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Desarrollo y progresión del cáncer de mama: Factores de riesgo, células madre

del cáncer, vías de señalización, genómicas y patogénesis moleculares

Resumen: como el cáncer más frecuente en las mujeres en todo el mundo, el cáncer de mama plantea
un formidable reto de salud pública a escala global. El cáncer de mama consiste en un grupo de
enfermedades biológica y molecularmente heterogéneas originadas en la mama. Mientras que los
factores de riesgo asociados con este cáncer varían con respecto a otros cánceres, la predisposición
genética, especialmente las mutaciones en el gen BRCA1 o BRCA2, es un factor causante importante
para este cáncer maligno. Los cánceres de mama pueden comenzar en diferentes áreas de la mama,
como los conductos, los lóbulos, o el tejido intermedio. Dentro del gran grupo de diversos carcinomas
de mama, hay varios tipos de cáncer de mama que han sido indicados en base a su invasividad en
relación con el primario sitio tumoral. Es importante distinguir entre los distintos subtipos porque
tienen diferentes pronósticos e implicaciones de tratamiento. Como hay notables análogos entre el
desarrollo normal y la progresión del cáncer de mama a nivel molecular, se ha postulado que el cáncer
de mama puede derivarse de células madre de cáncer de mama. El desarrollo de un pecho normal y
las células madre mamarias están reguladas por varias vías de señalización, como los receptores de
estrógeno (ER), HER2 y las vías de señalización Wnt/b-catenina, que controlan la proliferación de
células madre, muerte celular, diferenciación celular y motilidad celular. Además, la evidencia
emergente indica que las regulaciones epigenéticas y los ARN no codificantes pueden jugar un papel
importante en el desarrollo del cáncer de mama y pueden contribuir a la heterogeneidad y a los
aspectos metastásicos del cáncer de mama, especialmente para el cáncer de mama triple negativo.
Esta revisión proporciona un estudio exhaustivo de los aspectos moleculares, celulares y genéticos
del cáncer de mama.

Introducción:

Durante muchos años, el cáncer de mama ha tenido la mayor incidencia entre todos los
cánceres en mujeres en todo el mundo. Las pacientes presentan mejor supervivencia en comparación
con cánceres más fatales, posiblemente porque el tejido mamario no es considerado físicamente un
órgano necesario (indispensable)para la supervivencia humana. Sin embargo, los disturbios mentales
y emocionalesdebido a las cirugías mayores, así como las muertes por recaída o metástasis ponen en
grave peligro a la salud de la mujer. Desde las primeras descripciones conocidas de cáncer de
mamaoriginarios del antiguo Egipto, las personas se han dedicado a encontrar medios para erradicar
esta enfermedad. Múltiples saltos y conclusiones se han hecho en términos de este esfuerzo,
especialmente en años recientes. La mastectomía y la quimioterapia han aumentado la supervivencia
de pacientes con cáncer de mama y se están aplicando formas más elegantes en términos de
procedimientos quirúrgicos para minimizar el impacto psicológico posterior al tratamiento. Sin
embargo, sin entender completamente el subyacente mecanismo y patogénesis, la eficacia de la
prevención y el tratamiento siempre serán limitados.
El cáncer de mama es una compilación de distintas malignidades que se manifiestan en las
glándulas mamarias. Los carcinomas hacen la mayoría de los cánceres de mama, mientras que los
sarcomas como los tumoresfiloides y los angiosarcomas son raramente vistos. Gracias a los rápidos
avances en biología molecular, biología de sistemas y ciencias del genoma en las últimas décadas,
nuestra comprensión sobre esta enfermedad ha sido dramáticamente ampliada a nivel celular,
molecular y genómico. Aquí, tenemos la intención de proporcionar un resumen completo y actualizado
de los aspectos biológicos básicos del cáncer de mama, incluyendo Los factores de riesgo,
clasificaciones específicas de cáncer de mama y subtipos, posibles roles de las células madre
mamarias en el cáncer mama, las principales vías de señalización en el desarrollo del cáncer de mama,
mutaciones genéticas comunes en el cáncer de mama, losroles regulatorios de la epigenética y los
ARN no codificantes en el cáncer de mama, la base molecular del cáncer de mama triple negativo,
heterogeneidad tumoral del cáncer de mama ylos mecanismo subyacentes a la metástasis del cáncer
de mama. Es nuestro objetivo presentar la información antes mencionada con la esperanza de
difundir la presente comprensión de las bases moleculares y genéticas del cáncer de mama, que
pueden ser empleadas para ayudar en el desarrollo de terapias novedosas y dirigidas como medio
para realizar todo el potencial de la medicina personalizada para el cáncer de mama.

Panorama de la enfermedad y factores de riesgo del cáncer de mama.

Estadísticas de cáncer de mama en los Estados Unidos.

Se estima que aproximadamente una de cada ocho mujeres estadounidenses va a desarrollar


cáncer de mama invasivo en el transcurso de su vida. En el año 2018, se esperan más de 266,000
nuevos diagnósticos de cáncer de mama invasivo en mujeres en los EE. UU., Junto con casi 64,000
nuevos casos de cáncer de mama no invasivo. A partir de enero del 2018, hay ya más de 3.1 millones
de mujeres estadounidenses con un historial de cáncer de mama, que incluye a las mujeres que
actualmente están siendo tratadas, así como a las mujeres que han finalizado el tratamiento.
Además de las estadísticas en mujeres, se esperan aproximadamente 2500 nuevos casos de cáncer
de mama invasivo diagnosticados en hombres de EE. UU. en el 2018. Aun así, las tasas de incidencia
de cáncer de mama en los Estados Unidos han disminuido constantemente desde 2000. Por avances
en el tratamiento, aumento de conciencia, y la posibilidad de una detección temprana a través de
detección, las tasas de mortalidad por cáncer de mama han estado disminuyendo desde 1989.
Incluso con este progreso marcado, se espera que más de 40.000 mujeres mueran de cáncer de
mama en EE.UU. De hecho, para las mujeres en los Estados Unidos, las tasas de mortalidad por
cáncer de mama son más altas que las de cualquier otro tipo de cáncer, excepto las de cáncer de
pulmón.

Además de tener la segunda tasa de mortalidad más alta relacionada al cáncer, el cáncer de
mama es uno de los cánceres más comúnmente diagnosticados en mujeres de EE. UU. En total,
alrededor del 30% de los cánceres recién diagnosticados en mujeres serán cánceres de mama. Entre
Las mujeres estadounidenses menores de 45 años, el cáncer de mama es más común en mujeres
afroamericanas que en mujeres blancas. Las mujeres afroamericanas tienen más probabilidades de
morir de cáncer de mama. Por otro lado, el riesgo de desarrollar y morir por cáncer de mama es más
bajo para las mujeres asiáticas, hispanas y nativas de los EE. UU en los EE. UU.

Las predisposiciones genéticas como importantes factores de riesgo del cáncer de mama.

En su forma más básica, un factor de riesgo se define como cualquier cosa que afecte la
probabilidad de que una persona contraiga una enfermedad, en este caso el cáncer de mama. Ciertos
factores de riesgo importantes para el cáncer de mama están más allá del control del individuo. Por
ejemplo, el simple hecho de ser mujer es el principal factor de riesgo para el cáncer de mama, ya que
esta enfermedad es aproximadamente 100 veces más probable que ocurra en mujeres que en
hombres. El envejecimiento inevitablemente aumenta el riesgo de cáncer de mama, como lo
demuestra el hecho de que la mayoría de los cánceres de mama se diagnostican en mujeres de 55
años o más. Más allá de los riesgos inherentes del género y el envejecimiento en relación con el
cáncer de mama, se ha documentado bien que el riesgo de una mujer de desarrollar cáncer de mama
casi se duplica si tiene un pariente de primer grado (madre, hermana o hija) diagnosticada con
cáncer de mama. Cerca del 15% de las mujeres estadounidenses que padecen cáncer de mama
también tienen un familiar que ha sido diagnosticado.

En general, alrededor del 5 al 10% de los cánceres de mama están relacionados con
mutaciones genéticas heredadas de un padre. La causa más común de cáncer de mama hereditario es
una mutación hereditaria en el gen BRCA1 o BRCA2. Estadísticamente, las mujeres con una mutación
BRCA1 tienen un riesgo de por vida de 55 a 65% de desarrollar cáncer de mama. Para las mujeres
con una mutación BRCA2, el riesgo de por vida es del 45%. En promedio, una mujer con una mutación
en el gen BRCA1 o BRCA2 tiene aproximadamente un 70% de probabilidades de contraer cáncer de
mama a los 80 años. El efecto de la mutación está relacionado con la cantidad de miembros de la
familia que tienen cáncer de mama, ya que el riesgo de cáncer de mama aumenta mientras mayor sea
el número de miembros de la familia que lo padecen. En los EE. UU., Las mutaciones BRCA son más
comunes en los judíos de origen asquenazí (Europa oriental) que en otros grupos raciales y étnicos,
aunque cualquiera puede tener estas mutaciones. Las mujeres con una de estas dos mutaciones
también son más propensas a ser diagnosticadas con cáncer de mama a una edad más temprana, así
como a tener cáncer en ambas mamas. El impacto de la mutación BRCA1 y BRCA 2 se extiende más
allá del cáncer de mama, ya que tener mutaciones en cualquiera de estos genes también se asocia con
un mayor riesgo de cáncer de ovario. A la inversa, las mutaciones BRCA1 se encuentran con menos
frecuencia en los cánceres de mama que ocurren en los hombres, mientras que las mutaciones BRCA2
se asocian con un riesgo de cáncer de mama de por vida de solo un 6,8%.

Aunque son menos comunes y menos drásticos en su aumento del riesgo de cáncer de mama
que las mutaciones BRCA, las mutaciones heredadas en muchos otros genes también pueden conducir
al desarrollo del cáncer de mama. Algunos de los genes mutados incluyen ATM (heredar 2 copias
anormales de este gen que causa la enfermedad ataxia-telangiectasia), TP53 (mutaciones heredadas
de este gen causan el síndrome de LiFraumeni con un mayor riesgo de padecer cáncer de mama, así
como algunos otros cánceres como la leucemia , tumores cerebrales y sarcomas), CHEK2 (una
mutación de CHEK2 puede aumentar el riesgo de cáncer de mama aproximadamente 2 veces), PTEN
(las mutaciones heredadas en este gen pueden causar el síndrome de Cowden, que se acompaña de un
mayor riesgo de tumores no cancerosos y cancerosos en los senos, así como crecimientos en el
tracto digestivo, tiroides, útero y ovarios), CDH1 (las mutaciones hereditarias causan cáncer
gástrico difuso hereditario con un mayor riesgo de cáncer de mama lobular invasivo), STK11 (las
mutaciones en este gen pueden conducir al Síndrome de Peutz-Jeghers con un mayor riesgo de
muchos tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama), y PALB2 (el gen PALB2 produce una proteína
que interactúa con la proteína producida por el gen BRCA2, lo que produce mutaciones en este gen
causando un mayor riesgo de cáncer de mama).

Las pruebas genéticas de las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 consultadas de forma
adecuada y cuidadosa, así como otros genes mutados con menos frecuencia como PTEN o TP53 en
mujeres en el grupo de alto riesgo pueden ser beneficiosas para la detección temprana y / o la
prevención del desarrollo de cáncer de mama.Sin embargo, es importante comprender las
limitaciones de las pruebas genéticas y lo que puede y no puede decirle a una persona. En términos
de hacer uso práctico de las pruebas genéticas para la detección y prevención del cáncer de mama,
también es necesario tener en cuenta que las pruebas son bastante caras y es posible que no estén
cubiertas por todos los planes de seguro de salud. Si bien las pruebas genéticas pueden ser útiles en
algunos casos, no todas las mujeres necesitan ser examinadas.

Factores de riesgo "no genéticos" del cáncer de mama.

Antecedentes familiares de cáncer de mama: mientras que menos del 15% de las mujeres
con cáncer de mama tienen un familiar con esta enfermedad, las mujeres que tienen parientes
cercanos con cáncer de mama tienen un mayor riesgo. Por ejemplo, tener un familiar de primer grado
(madre, hermana o hija) con cáncer de mama casi duplica el riesgo de una mujer a padecerlo,
mientras que tener dos familiares de primer grado con la enfermedad aumenta el riesgo de la mujer
en 3 veces. Curiosamente, las mujeres con un padre o hermano que tienen cáncer de mama también
tienen un mayor riesgo de cáncer de mama. En el contexto de un individuo, una mujer con cáncer en
un seno tiene un mayor riesgo de desarrollar un nuevo cáncer en el otro seno o en otra parte del
mismo seno.

Raza y etnia: en general, las mujeres caucásicas tienen un poco más de probabilidad de
desarrollar cáncer de mama que las mujeres afroamericanas, aunque el cáncer de mama es más
común en las mujeres afroamericanas menores de 45 años. Por otro lado, las mujeres
afroamericanas son más propensas a morir por cáncer de mama a cualquier edad. Otras razas como
las mujeres asiáticas, hispanas y nativas americanas tienen un menor riesgo de desarrollary morir de
cáncer de mama.

