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Resumen
Fondo: Aunque el ácido acetilsalicílico (ASA) no se utiliza con frecuencia como un agente terapéutico en los caballos, su metabolito SA es de especial interés en la
equitación ya que es un componente natural de muchas plantas utilizadas como alimentación del caballo. Esto llevó al establecimiento de umbrales por las
organizaciones deportivas caballo por SA en la orina y plasma. El objetivo de este estudio fue investigar las concentraciones plasmáticas y en orina de ácido salicílico
(SA) después de la administración oral de tres dosis diferentes individuales (12,5 mg / kg, 25 mg / kg y 50 mg / kg) de ácido acetilsalicílico (ASA) a ocho caballos en
un cross-over diseñado estudio.
resultados: En el grupo de 12,5 mg / kg, las concentraciones de SA en la orina alcanzó su punto máximo 2 h después de la administración oral (2675 μ g / ml); las
concentraciones en plasma alcanzaron un máximo de 1,5 h (17 μ g / ml). En el grupo de 25 mg / kg, se detectaron concentraciones máximas después de 2 h (orina, 2785 μ g /
ml) y 1,5 h (plasma, 23 μ g / ml). En el grupo de 50 mg / kg, se observaron concentraciones máximas después de 5 h (orina, 3915 μ g / ml) y 1,5 h (plasma, 45 μ g / ml). La
vida media en plasma calculada para SA varió entre 5,0 y 5,7 h. La concentración de la orina de SA cayó por debajo del umbral de 750 μ g / ml (establecido por la
Internacional ecuestre Federación FEI y la mayoría de las autoridades de carreras de caballos) entre 7 y 26 h después de la administración de 12,5 y 25 mg / kg de ASA y
entre 24 y 36 h después de la administración de 50 mg / kg ASA. Para ASA, IC 50 fueron 0,50 μ g / ml (COX-1) y 5,14 μ g / ml (COX-2). Para el ácido salicílico, no fue posible
calcular un IC 50 ya sea para la COX debido a la insuficiente inhibición de las dos ciclooxigenasas.
Conclusión: Los umbrales SA establecidos de 750 μ g // orina ml y 6,5 μ plasma g / ml aparece demasiado generoso y están dejando espacio para el mal uso
del compuesto anti-inflamatorio y analgésico ASA en caballos.
Fondo metanol, calor, cambio de pH y otros factores. Por lo tanto, ASA sí mismo no se puede
El ácido salicílico (SA) es uno de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos detectar con una precisión suficiente, ya que se disocia a SA y ácido acetálica, incluso
(AINE) más antiguos y se ha utilizado como un agente antipirético y en eventos durante el almacenamiento de muestras y el análisis LC-MS. A pesar de que ASA no se
reumáticos agudos en los seres humanos durante mucho tiempo [1]. También en utiliza con frecuencia como un agente terapéutico en los caballos, su metabolito SA es
la medicina veterinaria, se ha administrado en casos de enfermedad de las de especial interés en la equitación, ya que es un componente natural de muchas
articulaciones en perros y caballos [2]. El ácido acetilsalicílico (ASA) se sintetizó a plantas utilizadas como alimento para caballos, heno de alfalfa o por ejemplo, corteza
tener los mismos efectos que SA con un mejor perfil de tolerabilidad gástrica y de sauce. Por lo tanto, las concentraciones de SA se pueden encontrar en muestras de
sistémica [3]. Después de la administración, ASA se convierte rápidamente en SA sangre y orina de los caballos después del consumo de cualquiera de estas plantas [5].
