últimos, em sua maioria, não estão ainda codificados
em farmacopéias internacionais nem estão disponíveis seus respectivos padrões para utilização
como “referência” para o controle de qualidade de matérias-primas ou de produtos acabados.
Por tudo o que foi exposto, pode-se concluir que é relevante para a área da saúde em
geral e de interesse para o país somar esforços para aproveitar as facilidades e ¨know how¨
existentes no país para melhorar os vários pontos importantes neste tema tais como a
classificação e controle de qualidade dos ingredientes ativos, o controle dos processos de
classificação, o controle sanitário dos medicamentos já existentes nas prateleiras, bem como o
desenvolvimento de padrões de maneira a facilitar estes controles, reduzir os custos, etc. Dessa
forma, pode-se perceber a grande importância da caracterização dos polimorfos, tanto dos
fármacos quanto dos excipientes usados na preparação dos comprimidos. Além da caracterização
estrutural, a caracterização física e morfológica dos compostos também é relevante, para atender
adequadamente a formulação proposta.
Lembrando-se ainda que os genéricos são os medicamentos de uso privilegiado para as
camadas de baixa renda da população, pode-se afirmar que a ABCr tem como oferecer uma
contribuição também de cunho social para o país.
3. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[2] Brasil. RDC no 16 de 02 de março de 2007. Aprova regulamento técnico para medicamento
genérico. Diário Oficial [da] República Federativa do Brasil, 05 de mar. de 2007a.
[3] Brasil. RDC no 17 de 02 de março de 2007. Dispõe sobre registro de medicamento similar e
dá outras providências. Diário Oficial [da] República Federativa do Brasil, 05 de mar. de
2007b.
[4] Raw, A. S. et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 56, 397, 2004.
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[6] Yu, L. X. et al. Pharm. Res. 20, 531, 2003.
[7] Paiva-Santos, C. O.; Gouveia, H.; Las, W. C.; Varela, J. A.”Gauss-Lorentz Size-Strain
Broadenning and Cell Parameters Analysis of Mn Doped SnO 2 Prepared by Organic Route”.
MATERIALS STRUCTURE in Chemistry, Biology, Physics and Technology. Vol.6, no 2, 111-
114 (1999). http://www.xray.cz/ms/bul99-2/santos.pdf. ISSN 1211-5894
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ANEXO
Como exemplos de trabalhos de pesquisa que vêm sendo desenvolvidos recentemente por
alguns dos grupos mencionados acima, podemos citar a caracterização estrutural de polimorfos
de fármacos por meio de medidas de difração de raios X de alta resolução em policristais e do
método de Rietveld, combinando análises quantitativas de fases e indexação de novos
polimorfos.
Outros grupos utilizam a difração de raios X em monocristais como ferramenta principal na
determinação de estruturas cristalinas.
Vários trabalhos decorrentes destas pesquisas têm sido apresentados em reuniões científicas
nacionais e internacionais, resultando em publicações de trabalhos completos em periódicos
científicos internacionais indexados.
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II – Eventos relacionados ao tema
Para tratar especificamente deste problema tão importante de saúde pública que atinge o
Brasil, o professor Dr. Javier Ellena (e-mail: javiere@if.sc.usp.br, tel.: (16) 3373-8096, fax: (16)
3373-9881) organizou, juntamente com o professor Alejandro Pedro Ayala do Depto. de Física
da UFC, o “I Simpósio Latino-Americano de Polimorfismo e Cristalização em Fármacos e
Medicamentos” na cidade de Fortaleza, Ceará, entre os dias 30 de setembro e 02 de outubro de
2007 (http://www.fisica.ufc.br/lapolc/index-br.html). O objetivo deste simpósio foi o de
estabelecer um foro de discussão multidisciplinar para profissionais latino-americanos
vinculados às instituições de pesquisa acadêmicas, laboratórios governamentais, indústria
farmacêutica e agências reguladoras que atuam nas áreas de Pesquisa e Desenvolvimento,
Formulação de Produtos, Controle de Qualidade, Novos Produtos e Processos, e afins. Nele
foram realizados um mini-curso, várias palestras, painéis e foros de debates e intercâmbio de
informações. O mencionado simpósio contou com a participação de mais de 180 pessoas tanto da
área acadêmica como mais de 10 de empresas do setor farmacêutico do Brasil e do exterior, além
de órgãos oficiais tais como a ANVISA, o INPI e o INMETRO. Alguns dos temas abordados
neste simpósio foram:
• Polimorfismo em Fármacos
• Cristalização
• Equivalência Farmacêutica
• Biodisponibilidade
• Caracterização de Formas Sólidas
• Propriedade Intelectual
• Legislação
• Inefetividade Terapêutica e Farmacovigilância
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III – Exemplos ilustrativos de aplicações metodológicas
Figura 1 Figura 2
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Determinação da estrutura cristalina da dietilcarbmazina com dados de
difração de raios X de monocristal
A filariose é uma doença endêmica das regiões tropicais da Ásia, África, América Central
e do Sul. O tipo mais comum de filariose é a Filariose Linfática (FL), causada pelos vermes
nematódeos Wuchereria bancrofti, Brugia malayi e Brugia timori, cujas larvas são transmitidas
aos seres humanos por picadas de mosquitos infectados. O estágio avançado da doença é
caracterizado por edemas doloridos que desfiguram as pernas e/ou órgãos genitais.
A Organização Mundial da Saúde (OMS) considera a FL como sendo potencialmente
erradicável e planeja eliminá-la por meio de programas de administração massiva de drogas.
Nesse contexto, a dietilcarbamazina (DEC), C10H21N3O, é um dos principais compostos
farmacêuticos usados no programa. Trata-se de um derivado da piperazina, sintetizada
inicialmente como 1-dietilcarbamil-4-metilpiperazina e comercializada, no início da década de
50, como sal citratado. No Brasil, esta droga está sendo testada como segundo uso clínico no
combate ao mal de Chagas.
Apesar de sua grande importância farmacêutica, não existem relatos de caracterização
estrutural. Assim, estudos conduzidos no IFSC permitiram a análise da estrutura cristalina da
dietilcarbamazina pura (DEC pura) e do citrato de dietilcarbamazina (DEC citrato), por meio da
técnica de difração de raios X por
monocristal. Os resultados obtidos
foram comparados a fim de
estabelecer parâmetros químicos
para a compreensão das alterações
responsáveis pelas diferentes
estabilidades apresentadas pelo
(a) (b) composto.
Figura 1 - Diferença entre as interações intermoleculares da a) DEC Pura e b) da DEC Citrato.
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Também se comprovou a existência, em ambos os
casos, de transformações de fases sólido-sólido, não
reportadas na literatura o que deve ser levado em
consideração na hora da manipulação deste Ingrediente
Ativo. Por último, a análise de difração de raios X em
monocristal permitiu a obtenção de um padrão de difração
de raios X em pó para ser usado no controle da qualidade
Figura 2. Empacotamento cristalino da tanto dos ingredientes ativos entregues pelos fornecedores
DEC Pura.
como da porcentagem de amostra contida no medicamento.
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