Ciertas afecciones benignas de los senos: las mujeres con mamas densas en mamografías
tienen un mayor riesgo de padecer cáncer de mama, que es aproximadamente de 1.5 a 2 veces mayor
que para las mujeres con densidad mamaria aunque existen múltiples factores desempeñan un papel
importante en la determinación de la densidad mamaria, como la edad, el estado menopáusico, el uso
de ciertos medicamentos (como la terapia hormonal para la menopausia) y el embarazo. Ciertas
lesiones no proliferativas pueden afectar marginalmente el riesgo de cáncer de mama. Estas lesiones
no proliferativas incluyen fibrosis y / o quistes simples, hiperplasia leve, adenosis, tumorfiloides,
papiloma único, ectasia del conducto, fibrosis periductal, metaplasia escamosa y apocrina,
calcificaciones relacionadas con el epitelio, otros tumores (lipoma, hamartoma, hemangioma,
neurofibroma) , adenomioepitelioma), o mastitis.

Ciertas lesiones proliferativas de los senos: algunas lesiones proliferativas sin atipia
parecen aumentar ligeramente el riesgo de cáncer de seno en una mujer. Ejemplos de tales lesiones
proliferativas son: hiperplasia ductal, fibroadenoma, adenosisesclerosante, papilomatosis o cicatriz
radial. Sin embargo, ciertas lesiones proliferativas con atipia en los conductos o lóbulos del tejido
mamario aumentarán el riesgo de cáncer de mama en 4 a 5 veces; y estos incluyen hiperplasia ductal
atípica (ADH) e hiperplasia lobular atípica (ALH).

Carcinoma lobular in situ (LCIS) o neoplasia lobular: las células LCIS son similares al
cáncer y crecen en los lóbulos de las glándulas mamarias que producen leche, pero están limitadas a
estar dentro de las paredes de los lóbulos. El LCIS se agrupa tradicionalmente con el carcinoma
ductal in situ (DCIS) como un cáncer de mama no invasivo, mientras que las actualizaciones recientes
en el campo consideran que el LCIS es benigno. Sin embargo, el LCIS se diferencia del DCIS en que
generalmente progresa para convertirse en cáncer invasivo si no se trata. Las mujeres con LCIS
también tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar cáncer en ambos senos.

Radioterapia en el tórax: las mujeres, que fueron tratadas con radioterapia en el tórax por
otro cáncer cuando eran más jóvenes, tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama. El
impacto de este factor en el aumento del riesgo es mayor si el individuo recibió radiación como
adolescente o adulto joven, cuando los senos aún estaban en desarrollo. Por el contrario, el
tratamiento de radiación después de los 40 años no parece aumentar el riesgo de cáncer de mama.

Exposición al dietilestilbestrol (DES): desde 1940 hasta principios de la década de 1970, a


algunas mujeres embarazadas se les administró un medicamento similar al estrógeno porque se
pensaba que reducía la incidencia de aborto involuntario. Estas mujeres tienen un riesgo ligeramente
mayor de padecer cáncer de mama, y las mujeres cuyas madres tomaron DES durante el embarazo
también pueden tener un riesgo ligeramente mayor de padecerlo.

Estilo de vida y comportamiento personal Factores de riesgo relacionados con el cáncer


de mama: La gran mayoría (alrededor del 85%) de los cánceres de mama ocurren en mujeres sin
antecedentes familiares aparentes de cáncer de mama. Estos cánceres pueden ser causados por
mutaciones genéticas que se producen como resultado del proceso de envejecimiento y factores de
riesgo relacionados con el estilo de vida, en lugar de mutaciones hereditarias.
Control de natalidad y anticonceptivos: muchos métodos de control de la natalidad utilizan
hormonas, que pueden aumentar el riesgo de cáncer de mama. Las mujeres que usan anticonceptivos
orales tienen un riesgo ligeramente mayor de padecer de cáncer de mama que las mujeres que nunca
los han usado, aunque el riesgo parece volver a la normalidad un tiempo después de que se detiene el
régimen. Como una forma inyectable de progesterona, se ha demostrado que Depo-Proverapromueve
un aumento en el riesgo de padecer cáncer de mama, pero aparentemente no hay un mayor riesgo en
aquellas mujeres cinco años después de que hayan dejado de recibir las inyecciones. Los implantes
anticonceptivos, los dispositivos intrauterinos (DIU), los parches para la piel y los anillos vaginales
generalmente también usan hormonas y, por lo tanto, en teoría pueden aumentar el riesgo de cáncer
de mama. En consecuencia, siempre que consideren el uso de anticonceptivos hormonales, las mujeres
deben discutir el acoplamiento de este impacto con cualquier otro factor de riesgo para el cáncer de
mama con sus proveedores de atención médica.

Terapia de reemplazo hormonal (TRH) después de la menopausia: la hormona estrógeno (a


menudo combinada con progesterona) se ha utilizado para aliviar los síntomas de la menopausia y
prevenir la osteoporosis. En la mayoría de los casos se necesita terapia hormonal combinada, ya que
el uso de estrógeno solo puede aumentar la Riesgo de cáncer del útero. Sin embargo, para las
mujeres que han tenido una histerectomía, el estrógeno por sí solo puede usarse. La terapia
hormonal combinada posmenopáusica aumenta el riesgo de cáncer de mama, las posibilidades de
morir a causa del cáncer de mama y la probabilidad de que el cáncer se encuentre solo en una etapa
más avanzada. Este aumento en el riesgo generalmente se observa con tan solo dos años de uso. Sin
embargo, el riesgo incrementado de la TRH combinada es reversible y su riesgo se aplica solo a las
usuarias actuales y recientes, ya que el riesgo de cáncer de mama de una mujer aparentemente
regresa al de la población general dentro de los cinco años de haber suspendido la TRH. El uso de
estrógenos y / o progesterona "bioidénticos" o "naturales" no es necesariamente más seguro o más
efectivo, por lo que se debe considerar que tienen los mismos riesgos para la salud que cualquier
otro tipo de TRH. El uso a corto plazo de estrógeno solo después de la menopausia no parece
aumentar mucho el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, se informó que el uso prolongado de la
terapia con estrógenos (por ejemplo,> 15 años) aumenta el riesgo de cáncer de ovario y de mama. Por
lo tanto, la decisión de usar cualquier forma de TRH la debe tomar tanto la mujer como su su médico
después de evaluar los posibles riesgos y beneficios, y considerar sus otros factores de riesgo para
enfermedades cardíacas, cáncer de mama y osteoporosis.

Consumo excesivo de alcohol: el consumo de alcohol está claramente relacionado con un


mayor riesgo de padecer cáncer de mama, y el aumento en el riesgo causado por este factor se
correlaciona con la cantidad de alcohol consumido. Por ejemplo, las mujeres que toman de dos a tres
bebidas al día tienen aproximadamente un riesgo un 20% mayor padecer de cáncer de mama en
comparación con las mujeres que no beben alcohol. Las mujeres que toman solo una bebida alcohólica
por día tienen un aumento muy pequeño en el riesgo.
Sobrepeso u obesidad importante: antes de la menopausia, los ovarios de las mujeres
producen la mayor parte del estrógeno del cuerpo, mientras que el tejido graso produce solo una
pequeña cantidad. Sin embargo, cuando los ovarios dejan de producir estrógeno después de la
menopausia, la mayor parte del estrógeno de una mujer proviene del tejido adiposo. Por lo tanto,
tener más tejido adiposo después de la menopausia aumentará los niveles de estrógeno y aumentará
el riesgo de cáncer de mama. Además, el sobrepeso tiende a conducir a niveles más altos de insulina
en la sangre, y los niveles más altos de insulina están vinculados a ciertos cánceres, incluido el cáncer
de mama. No obstante, el vínculo entre el peso corporal y el riesgo de cáncer de mama es complejo y
aún no se ha comprendido.

No tener hijos o no estar amamantando: las mujeres que no han tenido hijos o que tienen
su primer hijo después de los 30 años tienen un riesgo general ligeramente mayor de padecer cáncer
de mama. Por el contrario, tener embarazos múltiples y / o quedar embarazada a una edad temprana
reduce el riesgo de cáncer de mama. No obstante, el embarazo parece tener diferentes efectos en
diferentes tipos de cáncer de mama, y el embarazo parece aumentar el riesgo de cáncer de mama
triple negativo. Se ha sugerido que la lactancia materna puede disminuir ligeramente el riesgo de
cáncer de mama, especialmente si se continúa durante 1.5 a 2 años. Una posible explicación de este
efecto es que la lactancia materna reduce el número total de ciclos menstruales de por vida de la
mujer.

Comenzar la menstruación temprano o detener la menopausia después de los 55 años: las


mujeres tendrán más ciclos menstruales si comienzan a menstruar temprano, especialmente antes de
los 12 años, y por lo tanto tendrán una exposición más prolongada a las hormonas estrógeno y
progesterona, lo que conlleva un riesgo ligeramente mayor padecer de cáncer de mama. De manera
similar, las mujeres tendrán más ciclos menstruales si pasan por la menopausia más tarde,
especialmente después de los 55 años, y también tienen una mayor exposición de por vida al
estrógeno y la progesterona con un mayor riesgo de sufrir cáncer de mama.

Falta de actividad física: la evidencia creciente indica que la actividad física regular,
especialmente en mujeres que han pasado la menopausia, puede reducir el riesgo de cáncer de mama.
No está completamente claro cómo la actividad física puede reducir el riesgo de cáncer de mama,
pero puede deberse al hecho de que los niveles de actividad afectan el peso corporal, la inflamación,
las hormonas y el equilibrio energético.

Clasificaciones y estadios del cáncer de mama.


Tipos de cáncer de mama basados en patología, invasividad y prevalencia.
Hay muchos tipos de cáncer de mama, ya que pueden presentarse en distintas áreas de la
mama, como los conductos, los lóbulos o el tejido intermedio. El tipo de cáncer de mama está
determinado por las células específicas afectadas. Según el origen celular involucrado, los cánceres
de mama se pueden dividir en dos clasificaciones amplias, carcinomas y sarcomas. Los carcinomas son
cánceres de mama que surgen del componente epitelial de la mama, que consiste en las células que
recubren los lóbulos y los conductos terminales responsables de la producción de leche. Los
sarcomas son una forma mucho más rara de cáncer de mama (<1% del cáncer de mama primario) que
surge de los componentes estromales de la mama, que incluyen miofibroblastos y células de vasos
sanguíneos. Estos grupos no siempre son categorías suficientes, ya que, en algunos casos, un solo
tumor de mama puede ser una combinación de diferentes tipos de células.

La mayoría de los cánceres de mama son carcinomas. Dentro del gran grupo de carcinomas,
hay muchos tipos diferentes de cáncer de mama identificados en función de su invasividad en
relación con los sitios del tumor primario. El hecho de poder distinguir con precisión los distintos
subtipos es vital, ya que cada uno tiene diferentes pronósticos e implicaciones de tratamiento.
Según los criterios de las características patológicas y la invasividad, los cánceres de mama comunes
se pueden dividir en tres grupos principales: cánceres de mama no invasivos (o in situ), invasivos y
metastásicos.

Cáncer de mama no invasivo (o in situ)

Carcinoma ductal in situ (DCIS; también llamado carcinoma intraductal): como uno de los tipos
más comunes de cáncer de mama, DCIS es un cáncer de mama no invasivo o preinvasivo, que se
desarrolla dentro de los conductos normales preexistentes. Si bien el DCIS no es en sí mismo
invasivo, los carcinomas in situ tienen un alto potencial para convertirse en cánceres invasivos, por lo
que un tratamiento temprano y adecuado es importante para prevenir que el paciente desarrolle un
cáncer invasivo.

Cáncer de mama invasivo o infiltrante Los cánceres de mama invasivos tienen células cancerosas
que invaden y se diseminan fuera de los lóbulos y conductos normales de la mama, creciendo hacia el
tejido estromal de la mama circundante. Alrededor de dos tercios de las mujeres con una forma
invasiva de cáncer de mama son mayores de edad cuando son diagnosticadas. Los carcinomas
invasores tienen el potencial de diseminarse a otros sitios del cuerpo, como los ganglios linfáticos u
otros órganos y formar metástasis, por lo que entran en la clasificación de los cánceres de mama
metastásicos. Según los tipos de tejido y células involucrados, los cánceres de mama invasivos se
dividen en los siguientes dos tipos:

Carcinoma ductal invasivo (IDC): IDC es el tipo más común de cáncer de mama, y
aproximadamente el 80% de todos los cánceres de mama están constituidos por carcinomas ductales
invasivos. La clasificación IDC incluye varios subtipos: carcinoma tubular de mama, carcinoma
medular de mama, carcinoma mucinoso de mama, carcinoma papilar de mama y carcinoma cribriforme
de mama
Carcinoma lobular invasivo (ILC, por sus siglas en inglés): la ILC es el segundo tipo más
común de cáncer de mama y representa aproximadamente el 10-15% de todos los cánceres de mama.
Aunque la ILC puede afectar a las mujeres a cualquier edad, es más común en mujeres mayores. La
ILC tiende a ocurrir más tarde en la vida que IDC, por ej. a principios de los años 60, en comparación
con la mitad a finales de los 50 para IDC.