[4]. Además, ASA es sensible a Esto llevó al establecimiento de umbrales por las organizaciones deportivas caballo por
SA en la orina y plasma para evitar casos de dopaje positivo debido a la ingesta
accidental de piensos, lo que resulta en falso positivo. La Federación Ecuestre
Internacional (FEI) y la mayor parte del
* Correspondencia: manfred.kietzmann@tiho-hannover.de
1 Instituto de Farmacología, Toxicología y Farmacia, Universidad de Medicina Veterinaria de
© El Autor (s). 2017 Acceso abierto En este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia 4.0 de Creative Commons Reconocimiento Internacional
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que se dará información al autor (s)
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Las autoridades de carreras de caballos (por ejemplo en Europa, USA) han se tomaron de cada caballo entre las 24 y 18 h antes del tratamiento. Las
establecido umbrales SA a 750 μ g / ml en orina y 6.5 μ g / mL en el plasma [6]. muestras de orina se tomaron a los 2, 5, 7, 12, 24,
Estos niveles de umbral se basaron en varios estudios [5, 7, 8], en el que la 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168 y 192 h después del tratamiento para cada dosis
concentración media de orina de SA era dependiente de la caballo ' s dieta y el probada; para 50 mg / kg de ASA, una muestra adicional se tomó después de 216
país de origen. Sin embargo, los umbrales se establecieron sobre una base h. Ambos, las muestras de orina y plasma se almacenaron a - 20 ° C hasta (tiempo
estadística arbitraria y no extrapolarse a partir de cualquier concentración en de almacenamiento de 4 semanas) análisis.
plasma o la orina irrelevante como propuesto por Toutain y Lassourd [9].
métodos
estudio farmacocinético Materiales y productos químicos
estudio en animales
jarabe en 100 jeringas ml. El estudio se realizó en una de 4 vías, Para muestras de plasma, un método de inyección directa publicado por
3-tratamiento diseño cruzado con un período de lavado de al menos 2 Thomas et al. [12] fue modificado. a 500 μ L Milli-Qwater y 1 μ g del estándar
semanas. Las muestras de sangre fueron extraídas en tubos de heparina de interno D4-SA 500 μ se añadieron l de plasma. Las muestras tomadas hasta 6 h
litio en los siguientes puntos de tiempo: - 24, - 21, - 18 (muestras en blanco), (12,5 y 25 mg / kg) y hasta 8 h después de la administración ASA se diluyeron
0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 1: 5 en Milli-Q-agua antes de la preparación de muestras. Para la precipitación
de proteínas, se añadieron 1,5 ml de acetonitrilo y se mezcló suavemente.
14, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 h después del tratamiento. Se Después de la centrifugación (10 min, 3000 U), 20 μ L de KOH (5 mol / L) se
separó el plasma tras la centrifugación (10 min a 1400 × g) inmediatamente añadieron al sobrenadante para alcalinizar la muestra a pH 13 - 14 durante 20
después de la retirada. Tres muestras de orina en blanco (muestreada min en orden
durante emiction espontánea)
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para hidrolizar todos ASA a SA. Para hacer que el pH compatible con la en el modo de monitorización de reacción múltiple (MRM). Los iones de
columna de HPLC, la muestra se ajustó a pH 1 - 2 mediante la adición de 20 μ L transición monitorizados para SA eran m / z 137 → - 93; m / z 137 → - sesenta y
HCl (6 mol / L) y se centrifugó de nuevo (10 min, 1400 g). 200 μ alícuotas L se cinco; m / z 137 → - 41; m / z 137 → - 75; aquellos para los d 4- SA eran m / z 141 → - 97;
utilizaron para el análisis de HPLC-MS / MS. y m / z 141 → - 69. El ion cuantificar para muestras de orina fueron m / z 137 →
El análisis farmacocinético
Los parámetros farmacocinéticos de SA en plasma se calcularon con
WinNonlin® 5.3 (Pharsight, Mountain View, EE.UU.), utilizando un análisis no
cromatografía Instrumentación-líquido
compartimental. Debido a que la concentración de SA en muestras de plasma
El sistema de cromatografía líquida comprendía una serie Agilent 1100
de los caballos no tratados fue a continuación de la LLOQ (0,3 μ g / ml), los
LC (Agilent Technologies, Waldbronn, Alemania). separación del analito
valores absolutos fueron utilizados para el cálculo PK. Se obtuvo la siguiente
(muestras de plasma y orina) se logró con una columna Nucleodur
información: C max, T max, aclaramiento (Cl / F), MRT, constante de velocidad de
Pyramid (70 x 4 mm, 5 μ m tamaño de partícula) de Macherey-Nagel
eliminación, la vida media λ z y AUC último.
