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Resumen: como el cáncer más frecuente en las mujeres en todo el mundo, el cáncer de mama plantea
un formidable reto de salud pública a escala global. El cáncer de mama consiste en un grupo de
enfermedades biológica y molecularmente heterogéneas originadas en la mama. Mientras que los
factores de riesgo asociados con este cáncer varían con respecto a otros cánceres, la predisposición
genética, especialmente las mutaciones en el gen BRCA1 o BRCA2, es un factor causante importante
para este cáncer maligno. Los cánceres de mama pueden comenzar en diferentes áreas de la mama,
como los conductos, los lóbulos, o el tejido intermedio. Dentro del gran grupo de diversos carcinomas
de mama, hay varios tipos de cáncer de mama que han sido indicados en base a su invasividad en
relación con el primario sitio tumoral. Es importante distinguir entre los distintos subtipos porque
tienen diferentes pronósticos e implicaciones de tratamiento. Como hay notables análogos entre el
desarrollo normal y la progresión del cáncer de mama a nivel molecular, se ha postulado que el cáncer
de mama puede derivarse de células madre de cáncer de mama. El desarrollo de un pecho normal y
las células madre mamarias están reguladas por varias vías de señalización, como los receptores de
estrógeno (ER), HER2 y las vías de señalización Wnt/b-catenina, que controlan la proliferación de
células madre, muerte celular, diferenciación celular y motilidad celular. Además, la evidencia
emergente indica que las regulaciones epigenéticas y los ARN no codificantes pueden jugar un papel
importante en el desarrollo del cáncer de mama y pueden contribuir a la heterogeneidad y a los
aspectos metastásicos del cáncer de mama, especialmente para el cáncer de mama triple negativo.
Esta revisión proporciona un estudio exhaustivo de los aspectos moleculares, celulares y genéticos
del cáncer de mama.
Introducción:
Durante muchos años, el cáncer de mama ha tenido la mayor incidencia entre todos los
cánceres en mujeres en todo el mundo. Las pacientes presentan mejor supervivencia en comparación
con cánceres más fatales, posiblemente porque el tejido mamario no es considerado físicamente un
órgano necesario (indispensable)para la supervivencia humana. Sin embargo, los disturbios mentales
y emocionalesdebido a las cirugías mayores, así como las muertes por recaída o metástasis ponen en
grave peligro a la salud de la mujer. Desde las primeras descripciones conocidas de cáncer de
mamaoriginarios del antiguo Egipto, las personas se han dedicado a encontrar medios para erradicar
esta enfermedad. Múltiples saltos y conclusiones se han hecho en términos de este esfuerzo,
especialmente en años recientes. La mastectomía y la quimioterapia han aumentado la supervivencia
de pacientes con cáncer de mama y se están aplicando formas más elegantes en términos de
procedimientos quirúrgicos para minimizar el impacto psicológico posterior al tratamiento. Sin
embargo, sin entender completamente el subyacente mecanismo y patogénesis, la eficacia de la
prevención y el tratamiento siempre serán limitados.
El cáncer de mama es una compilación de distintas malignidades que se manifiestan en las
glándulas mamarias. Los carcinomas hacen la mayoría de los cánceres de mama, mientras que los
sarcomas como los tumoresfiloides y los angiosarcomas son raramente vistos. Gracias a los rápidos
avances en biología molecular, biología de sistemas y ciencias del genoma en las últimas décadas,
nuestra comprensión sobre esta enfermedad ha sido dramáticamente ampliada a nivel celular,
molecular y genómico. Aquí, tenemos la intención de proporcionar un resumen completo y actualizado
de los aspectos biológicos básicos del cáncer de mama, incluyendo Los factores de riesgo,
clasificaciones específicas de cáncer de mama y subtipos, posibles roles de las células madre
mamarias en el cáncer mama, las principales vías de señalización en el desarrollo del cáncer de mama,
mutaciones genéticas comunes en el cáncer de mama, losroles regulatorios de la epigenética y los
ARN no codificantes en el cáncer de mama, la base molecular del cáncer de mama triple negativo,
heterogeneidad tumoral del cáncer de mama ylos mecanismo subyacentes a la metástasis del cáncer
de mama. Es nuestro objetivo presentar la información antes mencionada con la esperanza de
difundir la presente comprensión de las bases moleculares y genéticas del cáncer de mama, que
pueden ser empleadas para ayudar en el desarrollo de terapias novedosas y dirigidas como medio
para realizar todo el potencial de la medicina personalizada para el cáncer de mama.
Además de tener la segunda tasa de mortalidad más alta relacionada al cáncer, el cáncer de
mama es uno de los cánceres más comúnmente diagnosticados en mujeres de EE. UU. En total,
alrededor del 30% de los cánceres recién diagnosticados en mujeres serán cánceres de mama. Entre
Las mujeres estadounidenses menores de 45 años, el cáncer de mama es más común en mujeres
afroamericanas que en mujeres blancas. Las mujeres afroamericanas tienen más probabilidades de
morir de cáncer de mama. Por otro lado, el riesgo de desarrollar y morir por cáncer de mama es más
bajo para las mujeres asiáticas, hispanas y nativas de los EE. UU en los EE. UU.
Las predisposiciones genéticas como importantes factores de riesgo del cáncer de mama.
En su forma más básica, un factor de riesgo se define como cualquier cosa que afecte la
probabilidad de que una persona contraiga una enfermedad, en este caso el cáncer de mama. Ciertos
factores de riesgo importantes para el cáncer de mama están más allá del control del individuo. Por
ejemplo, el simple hecho de ser mujer es el principal factor de riesgo para el cáncer de mama, ya que
esta enfermedad es aproximadamente 100 veces más probable que ocurra en mujeres que en
hombres. El envejecimiento inevitablemente aumenta el riesgo de cáncer de mama, como lo
demuestra el hecho de que la mayoría de los cánceres de mama se diagnostican en mujeres de 55
años o más. Más allá de los riesgos inherentes del género y el envejecimiento en relación con el
cáncer de mama, se ha documentado bien que el riesgo de una mujer de desarrollar cáncer de mama
casi se duplica si tiene un pariente de primer grado (madre, hermana o hija) diagnosticada con
cáncer de mama. Cerca del 15% de las mujeres estadounidenses que padecen cáncer de mama
también tienen un familiar que ha sido diagnosticado.