En conjunto, el 90-95% de todos los casos de cáncer de seno se encuentran en


subcategorías invasivas. Los cánceres IDC e ILC presentan características patológicas distintas. Los
carcinomas lobulares crecen como células individuales dispuestas individualmente, en un solo archivo
o en láminas, y tienen distintas aberraciones moleculares y genéticas que los distinguen de los
carcinomas ductales. Los carcinomas ductales y lobulares pueden tener diferentes pronósticos y
opciones de tratamiento, por lo que son importantes para diferenciarlos claramente entre sí.
Cáncer de mama metastásico

Cáncer de mama metastásico, también conocido como estadio IV o avanzados, son cánceres
en etapa tardía, que se han proliferado a otros órganos en el cuerpo. Las metástasis de los cánceres
de mama se pueden encontrar en nodos linfáticos en la axila y/o en sitios distantes como el pulmón,
hígado, hueso y cerebro. Incluso después de que el tumor primario es eliminado, las células
tumorales microscópicas o micro-metástasis pueden permanecer en el cuerpo, lo que permite que el
cáncer regrese y se extienda. Clínicamente, los pacientes inicialmente pueden ser diagnosticados con
enfermedad metastásica (o mama metastásica de novo) o pueden desarrollar metástasis meses o
años después de recibir tratamiento inicial. El riesgo del cáncer de regresar y hacer metástasis no
se entiende claramente o se predice, ya que varía de persona a persona, en gran medida,
dependiendo de la biología molecular única del tumor, y la etapa en el momento del diagnóstico
original. Desafortunadamente, aproximadamente el 30% de las mujeres diagnosticadas con el cáncer
de mama en etapa temprana desarrollará una forma metastásica de la enfermedad.

Tipos menos comunes de cáncer de mama

Mientras que IDC e ILC representan aproximadamente el 90-95% de todos casos de cáncer de
mama, varios tipos raros de cáncer de mama pueden observarse en un entorno clínico.

Cánceres de mama inflamatorios (IBC): el IBC es un tipo poco frecuente invasivo que comprende el
1% al 5% de todos cánceres de mama. IBC difiere de otros tipos en sus síntomas, pronóstico y
tratamiento. Los síntomas típicos de IBC incluyen inflamación similar a una hinchazón, color púrpura
o rojo de la piel, y picaduras o engrosamiento de la piel del seno, los cuales son probablemente
causados por células cancerígenas que bloquean los vasos linfáticos. IBC a menudo no se presenta
con un bulto en el seno y puede no ser identificable en mamografías. IBC tiende a ocurrir en las
mujeres más jóvenes, y es más común en las afroamericanas, así como en las mujeres con sobrepeso
u obesidad. Además, IBC tiende a ser más agresivo, crece y crece con una propagación mucho más
rápida que los tipos comunes de cánceres de mama. IBC siempre se diagnostica por primera vez a
nivel local en una etapa avanzada donde las células de cáncer de mama han crecido. En alrededor de
un tercio de los casos, el IBC cuando es diagnosticado ya está extendido a sitios distantes del
cuerpo, lo que dificulta el tratamiento exitosamente.

Cánceres de mama en hombres y niños y adolescentes: Carcinomas de mama masculinos, que


pueden ser in situ o invasiva, representa <1% de todos los casos cánceres de mama. Los cánceres de
mama en hombres pueden parecer idénticos a los que se ven en mujeres como la mayoría de los casos
consisten en la invasión por carcinomas conductales con expresión del receptor de estrógenos (ER).
La lesión mamaria más común en los hombres es la ginecomastia (o agrandamiento de los senos), que
puede implicar ya sea unilaterales o bilaterales. Las lesiones mamarias no es común en niños y
adolescentes, pero sí ocurren. Estas casos raros pueden incluir lesiones benignas, como juveniles
fibroadenoma y lesiones malignas, como la secreción carcinoma. Los pacientes pediátricos son más
propensos a sufrir tumores metastásicos en el seno por linfoma o rabdomiosarcoma alveolar.

Enfermedad de Paget de la mama: esta rara forma de cáncer de mama comienza en los conductos
mamarios y se extiende a la piel de la mama, pezón y luego se expande a la areola (el círculo oscuro
alrededor del pezón). La enfermedad de Paget representa <3% de todos los casos de cáncer de
mama. Las células de Paget se ven significativamente diferentes de las células normales y se dividen
rápidamente. Aproximadamente la mitad de las células son positivas para los receptores de
estrógeno y progesterona, y la mayoría de las células son positivas para la proteína HER2. El cáncer
generalmente se diagnostica con una biopsia del tejido, a veces seguida de una mamografía, una
ecografía o una resonancia magnética para confirmar el diagnóstico. También debe señalarse que la
enfermedad mamaria de Paget no está relacionada de ninguna manera médica con otras afecciones
que llevan el nombre de Sir James Paget, como la enfermedad ósea de Paget.

Carcinoma papilar: El carcinoma papilar es otra rara forma de cáncer de mama que representa <3%.
Las células cancerosas del carcinoma papilar son generalmente dispuestas en proyecciones similares
a dedos. En algunos casos, las células cancerosas son de tamaño bastante pequeño y forman
micropapilares. La mayoría de los carcinomas papilares son invasivos y son tratados de la misma
manera que los IDC. Sin embargo, el carcinoma papilar invasivo generalmente tiene un mejor
pronóstico que otros tipos cáncer de mama invasivo. Cabe destacar que los carcinomas pailares
también se pueden detectar cuando todavía están no invasivo. Un carcinoma papilar no invasivo suele
ser considerado una variedad de DCIS.

Tumor Phyllodes: Los tumores Phyllodes son tumores de mama raros que se desarrollan en las
células estromales. La mayoría de estos tumores son benignos, pero aproximadamente un cuarto son
malignos. Los tumores phyllodes son la mayoría en mujeres de 40 años y en mujeres con el síndrome
de Li-Fraumeni que tienen un mayor riesgo de este tipo de tumor.

Angiosarcoma de la mama: Como una forma de sarcoma, el angiosarcoma es un cáncer raro que
origina el epitelio, en células de los vasos sanguíneos o los vasos linfáticos. Los angiosarcomas
constituyen <1% de todos los cánceres de mama y pueden implicar el tejido mamario o la piel del
seno. Algunos surgen de radioterapia previa en esa zona. A pesar de ser raro, los angiosarcomas
tienden a crecer y propagarse rápidamente y en consecuencia necesita ser tratado pronto.

Subtipos moleculares o intrínsecos del cáncer de mama

El cáncer de mama abarca un grupo heterogéneo y fenotípicamente diverso de


enfermedades. Se compone de varios subtipos biológicos que tienen comportamientos y respuestas a
la terapia distinto. Los estudios de expresión génica tienen identificados varios subtipos distintos
de cáncer de mama que difieren significativamente en pronóstico así como en las dianas terapéuticas
presente en las células cancerosas. Con el avance del gen y técnicas de perfiles de expresión, la lista
de genes intrínsecos que diferencian estos subtipos ahora se compone de varios grupos de genes
relacionados con la expresión del receptor de estrógeno (ER) (el grupo luminal), la expresión del
factor de crecimiento epidérmico humano 2(HER2), y la proliferación de grupo único de genes
llamados el grupo basal. A través de una utilización de estos entendimientos, los cánceres de mama
generalmente se dividen en cinco subtipos intrínsecos o moleculares que se basan en el patrón de
expresión de ciertos genes (Tabla 1).
Cáncer de mama luminal A: Este subtipo es receptor de estrógeno (ER) y/o receptor de
progesterona (PR) positivo, HER2 negativo, y tiene niveles bajos de Ki-67. Los canceres Luminal A
representan aproximadamente el 40% de todos los cánceres de mama. Ellos son de bajo grado, de
crecimiento lento y tienden a tener el mejor pronóstico. El tratamiento suele implicar terapia
hormonal.

Cáncer de mama luminal B: Representa menos del 20% de todos los tipos de cánceres de mama,
este subtipo es ER y / o PR positivo, ya sea HER2 positivo o HER2 negativo, y presenta altos niveles
de Ki-67. Los cánceres luminales B crecen ligeramente más rápido que los luminales A, y su
pronóstico es un poco peor.

Cáncer de mama enriquecido con HER2: Este subtipo compensa 10% -15% de los cánceres de mama
y se caracteriza por laausencia de expresión de ER y PR, la alta expresión de laHER2 y los grupos de
genes de proliferación, y la baja expresión de los grupos luminal y basal. Los cánceres enriquecidos
con HER2 crecen más rápido que los cánceres luminales y tienen un pronóstico generalmente peor.
Sin embargo, pueden ser tratada con éxito con terapias dirigidas a la Proteína HER2, como
Herceptin(o trastuzumab), Perjeta (o pertuzumab), Tykerb (o lapatinib), y Kadcyla (o TDM1 o ado-
trastuzumabemtansine). Hay que aclarar que el subtipo enriquecido con HER2 no es sinónimo
clínicamente del cáncer de mama HER2-positivo. Mientras que alrededor del 50% de los cánceres de
mama HER2-positivos son HER2-enriquecido, el 50% restante puede incluir cualquier subtipo
molecular pero son en su mayoría subtipos HER2-positivos luminles. Por otra parte, el 30% de los
tumores HER2-enriquecido son clínicamente HER2-negativo.

Cáncer de mama triple negativo/tipo basal (TNBC): Representa aproximadamente el 20% de todos
los cánceres de mama, el subtipo TNBC se caracteriza como ER-negativo, PR-negativo HER2
negativo. TNBC es más común en mujeres con mutaciones del gen BRCA1, así como entre mujeres
menores de 40 años y afroamericanas. TNBC usualmente se comporta más agresivamente que otros
tipos lo que lo convierte en un cáncer de mama de alto grado.La histología más común vista en TNBC
es la infiltración carcinoma conductal, aunque un subtipo histológico raro es el carcinoma medular,
generalmente también es triple negativo. A diferencia de otros subtipos de cáncer de mama con un
arsenal de regímenes específicos como los antagonistas de ER y los anticuerpos monoclonales HER2,
el tratamiento no quirúrgico de TNBC ha sido limitado a la quimioterapia convencional, hasta el
reciente aprobación del inhibidor de PARP Olaparib para BRCA1 y portadores de mutación BRCA2,
que son más propensos a desarrollar TNBC.

Cáncer de mama de tipo normal: Este subtipo es similar a enfermedad luminal A. Es ER y / o PR


positivo, HER2 negativo y tiene niveles bajos de la proteína Ki-67. Mientras el cáncer de mama de
tipo normal tiene un buen pronóstico, su pronóstico sigue siendo ligeramente peor que el pronóstico
del cáncer luminal A.

La heterogeneidad celular y molecular de los cánceres de mama exigen el análisis de


múltiples alteraciones genéticas en concierto, que ha sido posible gracias al surgimiento de técnicas
de genómica y transcriptómica de nueva generación. Así estudios de expresión génica han
identificado varios subtipos distintos de cáncer de mama que difieren marcadamente en el
pronóstico, en su expresión y sus dianas terapéuticas. De hecho, los subtipos intrínsecos se dividen
en dos grupos segregados que corresponden a la expresión de genes relacionados con los receptores
hormonales. Esta segregación consiste tanto con la literatura y la experiencia clínica que muestran
cánceres ER-positivos y ER-negativos para definir fenotipos biológicamente distintos que puedan
derivar de diferentes células progenitoras. Además, los análisis genómicos y perfiles
transcriptómicos proporcionaron información crítica sobre los matices de la clasificación molecular
de los cánceres de mama, y han ayudado a establecer varios paneles de diagnóstico y pronóstico,
tales como como el OncotypeDx 21-gene Recurrence Score (RS), el Índice de cáncer de mama (ICC),
el análisis predictivo de Microarray 50 (PAM50) Puntuación de riesgo de recurrencia (ROR), El perfil
pronóstico de los 70 genes de Ámsterdam.(Mammaprint), y el Índice de Grado Genómico (GGI).

Tabla 1 Subtipos moleculares intrínsecos de los cánceres de mama


Subtipos Firmas Moleculares Características Opciones de
tratamientoØ
Luminal A ER+, PR±, ~70%, más común, Terapia hormonal
HER2-, Low Ki67 mejor pronóstico Terapia dirigida
Luminal B ER+, PR±, 10%-20% Terapia hormonal
HER2±, High Ki67 Menor supervivencia Terapia dirigida
que el Luminal A
HER2 ER-, PR-, HER2+ 5%-15% Terapia dirigida
Triple Negativo ER-, PR-, HER2- 15%-20% Terapia dirigida
Más común en mujeres limitada
negras
Diagnosticado a edad
temprana
Peor pronostico
Tipo Normal ER+, PR±, Raro Terapia hormonal
HER2-, Low Ki67 Expresión en grupos de Terapia dirigida
genes de baja
proliferación
Ø Además del tratamiento convencional quirúrgico y no quirúrgico.