(Düren, Alemania). Para muestras de plasma, un Gemini C 6
A) y acetonitrilo (disolvente B). El siguiente gradiente de fase móvil SA (todo Aldrich Sigma, Munich, Alemania). Sustancias se diluyeron en
programada se utilizó para la separación de analitos: gradiente B 0 - 100% en 7 dimetilsulfóxido (DMSO; Merck, Darmstadt, Alemania) en
min, se mantuvo durante 1 min a 100% de B, tiempo de reequilibrado a 0% de concentraciones de 0,1 a 1000 mmol / L. (LPS Escherichia coli O111: B4)
B durante 3 min, tiempo de ejecución 11 min. El caudal de la fase móvil era utilizado para la COX-2 ensayos se obtuvo de Sigma Aldrich, Munich,
800 μ L / min. El tiempo de retención fue de 5,2 min. Alemania. Las muestras se analizaron para tromboxano B 2 y la
prostaglandina E 2 concentraciones utilizando inmunoensayos enzimáticos
(Cayman Chemicals, Ann Arbor,
evaluar COX-2 inhibición, inducida por LPS La prostaglandina E 2 tabla 1 Precisión y exactitud del método analítico, resumen de los
(PGE 2) la producción se midió. resultados para plasma y orina
Ensayo in vitro
plasma 1
Para el ensayo de COX-1, se extrajo sangre por punción venosa yugular
4.6 10.3 2.3
en tubos de vacío que no contienen anticoagulante (Greiner Bio-One,
Frickenhausen, Alemania). Inmediatamente después, las alícuotas de 5 4.8 1.1 4.8
sangre (500 μ L) se transfirieron en tubos de polipropileno preparadas con 10 3.1 3.4 1.6
para los inmunoensayos sin una extracción preliminar. Los Validación del método analítico
inmunoensayos se llevaron a cabo según el fabricante ' s instrucciones Identificación de SA fue asegurada por su tiempo de retención específico y
(Dynatech Lector de microplacas, Dynatech Laboratories, Denkendorf, cuatro transiciones de iones característicos. Como no se disponía de SA orina de
Alemania). caballo libre y plasma, los rastros de SA podrían ser detectados en cada
muestra. Sin embargo, el SA
Figura 1 Los valores medios (± SD) de las concentraciones de SA en el plasma de los caballos después de una dosis oral única de 12,5 mg / kg BW ( n = 8). línea de negro = Valores> Límite inferior de cuantificación. Gray Line = valores <LLOQ. La
Figura 2 Los valores medios (± SD) de las concentraciones de SA en la orina de los caballos después de una dosis oral única de 12,5 mg / kg BW ( n = 8). línea de negro = Valores> Límite inferior de cuantificación. Gray Line = valores <LLOQ. La
concentraciones eran en su mayoría por debajo de la LLOQ y podrían ser fácilmente Las concentraciones en plasma y orina de SA después de la administración oral de
sobrecargadas con SA que se habían almacenado en las mismas condiciones que 12,5 mg / kg de ASA: Las concentraciones plasmáticas máximas (C max) entre
las muestras después de la administración, el almacenamiento a - 20 ° C durante 14,5 y 26,9 μ g / ml se midieron
cuatro semanas no mostró ninguna diferencia significativa en la degeneración analito 0,5 h a 1,5 h después de la administración de ASA. Sólo en un caballo C máx se
(onetailed T- prueba). La recuperación se calculó en 51% en la orina. alcanzó ocho horas después del tratamiento. Las concentraciones
plasmáticas disminuyeron por debajo del umbral establecido de 6,5 μ g / mL
entre 6 y 16 h después del tratamiento. Los niveles basales de SA se
Las curvas de calibración se encontraron lineal en plasma y orina relativa midieron de 36 a 48 h después del tratamiento (Fig. 1). En la orina, se
a los intervalos de concentración especificados. El LLOD se estimó en 1 μ g / alcanzaron las concentraciones máximas SA entre 2 y 7 h después de la
ml para la orina y 0.1 μ g / ml para plasma. El LLOQ se determinó a 5 μ g / ml administración de ASA, con resultados que varían entre 699 y 10.200 μ g / mL.
