Resumo

Patologia 02

Lesão e Morte Celular

1. Introdução à Lesão

Atualmente, é correto afirmar que toda lesão se inicia a nível molecular e que as alterações morfológicas
celulares surgem em consequência de modificações na estrutura das membranas, do citoesqueleto e de
outros componentes, além do acúmulo de substâncias nos espaços intercelulares.

Diante de agressões diversas, as células dão respostas gerais por meio de mecanismos semelhantes.
Estes podem torná-las mais resistentes ou mais adaptadas à agressão ou, dependendo da intensidade
desta, induzir morte celular. Em outros termos, quando são agredidas as células respondem mediante
ativação de vias de sobrevivência ou de morte celular. Em conjunto, as respostas e modificações
celulares que surgem diante das inúmeras agressões constituem o que se denomina estresse celular, em
analogia às respostas sistêmicas que o organismo monta quando é agredido (estresse). As alterações
funcionais e as lesões que aparecem nesses casos resultam de desvios metabólicos, tendo como
consequência depósitos anormais (degenerações), morte celular (necrose ou apoptose) ou transtornos
nos mecanismos de proliferação e diferenciação celulares.

Qualquer que seja a sua natureza, as agressões celulares podem:

(a) reduzir a oferta de 02 e nutrientes;

(b) alterar vias metabólicas que produzem energia;

(c) gerar radicais livres;

(d) agredir diretamente macromoléculas, em especial DNA.

Toda agressão gera estímulos que induzem, nos tecidos, respostas adaptativas que visam torná-los mais
resistentes às agressões subsequentes. Os estímulos geradores dessas respostas não são ainda bem
conhecidos, mas já se tem ideia de algumas reações muito conservadas na natureza. A expressão das
proteínas do estresse, também chamadas proteínas do choque térmico (HSP, de heat shock proteins),
ocorre em todo tipo de célula diante das mais variadas agressões (daí a denominação proteínas do
estresse). Tais proteínas induzem várias respostas adaptativas, como aumento da resistência à
desnaturação de proteínas e aumento da estabilidade de membranas, aumentando assim a resistência
das células às agressões.

OBS: Apesar da enorme diversidade de agentes lesivos existentes na natureza, a variedade de lesões
observadas nas doenças não é muito grande. Isso se deve ao fato de os mecanismos de agressão às
moléculas serem comuns aos diferentes agentes agressores; além disso, com frequência as defesas do
organismo são inespecíficas, no sentido de que são as mesmas diante de agressões diferentes.

2. Classificação das Lesões

Ao atingirem o organismo, as agressões comprometem um tecido (ou um órgão) no qual existem:

(a) células, parenquimatosas e do estroma;

(b) componentes intercelulares, interstício ou matriz extracelular;

(c) circulação sanguínea e linfática;

(d) inervação.
Após agressões, um ou mais desses componentes podem ser afetados, simultaneamente ou não. Desse
modo, podem surgir lesões celulares, danos ao interstício, transtornos locais da circulação, distúrbios
locais da inervação ou alterações complexas que envolvem muitos dos componentes teciduais ou todos
eles. Por isso mesmo, as lesões podem ser classificadas nos cinco grupos descritos a seguir, definidos de
acordo com o alvo atingido, lembrando que, dada a interdependência entre os componentes estruturais
dos tecidos, as lesões não surgem isoladamente nas doenças, sendo comum sua associação.

As lesões celulares podem ser consideradas em dois grupos: lesões letais e não letais. As lesões não
letais (Reversíveis) são aquelas em que as células continuam vivas, podendo ocorrer volta ao estado de
normalidade após cessada a agressão; letalidade/não letalidade está frequentemente ligada à qualidade,
à intensidade e à duração da agressão, bem como ao estado funcional ou ao tipo de célula atingida.
Dependendo desses fatores, uma mesma agressão pode provocar lesão não letal em uma célula e
causar morte em outro tipo celular. As agressões podem modificar o metabolismo das células, induzindo o
acúmulo de substâncias intracelulares (degenerações), ou podem alterar os mecanismos que regulam a
proliferação e a diferenciação celular (originando hipotrofias, hipertrofias, hiperplasias, hipoplasias,
metaplasias, displasias e neoplasias). Outras vezes, acumulam-se nas células pigmentos endógenos ou
exógenos, constituindo as pigmentações. As lesões letais (irreversíveis) são representadas pela necrose
(morte celular seguida de autólise) e pela apoptose (morte celular não seguida de autólise).