En general, alrededor del 5 al 10% de los cánceres de mama están relacionados con
mutaciones genéticas heredadas de un padre. La causa más común de cáncer de mama hereditario es
una mutación hereditaria en el gen BRCA1 o BRCA2. Estadísticamente, las mujeres con una mutación
BRCA1 tienen un riesgo de por vida de 55 a 65% de desarrollar cáncer de mama. Para las mujeres
con una mutación BRCA2, el riesgo de por vida es del 45%. En promedio, una mujer con una mutación
en el gen BRCA1 o BRCA2 tiene aproximadamente un 70% de probabilidades de contraer cáncer de
mama a los 80 años. El efecto de la mutación está relacionado con la cantidad de miembros de la
familia que tienen cáncer de mama, ya que el riesgo de cáncer de mama aumenta mientras mayor sea
el número de miembros de la familia que lo padecen. En los EE. UU., Las mutaciones BRCA son más
comunes en los judíos de origen asquenazí (Europa oriental) que en otros grupos raciales y étnicos,
aunque cualquiera puede tener estas mutaciones. Las mujeres con una de estas dos mutaciones
también son más propensas a ser diagnosticadas con cáncer de mama a una edad más temprana, así
como a tener cáncer en ambas mamas. El impacto de la mutación BRCA1 y BRCA 2 se extiende más
allá del cáncer de mama, ya que tener mutaciones en cualquiera de estos genes también se asocia con
un mayor riesgo de cáncer de ovario. A la inversa, las mutaciones BRCA1 se encuentran con menos
frecuencia en los cánceres de mama que ocurren en los hombres, mientras que las mutaciones BRCA2
se asocian con un riesgo de cáncer de mama de por vida de solo un 6,8%.
Aunque son menos comunes y menos drásticos en su aumento del riesgo de cáncer de mama
que las mutaciones BRCA, las mutaciones heredadas en muchos otros genes también pueden conducir
al desarrollo del cáncer de mama. Algunos de los genes mutados incluyen ATM (heredar 2 copias
anormales de este gen que causa la enfermedad ataxia-telangiectasia), TP53 (mutaciones heredadas
de este gen causan el síndrome de LiFraumeni con un mayor riesgo de padecer cáncer de mama, así
como algunos otros cánceres como la leucemia , tumores cerebrales y sarcomas), CHEK2 (una
mutación de CHEK2 puede aumentar el riesgo de cáncer de mama aproximadamente 2 veces), PTEN
(las mutaciones heredadas en este gen pueden causar el síndrome de Cowden, que se acompaña de un
mayor riesgo de tumores no cancerosos y cancerosos en los senos, así como crecimientos en el
tracto digestivo, tiroides, útero y ovarios), CDH1 (las mutaciones hereditarias causan cáncer
gástrico difuso hereditario con un mayor riesgo de cáncer de mama lobular invasivo), STK11 (las
mutaciones en este gen pueden conducir al Síndrome de Peutz-Jeghers con un mayor riesgo de
muchos tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama), y PALB2 (el gen PALB2 produce una proteína
que interactúa con la proteína producida por el gen BRCA2, lo que produce mutaciones en este gen
causando un mayor riesgo de cáncer de mama).
Las pruebas genéticas de las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 consultadas de forma
adecuada y cuidadosa, así como otros genes mutados con menos frecuencia como PTEN o TP53 en
mujeres en el grupo de alto riesgo pueden ser beneficiosas para la detección temprana y / o la
prevención del desarrollo de cáncer de mama.Sin embargo, es importante comprender las
limitaciones de las pruebas genéticas y lo que puede y no puede decirle a una persona. En términos
de hacer uso práctico de las pruebas genéticas para la detección y prevención del cáncer de mama,
también es necesario tener en cuenta que las pruebas son bastante caras y es posible que no estén
cubiertas por todos los planes de seguro de salud. Si bien las pruebas genéticas pueden ser útiles en
algunos casos, no todas las mujeres necesitan ser examinadas.
Antecedentes familiares de cáncer de mama: mientras que menos del 15% de las mujeres
con cáncer de mama tienen un familiar con esta enfermedad, las mujeres que tienen parientes
cercanos con cáncer de mama tienen un mayor riesgo. Por ejemplo, tener un familiar de primer grado
(madre, hermana o hija) con cáncer de mama casi duplica el riesgo de una mujer a padecerlo,
mientras que tener dos familiares de primer grado con la enfermedad aumenta el riesgo de la mujer
en 3 veces. Curiosamente, las mujeres con un padre o hermano que tienen cáncer de mama también
tienen un mayor riesgo de cáncer de mama. En el contexto de un individuo, una mujer con cáncer en
un seno tiene un mayor riesgo de desarrollar un nuevo cáncer en el otro seno o en otra parte del
mismo seno.
Raza y etnia: en general, las mujeres caucásicas tienen un poco más de probabilidad de
desarrollar cáncer de mama que las mujeres afroamericanas, aunque el cáncer de mama es más
común en las mujeres afroamericanas menores de 45 años. Por otro lado, las mujeres
afroamericanas son más propensas a morir por cáncer de mama a cualquier edad. Otras razas como
las mujeres asiáticas, hispanas y nativas americanas tienen un menor riesgo de desarrollary morir de
cáncer de mama.
Ciertas afecciones benignas de los senos: las mujeres con mamas densas en mamografías
tienen un mayor riesgo de padecer cáncer de mama, que es aproximadamente de 1.5 a 2 veces mayor
que para las mujeres con densidad mamaria aunque existen múltiples factores desempeñan un papel
importante en la determinación de la densidad mamaria, como la edad, el estado menopáusico, el uso
de ciertos medicamentos (como la terapia hormonal para la menopausia) y el embarazo. Ciertas
lesiones no proliferativas pueden afectar marginalmente el riesgo de cáncer de mama. Estas lesiones
no proliferativas incluyen fibrosis y / o quistes simples, hiperplasia leve, adenosis, tumorfiloides,
papiloma único, ectasia del conducto, fibrosis periductal, metaplasia escamosa y apocrina,
calcificaciones relacionadas con el epitelio, otros tumores (lipoma, hamartoma, hemangioma,
neurofibroma) , adenomioepitelioma), o mastitis.