para la orina y 0.3 μ g / ml para plasma. Resumen de resultados de Valores cayeron por debajo del umbral de 750 μ g / mL entre 7 y 26 h después
precisión y exactitud se enumeran en la Tabla 1. de la administración.
Fig. 3 Los valores medios (± SD) de las concentraciones de SA en el plasma de los caballos después de una sola vía oral línea Negro = valores> LLOQ. Gray Line = valores <LLOQ. La línea punteada = LLOQ. La línea de
Fig. 4 Los valores medios (± SD) de las concentraciones de SA en la orina de los caballos después de una dosis oral única de 25,0 mg / kg BW ( n = 8). línea de negro = Valores> Límite inferior de cuantificación. Gray Line = valores <LLOQ. La
Uno de los caballos no superó el umbral de orina SA en absoluto (Fig. 2). 50 mg / kg de ASA: niveles de plasma SA alcanzaron un máximo entre 1 y 6
h después de la administración (35,1-62,7 μ g / ml). Los niveles plasmáticos
25 mg / kg de ASA: C máx se alcanzó entre 0,5 y 6 h después de cayeron por debajo del umbral en 12 h ( n = 2), 14 h ( n = 1), 24 h ( n = 3) y 36 h ( n
administrartion (19,1-37,8 μ g / ml), mientras que las concentraciones = 2) después de la administración. Los niveles basales se pudieron observar
plasmáticas caído por debajo del umbral de 6,5 μ g / ml SA entre 12 y 24 h. otra vez entre 36 y 48 h después de la administración (Fig. 5). urinario máximo
Entre 36 y 48 h después de los niveles de tratamiento basales se alcanzaron concentraciones SA se midieron entre 2 y 7 h (2810 a 9640 μ g / ml). Valores
en todos los caballos (Fig. 3). Todos los caballos mostraron la mayor cayeron por debajo del umbral entre 12 y 36 h (Fig. 6). Un aclaramiento
excreción urinaria de SA entre 2 y 5 h después del tratamiento, con valores plasmático (Cl / F) de 82,2 ml ∙ h / kg, lo que resulta en una vida media
1550-7640 μ g / ml SA. Entre 7 y 24 h después de la administración, todos los calculada de 5,2 h (12,5 mg / kg), 97,1 ml ∙ h / kg, con una vida media de 5,0 h
caballos presentados niveles SA de orina por debajo del umbral (Fig. 4). (25 mg / kg), y 114,0 ml ∙ h /
Fig. 5 Los valores medios (± SD) de las concentraciones de SA en el plasma de los caballos después de una dosis oral única de 50,0 mg / kg BW ( n = 8). línea de negro = Valores> Límite inferior de cuantificación. Gray Line = valores <LLOQ. La
Fig. 6 Los valores medios (± SD) de las concentraciones de SA en la orina de los caballos después de una dosis oral única de 50,0 mg / kg BW ( n = 8). línea de negro = Valores> Límite inferior de cuantificación. Gray Line = valores <LLOQ. La
kg con una vida media de 5,7 h (50 mg / kg) se calcularon (Tabla 2). El Así, el origen de los valores SA analizados puede ser causada por un
MRT varió entre 7,26 y 8,39 h. medicamento con SA o ASA que se metaboliza a SA así como por SA como un
componente de alimentación de origen vegetal (heno de alfalfa, corteza de
estudio farmacodinámico sauce). Con un LLOD (LLOQ) de
Con el fin de determinar IC 50 valores, la inhibición de la actividad COX-1 y 0.1 μ g / ml (0,3 μ g / ml) el plasma el método es suficientemente sensible para detectar
COX-2 se representó frente a diferentes concentraciones de ASA (Tabla 3 una administración ASA, porque los valores de población medios de SA fueron
y Fig. 7). El control del vehículo se usó como la base de referencia (0% de reportados a ser de aproximadamente