OBS: Arraigados à lesão podem-se firmar presentes alterações do interstício (matriz extracelular),
distúrbios da circulação e alteração da inervação. A lesão que envolve todos os componentes
teciduais, portanto, sendo a mais complexa, é a inflamação.

3. Morte Celular

Morte celular é um processo e, como tal, uma sucessão de eventos, sendo às vezes muito difícil
estabelecer qual é o fator que determina a irreversibilidade da lesão, ou seja, o chamado ponto de não
retorno. Este não pode ser sempre estabelecido por critérios apenas morfológicos, embora se saiba que
determinadas alterações, como grande tumefação mitocondrial, perda de cristas, depósitos floculares da
matriz, bolhas e solução de continuidade na membrana, são indicativas de lesão irreversível. Por outro
lado, nem sempre morte celular é precedida de lesões degenerativas, pois o agente agressor pode causar
morte rapidamente, não havendo lesões degenerativas que a precedam.

Se a morte celular ocorre no organismo vivo e é seguida de autólise, o processo recebe o nome de
necrose. Autólise significa degradação enzimática dos componentes celulares por enzimas da própria
célula liberadas de lisossomos após a morte celular, independentemente de ter havido morte do indivíduo
ou morte focal em organismo vivo. Um outro tipo de morte celular ocorre por um processo ativo no qual a
célula sofre contração e condensação de suas estruturas, fragmenta-se e é fagocitada por células
vizinhas ou por macrófagos residentes, não ocorrendo nela o fenômeno de autólise. Esse tipo de morte
celular é denominado apoptose.

3.1 Necrose

O termo necrose é utilizado para indicar a morte celular ocorrida em organismo vivo e seguida de
fenômenos de autólise. Quando a agressão é suficiente para interromper as funções vitais (cessam a
produção de energia e as sínteses celulares), os lisossomos perdem a capacidade de conter as
hidrolases no seu interior e estas saem para o citosol, são ativadas pelas altas concentrações de Ca++ no
citoplasma e iniciam o processo de autólise. Os lisossomos contêm hidrolases (proteases, lipases,
glicosidases, ribonudeases e desoxirribonucleases) capazes de digerir praticamente todos os substratos
celulares. É da ação dessas enzimas que dependem as alterações morfológicas observadas após a morte
celular.

- Aspectos Morfológicos

 Resultantes da autólise celular;

 Somente detectados após algum tempo da morte celular;
 Aspecto particular conforme sua natureza.

- Aspectos Microscópicos

a) Alterações Nucleares

 Picnose nuclear: Condensação do material nuclear que resulta na diminuição do volume do

núcleo e na origem de um núcleo hipercromático.
 Cariólise: Fragmentação do material nuclear, antes condensado na picnose, mas que ainda
persiste no interior do núcleo.
 Cariorexe: Fragmentação da membrana nuclear e consequente espalhamento do material
nuclear pelo citoplasma.

OBS: Somente depois da cariorexe as células são consideradas anucleadas.

b) Alterações Citoplasmáticas

 Aumento da acidofilia: Ingestão dos ribossomos e liberação de enzimas ribossomais.

 Aspecto granuloso: Restos de organelas que estão sendo digeridas.
 Massas amorfas de limites imprecisos ou geleificação citoplasmática: Digestão de todos os
componentes presentes no citoplasma.
 Solução de continuidade na membrana: Comunicação do meio interno com o meio externo
(Enzimas ribossomais chegam à membrana).
 Tumefação mitocondrail (ME).

- Tipos e Causas de Necrose

Qualquer agente lesivo pode produzir necrose. O aspecto da lesão varia de acordo com a causa, embora
necroses produzidas por diferentes agentes possam ter aspecto semelhante. Os agentes agressores
produzem necrose por:
(1) redução de energia, seja por obstrução vascular (isquemia, anóxia), seja por inibição dos processos
respiratórios da célula;

(2) produção de radicais livres;

(3) ação direta sobre enzimas, inibindo processos vitais da célula (agentes químicos e toxinas);

(4) agressão direta à membrana citoplasmática, criando canais hidrofílicos pelos quais a célula perde
eletrólitos.