Ciertas lesiones proliferativas de los senos: algunas lesiones proliferativas sin atipia
parecen aumentar ligeramente el riesgo de cáncer de seno en una mujer. Ejemplos de tales lesiones
proliferativas son: hiperplasia ductal, fibroadenoma, adenosisesclerosante, papilomatosis o cicatriz
radial. Sin embargo, ciertas lesiones proliferativas con atipia en los conductos o lóbulos del tejido
mamario aumentarán el riesgo de cáncer de mama en 4 a 5 veces; y estos incluyen hiperplasia ductal
atípica (ADH) e hiperplasia lobular atípica (ALH).
Carcinoma lobular in situ (LCIS) o neoplasia lobular: las células LCIS son similares al
cáncer y crecen en los lóbulos de las glándulas mamarias que producen leche, pero están limitadas a
estar dentro de las paredes de los lóbulos. El LCIS se agrupa tradicionalmente con el carcinoma
ductal in situ (DCIS) como un cáncer de mama no invasivo, mientras que las actualizaciones recientes
en el campo consideran que el LCIS es benigno. Sin embargo, el LCIS se diferencia del DCIS en que
generalmente progresa para convertirse en cáncer invasivo si no se trata. Las mujeres con LCIS
también tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar cáncer en ambos senos.
Radioterapia en el tórax: las mujeres, que fueron tratadas con radioterapia en el tórax por
otro cáncer cuando eran más jóvenes, tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama. El
impacto de este factor en el aumento del riesgo es mayor si el individuo recibió radiación como
adolescente o adulto joven, cuando los senos aún estaban en desarrollo. Por el contrario, el
tratamiento de radiación después de los 40 años no parece aumentar el riesgo de cáncer de mama.
No tener hijos o no estar amamantando: las mujeres que no han tenido hijos o que tienen
su primer hijo después de los 30 años tienen un riesgo general ligeramente mayor de padecer cáncer
de mama. Por el contrario, tener embarazos múltiples y / o quedar embarazada a una edad temprana
reduce el riesgo de cáncer de mama. No obstante, el embarazo parece tener diferentes efectos en
diferentes tipos de cáncer de mama, y el embarazo parece aumentar el riesgo de cáncer de mama
triple negativo. Se ha sugerido que la lactancia materna puede disminuir ligeramente el riesgo de
cáncer de mama, especialmente si se continúa durante 1.5 a 2 años. Una posible explicación de este
efecto es que la lactancia materna reduce el número total de ciclos menstruales de por vida de la
mujer.
Falta de actividad física: la evidencia creciente indica que la actividad física regular,
especialmente en mujeres que han pasado la menopausia, puede reducir el riesgo de cáncer de mama.
No está completamente claro cómo la actividad física puede reducir el riesgo de cáncer de mama,
pero puede deberse al hecho de que los niveles de actividad afectan el peso corporal, la inflamación,
las hormonas y el equilibrio energético.
La mayoría de los cánceres de mama son carcinomas. Dentro del gran grupo de carcinomas,
hay muchos tipos diferentes de cáncer de mama identificados en función de su invasividad en
relación con los sitios del tumor primario. El hecho de poder distinguir con precisión los distintos
subtipos es vital, ya que cada uno tiene diferentes pronósticos e implicaciones de tratamiento.
Según los criterios de las características patológicas y la invasividad, los cánceres de mama comunes
se pueden dividir en tres grupos principales: cánceres de mama no invasivos (o in situ), invasivos y
metastásicos.
Carcinoma ductal in situ (DCIS; también llamado carcinoma intraductal): como uno de los tipos
más comunes de cáncer de mama, DCIS es un cáncer de mama no invasivo o preinvasivo, que se
desarrolla dentro de los conductos normales preexistentes. Si bien el DCIS no es en sí mismo
invasivo, los carcinomas in situ tienen un alto potencial para convertirse en cánceres invasivos, por lo
que un tratamiento temprano y adecuado es importante para prevenir que el paciente desarrolle un
cáncer invasivo.
Cáncer de mama invasivo o infiltrante Los cánceres de mama invasivos tienen células cancerosas
que invaden y se diseminan fuera de los lóbulos y conductos normales de la mama, creciendo hacia el
tejido estromal de la mama circundante. Alrededor de dos tercios de las mujeres con una forma
invasiva de cáncer de mama son mayores de edad cuando son diagnosticadas. Los carcinomas
invasores tienen el potencial de diseminarse a otros sitios del cuerpo, como los ganglios linfáticos u
otros órganos y formar metástasis, por lo que entran en la clasificación de los cánceres de mama
metastásicos. Según los tipos de tejido y células involucrados, los cánceres de mama invasivos se
dividen en los siguientes dos tipos:
Carcinoma ductal invasivo (IDC): IDC es el tipo más común de cáncer de mama, y
aproximadamente el 80% de todos los cánceres de mama están constituidos por carcinomas ductales
invasivos. La clasificación IDC incluye varios subtipos: carcinoma tubular de mama, carcinoma
medular de mama, carcinoma mucinoso de mama, carcinoma papilar de mama y carcinoma cribriforme
de mama
Carcinoma lobular invasivo (ILC, por sus siglas en inglés): la ILC es el segundo tipo más
común de cáncer de mama y representa aproximadamente el 10-15% de todos los cánceres de mama.
Aunque la ILC puede afectar a las mujeres a cualquier edad, es más común en mujeres mayores. La
ILC tiende a ocurrir más tarde en la vida que IDC, por ej. a principios de los años 60, en comparación
con la mitad a finales de los 50 para IDC.