inhibición). El IC 50 de ASA fue 1,68 μ mol / L (0,50 μ g / ml, la COX-1) y 0.23 μ g / mL. El LLOD (LLOQ) para la orina se determinó que era 1 (5) μ g / ml
que es adecuado teniendo en cuenta el valor de la población promedio más
17.02 μ mol / L (5,14 μ g / ml, COX-2), respectivamente. sin IC 50 podría ser alta de 27,3 μ g / ml [11]. La concentración de SA en muestras de plasma y
calculado para SA debido a una insuficiente COX-inhibición (IC 50> 100 μ mol orina (blancos) de los caballos utilizados en el estudio descrito fue de menos
/ L (COX-1) y> 1.000 μ mol / L (Cox-2)). de
0.3 μ g / ml de plasma y entre <5 y 51 μ g orina / mL. De acuerdo con
nuestros datos, ASA inhibe la COX-1 más potentemente que la COX-2,
Discusión con IC 50 valores de 1,68 μ mol / L y
Un método para el análisis cuantitativo de SA en orina de caballo y 17.02 μ mol / L, respectivamente. Este hallazgo es apoyado por el hecho de
plasma ha sido desarrollado y validado. Debido a la inestabilidad que ASA es conocida sólo para inhibir la COX-1 irreversiblemente [16, 17]. El
distintivo de ASA durante todo el proceso de almacenamiento de las IC 50 valores calculados para ASA confirman los resultados de otros no equino
muestras, la preparación y el análisis, se decidió para convertir ASA donde ASA IC 50
completamente a SA. valores de 1,67 a 4,45 μ mol / L para COX-1 y desde
5,34-15,9 μ mol / L para la COX-2 se describe [18 - 21]. Por el contrario,
Vane y Botting [22] calculan una
Tabla 2 datos de farmacocinética en plasma SA después de la administración oral de ASA (12.5,
CI / F ml / h / kg 82,2 ± 18,4 97,1 ± 19,9 114,0 ± 31,9 0.1 9.1 ± 3.6 9,8 ± 4,6 19,6 ± 9,5 4,7 ± 2,3
AUC último HX μ g / ml 154,9 ± 31,8 264,9 ± 63,2 457,1 ± 114,8 1.0 30,8 ± 16,0 12,6 ± 8,3 13,0 ± 5,7 15,3 ± 9,3
λZ 1/h 0,145 ± 0,040 0,148 ± 0,041 0,145 ± 0,061 10.0 87,0 ± 11,5 37,9 ± 29,3 22,8 ± 10,0 10,3 ± 3,4
λZT½ h 5,1 ± 1,4 5,0 ± 1,3 5,7 ± 2,8 100,0 93,6 ± 10,3 60,9 ± 23,4 32,2 ± 21,1 - 4,7 ± 3,2
MRT h 7,26 ± 2,13 7,81 ± 1,70 8,39 ± 3,67 1000.0 92,7 ± 12,9 75,7 ± 32,7 65,8 ± 28,4 26,8 ± 11,3
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Fig. 7 La inhibición de la COX-1 (línea de color negro) y la COX-2 (línea discontinua) por ASA como resultado de ensayos in vitro realizados con sangre equina; media ± SD de 6 experimentos individuales
ASA IC 50 de 278 μ mol / L para la COX-2. SA no inhibió ya sea la COX 25 mg / kg y treinta y seis horas después de la administración de 50 mg / kg de
eficacia suficiente para calcular un IC 50 valor para las concentraciones las concentraciones plasmáticas de todos los caballos estaban por debajo del
usadas en este estudio (hasta 1000 μ prostituta). Resultados similares han umbral de nuevo. La dosis inferior de 12,5 mg / kg que se pueden usar debido a
sido reportados en otros estudios [18, 19, 21]. Sin embargo, puesto SA tiene los efectos antitrombóticos de ASA, condujo a “ positivo ” concentraciones durante
un efecto clínicamente probado [23] que tiene que haber otro modo de 12 h después de la administración. Así, el período de detección de una
acción. Una acción por medio de NF κ ácido B o gentísico se acaba de administración ASA en una muestra de sangre es bastante corto. La detección
mencionar, pero se ha propuesto ninguna función específica de estos de un medicamento ASA es aún más difícil en muestras de orina cuando se