Aparición clínica y tasas de supervivencia del cáncer de mama.

Una vez que el cáncer de mama es diagnosticado, se realizan pruebas para determinar la
etapa de la enfermedad, que afectará al tratamiento que reciben los pacientes. La aparición clínica
del cáncer de mama es idéntico en todos los subtipos de cáncer de mama según al Comité Conjunto
Americano sobre el Cáncer (AJCC) y la Unión Internacional para el Control del Cáncer (UICC),
Tumor, Nódulo y Metástasis (TNM), sistema de aparición del cáncer de mama: Etapa 0, Etapa I,
Etapa II, Etapa III y Etapa IV, como se detalla en la Tabla 2.

Tabla 2 Grupos de etapa anatómica del cáncer de mama


Etapa Definición
Etapa 0 Carcinoma ductal in situ.
Etapa I IA Tumor invasivo primario con un tamaño de ≤20mm sin afección nodal
IB Micrometástasis nodales (>0,2 mm, <2,0mm) con o sin tumor primario de
≤20mm.
Etapa II IIA Metástasis de nódulos linfáticos ipsilaterales movibles de nivel I, II con
tumor primario ≤20mm; o >20mm, tumor de ≤50mm sin involucramiento nodal.
IIB Metástasis de nódulos linfáticos ipsilaterales movibles de nivel I, II con
>20mm, tumor de ≤50mm; o tumor de >50mm sin involucramiento nodal.
Etapa III IIIA Metástasis de Nódulos Linfáticos ipsilaterales movibles de nivel I, II con
tumor de >50mm; o tumor primario de cualquier tamaño ipsislateral fija de
Nivel I, II o metástasis con nódulo linfático interno.
IIIB Tumor primario con pared torácica y/o invasión de piel.
IIIC Tumor primario de cualquier tamaño con metástasis en nódulo linfáticos
supraclaviculares o ipsilaterales de nivel III; o con metástasis ipsilateral de
nivel I, II y nódulo linfático interno.
Etapa IV Cualquier caso con metástasis a órganos distantes.
Notas: 1) El carcinoma lobular in situ ahora se considera benigno, por lo que se
elimina del sistema de aparición de cáncer de mama.
2) El Grupo de Etapa Anatómica se utilizará cuando las pruebas de
biomarcadores no estén disponibles.
Fuente: AJCC Cancer Staging Manual (Manual de Aparición de Cáncer), octava edición, The American
College of Surgeons (ACS), Chicago, IL, EE. UU. Con permiso de reimpresión de ACS.

Origen celular del cáncer de mama.

Desarrollo de la glándula mamaria y células madres embrionarias.

El desarrollo de la glándula mamaria humana es un proceso progresivo que se inicia durante


la vida embrionaria. La glándula mamaria consiste en una red altamente ramificada de tubos
epiteliales, incrustados dentro de un estroma complejo (Fig. 1). El epitelio mamario se origina
durante el desarrollo embrionario a partir de un placode epidérmico. Regulado por las interacciones
epitelial-mesenquimatosa, los placodes descienden al mesénquima subyacente y producen la
estructura ductal rudimentaria de la glándula presente al nacer. Al nacer, el rudimento mamario está
formado por 10-12 elementos ductales primitivos ubicados debajo del complejo pezón-areola. El seno
experimenta cambios dramáticos en tamaño, forma y función en asociación con la pubertad, el
embarazo y la lactancia, en respuesta a la señal de los receptores de la hormona esteroidea y del
factor de crecimiento. Una característica única del seno es que el epitelio mamario es altamente
sensible a las señales locales y sistémicas y muestra cambios morfológicos significativos del árbol
ductal durante la pubertad y el embarazo.
Figura 1 Orígenes anatómicos e histológicos del cáncer de mama.
La mayoría de los cánceres de mama se originan en los lóbulos o en los
conductos de la mama. En algunos casos, el tumor se infiltra en la piel
o componentes de la pared torácica como los músculos pectorales.
Las células tumorales también son capaces de convertir el
microambiente en un estado amigable con los tumores para promover
su crecimiento y expansión.
Los estudios de trasplante y rastreo del linaje indicaron que existe una jerarquía de
células madre y progenitoras entre el epitelio mamario. De hecho, el trazado del linaje ha resaltado
la existencia de células madre mamarias bipotentes (MaSC) in situ, así como células unipotentes de
larga vida que impulsan la morfogénesis y la homeostasis del árbol ductal. Evidencia acumulativa
sugiere la existencia de un compartimiento de MaSC heterogéneo que comprende MaSC fetal,
células de ciclo lento y células de repoblación a largo plazo y a corto plazo. Además, se han
identificado diversos subtipos de progenitores luminales en ratones normales y en tejido mamario
humano normal. Esto sugiere que la elucidación de la jerarquía celular normal es un paso importante
hacia la comprensión de las “células de origen” para el cáncer de mama (Fig. 2).

Figura 2 Jerarquía de células mamarias y células madre del cáncer de mama.


Las células madre mamarias (MaSC) son células
de auto-renovación multipotentes de gran
importancia en el desarrollo y la reposición de las
glándulas mamarias, además de tener
implicaciones en el origen celular de las células
madre del cáncer de mama (BCSC), que se ha
rastreado ampliamente utilizando diversos
métodos utilizando humanos y Muestras de
ratones. Se han establecido dos modelos para
definir la relación entre MaSC y el cáncer de
mama.

Las células madre mamarias (MaSC) existen como una proporción muy pequeña de células
en la glándula mamaria que no están diferenciadas y pueden producir nuevas MaSC a través de la
auto-renovación, así como para dar lugar a una variedad de células diferenciadas a través de
divisiones simétricas y asimétricas. Se cree que las divisiones asimétricas dan origen a células
progenitoras. En un cuerpo sano, las SC son bien entendidas en cuanto a su longevidad y propiedades
de renovación personal por su función de mantenimiento, reparación y regeneración tisular. Se
acepta que las MaSC poseen funciones en circunstancias normales involucrados en responder a las
necesidades celulares durante el curso de la vida reproductiva. Se piensa que la función de los MaSC
se produce a través de una estrecha interacción con su microambiente celular específico, que
también se conoce como el nicho de células madre mamarias. Las ubicaciones específicas de estas
células, con sus características únicas de auto-renovación y diferenciación, sigue siendo un tema de
debate al igual que su papel en el cáncer de mama. Los MaSC se conocen en general como células
madre de ciclo lento y de larga vida, o como células progenitoras, que existen como una población
singular, comprometida con su rol. Todavía hay mucho debate sobre las capacidades de
diferenciación de las células en uno de los dos tipos de linajes de células epiteliales mamarias, así
como sobre el impacto de la plasticidad celular.
Roles de las células madre mamarias en el desarrollo del cáncer de mama.

Un intento de explicar las MaSC en relación con el cáncer de mama, ya que estas células
tienen un papel normal en el cuerpo, es el concepto general o la teoría de las células madre del
cáncer (CSC). Si bien la teoría de la CSC tiene una historia bastante extensa, el enfoque aquí estará
en los avances y entendimientos más recientes de la teoría en relación con el cáncer de mama (Fig.
2). La bifurcación principal en esta teoría es si las CSC son la célula de origen a partir de la cual se
desarrollan las células cancerosas, una hipótesis basada en observaciones de las similitudes entre la
reposición de tejidos y la tumorigénesis, o si las células malignas alcanzan el potencial de las células
madre. Efectivamente, el debate se centra en torno a la importancia de las células madre luminales y
mioepiteliales bipotentes y unipotentes durante el desarrollo de las células normales y la
carcinogénesis.
Un desafío al acumular datos para respaldar o negar esta teoría es la inexactitud y
variabilidad entre los modelos humanos y de ratón de biomarcadores seleccionados, algunos de los
cuales incluyen CD49f, EpCAM, CD10 y ALDH1A1, SSEA4, CD44, CK12+/CK19+. Adquirir una
comprensión de la heterogeneidad celular, que la teoría de CSC intenta explicar, es imperativo para
el desarrollo de tratamientos más especializados para el cáncer de mama, en los que la
heterogeneidad de las células representa un obstáculo importante. La teoría de la CSC se basa en
una estructura ampliamente aceptada de la jerarquía celular tanto en células normales como
carcinogénicas con células madre que residen en el vértice y células que se diferencian de ese
punto.66 La consecuencia de esta estructura es que los MaSC, a diferencia de las células de
repoblación mamaria, son bi o multipotente, una conclusión que ha sido bien apoyada. Estas células de
repoblación mamaria pueden identificarse como que adoptan características multipotentes en
condiciones regenerativas observadas a través del trasplante.
Se cree que las MaSC existen en un microambiente distinto conocido como nicho de células
madre, lo que otorga mayor importancia a las relaciones de retroalimentación mutua entre las células
epiteliales que provienen de las MaSC, las células estromales circundantes y la matriz extracelular.
Sin embargo, las vías de señalización y las vías en el que contribuyen a las funciones normales y
carcinógenas de las MaSC no se entienden completamente. Dos linajes celulares principales se
encuentran en la raíz de este argumento en términos del origen de la mama CSC: células basales y
células luminales. Las células basales son una de las dos linajes celulares principales en la glándula
mamaria, y el otro son células luminales. Las células basales rodean la capa de células luminales en la
estructura de la glándula mamaria. Las células luminales recubren el lumen de los conductos
mamarios y los alvéolos. Las células basales normalmente expresan citoqueratina-5, -14 y actina del
músculo liso, mientras que las células luminales expresan citoqueratina-8 y pueden ser positivas o
negativas para los receptores hormonales. Estudios recientes han podido superar las limitaciones
previas a los modelos de ratón para el linaje celular rastrear el uso de organoides de cáncer de
mama derivados del paciente. La construcción de un biobanco organoide de cáncer de mama vivo es
un proyecto de este tipo que puede emplearse para la investigación sobre la heterogeneidad de las
células cancerosas y el descubrimiento de fármacos como un modelo más preciso.

Principales vías de señalización en el desarrollo y progresión del cáncer de mama.

Existen notables paralelos entre el desarrollo normal y la progresión del cáncer a nivel
molecular. El desarrollo humano normal está estrechamente controlado por vías de señalización
complejas, que permiten que las células se comuniquen entre sí y con su entorno circundante. No es
sorprendente que muchas de estas mismas vías de señalización estén desreguladas o secuestradas
por las células cancerosas y las CSC. En esencia, el cáncer está impulsado por alteraciones genéticas
y epigenéticas que permiten que las células escapen a los mecanismos que normalmente controlan su
proliferación, supervivencia y migración. Muchas de estas alteraciones se asignan a las vías de
señalización que gobiernan la proliferación y división celular, la muerte celular, la diferenciación y el
destino celular y la motilidad celular. Por lo tanto, la activación de mutaciones de protooncogenes
puede causar la hiperactivación de estas vías de señalización, mientras que la inactivación de los
supresores de tumores elimina los reguladores negativos críticos de la señalización. Aquí nos
centraremos en las vías de señalización predominantes que regulan el desarrollo normal de las
glándulas mamarias y las funciones de las células madre del cáncer de mama, a saber, la señalización
del receptor de estrógeno (ER), la señalización HER2 y la señalización Wnt canónica.

Señalización ER y ER positivo a cáncer de mama

Estos receptores consiste en receptores de membrana (acoplados a proteínas G


mayormente) y receptores nucleares (ERalfa y ERbeta). Tanto ERalfa como ERbeta son factores de
transcripción que activan a reprimen la expresión de genes diana tras la unión con su ligando. ER alfa
(expresado por el gen ESR1) y ERbeta (expresado por el gen ESR2) comparten características
estructurales similares comunes que manifiestan sus principales funciones, aunque ejecutando la
transducción a través de elementos exclusivos. ERalfa y ERbeta, contienen seis dominios funcionales
con cierto grado de similiraridad y conservan la capacidad de formar heterodimeros. La región con la
mas alta similitud (del 96%) es el dominio de unión al ADN (DBD), el cual media la interacción entre
los dimeros de estos receptores y los elementos de respuesta al estrógeno (ERE) de los genes
dianas. (Fig. 3).

Figura 3 vía de señalización ER.


Las células de cáncer de mama
tienen una expresión ERa
relativamente alta y una expresión
ERb baja. Estos dos tipos de
receptores de hormonas nucleares
forman homo o heterodímeros tras
la unión del ligando y se trasladan
al núcleo celular para la regulación
transcripcional, que es la función
principal de los RE. Los dímeros de
ER se unen a la región ERE de los
genes diana y reclutan co-
reguladores para lograr la
regulación de la actividad
transcripcional. Otro mecanismo
por el cual las ER controlan la expresión de los genes objetivo es actuar como co-regulador de otros
factores de transcripción.