Cáncer de mama metastásico, también conocido como estadio IV o avanzados, son cánceres
en etapa tardía, que se han proliferado a otros órganos en el cuerpo. Las metástasis de los cánceres
de mama se pueden encontrar en nodos linfáticos en la axila y/o en sitios distantes como el pulmón,
hígado, hueso y cerebro. Incluso después de que el tumor primario es eliminado, las células
tumorales microscópicas o micro-metástasis pueden permanecer en el cuerpo, lo que permite que el
cáncer regrese y se extienda. Clínicamente, los pacientes inicialmente pueden ser diagnosticados con
enfermedad metastásica (o mama metastásica de novo) o pueden desarrollar metástasis meses o
años después de recibir tratamiento inicial. El riesgo del cáncer de regresar y hacer metástasis no
se entiende claramente o se predice, ya que varía de persona a persona, en gran medida,
dependiendo de la biología molecular única del tumor, y la etapa en el momento del diagnóstico
original. Desafortunadamente, aproximadamente el 30% de las mujeres diagnosticadas con el cáncer
de mama en etapa temprana desarrollará una forma metastásica de la enfermedad.
Mientras que IDC e ILC representan aproximadamente el 90-95% de todos casos de cáncer de
mama, varios tipos raros de cáncer de mama pueden observarse en un entorno clínico.
Cánceres de mama inflamatorios (IBC): el IBC es un tipo poco frecuente invasivo que comprende el
1% al 5% de todos cánceres de mama. IBC difiere de otros tipos en sus síntomas, pronóstico y
tratamiento. Los síntomas típicos de IBC incluyen inflamación similar a una hinchazón, color púrpura
o rojo de la piel, y picaduras o engrosamiento de la piel del seno, los cuales son probablemente
causados por células cancerígenas que bloquean los vasos linfáticos. IBC a menudo no se presenta
con un bulto en el seno y puede no ser identificable en mamografías. IBC tiende a ocurrir en las
mujeres más jóvenes, y es más común en las afroamericanas, así como en las mujeres con sobrepeso
u obesidad. Además, IBC tiende a ser más agresivo, crece y crece con una propagación mucho más
rápida que los tipos comunes de cánceres de mama. IBC siempre se diagnostica por primera vez a
nivel local en una etapa avanzada donde las células de cáncer de mama han crecido. En alrededor de
un tercio de los casos, el IBC cuando es diagnosticado ya está extendido a sitios distantes del
cuerpo, lo que dificulta el tratamiento exitosamente.
Enfermedad de Paget de la mama: esta rara forma de cáncer de mama comienza en los conductos
mamarios y se extiende a la piel de la mama, pezón y luego se expande a la areola (el círculo oscuro
alrededor del pezón). La enfermedad de Paget representa <3% de todos los casos de cáncer de
mama. Las células de Paget se ven significativamente diferentes de las células normales y se dividen
rápidamente. Aproximadamente la mitad de las células son positivas para los receptores de
estrógeno y progesterona, y la mayoría de las células son positivas para la proteína HER2. El cáncer
generalmente se diagnostica con una biopsia del tejido, a veces seguida de una mamografía, una
ecografía o una resonancia magnética para confirmar el diagnóstico. También debe señalarse que la
enfermedad mamaria de Paget no está relacionada de ninguna manera médica con otras afecciones
que llevan el nombre de Sir James Paget, como la enfermedad ósea de Paget.
Carcinoma papilar: El carcinoma papilar es otra rara forma de cáncer de mama que representa <3%.
Las células cancerosas del carcinoma papilar son generalmente dispuestas en proyecciones similares
a dedos. En algunos casos, las células cancerosas son de tamaño bastante pequeño y forman
micropapilares. La mayoría de los carcinomas papilares son invasivos y son tratados de la misma
manera que los IDC. Sin embargo, el carcinoma papilar invasivo generalmente tiene un mejor
pronóstico que otros tipos cáncer de mama invasivo. Cabe destacar que los carcinomas pailares
también se pueden detectar cuando todavía están no invasivo. Un carcinoma papilar no invasivo suele
ser considerado una variedad de DCIS.
Tumor Phyllodes: Los tumores Phyllodes son tumores de mama raros que se desarrollan en las
células estromales. La mayoría de estos tumores son benignos, pero aproximadamente un cuarto son
malignos. Los tumores phyllodes son la mayoría en mujeres de 40 años y en mujeres con el síndrome
de Li-Fraumeni que tienen un mayor riesgo de este tipo de tumor.
Angiosarcoma de la mama: Como una forma de sarcoma, el angiosarcoma es un cáncer raro que
origina el epitelio, en células de los vasos sanguíneos o los vasos linfáticos. Los angiosarcomas
constituyen <1% de todos los cánceres de mama y pueden implicar el tejido mamario o la piel del
seno. Algunos surgen de radioterapia previa en esa zona. A pesar de ser raro, los angiosarcomas
tienden a crecer y propagarse rápidamente y en consecuencia necesita ser tratado pronto.
Cáncer de mama luminal B: Representa menos del 20% de todos los tipos de cánceres de mama,
este subtipo es ER y / o PR positivo, ya sea HER2 positivo o HER2 negativo, y presenta altos niveles
de Ki-67. Los cánceres luminales B crecen ligeramente más rápido que los luminales A, y su
pronóstico es un poco peor.
Cáncer de mama enriquecido con HER2: Este subtipo compensa 10% -15% de los cánceres de mama
y se caracteriza por laausencia de expresión de ER y PR, la alta expresión de laHER2 y los grupos de
genes de proliferación, y la baja expresión de los grupos luminal y basal. Los cánceres enriquecidos
con HER2 crecen más rápido que los cánceres luminales y tienen un pronóstico generalmente peor.
Sin embargo, pueden ser tratada con éxito con terapias dirigidas a la Proteína HER2, como
Herceptin(o trastuzumab), Perjeta (o pertuzumab), Tykerb (o lapatinib), y Kadcyla (o TDM1 o ado-
trastuzumabemtansine). Hay que aclarar que el subtipo enriquecido con HER2 no es sinónimo
clínicamente del cáncer de mama HER2-positivo. Mientras que alrededor del 50% de los cánceres de
mama HER2-positivos son HER2-enriquecido, el 50% restante puede incluir cualquier subtipo
molecular pero son en su mayoría subtipos HER2-positivos luminles. Por otra parte, el 30% de los
tumores HER2-enriquecido son clínicamente HER2-negativo.