factores para explicar la actividad anti-inflamatoria de SA [21, 24]. aplica el umbral de orina de 750 μ g / mL. Concentraciones superiores a este nivel
solamente se detectaron durante 24 h después de la 50 mg / kg y durante 12 h
después de la administración de la dosis 25 o 12,5 mg / kg. Después de la
En el control de dopaje el umbral internacional para el SA en plasma es de administración de 12,5 mg / kg de un caballo no superar el umbral en absoluto.
6,5 μ g / mL. Esto significa que una confirmación SA sólo podrá ser reportada
como “ positivo ” si la concentración detectada está por encima de este límite.
Una concentración SA por encima de este umbral no puede ser explicado por
SA como un componente de alimentación. La medición de las concentraciones Como el período de detección de un medicamento ASA (tiempo de SA por
de SA por debajo del nivel de umbral, no queda claro si la concentración de SA encima del umbral) es menos de un día en casi todos los caballos de nuestro
medido es causada por un ASA o SA medicación o por SA como un estudio, que tiene que ser discutido si su efecto terapéutico puede ser controlado
componente de alimentación [5, 11]. El estudio presentado excreción debe adecuadamente con las normas existentes.
declarar en qué punto se supera este umbral después de un medicamento
terapéutico de ASA. El umbral se superó por 30 min y ocho 8 h después de la Broome et al. [4] se describe una rápida disminución de la concentración de ASA
administración oral de 25 y 50 mg / kg de ASA, respectivamente. Veinticuatro después de administración intravenosa de
horas después de la administración de 20 mg / kg de ASA a los caballos. La concentración de ASA estaba por debajo de
0,1 μ g / ml después de cuatro horas [4]. Comparando las concentraciones de ASA
medidos por Broome et al. (2003)
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con el IC 50 valores calculados en el estudio descrito, se puede concluir que un Recibido: 21 Septiembre el año 2016 Aceptado: 17 Enero 2017
agricultura Canadá por los laboratorios de ensayo carrera canadienses. En: La Sección Canadiense, la
los valores de SA en plasma y orina caída por debajo de los umbrales, no se
Asociación de Oficiales de Químicos de carreras, puede poner a prueba limitada, Mann Testing Laboratories
puede excluir cualquier efecto terapéutico, especialmente desde que los AINE Ltd. y Lynn & Johnston Laboratories Inc. 1983. p. 12 - 20.
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Analítica: KB, ES, MM. Preparación del manuscrito: KB, MF, ES, MK. Revisión crítica del manuscrito: 17. Vane JR, Botting RM. El mecanismo de acción de la aspirina. Thromb Res. 2003; 110: 255 - 8.
WS, MM, MD. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
El consentimiento para la publicación 20. Giuliano F, Warner TD. Ex vivo ensayo para determinar la selectividad de la ciclooxigenasa de fármacos
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ética aprobación 21. Hinz B, Kraus V, Pahl A, metabolitos Brune K. Salicilato inhiben la ciclooxigenasa-2
El protocolo de estudio en animales fue aprobado por la administración regional del cuerpo dependiente de la prostaglandina E (2) la síntesis en macrófagos murinos. Biochem Biophys
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