Además de la ruta dependiente de ERE, los ER también tienen la capacidad de regular la


transcripción sin involucrar el ERE. En el proceso de la regulación transcripcional mediada por los
receptores para estrógenos, muchos coactivadores y corepresores incluyendo BRCA1, juegan papeles
importantes. BRCA1 actua como un supresor de tumores de manera parcial inhibiendo la ruta
activada por ERalfa. La complejidad de la ruta mediada por estos receptores implica sus funciones
en varios ajustes biológicas y patológicas. El ERalfa juega un papel aun mayor en la patogénesis del
cáncer de mama debido a que aproximadamente el 75% de los canceres de mama presentan
expresión positiva de este tipo específico de receptor hormonal. La funcion del ERalfa en la biología
del cáncer de mama, es finamente dirigida por muchos factores y juega un rol activo en números
casos de interferencia (cross-talk).

Uno de los mecanismos mejor descritos por medio del cual el ERalfa promueve el crecimiento
de la celula tumorales en el cáncer de mama, es a través de su interaccion con la ciclinaD1. La ciclina
D1 es un importante activador de las quinasas dependientes de ciclinas (Cdk) 4 y 6, que coordinan la
transición del ciclo celular de la fase G1 a la fase S en muchas células cancerígenas.

El sinergismo del ciclo de retroalimentación por ERalfa y ciclina D1 podria explicar la


resistencia ante las terapias antiestrogenos y proveer un fundamento o una justificación para el uso
combinado de inhibidores selectivos de la Cdk4 y 6 y de agentes en las terapias hormonales para
pacientes con ER+.

Tanta la biología como las medidas terapéuticas del cáncer de mama, no solo están a merced
de la influencia de los ERalfa ordinarios, sino a también a muchos de sus isoformas. Dependiendo de
los dominios estructurales, estas isoformas exhiben efectos paradójicos en la regulación de las
rutas activadas por ERalfa. La alta expresión de una truncada isoforma de ERalfa, ERalfa 36,
evidencio estar relacionada con pronósticos negativos y fenotipos metastasicos en pacientes con
cáncer de mama. El antagonistas de ERalfa de mayor uso, Tamoxifen, tuvo un efecto adverso en
ERalfa 36, exacerbando las cualidades de las células madres aumentando la expresión de ALDH1A1,
y por ende promoviendo el progreso de la enfermedad, en vez de suprimirla. Este descubrimiento
podría justificar parte del hecho de que solo un 70% de pacientes con ER+ responden a la terapia
hormonal, e incrementan potencialmente la precisión del tratamiento personalizado.

Mientras que ERalfa es uno de los parámetros mayormente examinados en los pacientes con
cáncer de mama, el ERbeta ha ido ganado atención gradualmente. El ERbeta tiene un solapamiento
parcial con el ERalfa en su perfil de expresión tisular. El tejido mamario en condiciones normales
expresa frecuentemente el ERbeta, pero sus niveles decaen a medida que avanza el tumor.
Consistente con el patrón de expresión, muchos estudios han proporcionado evidencia tanto in vivo
como in vitro corroborando el papel del ERbeta como supresor del cáncer de mama. Con una
depleción condicionada del gen para P53 en ratones modelos, la formación del tumor mamario fue
acelerada por la depleción simultanea del ESR2 (gen en rata que codifica para ERbeta). Los tumores
en rata con esta doble depleción evidenciaron fenotipos con mayor malignidad, sugiriendo que el
ERbeta, ejecuta su papel supresor, o al menos en parte, interactuando con P53. El señalamiento por
ERbeta en el cáncer de mama aun no esta tan bien dilucidado como el ERalfa. Sin embargo, debido a
que mas estudios están implicando una posición relevante para el ERbeta en la tumogenesis mamaria,
habría de esperarse que el ERbeta llegue a ser igual de crucial que el ERalfa, y cuidado sino más.

Señalización por HER2: receptores para el factor de crecimiento epidérmico humano, del 1 al 4
(EGFR o HERs), constituyen una familia de receptores tirosina quinasa expresados en tejidos
normales y en muchos tipos de cáncer. El receptor 2 para este factor de crecimiento es un miembro
de los EGFR. Como los otros el HER2 es un receptor tirosina quinasa que consiste en un dominio
extracelular de unión a la ligando, un dominio transmembrana, y un dominio intracelular. La forma
constitutivamente activa hace al HER2 el componente preferido para formar dimeros con otrs
moléculas y concede al HER2 la capacidad de afectar muchas funciones celulares a través de varias
rutas. La unión al ligando con la consiguiente dimerización estimula la fosforilacion de los residuos de
tirosina en el dominio intracelular del receptor, conduciendo a la activación de multiples vis de
señalización corriente abajo, dentro de ellas las MAPKinasa y la ruta de la PI3Kinasa. Estas dos
rutas de señalización están fuertemente asociadas con la tumogenesis en el seno.

HER2 amplifica la señal en un diversa cantidad de líneas celulares en el cáncer de mama. La


amplificación de la señal por HER2 resulta en la sobreexpresión proteica de HER2, lo cual está
vinculado a la proliferación de células tumorales y a la progresión del cáncer.

El efecto precancerigeno de HER2 demostró también estar vinculado a la inflamación y a la


expansión de células madre cancerígenas en el cáncer de mama. Otros mecanismos epigeneticos,
tales como la metilación del ADN y modificaciones en las histonas, afectan también este proceso.

Las células cancerígenas que expresan HER2 son mas propensas a progresar en la metástasis.
La señalización paracrina inducida por progesterona de la misma manera puede producir migración de
células tumorales primarias en una etapa temprana y de forma activaría a células madres mamarias.

Señalización por WNT/beta-Catenina en el cáncer de mama

WNT son una familia de proteínas altamenteglicosiladas, proteínas secretadas con roles
diversos en procesos de desarrollo incluidos la inducción embrionaria, inducción de polaridad celular,
y especificación de destino celular, así como también en el mantenimiento de la homeostasis tisular
en el adulto. La señalización canonica de WNT/beta-catenina inicia por la unión de proteínas wnt
secretas, las cuales están palmitoilizadas por Cupina, a ambos correceptores: Frizzled y la proteína
relacionada con receptores para lipoproteínas 5 y 6 (LRP5 y 6).

La Interacción WNT- receptor conduce al reclutamiento de las proteínas axina y Dishelved a


la membrana celular e induce inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3), la cual es un
regulador negativo de la ruta los WNT al dirigir a las beta-Catenina, una vez fosforiladas a la
degradación proteosomal. La inhibición de la GSK3 conduce a la acumulación de beta catenina en el
citoplasma y a su subsecuente translocación al núcleo para actuar como un activador transcripcional
junto con la proteína de unión a CBP, CREB y el factor de células T (TCF), regulando también
oncogenes como MYC, CCND1, y otros genes diana.

La primera pista sobre la señalización por WNT en el desarrollo de las glándulas mamarias,
surgio de la identificación de la primera molécula WNT mamaria, la WNT1. En el mismo orden de
ideas, la expresión específica en glándulas mamarias de beta-catenina estabilizadas ha demostrado
resultar en adenocarcinomas agresivos, consistiendo predominantemente de células glandulares e
indiferenciadas.

Interesantemente el WNT1 no es altamente expresado en las glándulas mamarias de adultos,


mientras que otros miembros de la familia WNT, tales WNT-2,4,5a,5B,6 y 7, son expresados en
varias fases del desarrollo mamario.

En el cáncer de mama, la señalización por WNT parece ser constitutivamente activada por un
mecanismo autocrino. Aunque las mutaciones en la señalización por WNT no son comunes en el cáncer
de mama, se ha demostrado que aproximadamente el 50% de los casos clínicos exhiben altos niveles
de betacatenina estabilizados. El regulador positivo por la señalización por WNT, DVL, es
amplificado en el 50% de los canceres de mama. Por el contrario, un inhibidor de los WNT, la
proteína relacionada a Frizzeld1 (FRP1) se reportó como perdida en el 78% de los canceres de
mama, y asociado con pronósticos negativos. La regulación hacia abajo del inhibidor WNT
DICKKOPF1 (DKK1) sugiere la importancia de la regulación de WNT en el proceso de metástasis en
el cáncer de mama. Además, la expresión de APC desparece en 36-50% de los canceres de mama, ya
sea por mutciones, perdida de la heterocigosidad o hipermetilacion. La ruta wnt/beta-catenina es
notblemente activada en tumores de mama basales, y su loclizacion nuclear se correlaciona con
diagnosticos peores. La activación de beta-cateninas no solo promueve el cáncer de mama triple
negativo, sino que también cumple un rol en el cáncer mamario inducido por HER2, según han
demostrado datos in vivo. Se ha demostrado que la activación de la ruta por Wnt incrementa la
resistencia a la rdiacion en la células progenitoras en las glandulas mamarias de ratas, estando asi
implicada en la resistencia ante drogas anticancerígenas.

Evidencia reciente sugiere que el inicio y el mantenimiento del cáncer de mama puede estr
regulado por una pequeña población de células dentro del tumor, y sean células mdre o con
propiedades similares a esta. La expresión de Wnt1 en células mamarias epiteliales humanas se
tradujo en renovcion de células madre, resistencia a la apoptosis y caída de la senescencia, por lo
que l ctivacion por Wnt1 puede estar asociada con la formcion de células progenitoras aberrantes.
Bajo el mismo recuadro, la depleción de los genes para la proteína APC (gen supresor de tumores) en
células madres mamarias y en células luminales mamarias demostró que el desarrollo del cáncer se
daba solo con la depleción de estos genes en las células madres y no en las luminales, lo cual pone en
manifiesto que el señalamiento por Wnt es importante para el desrrollo del cáncer de mama al
perpetuar las propiedades de las células madre.

Otras rutas de señalizacion en el cáncer de mama:

Además de las vias mencionadas anteriormente, hay muchas otras rutas cuya interferencia juega un
papel importante en el desarrollo mamario normal, asi como en el desrrollo del cáncer de mam si no
están reguladas:
 Kinasas dependientes de ciclinas (CDKs): la progresión del ciclo celular es regulada por
ciclins, CDKS e inhibidores de las CDKs (CDKIs). La sobreexprsion de ciclina D1 y E, si como
la expresión disminuida de CDKIs y p27kip1 se hallo presente en el cncer de mama.l
amplificación de la ciclin D1 se not en el 60% de los casos, resaltando que el estrógeno utiliza
a esta ciclina para ejercer sus efectos mitogenicos.
 Señalización por Notch:la ruta de señalizcion mediada por notchesta implicada en la
patogénesis del cáncer de mama, por lo cual puede ser un blanco terapéutico. La señalicion
por Notch consiste en 5 ligandosNotch, denominados Dll (delta-like) 1,2 y 3 y Jagg (JAG) 1 y
2, siendo ellas proteínas transmembranas. Existen 4 receptores para Notch, los cuales son
activados al entrr en contcto con la porción extracelular de un ligando notch de una celula
vecina (activación yuxtacrina). Al ocurrir estinterccion, el ligando Notch se escinde,
seprndose de su dominio intrceluar (NICD), el cual ctuara como factor de trnscripcion para l
expresión de genes diana. Se h reportdo que la alta expresión de Jagged1 y Notch 1 en
tumores correlacionados con resultados desfvorbles son un indicador de pronostico
independiente en cáncer de mama primario. En canceres de ama primrios, Notch3 y Jagged 1
han surgido como reguldores clave en la renovación de células madre mamarias y en la
supervivencia a la hipoxia. Además, la señalizcion por Notch también interctua con HER2,
siendo si en aproximadamente el 20% de los casos y relcionandose con estadios mas
agresivos.
 Señalizcion por Sonic Hedgehog (SHH). Esta juega un rol critico en orgnizar el crecimiento
y diferenciación celular durante el modelado tisular embrionario. La disrupción de sus dianas
transcripcionalespatched homolog-1 (PTCH-1) o el onocogensocido glioma (GLI-2) están
presentes en el cáncer de mama, lo cual involucra a esta via de señalización en la
tumogenesis. Los dtos sugieren que la activación de estvia, bajo estas condiciones, puede
contribuir a una recida, asi como puede servir como indicador ante un posible recaida
postoperatoria, ya que la elevd expresión de SHH, PTCH-1, GLI-1 y SMOH confirmo estr
correlacionada con la invasividad del cáncer.
 Kinasa del tumor de mama (BRK): Es una tirosinkinasa no receptora sobreexpresada en el
60% de los cnceres de mama, pero no en el tejido normal o lesiones benignas. La activcion de
BRK se traduce en una elevad activación de la rut de las MAPK, fvoreciendo la prolifercion y
migración celular en el cáncer de mama.
 Señalizcion PI3K/AKT/mTOR: la mutacion oncogénica de PI3k es un crcteristica común en
el cáncer de mama, permtiendo la creación de lines de proliferación partir de
celulsprgenitoras basales y luminales. La hiperctivcion de AKT, con la subsecuente
hiperactivacion de mTOR puede desencadenar resistencia a terapias endocrinas.