Cáncer de mama triple negativo/tipo basal (TNBC): Representa aproximadamente el 20% de todos
los cánceres de mama, el subtipo TNBC se caracteriza como ER-negativo, PR-negativo HER2
negativo. TNBC es más común en mujeres con mutaciones del gen BRCA1, así como entre mujeres
menores de 40 años y afroamericanas. TNBC usualmente se comporta más agresivamente que otros
tipos lo que lo convierte en un cáncer de mama de alto grado.La histología más común vista en TNBC
es la infiltración carcinoma conductal, aunque un subtipo histológico raro es el carcinoma medular,
generalmente también es triple negativo. A diferencia de otros subtipos de cáncer de mama con un
arsenal de regímenes específicos como los antagonistas de ER y los anticuerpos monoclonales HER2,
el tratamiento no quirúrgico de TNBC ha sido limitado a la quimioterapia convencional, hasta el
reciente aprobación del inhibidor de PARP Olaparib para BRCA1 y portadores de mutación BRCA2,
que son más propensos a desarrollar TNBC.
Una vez que el cáncer de mama es diagnosticado, se realizan pruebas para determinar la
etapa de la enfermedad, que afectará al tratamiento que reciben los pacientes. La aparición clínica
del cáncer de mama es idéntico en todos los subtipos de cáncer de mama según al Comité Conjunto
Americano sobre el Cáncer (AJCC) y la Unión Internacional para el Control del Cáncer (UICC),
Tumor, Nódulo y Metástasis (TNM), sistema de aparición del cáncer de mama: Etapa 0, Etapa I,
Etapa II, Etapa III y Etapa IV, como se detalla en la Tabla 2.
Las células madre mamarias (MaSC) existen como una proporción muy pequeña de células
en la glándula mamaria que no están diferenciadas y pueden producir nuevas MaSC a través de la
auto-renovación, así como para dar lugar a una variedad de células diferenciadas a través de
divisiones simétricas y asimétricas. Se cree que las divisiones asimétricas dan origen a células
progenitoras. En un cuerpo sano, las SC son bien entendidas en cuanto a su longevidad y propiedades
de renovación personal por su función de mantenimiento, reparación y regeneración tisular. Se
acepta que las MaSC poseen funciones en circunstancias normales involucrados en responder a las
necesidades celulares durante el curso de la vida reproductiva. Se piensa que la función de los MaSC
se produce a través de una estrecha interacción con su microambiente celular específico, que
también se conoce como el nicho de células madre mamarias. Las ubicaciones específicas de estas
células, con sus características únicas de auto-renovación y diferenciación, sigue siendo un tema de
debate al igual que su papel en el cáncer de mama. Los MaSC se conocen en general como células
madre de ciclo lento y de larga vida, o como células progenitoras, que existen como una población
singular, comprometida con su rol. Todavía hay mucho debate sobre las capacidades de
diferenciación de las células en uno de los dos tipos de linajes de células epiteliales mamarias, así
como sobre el impacto de la plasticidad celular.
Roles de las células madre mamarias en el desarrollo del cáncer de mama.
Un intento de explicar las MaSC en relación con el cáncer de mama, ya que estas células
tienen un papel normal en el cuerpo, es el concepto general o la teoría de las células madre del
cáncer (CSC). Si bien la teoría de la CSC tiene una historia bastante extensa, el enfoque aquí estará
en los avances y entendimientos más recientes de la teoría en relación con el cáncer de mama (Fig.
2). La bifurcación principal en esta teoría es si las CSC son la célula de origen a partir de la cual se
desarrollan las células cancerosas, una hipótesis basada en observaciones de las similitudes entre la
reposición de tejidos y la tumorigénesis, o si las células malignas alcanzan el potencial de las células
madre. Efectivamente, el debate se centra en torno a la importancia de las células madre luminales y
mioepiteliales bipotentes y unipotentes durante el desarrollo de las células normales y la
carcinogénesis.
Un desafío al acumular datos para respaldar o negar esta teoría es la inexactitud y
variabilidad entre los modelos humanos y de ratón de biomarcadores seleccionados, algunos de los
cuales incluyen CD49f, EpCAM, CD10 y ALDH1A1, SSEA4, CD44, CK12+/CK19+. Adquirir una
comprensión de la heterogeneidad celular, que la teoría de CSC intenta explicar, es imperativo para
el desarrollo de tratamientos más especializados para el cáncer de mama, en los que la
heterogeneidad de las células representa un obstáculo importante. La teoría de la CSC se basa en
una estructura ampliamente aceptada de la jerarquía celular tanto en células normales como
carcinogénicas con células madre que residen en el vértice y células que se diferencian de ese
punto.66 La consecuencia de esta estructura es que los MaSC, a diferencia de las células de
repoblación mamaria, son bi o multipotente, una conclusión que ha sido bien apoyada. Estas células de
repoblación mamaria pueden identificarse como que adoptan características multipotentes en
condiciones regenerativas observadas a través del trasplante.
Se cree que las MaSC existen en un microambiente distinto conocido como nicho de células
madre, lo que otorga mayor importancia a las relaciones de retroalimentación mutua entre las células
epiteliales que provienen de las MaSC, las células estromales circundantes y la matriz extracelular.
Sin embargo, las vías de señalización y las vías en el que contribuyen a las funciones normales y
carcinógenas de las MaSC no se entienden completamente. Dos linajes celulares principales se
encuentran en la raíz de este argumento en términos del origen de la mama CSC: células basales y
células luminales. Las células basales son una de las dos linajes celulares principales en la glándula
mamaria, y el otro son células luminales. Las células basales rodean la capa de células luminales en la
estructura de la glándula mamaria. Las células luminales recubren el lumen de los conductos
mamarios y los alvéolos. Las células basales normalmente expresan citoqueratina-5, -14 y actina del
músculo liso, mientras que las células luminales expresan citoqueratina-8 y pueden ser positivas o
negativas para los receptores hormonales. Estudios recientes han podido superar las limitaciones
previas a los modelos de ratón para el linaje celular rastrear el uso de organoides de cáncer de
mama derivados del paciente. La construcción de un biobanco organoide de cáncer de mama vivo es
un proyecto de este tipo que puede emplearse para la investigación sobre la heterogeneidad de las
células cancerosas y el descubrimiento de fármacos como un modelo más preciso.