A) Necrose por coagulação ou isquemia (Deficiência de O2 - ex: Miocárdio):

- Alterações microscópicas

 Arcabouço celular nas fases iniciais (arquitetura do tecido é mantida);

 Alterações nucleares (especialmente a cariólise);
 Alterações citoplasmáticas (torna-se acidófilo e granuloso, geilificado).

- Alterações macroscópicas

 Área esbranquiçada fazendo saliência na superfície do órgão;

 Área necrótica circundada por halo avermelhado.

B) Necrose por liquefação (ex: Endocardite bacteriana)

 A liquefação é causada por liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas;

 Essa necrose é comum após anóxia no tecido nervoso, na suprarrenal ou na mucosa gástrica;
 Em inflamações purulentas, também há necrose por liquefação do tecido inflamado, produzida
pela ação de enzimas lisossômicas liberadas por leucócitos exsudados.
 Perda do arcabouço celular por ação enzimática;
 Área de necrose de consistência mole.

C) Necrose caseosa

 Aspecto macroscópico de massa de queijo,caseum (apresenta espaços vazios, orifícios);

 Comum na tuberculose, pbmicose;
 Características microscópicas:

- Aglomerado homogêneo de células necróticas

- Acidofilia celular

- Células acidófilas com núcleos picnóticos

- Núcleos fragmentados e perda de detalhes estruturais e contorno celular

- Cariólise extensa na região mais central

D) Esteatonecrose

 Necrose enzimática do tecido adiposo;

 Comum na pancreatite e na mama após traumatismos;
 Aspectos macroscópico de pingo de vela (manchas brancas decorrentes de ác. graxos)

E) Necrose Gomosa

 Tecido com aspecto de borracha;

  Particularidade da necrose isquêmica (Treponema Pallium).

F) Necrose Lítica

 Associada a quadro de hepatites virais ou infecções.

- Evolução de Tecidos Necrosados

A) Regeneração: Quando o tecido que sofreu necrose tem capacidade regenerativa, os restos celulares
são reabsorvidos por meio da resposta inflamatória que se instala (ver adiante). Fatores de crescimento
liberados por células vizinhas e por leucócitos exsudados induzem multiplicação das células
parenquimatosas; se o estroma tiver sido pouco alterado, há regeneração completa do tecido.

B) Cicatrização: Substituição do tecido necrosado por um tecido conjuntivo cicatricial, cicatriz

propriamente dita, sem que haja devolução das funções antes desenvolvidas.

C) Encistamento: Forma de evolução do tecido necrosado, onde este será devidamente isolado em
decorrência da deposição de tecido conjuntivo ao seu redor.

D) Eliminação: Forma de evolução do tecido necrosado, onde este poderá ser expulso para o meio
externo caso se encontre próximo a uma via de comunicações com o exterior. Esse fenômeno é comum
na tuberculose pulmonar, em que o material caseoso é eliminado pelos brônquios e forma as chamadas
cavernas tuberculosas.

E) Calcificação: Uma área de necrose pode também calcificar- se. Certos tipos de necrose tendem
frequentemente à calcificação, como a necrose caseosa, especialmente na infância.

3.2 Gangrena

Gangrena é uma forma de evolução de necrose que resulta da ação de agentes externos sobre o tecido
necrosado.

 Gangrena seca (mumificação): Perde H2O para o meio externo;

 Gangrena úmida ou pútrida: Comum no conteúdo interno do dente, pulmão e trato
gastrointestinal;
 Gangrena gasosa: Tecido colonizado pela bactéria do gênero Clostridium; Formam-se enzimas
proteolíticas (formação de gás).

3.3 Apoptose

Inicialmente conhecida como morte celular programada, é um fenômeno em que a célula é estimulada a
acionar mecanismos que culminam em sua morte. Diferentemente da necrose, a célula em apoptose não
sofre autólise; ao contrário, é fragmentada, e seus fragmentos são endocitados por células vizinhas, sem
desencadear quimiotatismo nem ativação de células fagocitárias.