Heterogeneidad y evolución tumoral en el cáncer de mama:


 La heterogeneidad tumoral en este tipo de cáncer es el sello distintivo de su malignidad,
incluyendo la heterogeneidad intertumoral observada en cáncer de distintos individuos y
heterogeneidad intratumoral causada por las poblaciones celulares heterogéneas en un
tumor individual. La heterogeneidad intratumoral fue descrita por primera vez por Rudolf
Carl Virchow, uno de los fundadores de la patología moderna, a mediados del siglo XIX.
Durante mucho tiempo, la heterogeneidad fenotípica del cáncer de mama fue utilizada para
clasificar los canceres de mama basados en tipos histológicos. Las implicaciones clínicas de la
heterogeneidad tumoral fueron bien reconocidas en fases tempranas del proceso, y el cáncer
de mama fue uno de los primeros tipos tumorlessolidos, en el cual las implicaciones clínicas y
de tratamiento de la heterogeneidad para fenotipos celulares fueron establecidas
analizando la epresion de los receptores para estrógenos.con los rapidos avances de la
biología molecular y tenicas genómicas, la heterogeneidad en sus niveles celulares, genéticos
y funcionales comenzó a ser apreciada, y la identificación de subtipos moleculares
intrínsecos baados en los estudios del perfil de expresión génica global en el cáncer de mama
fue impulsada con una rápida traduccion de este conocimiento en un manejo clínico del
cáncer de mama.
 La heterogeneidad intratumoral de este cáncer es ilustrada de una mejor manera por un
escalonamiento clínico de la enfermedad basadoen examinaciones físicas y con imágenes,
mientras que la heterogeneidad morfologíca del cáncer de mama constituye la base de la
clasificación histopatológica del cáncer de mama. El grado clínico del cáncer de mama es
también altamente representativo de la heterogeneidad tumoral, siendo este un factor de
pronostico fiable. Sin embargo, los canceres de mama de distintos grados exhiben distintos
perfiles por análisis transcriptomicos, genómicos y proteomicos, lo cual sirve como base para
clasificar el cáncer de mama dentro del top 5 de subtipos moleculares intrínsecos con
implicaciones terapéuticas y de pronostico. Además, la heterogeneidad de biomarcadores en
el cáncer de mama, especialmente la expresión o falta de expresión de ER, PR y HER2, es un
factor predictivo y de pronósticos bien establecido, ya que la expresión de estos en los
canceres de mama es critica para darle forma al tratamiento de los pacientes. No obstante,
numerosos biomarcadores han sido investigados en el cáncer de mama por sus pontenciales
implicaciones terapéuticas, de diagnostico y de pronostico.
 Por otro lado, la heterogeneidad intratumoral se ve mayormente causada por la plasticidad
fenotípica, la evolución clonal de las células madre cancerigenas y la transición
mesenquimatica-epitelial (EMT) por alteraciones epigeneticas, genéticas y del microambiente
en los canceres de mama. La heterogeneidad morfológica intratumoralis frecuentemente
apreciada como una variabilidad en diferentes ares del tumor (heterogeneidad espacial) y
como un progreso del tumor a lo largo del tiempo (heterogeneidad temporal). Las áreas
morfológicamente distintas en un mismo tumor pueden indicar evolución clonal con
aberraicones genéticas especificas, mientras que la heterogeneidad temporal puede incluir la
evolución de un tumor invasivo con el paso del tiempo como respuesta a terapias, desarrollo
de una enfermedad metastasica y progreso de un carcinoma in situ a uno invasivo.
 La evolución clonal de células iniciadoras de un tumor genéticamente heterogéneo o de
células madre cancerígenas puede contribuir significativamente en la heterogeneidad
intratumoral del cáncer de mama, aunque la constitución la constitución de la heterogeneidad
tumoral ha sido tradicionalmente explicada por la hipótesis de las células madre
cancerígenas o por el model evolución/selección. Ambas hipótesis proponen que los tumores
se originan de células que han adquirirdomultiples alteraciones moleculares y que han
desarrolado una capacidad proliferativa indefinida bajo un optimo microambiente a fin de
formar el cáncer. Sin embargo, la hipótesis de la células madre cancerígenas considera que la
heterogeneidad es causada por porgramas de diferenciación aberrantes asumiendo la
existencia de una organización jerarquica de las células cancerígenas. Por otro lado, la
hipótesis de la evolución clonal atribuye la heterogeneidad intratumoral a una especialización
por selección natural que no dpende de un modelo jerarquico. Además, la hipótesis de células
madre cancerígenas especula que solo una pequeña fracción de células madre es responsable
del progreso del cáncer y de que se inherentemente resistentes a los procedimientos
terapéuticos. En el modelo de la evolución clonal, el progreso tumoral y la resistencia a
terapias debe seguir los lineamientos evolutivos darwinianos, en los cuales el surgimiento de
clones capaces de progresar o de ser resistentes a terapias debería depender del tamaño de
la población celular, el índice de mutaciongnetica, el índice de proliferación celular y las
presiones selectivas ejercidas por el microambientes o por agentes externos. Aunque estas
dos hipótesis presenten pros y contras, evidencias crecientes sugieren que entre ellas
presentan complementariedad, y que no son mutuamente excluyentes. No obstante, dado al
hecho de que en los canceres de mama existe un alto grado de heterogeneidad intratumoral
genética y fenotípica, los mecanismos moleculares, genéticos y epigeneticos detrás de la
heterogeneidad intratumoralaun permanecen sin dilucidarse plenamente.
 El microambiente tumoral también puede contribuir significativamente a la heterogeneidad,
dado que el microambiente no solo presenta células cancerígenas, sino también células de la
respuesta inmune, células de la respuesta inflamatoria, células vasculares, fibroblastos y
tejido fibroso, todo lo cual impacta en la respuesta del cáncer a las terapias. Por lo tanto,
una evaluación comprensiva del microambient tumoral del paciente puede ser beneficioso
para la medicina personalizada. Se ha demostrado que, al alterar la inmunidad aplicando
inmunosupresores en el microambiente tumoral, las células cancerígenas pueden evadir la
destrucción por el sistema inmune y continuar su proliferación. Por ende, el reclutamiento de
estas células normales al microambiente tumoral, acoplado a la adquisición de auto-
perpetuacion en la células madre cancerigen puede jugar un rol mayor en el desarrollo
tumoral. Dado que la PD-1/PD-L1 es la ruta inmune que sirve como punto de control y que
juega un papel importante en la inmunosupresión en el microambiente tumoral, se ha sugerido
que la inhibición con anticuerpos en esta ruta puede reforzar el sistema inmune natural y
hacerlo capaz de combatir la células cancerígenas.

Metástasis cancerígena:

La metástasis es un proceso complejo y no plenamente eficiente, que requiere la regulación de


una cantidad de fases biológicas previo a la manifestación definitiva de la enfermedad. Aunque los
mecanismos detallados que yacen ante la metástasis aun están lejos de ser comprendidos, la cascada
metastasica implica eventos en secuencia, como la disociación de células tumorales, la
neoangiogenesis del tumor primario, intravasacion, supervivencia y difusión a través de la circulación
sistémica y linfática, adhesión a los tejidos diana, extravasación, establecimiento de focos
metastasicos en los parequimas tisulares y la manifestación final de la aparente metástasis en el
sitio secundario.

Como muchos otros tipos de tumores, el cáncer de mama comienza como una enfermedad
local, pero se puede extender a los nódulos linfáticos y órganos distantes, denominado asi “cáncer de
mama metastasico” (fase IV del cáncer de mama). La metástasis del cáncer de mama es responsable
de la mayoría de muertes por este tipo de cáncer. De hecho, un 10-15% de los pacientes desarrollan
metástasis distal dentro de los primeros 3 años tras la detección del tumor primario. Sin embargo,
es probable que se presente una micro metástasis después de 10 años del diagnostico inicial. Es por
esta razón que los pacientes con cáncer de mama están en riesgo de sufrir metástasis durante toda
su vida.

Uno de los hallazgos recientes sobre la metástasis fue descubrir que muchos tipos de
tumores tienden a colonizar preferencialmente hacia ciertos tejidos u órganos. El cáncer de mama
exhibe un patrón de diseminación hacia órganos específicos, preferencialmente metastatizando
hacia los huesos (47-60%), hígado (19-20%), pulmones (16-34%) y cerebro (10-16%).

Con respecto al tumor primario, el cáncer de mama metastasico es altamente heterogéneo, lo


que lo hace difícil de descifrar en cuanto a factores de riesgo y en cuanto a encontrar tratamientos
efectivos para la enfermedad. Un estudio reciente examino la evolución genómica en la metástasis y
reincidencia del cáncer de mama a partir de 299 muestras tomadas de 170 pacientes con cáncer de
mama metastasico o localmente reanudado, y se encontró que la metástasis o reincidencia logro
diseminarse tardíamente a partir del tumor primario, y que continuo adquiriendo mutaciones. Como
resultado, las mutaciones adquiridas en metástasis mas distantes no fueron vistas en los tumores
primarios, basándose en un repertorio aunmas amplio de oncogenes que en condiciones mas
tempranas, muchas de las cuales incluyen una cantidad clínicamente recurrible de alteraciones y
mutaciones, inactivando las rutas JACK/STAT y SWI-SNF. . es por esto que la detección de la
metástasis en su fase más temprana es importante para el manejo y predicción del progreso del
cáncer.

Hace mas de un siglo, el cirujano ingles Stephen Pagetdesarrolloel transcendental concepto


de “la semilla y el terreno”, basado en gran medida en las observaciones que evidenciaron que el
cáncer de mama preferentemente se extendia al hígado y no al bazo. Esta hipótesis emfatizaque la
selecciondel sitio para el desarrollo del tumor secundario no solo es hecha por la celula cancerígena
(la semilla), sino que también es influenciada por las propiedades del órgano diana (el terreno), por lo
que la relación entre la diseminación de las células tumorales y el microambiente del órgano/tejido
diana es la piedra angular de la metástasis.
Actualmente hay dos modelos de metástasis que prevalecen: el primer modelo que surgio
sugiere que las células cancerígenas con potencial metastasico eran incorporadas en la formaciondel
tumor tempranamente y permanecían latentes por un tiempo, y el segundo modelo cuya hipótesis
sugiere que la metástasis surge como resultado de una selección darwiniana durante la progresión
tumoral en varias etapas, y que las células tumorales que surgen en las ultimas etapas de la
heterogeneidad tumoral producen células cancerígenas aunmas invasivas y similares a células
mesenquimaticas. Este ultimo modelo parece ser sustentado por el hecho de que una
celulamestastasica debe disociarse del tumor primario, invadir los tejidos adyacentes y penetrar la
vasculatura local, sobrevivir una vez dentro de la circulación, para luego ser inmovilizada en los
capilares del órgano/tejido diana donde podrá extravasarse, entrar, sobrevivir y adaptarse al nuevo
y potencial microambiente.

Estudios genómicos exhaustivos han revelado que los tumores primarios y las metástasis de
varios tipos de cáncer estaban estrachamente relacionados con una postura genética, pero no
pudieron desvelar los cambios genéticos únicamente asociados con el progreso hacia la metástasis.
Estos resultados podrían sugerir que las células dl sembradío metastasico se pueden originar de una
subpoblación dentro del tumor primario y poseer las alteraciones genéticas necesarias para el
crecimiento tanto del tumor primario como del tumor metastasico. Tal subpoblación debe entonces
presentar los programas epigeneticos y posttranscripcionales en sus mutaciones genéticas para
completar el proceso metastasico.

Una alternativa para el modelo clonal evolutivo es el hecho de que una subpoblación pequeña
de células madres cancerígenas, en el apice de la jerarquía tumogenetica, pueden preservar
pluripotencialidad, y dar asi pie a una progenie diferenciada y heterogenea, al mismo tiempo que
mantiene sus propias cantidades. Dado el hecho de que las células madre cancerígenas manifiestan
propiedades tumogenicas, es concebible que ellas puedan también tner la habilidad de diseminar y
generar metástasis, sirviendo asi como células iniciadoras de metástasis, aunque las características
de estas han sido difíciles de dilucidar, lo que ha impedido presentar una distinción entre células
madre cancerígenas (CSC) y células iniciadoras de metástasis (MIC). Se ha especulado que la fase
latente de la tumogenesis de mama puede incluir la expansión de células cancrigenas mamarias en una
fase temprana y presintomatica del desarrollo del tumor primario, cuando las células cancerígenas
diseminadas permanecen sin ser detectadas en la medula osea durante años, antes de siquiera
presentar rasgos clínicamente identificables. Células cancerígenas latentes con propiedades de
celula madre en la medula osea puede ser activadas en respuesta a lesiones inducidas por
quimioterapia para promover una nueva formación tumoral. Además, se ha sugerido que las células
tumorales circulantes (CTC) en la sangre pueden jugar un papel activo en la metástasis del
carcinoma, y la presencia de CTCs se correlaciona con malos pronósticos y un incremento de sitios
metastasicos.