Existen notables paralelos entre el desarrollo normal y la progresión del cáncer a nivel
molecular. El desarrollo humano normal está estrechamente controlado por vías de señalización
complejas, que permiten que las células se comuniquen entre sí y con su entorno circundante. No es
sorprendente que muchas de estas mismas vías de señalización estén desreguladas o secuestradas
por las células cancerosas y las CSC. En esencia, el cáncer está impulsado por alteraciones genéticas
y epigenéticas que permiten que las células escapen a los mecanismos que normalmente controlan su
proliferación, supervivencia y migración. Muchas de estas alteraciones se asignan a las vías de
señalización que gobiernan la proliferación y división celular, la muerte celular, la diferenciación y el
destino celular y la motilidad celular. Por lo tanto, la activación de mutaciones de protooncogenes
puede causar la hiperactivación de estas vías de señalización, mientras que la inactivación de los
supresores de tumores elimina los reguladores negativos críticos de la señalización. Aquí nos
centraremos en las vías de señalización predominantes que regulan el desarrollo normal de las
glándulas mamarias y las funciones de las células madre del cáncer de mama, a saber, la señalización
del receptor de estrógeno (ER), la señalización HER2 y la señalización Wnt canónica.
Uno de los mecanismos mejor descritos por medio del cual el ERalfa promueve el crecimiento
de la celula tumorales en el cáncer de mama, es a través de su interaccion con la ciclinaD1. La ciclina
D1 es un importante activador de las quinasas dependientes de ciclinas (Cdk) 4 y 6, que coordinan la
transición del ciclo celular de la fase G1 a la fase S en muchas células cancerígenas.
Tanta la biología como las medidas terapéuticas del cáncer de mama, no solo están a merced
de la influencia de los ERalfa ordinarios, sino a también a muchos de sus isoformas. Dependiendo de
los dominios estructurales, estas isoformas exhiben efectos paradójicos en la regulación de las
rutas activadas por ERalfa. La alta expresión de una truncada isoforma de ERalfa, ERalfa 36,
evidencio estar relacionada con pronósticos negativos y fenotipos metastasicos en pacientes con
cáncer de mama. El antagonistas de ERalfa de mayor uso, Tamoxifen, tuvo un efecto adverso en
ERalfa 36, exacerbando las cualidades de las células madres aumentando la expresión de ALDH1A1,
y por ende promoviendo el progreso de la enfermedad, en vez de suprimirla. Este descubrimiento
podría justificar parte del hecho de que solo un 70% de pacientes con ER+ responden a la terapia
hormonal, e incrementan potencialmente la precisión del tratamiento personalizado.
Mientras que ERalfa es uno de los parámetros mayormente examinados en los pacientes con
cáncer de mama, el ERbeta ha ido ganado atención gradualmente. El ERbeta tiene un solapamiento
parcial con el ERalfa en su perfil de expresión tisular. El tejido mamario en condiciones normales
expresa frecuentemente el ERbeta, pero sus niveles decaen a medida que avanza el tumor.
Consistente con el patrón de expresión, muchos estudios han proporcionado evidencia tanto in vivo
como in vitro corroborando el papel del ERbeta como supresor del cáncer de mama. Con una
depleción condicionada del gen para P53 en ratones modelos, la formación del tumor mamario fue
acelerada por la depleción simultanea del ESR2 (gen en rata que codifica para ERbeta). Los tumores
en rata con esta doble depleción evidenciaron fenotipos con mayor malignidad, sugiriendo que el
ERbeta, ejecuta su papel supresor, o al menos en parte, interactuando con P53. El señalamiento por
ERbeta en el cáncer de mama aun no esta tan bien dilucidado como el ERalfa. Sin embargo, debido a
que mas estudios están implicando una posición relevante para el ERbeta en la tumogenesis mamaria,
habría de esperarse que el ERbeta llegue a ser igual de crucial que el ERalfa, y cuidado sino más.
Señalización por HER2: receptores para el factor de crecimiento epidérmico humano, del 1 al 4
(EGFR o HERs), constituyen una familia de receptores tirosina quinasa expresados en tejidos
normales y en muchos tipos de cáncer. El receptor 2 para este factor de crecimiento es un miembro
de los EGFR. Como los otros el HER2 es un receptor tirosina quinasa que consiste en un dominio
extracelular de unión a la ligando, un dominio transmembrana, y un dominio intracelular. La forma
constitutivamente activa hace al HER2 el componente preferido para formar dimeros con otrs
moléculas y concede al HER2 la capacidad de afectar muchas funciones celulares a través de varias
rutas. La unión al ligando con la consiguiente dimerización estimula la fosforilacion de los residuos de
tirosina en el dominio intracelular del receptor, conduciendo a la activación de multiples vis de
señalización corriente abajo, dentro de ellas las MAPKinasa y la ruta de la PI3Kinasa. Estas dos
rutas de señalización están fuertemente asociadas con la tumogenesis en el seno.
Las células cancerígenas que expresan HER2 son mas propensas a progresar en la metástasis.
La señalización paracrina inducida por progesterona de la misma manera puede producir migración de
células tumorales primarias en una etapa temprana y de forma activaría a células madres mamarias.
WNT son una familia de proteínas altamenteglicosiladas, proteínas secretadas con roles
diversos en procesos de desarrollo incluidos la inducción embrionaria, inducción de polaridad celular,
y especificación de destino celular, así como también en el mantenimiento de la homeostasis tisular
en el adulto. La señalización canonica de WNT/beta-catenina inicia por la unión de proteínas wnt
secretas, las cuales están palmitoilizadas por Cupina, a ambos correceptores: Frizzled y la proteína
relacionada con receptores para lipoproteínas 5 y 6 (LRP5 y 6).
La primera pista sobre la señalización por WNT en el desarrollo de las glándulas mamarias,
surgio de la identificación de la primera molécula WNT mamaria, la WNT1. En el mismo orden de
ideas, la expresión específica en glándulas mamarias de beta-catenina estabilizadas ha demostrado
resultar en adenocarcinomas agresivos, consistiendo predominantemente de células glandulares e
indiferenciadas.