A manutenção do número de células em um tecido é feita pelo controle dos mecanismos de proliferação
(mitose) e de apoptose. Quando ocorre distúrbio da proliferação celular, como no câncer, há não só
proliferação descontrolada como também redução na capacidade das células proliferadas de sofrer
apoptose.

- Aspectos Morfológicos

1. Contração celular;
2. Condensação celular;
3. Fragmentação celular;
4. Formação dos corpos apoptóticos;
5. Endocitose por células vizinhas;
Corpos Apoptóticos: Estruturas que contém em seu interior diferentes quantidades ou até nenhum
resquício de material nuclear em que, depois de formados, são endocitados por células vizinhas ou
macrófagos teciduais.

- Patogênese

a) Ativação direta das caspases;

b) Alterações mitocondriais que também resultam em ativação das caspases;
c) Ação de proteínas citosólicas;

Caspases: são enzimas que possuem cisteína no sítio ativo e que clivam proteínas em locais com
resíduos de ácido aspártico. São produzidas como pró-caspases e ativadas por deslocamento da
molécula ni ibidora ou por clivagem proteolítica em sítios com ácido aspártico. As caspases envolvidas na
apoptose podem ser separadas em caspases ativadoras (caspases 8, 9 e 10) e caspases efetuadoras
(caspases 3, 6 e 7). As caspases ativadoras fazem proteólise das caspases 3, 6 e 7, que, por sua vez,
ativam outras proteases que degradam diferentes substratos da célula, inclusive DNA, lâminas nucleares,
P ARP (poly {ADP-ribose} polymerase) e proteínas do citoesqueleto, do que resultam as modfii cações
morfológicas mais mi portantes da apoptose.

Mitocôndrias: As mitocôndrias desempenham papel essencial na apoptose, pois, quando sofrem

alteração de sua permeabilidade, liberam citocromo c, proteína SMAC (second mitochondrial activator of
caspases, também conhecida como DIABLO) e AIF (apoptopsis inducing factor), os quais ativam a
caspase 9 ou, diretamente, as caspases efetuadoras. Citocromo e no citosol associa-se à Apaf-1
(apoptosis protease activating factor), formando um complexo conhecido como apoptossomo; este recruta
a caspase 9, que inicia a apoptose. Um sítio da Apaf-1 liga-se ao ATP ou ao didesoxi-ATP, do que resulta
a alteração conformacional necessária para ativar a caspase 9 (aqui o ATP é indispensável para a
apoptose). A proteína SMAC ou DIABLO liga-se a inibidores naturais da apoptose denominados IAP,
inibindo-os (os IAP ligam-se às caspases 3 e 9 e as inibem); desse modo, essas caspases ficam ativadas.
Além de ativar a caspase 9 diretamente, o AIF é ativador de endonucleases, possivelmente por ativação
das caspases 3 e 7.

Proteínas Citosólicas: Algumas proteínas do citosol regulam a apoptose por inibirem caspases ou por
regularem a permeabilidade de membranas mitocondriais. IAP (inhibitor of apoptosis proteins) formam
uma família de proteínas inibidoras naturais da apoptose muito conservadas na natureza. Tais proteínas
têm um domínio em prega com zinco, denominado BIR (baculoviral IAP repeats), que se liga e inibe as
caspases efetuadoras 3 e 7 e a caspase ativadora 9. Algumas dessas proteínas (sobrevivina, cIAPl,
c1AP2 e XIAP) são expressas em grandes quantidades em células cancerosas, e são um dos fatores que
facilitam a sobrevivência dessas células. A família das proteínas BCL (B cell lymphoma) inclui 23
proteínas, inibidoras (antiapoptóticas) ou ativadoras (pró-apoptóticas) da apoptose. As antiapoptóticas,
como BCL-2 e BCL-XL, localizam-se na membrana mitocondrial, constituindo ou regulando proteínas
formadoras de poros de permeabilidade transicional, importantes na permeabilidade mitocondrial. As
proteínas pró-apoptóticas da família BCL, conhecidas em conjunto como proteínas BAX (BIMm, BAD,
BID, NOXA, HRK, BCL-G, entre outras), caracterizam-se por apresentarem um domínio de dimerização
BH3 que permite ligá-las a proteínas antiapoptóticas (BCL-2 e BCL-XL), inibindo-as.