Durante mucho tiempo se ha reconocido que la transición epitelial-mesenquimatica (EMT) es


una característica celular importante de las células metastasicas. La EMT es una via critica en el
movimiento mesenquimatico de células migratorias individuales, donde las células cancerígenas
pueden experimentar cambios desde un fenotipo epitelial a uno mesenquimatico o parecido. El
proceso es reversible, permitiendo que las células epiteliales, tales como las células cancerígenas
metastasicas que han experimentado la EMT puedan reobtener sus características epiteliales a
través de una transición mesenquimatico-epitelial (MET). Se ha deostrado, que las células con EMT,
aun cuando no han sido encontradas e sitios cancerígenos secundarios por estudios de rastreo de
lineajes, estas pueden darle acceso a las células sin EMT a los sitios secundarios, influenciando asi la
metástasis. La MET puede llegar a preceder la inserción celular en un sitio secundario en células
tumorales circulantes alojadas en un capilar, lo cual provee una ventaja en esta fase, puesto que
estas células no tienen la necesidad de sufrir una reprogramación de EMT a MET para proliferar en
capilares o en tejidos secundarios. No obstante, estudios recientes en modelos de carcinoma
panreatico han refutado la EMT como u prerrequisito para la metástasis, sugiriendo entonces que la
EMT puede ser mas relevante en resistencias a terapias.

Dada las mortales consecuencias de la metástasis del cáncer de mama, es imperativo


detectar la metástasis en su etapa mas temprana, por lo que la detección de biomarcadores es
usualmente necesaria para determinar las opciones de tratamiento. La Sociedad Americana de
OncologiaClinica recomienda 13 categorias de marcadores en el cáncer de mama, demostrando la
evidencia de su utilidad clínica: ER, PR, HER, antígeno carcinoembrionario (CEA), CA 15-3, CA 27.29,
activador del plasminogeno de urokinasa (UPA, inhibidor del activador de plasninogeno (PAI), y
ciertos análisis de expresión genética.

Mutaciones de genes en el cáncer de mama

Mutación de BRCA1/2 EN EL CANCER DE MAMA

Aproximadamente el 10% a 20% de los pacientes con cáncer de mama tienen al menos un
pariente afectado con cáncer de mama. Entre ellos, hasta el 20% de las mujeres con antecedentes
familiares de cáncer de mama tienen una mutación en los genes 1 o 2 de susceptibilidad al cáncer de
mama (BRCA1 o BRCA2). La prevalencia de mutaciones de BRCA en la línea germinal es relativamente
alta en mujeres de la etnia judía ashkenazí, donde el riesgo se estima en 30% a 35%. En casos de
cáncer de mama masculino, hasta el 14% tiene una mutación BRCA2, aunque el 4,5% de los hombres
judíos Ashkenazi que presentan cáncer de mama tienen una mutación BRCA1. Además, entre las
mujeres con cáncer de ovario, independientemente de la historia familiar, alrededor del 15% son
atribuibles a mutaciones BRCA, mientras que la proporción con una mutación BRCA en la línea
germinal puede ser tan alta como aproximadamente el 40% en mujeres judías Ashkenazi con cáncer
epitelial de ovario.
La proteína BRCA comparte un similar y cooperativo mecanismo supresor de tumores,
reparando el daño al ADN a través de la reparación dirigida por homología (HDR), el cual inhibe la
tumorogenesis. Por lo tanto, las mutaciones que llevan a la eliminación o perdida de la función de los
genes BRCA conducen a una disminución de la eficacia de reparación del ADN y posiblemente la
expansión de células cancerígenas aumentando el riesgo de cáncer de mama 4 o 6 veces.
Aunque las mutaciones de BRCA pueden ser heredadas y responsables de una cierta
proporción de casos familiares, los investigadores no han encontrado diferencias en la incidencia de
cáncer de mama en portadores de mutación de BRCA con o sin Historia familiar. Un estudio reciente
ha demostrado que fumar también desempeña un papel menor en el aumento de la probabilidad de
desarrollar cáncer de mama, así como otros tipos de cáncer para los portadores de la mutación
BRCA.
De todos los tipos de mutaciones de BRCA1 y BRCA2, el cambio de marco más común,
conduce principalmente a la generación de codones de parada prematuros y, por lo tanto, disminuye
los niveles de ARN maduros y proteínas funcionales. Los esfuerzos permanentes realizados por
investigadores u organizaciones como CIMBA demuestran una proporción más alta de mutaciones
BRCA en pacientes más jóvenes con subgrupos más agresivos de cáncer de mama. No obstante, la
mayoría de estos estudios implican un resultado comparable entre los pacientes independientemente
del estado de BRCA, lo que limita la aplicación del estado de la mutación BRCA en la predicción del
pronóstico.
Los datos clínicos sugieren que los cánceres de mama relacionados con la mutación BRCA1
que no sobreexpresan ER o ERBB2, están relacionados con la expresión de los marcadores
epiteliales basales, que ya están asociados con tumores ER / ERBB2 negativos. Si bien las células son
fenotípicamente de tipo basal, existe evidencia de que las células de cáncer de seno de tipo basal
BRCA-1 así como los tumores de seno de tipo basal no se originan de células madre basales, sino de
progenitores epiteliales luminales. Las células con potencial plasticidad fenotípica no reflejan
necesariamente la histología en los fenotipos tumorales.
Mutaciones oncogénicas de PI3KCA en el cáncer de mama

La fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) se divide en tres clases (IeIII) en función de su