En el cáncer de mama, la señalización por WNT parece ser constitutivamente activada por un
mecanismo autocrino. Aunque las mutaciones en la señalización por WNT no son comunes en el cáncer
de mama, se ha demostrado que aproximadamente el 50% de los casos clínicos exhiben altos niveles
de betacatenina estabilizados. El regulador positivo por la señalización por WNT, DVL, es
amplificado en el 50% de los canceres de mama. Por el contrario, un inhibidor de los WNT, la
proteína relacionada a Frizzeld1 (FRP1) se reportó como perdida en el 78% de los canceres de
mama, y asociado con pronósticos negativos. La regulación hacia abajo del inhibidor WNT
DICKKOPF1 (DKK1) sugiere la importancia de la regulación de WNT en el proceso de metástasis en
el cáncer de mama. Además, la expresión de APC desparece en 36-50% de los canceres de mama, ya
sea por mutciones, perdida de la heterocigosidad o hipermetilacion. La ruta wnt/beta-catenina es
notblemente activada en tumores de mama basales, y su loclizacion nuclear se correlaciona con
diagnosticos peores. La activación de beta-cateninas no solo promueve el cáncer de mama triple
negativo, sino que también cumple un rol en el cáncer mamario inducido por HER2, según han
demostrado datos in vivo. Se ha demostrado que la activación de la ruta por Wnt incrementa la
resistencia a la rdiacion en la células progenitoras en las glandulas mamarias de ratas, estando asi
implicada en la resistencia ante drogas anticancerígenas.
Evidencia reciente sugiere que el inicio y el mantenimiento del cáncer de mama puede estr
regulado por una pequeña población de células dentro del tumor, y sean células mdre o con
propiedades similares a esta. La expresión de Wnt1 en células mamarias epiteliales humanas se
tradujo en renovcion de células madre, resistencia a la apoptosis y caída de la senescencia, por lo
que l ctivacion por Wnt1 puede estar asociada con la formcion de células progenitoras aberrantes.
Bajo el mismo recuadro, la depleción de los genes para la proteína APC (gen supresor de tumores) en
células madres mamarias y en células luminales mamarias demostró que el desarrollo del cáncer se
daba solo con la depleción de estos genes en las células madres y no en las luminales, lo cual pone en
manifiesto que el señalamiento por Wnt es importante para el desrrollo del cáncer de mama al
perpetuar las propiedades de las células madre.
Además de las vias mencionadas anteriormente, hay muchas otras rutas cuya interferencia juega un
papel importante en el desarrollo mamario normal, asi como en el desrrollo del cáncer de mam si no
están reguladas:
Kinasas dependientes de ciclinas (CDKs): la progresión del ciclo celular es regulada por
ciclins, CDKS e inhibidores de las CDKs (CDKIs). La sobreexprsion de ciclina D1 y E, si como
la expresión disminuida de CDKIs y p27kip1 se hallo presente en el cncer de mama.l
amplificación de la ciclin D1 se not en el 60% de los casos, resaltando que el estrógeno utiliza
a esta ciclina para ejercer sus efectos mitogenicos.
Señalización por Notch:la ruta de señalizcion mediada por notchesta implicada en la
patogénesis del cáncer de mama, por lo cual puede ser un blanco terapéutico. La señalicion
por Notch consiste en 5 ligandosNotch, denominados Dll (delta-like) 1,2 y 3 y Jagg (JAG) 1 y
2, siendo ellas proteínas transmembranas. Existen 4 receptores para Notch, los cuales son
activados al entrr en contcto con la porción extracelular de un ligando notch de una celula
vecina (activación yuxtacrina). Al ocurrir estinterccion, el ligando Notch se escinde,
seprndose de su dominio intrceluar (NICD), el cual ctuara como factor de trnscripcion para l
expresión de genes diana. Se h reportdo que la alta expresión de Jagged1 y Notch 1 en
tumores correlacionados con resultados desfvorbles son un indicador de pronostico
independiente en cáncer de mama primario. En canceres de ama primrios, Notch3 y Jagged 1
han surgido como reguldores clave en la renovación de células madre mamarias y en la
supervivencia a la hipoxia. Además, la señalizcion por Notch también interctua con HER2,
siendo si en aproximadamente el 20% de los casos y relcionandose con estadios mas
agresivos.
Señalizcion por Sonic Hedgehog (SHH). Esta juega un rol critico en orgnizar el crecimiento
y diferenciación celular durante el modelado tisular embrionario. La disrupción de sus dianas
transcripcionalespatched homolog-1 (PTCH-1) o el onocogensocido glioma (GLI-2) están
presentes en el cáncer de mama, lo cual involucra a esta via de señalización en la
tumogenesis. Los dtos sugieren que la activación de estvia, bajo estas condiciones, puede
contribuir a una recida, asi como puede servir como indicador ante un posible recaida
postoperatoria, ya que la elevd expresión de SHH, PTCH-1, GLI-1 y SMOH confirmo estr
correlacionada con la invasividad del cáncer.
Kinasa del tumor de mama (BRK): Es una tirosinkinasa no receptora sobreexpresada en el
60% de los cnceres de mama, pero no en el tejido normal o lesiones benignas. La activcion de
BRK se traduce en una elevad activación de la rut de las MAPK, fvoreciendo la prolifercion y
migración celular en el cáncer de mama.
Señalizcion PI3K/AKT/mTOR: la mutacion oncogénica de PI3k es un crcteristica común en
el cáncer de mama, permtiendo la creación de lines de proliferación partir de
celulsprgenitoras basales y luminales. La hiperctivcion de AKT, con la subsecuente
hiperactivacion de mTOR puede desencadenar resistencia a terapias endocrinas.
Metástasis cancerígena:
Como muchos otros tipos de tumores, el cáncer de mama comienza como una enfermedad
local, pero se puede extender a los nódulos linfáticos y órganos distantes, denominado asi “cáncer de
mama metastasico” (fase IV del cáncer de mama). La metástasis del cáncer de mama es responsable
de la mayoría de muertes por este tipo de cáncer. De hecho, un 10-15% de los pacientes desarrollan
metástasis distal dentro de los primeros 3 años tras la detección del tumor primario. Sin embargo,
es probable que se presente una micro metástasis después de 10 años del diagnostico inicial. Es por
esta razón que los pacientes con cáncer de mama están en riesgo de sufrir metástasis durante toda
su vida.
Uno de los hallazgos recientes sobre la metástasis fue descubrir que muchos tipos de
tumores tienden a colonizar preferencialmente hacia ciertos tejidos u órganos. El cáncer de mama
exhibe un patrón de diseminación hacia órganos específicos, preferencialmente metastatizando
hacia los huesos (47-60%), hígado (19-20%), pulmones (16-34%) y cerebro (10-16%).
Estudios genómicos exhaustivos han revelado que los tumores primarios y las metástasis de
varios tipos de cáncer estaban estrachamente relacionados con una postura genética, pero no
pudieron desvelar los cambios genéticos únicamente asociados con el progreso hacia la metástasis.
Estos resultados podrían sugerir que las células dl sembradío metastasico se pueden originar de una
subpoblación dentro del tumor primario y poseer las alteraciones genéticas necesarias para el
crecimiento tanto del tumor primario como del tumor metastasico. Tal subpoblación debe entonces
presentar los programas epigeneticos y posttranscripcionales en sus mutaciones genéticas para
completar el proceso metastasico.
Una alternativa para el modelo clonal evolutivo es el hecho de que una subpoblación pequeña
de células madres cancerígenas, en el apice de la jerarquía tumogenetica, pueden preservar
pluripotencialidad, y dar asi pie a una progenie diferenciada y heterogenea, al mismo tiempo que
mantiene sus propias cantidades. Dado el hecho de que las células madre cancerígenas manifiestan
propiedades tumogenicas, es concebible que ellas puedan también tner la habilidad de diseminar y
generar metástasis, sirviendo asi como células iniciadoras de metástasis, aunque las características
de estas han sido difíciles de dilucidar, lo que ha impedido presentar una distinción entre células
madre cancerígenas (CSC) y células iniciadoras de metástasis (MIC). Se ha especulado que la fase
latente de la tumogenesis de mama puede incluir la expansión de células cancrigenas mamarias en una
fase temprana y presintomatica del desarrollo del tumor primario, cuando las células cancerígenas
diseminadas permanecen sin ser detectadas en la medula osea durante años, antes de siquiera
presentar rasgos clínicamente identificables. Células cancerígenas latentes con propiedades de
celula madre en la medula osea puede ser activadas en respuesta a lesiones inducidas por
quimioterapia para promover una nueva formación tumoral. Además, se ha sugerido que las células
tumorales circulantes (CTC) en la sangre pueden jugar un papel activo en la metástasis del
carcinoma, y la presencia de CTCs se correlaciona con malos pronósticos y un incremento de sitios
metastasicos.
Aproximadamente el 10% a 20% de los pacientes con cáncer de mama tienen al menos un
pariente afectado con cáncer de mama. Entre ellos, hasta el 20% de las mujeres con antecedentes
familiares de cáncer de mama tienen una mutación en los genes 1 o 2 de susceptibilidad al cáncer de
mama (BRCA1 o BRCA2). La prevalencia de mutaciones de BRCA en la línea germinal es relativamente
alta en mujeres de la etnia judía ashkenazí, donde el riesgo se estima en 30% a 35%. En casos de
cáncer de mama masculino, hasta el 14% tiene una mutación BRCA2, aunque el 4,5% de los hombres
judíos Ashkenazi que presentan cáncer de mama tienen una mutación BRCA1. Además, entre las
mujeres con cáncer de ovario, independientemente de la historia familiar, alrededor del 15% son
atribuibles a mutaciones BRCA, mientras que la proporción con una mutación BRCA en la línea
germinal puede ser tan alta como aproximadamente el 40% en mujeres judías Ashkenazi con cáncer
epitelial de ovario.
La proteína BRCA comparte un similar y cooperativo mecanismo supresor de tumores,
reparando el daño al ADN a través de la reparación dirigida por homología (HDR), el cual inhibe la
tumorogenesis. Por lo tanto, las mutaciones que llevan a la eliminación o perdida de la función de los
genes BRCA conducen a una disminución de la eficacia de reparación del ADN y posiblemente la
expansión de células cancerígenas aumentando el riesgo de cáncer de mama 4 o 6 veces.
Aunque las mutaciones de BRCA pueden ser heredadas y responsables de una cierta
proporción de casos familiares, los investigadores no han encontrado diferencias en la incidencia de
cáncer de mama en portadores de mutación de BRCA con o sin Historia familiar. Un estudio reciente
ha demostrado que fumar también desempeña un papel menor en el aumento de la probabilidad de
desarrollar cáncer de mama, así como otros tipos de cáncer para los portadores de la mutación
BRCA.
De todos los tipos de mutaciones de BRCA1 y BRCA2, el cambio de marco más común,
conduce principalmente a la generación de codones de parada prematuros y, por lo tanto, disminuye
los niveles de ARN maduros y proteínas funcionales. Los esfuerzos permanentes realizados por
investigadores u organizaciones como CIMBA demuestran una proporción más alta de mutaciones
BRCA en pacientes más jóvenes con subgrupos más agresivos de cáncer de mama. No obstante, la
mayoría de estos estudios implican un resultado comparable entre los pacientes independientemente
del estado de BRCA, lo que limita la aplicación del estado de la mutación BRCA en la predicción del
pronóstico.
Los datos clínicos sugieren que los cánceres de mama relacionados con la mutación BRCA1
que no sobreexpresan ER o ERBB2, están relacionados con la expresión de los marcadores
epiteliales basales, que ya están asociados con tumores ER / ERBB2 negativos. Si bien las células son
fenotípicamente de tipo basal, existe evidencia de que las células de cáncer de seno de tipo basal
BRCA-1 así como los tumores de seno de tipo basal no se originan de células madre basales, sino de
progenitores epiteliales luminales. Las células con potencial plasticidad fenotípica no reflejan
necesariamente la histología en los fenotipos tumorales.
Mutaciones oncogénicas de PI3KCA en el cáncer de mama