estructura y especificaciones de sustrato. La clase I PI3K se clasifica en la clase IA y IB, en el que
la clase IA PI3K es la clase más estrechamente implicada en el cáncer. Estructuralmente, PI3K está
constituido por una subunidad catalítica p110 y una subunidad reguladora p85. Existen tres
isoformas de p110, a saber, p110a (codificada por PIK3CA),p110b, and p110d. Mientras que p110d se
expresa exclusivamente en los leucocitos, p110a y p110b se expresan de manera ubicua. Por el
contrario, las subunidades reguladoras humanas p85a, p85b y p55g están codificadas por la
subunidad reguladora PI3K 1 (PIK3R1), PIK3R2 y PIK3R3, respectivamente.
La señalización de PI3K es iniciada por el receptor del factor de crecimiento tirosina
quinasa, o proteína RAS, a través de la interacción directa con p85 o a través de proteínas
adaptadoras, resultando PI3K reclutado en la membrana. El PI3K activado posteriormente activa los
mediadores AKT y mTOR, lo que lleva a un mayor crecimiento, antiapoptosis, progresión del ciclo
celular y traducción.
La vía PI3K / AKT / mTOR es la vía oncogénica activada con mayor frecuencia en el cáncer
de mama. Entre los mecanismos de activación de PI3K, las mutaciones de PIK3CA se observan con
mayor frecuencia (30%), junto con la pérdida de proteínas de PTEN. La mayoría de las mutaciones
somáticas de PIK3CA se encuentran en dos “puntos calientes”, E542K o E545K en el exón 9, y
H1047R o H1047L en el exón 20, los cuales son mutaciones de ganancia de función y tienen
capacidad de transformación.
Además de las mutaciones de PIK3CA, existen muchos otros mecanismos de activación de
PI3K, como la amplificación de HER2, la disfunción de PTEN y la mutación activadora de AKT1. Por
ejemplo, se encontraron mutaciones de PIK3R1 en el cáncer de mama con una incidencia mucho
menor (3%) ya que el producto del gen PIK3R1, p85a desempeña una función supresora de tumores al
estabilizar p110a.
Se cree que las mutaciones oncogénicas de PIK3CA causan la desdiferenciación de las
células progenitoras mamarias luminales o basales, lo que les permite alcanzar un potencial de
múltiples linajes. Las mutaciones que regulan la ruta de PI3K en los cánceres de mama ER positivos,
como la regulación negativa de PTEN, la expresión excesiva de HER2 o IGF-1R, o la activación de
AKT1 mutante, pueden conducir a la resistencia adquirida a las terapias hormonales en tumores ER
positivos.
En general, las mutaciones PIK3CA probablemente se encuentran en tumores de tipo
luminal (HR-positivo /HER2-negativo), en particular aquellos con marcadores que indican
características tumorales menos agresivas. Además, se informó que los tratamientos con inhibidores
de la PI3 en los cánceres de mama ERK positivos y PIK3CA mutantes tenían que ser continuos para
lograr efectos terapéuticos óptimos, y para superar el rebote proliferativo y la resistencia
antiestrogénica; sin embargo, la aparición de tal resistencia observada en un tercio de los pacientes
en este subtipo dio como resultado un pronóstico excepcionalmente malo. No obstante, queda por
determinar si las mutaciones de PIK3CA son biomarcadores pronósticos o predictivos válidos para el
manejo clínico de pacientes con cáncer de mama.
Otras mutaciones genéticas en el cáncer de mama
Las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 no explican la aparición del cáncer de mama en todas
las familias propensas al cáncer de mama. De hecho, en varios cánceres de mama se han identificado
genes susceptibles, muchos de los cuales están asociados con síndromes genéticos raros, y pueden
representar menos del 1% de todos los cánceres de mama hereditarios. Estas mutaciones genéticas
son mucho menos comunes y las representativas de este grupo de genes incluyen las siguientes:
 ATM y ataxia telangiectasia: el producto del gen ATM participa en la reparación del ADN
dañado. La mayoría de los pacientes con ataxia telangiectasia no sobreviven a una edad en la
que generalmente ocurre el cáncer de mama. El riesgo de los portadores de ataxia-
telangiectasia de desarrollar cáncer de mama se estima en un 11% a los 50 años y en un 30%
a los 70 años.
 TP53 y el síndrome de Li-Fraumeni: Se han encontrado mutaciones inactivadoras en el gen
TP53 en muchos tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama. El síndrome de Li-Fraumeni es
un trastorno autosómico dominante, causado por mutaciones de la línea germinal en el gen
TP53, que conduce a un mayor riesgo de osteosarcomas, leucemia, tumores cerebrales,
adrenocorticales, carcinomas y cánceres de mama. El riesgo de desarrollar cáncer de mama
antes de los 45 años es 18 veces mayor para las mujeres afectadas, en comparación con la
población general.
 PTEN y el síndrome de Cowden: el síndrome de Cowden es un trastorno autosómico
dominante, caracterizado por el desarrollo de hamartomas y tumores benignos. Las
mutaciones en el gen PTEN están presentes en el 80% de las familias con síndrome de
Cowden. Las mutaciones truncantes de PTEN en las familias con síndrome de Cowden causan
un 25-50% de riesgo de cáncer de mama en la vida de las mujeres. En pacientes con cáncer
de mama esporádico, la línea germinal y las mutaciones somáticas en el gen PTEN son raras.
 STK11 o LKB1 y síndrome de Peutz-Jeghers: el síndrome de Peutz-Jeghers es causado
por truncar las mutaciones de la línea germinal en el gen LKB1 y es un trastorno autosómico
dominante caracterizado por pólipos hamartomatosos en el intestino delgado y máculas
pigmentadas de la mucosa bucal, labios, dedos y dedos de los pies
 PALB2 (Socio y localizador de BRCA2): PALB2 se identificó originalmente como una
proteína que interactúa con BRCA2, pero posteriormente también se mostró que interactúa
con BRCA1. Las mutaciones de pérdida de función de la línea germinal bialélica en PALB2
(también conocida como FANCN) causan la anemia de Fanconi, mientras que las mutaciones
de pérdida de función monoalelicas están asociadas con un mayor riesgo de cáncer de mama y
cáncer pancreático. Las mutaciones por pérdida de función en PALB2 son una causa
importante de cáncer de mama hereditario, tanto con respecto a la frecuencia de
mutaciones que predisponen al cáncer como al riesgo asociado con ellos
 CHEK2: Checkpointkinase 2 (CHEK2) es una serina / treonina quinasa, que se activa al
dañar el ADN y juega un papel importante en la reparación del ADN, la detención del ciclo
celular o la apoptosis en respuesta al daño inicial. La pérdida de la función de la quinasa
debido a la mutación se correlaciona con varios tipos de cáncer, principalmente cáncer de
mama.
 CDH1: CDH1 codifica la proteína E-cadherina. El cáncer gástrico hereditario difuso es una
enfermedad hereditaria autosómica dominante asociada a las mutaciones de la línea germinal
CDH1. Mientras que las personas afectadas desarrollan un tipo raro de cáncer de estómago,
el cáncer de mama lobular invasivo es el segundo tipo de neoplasia más frecuente
Epigenética y RNAS no codificantes en cáncer de mama.
El importante papel de los cambios epigenéticos, como la metilación del ADN y la
modificación de las histonas en la progresión del cáncer y el tratamiento, ha sido cada vez más
reconocido y explotado, ya que los procesos enzimáticos que controlan el epigenoma presentan
nuevas oportunidades para desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas a las anomalías
transcripcionales que son inherentes al epigenoma del cáncer. Además, los factores epigenéticos
pueden proporcionar un mecanismo para el desarrollo de la heterogeneidad de las células cancerosas.
La desmetilación significativa en los sitios de unión en los potenciadores de tres factores
transcripcionales bien estudiados, ERa, FOCA1 y GATA se ha detectado en los cánceres de mama ER
þeta en comparación con el tejido mamario normal. También se observó que la expresión elevada de
estos genes era elevada en los tipos Luminal A y Luminal B en contraste con los cánceres de mama de
tipo Normal y Basal que vinculan este grupo de factores de transcripción a la señalización de
estrógenos. La metilación del ADN en los potenciadores de los sitios de unión a ERalfa también
puede ser una causa fundamental de la resistencia a los tratamientos antiestrogénicos como el
tamoxifeno para los cánceres de mama ER+.
Los rápidos avances recientes en la secuenciación de genomas completos a gran escala y las
técnicas de secuenciación de ARN, en combinación con análisis bioinformáticos, han cambiado
profundamente nuestro entendimiento sobre el genoma humano. Sorprendentemente, los análisis
globales transcriptómicos indicaron del 80% del genoma humano, solo<2% de ellos codifican
proteínas. Por lo tanto, la gran mayoría de los transcriptomas de mamíferos abarcan los ARN no
codificantes (ncRNAs) que desempeñan una variedad de funciones reguladoras importantes en
expresión génica y otros procesos biológicos. Luego, los ARNc se dividen en dos categorías según el
tamaño y las propiedades estructurales o reguladoras. Los ncRNAs> 200 nucleótidos se denominan
RNA largos no codificantes o lncRNAs, mientras que los ncRNAs<200 nucleotidos incluyen
microRNAs(o miRNAs), RNAsnucleosolares pequeños (o snoRNAs) y RNAspiwi (o piRNAs). Los
miRNAs son los ARN cortos no codificantes mejor estudiados (sncRNAs), y se caracterizan
ampliamente por su biogénesis, función e importancia en la tumorigénesis. Por otro lado, los lncRNAs
se han convertido en reguladores clave de los procesos de desarrollo, incluido el desarrollo de las
glándulas mamarias. De hecho, la desregulación del ARNnc está implicada en el desarrollo de
diversos cánceres, incluido el cáncer de mama.
Recientemente se realizó una encuesta transcripcional de todo el genoma para explorar
losARNnc a través de 995 muestras de tejido mamario. Se encontraron un total de 215
lncRNAsaberrantemente expresados en tumores de mama, en comparación con las muestras
normales. Sobre la base de la expresión de lncRNA, el agrupamiento jerárquico no supervisado de
tumores de mama identificó cuatro subgrupos de cáncer de mama que se correlacionan
estrechamente con los subtipos basados en mRNA definidos por PAM50. Análisis adicional de la
coexpresión de los genes lncRNA y los genes codificantes de proteínas revelaron una correlación,
por un lado, entre los lncRNAsluminal-A específicos y la activación de las vías PI3K, FGF y TGF-b, y
por otro lado, entre los lncRNAs específicos de tipo basal y la activación de las vías dependientes de
EGFR y de la transición epitelial a mesenquimatosa, lo que sugiere una amplia gama de funciones
biológicas asociadas con los lncRNAs en el cáncer de mama.
Estudios recientes han demostrado que los ncRNAs son actores clave en la iniciación y
progresión del cáncer, y los mecanismos epigenéticos están profundamente involucrados en su
desregulación. Una lista creciente de genes de miARN aberrantemente metilados en el cáncer,
sugiere que muchos miARN pueden actuar como supresores de tumores u oncogenes. Además, se ha
demostrado que la desregulación de lncRNAs desempeña funciones críticas en la tumorigénesis.
Dado que los ncRNAs están involucrados en la regulación de la expresión génica a través de la
interacción con modificadores epigenéticos, su desregulación puede causar alteraciones epigenéticas
en el cáncer.
Se ha demostrado que los lncRNAs pueden impactar en una variedad de factores a través de la
regulación mediada de RNAs codificantes de proteínas al actuar cis y / o trans para guiar complejos
modificadores epigenéticos a los sitios objetivo y la estabilidad de las proteínas, así como al afectar
la capacidades de unión de los miRNAs. Los LncRNAs, y otros RNA no codificantes como los miRNAs,
trabajan en conjunto con las proteínas de unión a RNA (RBPs), para alterar la regulación de genes
tanto co- como post-transcripcional. Hay muchos casos en los que, a través de modificaciones
epigenéticas, los lncRNAs actúan como supresores de genes, aunque los lncRNAs también pueden
actuar como activadores de genes. MANCR (asociado mitóticamenteRNA no codificante) es un
lncRNA de particular interés, especialmente en su asociación propuesta a TNBC, en la búsqueda
actual de dianas terapéuticas para su notable regulación en células de cáncer de mama.
Consistente con la inestabilidad genómica asociada con el TNBC, la tasa de mutación en las
regiones codificantes y no codificantes fue significativamente mayor en los tumores ER-negativos /
HER2 negativos. Los errores de sustitución son las aberraciones más frecuentes en las regiones
reguladoras no codificantes, a saber, los promotores de los genes asociados con el cáncer
Incluyendo OBSCN y TP53. Además, las variaciones genéticas identificadas en los promotores,
intrones y otras regiones reguladoras no codificantes similares pueden afectar la fosforilación, la
interacción de proteínas y la regulación de los genes asociados con el cáncer, incluidos ATM / ATR,
FGFR1, FOXA1, IGF1R, NF1, NOTCH2 y TOP2A. Se ha reportado que la hipometilaciónfenotipica se
observa a una tasa más alta en muchos lncRNAs en cáncer de mama y otros cánceres, a diferencia
del fenotipo de hipermetilación de islas CpG (CIMP) en tumores. La hipometilación de lncRNA EPIC1
aumenta su expresión, y la sobreexpresión de EPIC1 está relacionada con resultados de
supervivencia deficientes en pacientes, en particular para el cáncer de mama luminal B, y se
demostró que promueve la tumorigénesis mediante la interacción directa con MYC para aumentar la
ocupación de los genes objetivo de MYC y promover la progresión del ciclo celular.
Bases moleculares del cáncer de seno triple negativo TNBC
El cáncer de mama triple negativo (TNBC) se define ampliamente como tumores que carecen de
expresión del receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR) y HER2. TNBC representa
aproximadamente el 20% de los cánceres de mama y se diagnostica con mayor frecuencia en mujeres
menores de 40 años, así como en mujeres afroamericanas.
Genéticamente, <20% de los pacientes con TNBC albergan una mutación del gen del cáncer
de mama (BRCA), particularmente en BRCA1. Los pacientes con TBC normalmente tienen un peor
resultado en comparación con aquellos con otros subtipos de cáncer de mama debido a un
comportamiento clínico inherentemente agresivo y la falta de terapias dirigidas eficaces. El
diagnóstico de TNBC se basa en la determinación precisa de los niveles de proteína ER y PR
mediante inmunohistoquímica (IHC) y de HER2 por IHC y / o hibridación in situ fluorescente
(FISH). Esta evaluación precisa es crucial para evitar el diagnóstico falso de ERnegativo y / o
enfermedad HER2 negativa en pacientes que se beneficiarían de la terapia endocrina y / o drogas
dirigidasHER2. El fenotipo clínico TNBC por lo general consiste en un subtipo molecular de tipo
basal, aunque los cánceres de mama de tipo TNBC y de tipo basal no son sinónimo, sin embargo,
existe una heterogeneidad sustancial dentro de los TNBC.
El panorama molecular de TNBC es complejo y aún no se ha entendido completamente, en
gran parte debido a las características genéticas y clínicas heterogéneas. Un extenso estudio de
tinción con IHC de 172 muestras de TNBC reveló que solo el 71% de las TNBC se asignaron al
subtipo basal. En un análisis inverso de 160 tumores, en el que se identificó el subtipo y se
correlacionó con la tinción con IHC, el 77% de los tumores basales fueron triple negativos por IHC.
Se intentó un estudio de secuenciación unicelular para analizar la heterogeneidad de tumores
específicos de TNBC. Sobre la base de los perfiles de expresión génica, se identificaron seis
subtipos de TNBC, incluidos dos subgrupos relacionados de tipo basal (tipo basal 1 y 2, o BL1 y BL2),
dos subgrupos relacionados con el mesénquima (mesénquima o M y similar a tallo mesenquimatoso, o
MSL), un subgrupo inmunomodulador (IM) y un grupo receptor de andrógenos luminal (LAR). Se
demostró además que dichos subtipos de TNBC se vinculan estrechamente con los tipos histológicos,
los tumores IM se superponen con Cáncer medular de mama, tumores M y MSL con cáncer de mama
metaplásico y tumores LAR con tumores apocrinos.
Curiosamente, un estudio separado que involucra análisis genómicos y transcriptómicos de
2000 tumores de mama identificaron 10 grupos integradores (IntClust) de cánceres de mama. Se
demostró que los tumores de tipo basal se distribuyeron de forma heterogénea entre los diferentes
grupos, con IntClust 4 y 10 que representan el 80% de ellos. Los cánceres clasificados como
IntClust 4 tuvieron una infiltración linfocítica extensa con una fuerte firma inmune e inflamatoria y
pocas aberraciones en el número de copias (subgrupo "carente de CNA") y los pacientes dentro de
este subgrupo tuvieron un resultado favorable, destacando aún más la relevancia clínica de la
heterogeneidad del cáncer de mama. A la inversa, los tumores de tipo basal dentro del subtipo
IntClust 10 tuvieron una alta inestabilidad genómica con aberraciones cromosómicas importantes,
como el cromosoma 5 oss, la ganancia 8q, la ganancia 10p o la ganancia 12p.
Una comparación directa entre los subtipos TNBC y los subtipos intrínsecos moleculares
(PAM50) también reveló que la mayoría de los TNBC se clasificaron como de tipo basal (80.6%),
seguidos de enriquecidos con HER2 (10.2%), de tipo normal (4.7%), luminal B (3.5%) y luminal A
(1.1%) usando el subtipo PAM50. Una comparación de superposición directa entre la clasificación de
PAM50 y los subtipos de TNBC indicó que la mayoría de los subtipos de TNBC se clasificaron como
tumores de tipo basal mediante el análisis de PAM50 (BL1 al 99%, BL2 al 95%, IM al 84% y M al
97%), a excepción de MSL y LAR. Aproximadamente El 50% de las TNC de MSL se clasificaron como
de tipo basal, el 28% como de tipo normal y el 14% como tumores luminales B. Además, los tumores
dentro del subtipo LAR se clasificaron principalmente como enriquecidos con HER2 (74%) o luminal B
(14%). No obstante, un análisis reciente de perfiles moleculares de TNBC también identificó cuatro
subtipos estables, receptor luminal de andrógenos, mesenquimatoso, inmunodeprimidos de tipo basal
y de tipo basal inmune activado.
Si bien es fundamental identificar las indicaciones moleculares y genéticos de TNBC a
nivel de genoma, también es importante delinear los roles contribuyentes de genes y / o vías
individuales en los TNBC, ya que esos genes y / o vías pueden servir como objetivos potencialmente
procesables para los tratamientos con TNBC. Como los factores de transcripción (FOXO) tienen un
papel reconocido en el desarrollo y la progresión del tumor, se demostró que la expresión de
FOXO3a era altamente expresada en tumores TNBC con características clínicas y patológicas
negativas, incluida la metástasis en los ganglios linfáticos y la invasión perineural, y se correlacionó
con deficiencia en la supervivencia de la enfermedad.
Los análisis de las mutaciones en todo el genoma indican que los tumores TNBC en
promedio tienen 1.68 mutaciones somáticas por Mb de las regiones codificantes y albergan un 60%
de mutaciones somáticaspor tumor. Sin embargo, la carga de mutación no es uniforme; y algunos
TNBC pueden tener una alta carga de mutación de> 4.68 mutaciones somáticas por Mb. El consenso
general es que los TNBC tienen una aparición frecuente de aberraciones múltiples del número de
copias que involucran genes que conducen a alteraciones en múltiples vías de señal, que incluyen las
mutaciones / deleciones de BRCA1 / 2 en la ruta de reparación del ADN; las mutaciones y / o
amplificaciones de PIK3CA y AKT3 y deleciones / mutaciones de PTEN, TSC1 e INPP4B de la ruta
PI3K / mTOR; las amplificaciones de FGFR1, EGFR e IGF1R, mutaciones de ERBB2, ERBB3 y ERBB4,
y amplificaciones / mutaciones de BRAF, KRAS y HRAS y la eliminación de DUSP4 de la ruta RAS /
RAF / MEK; las supresiones de RB1 y las amplificaciones de CDK6, CCND1 y CCND2 de los puntos de
control del ciclo celular; la amplificación de JAK2 en la ruta JAK / STAT; junto conruta del
receptor de andrógenos, ruta Notch, ruta JNK / AP-1 y ruta HIF1-a / ARNT.
Muchas de estas alteraciones pueden servir como nuevos objetivos para terapias dirigidas
personalizadas en TNBC. Como casi el 90% de los TNBC resistentes a la quimioterapia contienen
alteraciones en muchos de estos vías, algunos agentes dirigidos como inhibidores de PARP,
inhibidores de PI3K, inhibidores de MEK, inhibidores de la proteína de choque térmico 90 (HSP 90)
e inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), y los inhibidores de bromodominio BET, así como los
inhibidores del punto de control inmunitario, se encuentran actualmente bajo investigación clínica.

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