Cáncer: ¿Por qué un 30% de los tumores es

resistente a los tratamientos?

11 Mayo 2016
Salud

Nada funciona. Esta afirmación debe haberse escuchado en más de un comité

científico y consulta de oncología. ¿Por qué hay tumores que no responde a los
tratamientos actuales? La respuesta no es única ni sencilla, subrayan los expertos.
«Simplemente, aprenden a sobrevivir en un ambiente hostil. Es como si de la
selección natural se tratase», apunta Miguel Ángel Pujana, director de ProCURE, el
nuevo programa contra la resistencia terapéutica del cáncer del Instituto Catalán de
Oncología (ICO).
Y no será porque no se hayan probado nuevas fórmulas, porque «desde 2010 a
2014 se han aprobado hasta 45 nuevos fármacos específicos a un tipo de tumor o
lesión y, sin embargo, todavía hay algunos que no responden», apunta Joaquín
Arribas, profesor de investigación del ICREA y director de la investigación preclínica
del Instituto de Oncología Vall d'Hebron (VHIO).
Quizás el problema resida en que no hay un solo mecanismo de resistencia, sino
que son múltiples y abarcarlos todos, de momento, no es posible. Así, un 30 por
ciento de los tumores son resistentes, “aunque la cifra a largo plazo es algo
superior”, subraya Aitana Calvo Ferrandis, oncóloga médica de Tumores Digestivos
del Servicio de Oncología del Hospital Universitario Gregorio Marañón.
“Hasta en la inmunoterapia -que tan buenos resultados está dando en tumores que
parecían ''desahuciados'', como melanoma y pulmón- aparecen resistencias”, incide
Pujana. Sin embargo, a la hora de ver cómo son esas resistencias hay que tener en
cuenta una serie de factores: estadio del tumor en el momento del diagnóstico,
terapia recibida y fenotipo -tiene que ver con la mayor o menor agresividad del
cáncer-...
“En primer lugar, hay que diferenciar los tumores que no responden a los
tratamientos inicialmente: resistencia primaria; con los que sí responden durante un
tiempo pero acaban haciéndose resistentes al tratamiento: resistencia adquirida. El
cáncer de páncreas es un ejemplo de un tumor que con mucha frecuencia presenta
resistencia primaria”, explica Guillermo de Velasco, secretario científico de Sociedad
Española de Oncología Médica (SEOM).
Más molecular
Actualmente, los oncólogos ya no manejan tanto los tumores por la localización de
los mismos, sino por sus mutaciones y alteraciones genéticas. “Las clasificaciones
de los tumores son cada vez más complejas, teniendo menos importancia la
localización primaria del tumor. La resistencia de los tumores es independiente de
las localizaciones de las metástasis y es más dependiente de las características
moleculares del tumor”, explica De Velasco.
Como concepto, explica el secretario científico de la SEOM, “un tumor es resistente
a un tratamiento específico. En función de cada tipo de tumor y ante unos
determinados tratamientos, existen unos tumores que responden mejor y otros que
son más resistentes. Por ejemplo, tumores de cáncer de mama con receptores
hormonales positivos son más resistentes a la quimioterapia pero responden
generalmente a los tratamientos hormonales, y por el contrario tumores de mama
triple negativo son más sensibles a la quimioterapia pero no se benefician de un
tratamiento con hormonas”.
En este sentido, Calvo comenta que “ya conocemos resistencias desde los '70 en
las quimioterapias clásicas, en las que se sabe que la sobreexpresión de unas
determinadas proteínas expulsan el fármaco de la célula. También sabemos que
cuando eso ocurre hay presencia de muchos antígenos que podrían ser candidatos
a una buena respuesta a la inmunoterapia. Por eso debe quedar claro que hay un
fármaco y un tratamiento para cada momento”. En este sentido, también se puede
hablar de que ya se conoce también, por ejemplo, que “en el cáncer de colon,
cuando se quiere aplicar la terapia basada en anticuerpos monoclonales inhibidores
del gen EGRF, sabemos que no funcionará si hay una mutación en el RAS. No sólo
eso, sino que los pacientes, además, experimentan un aumento de su malestar”,
añade la oncóloga del Hospital Gregorio Marañón.
Pese a todos los esfuerzos en la identificación de vías de comunicación y
mecanismos, «lo cierto es que las células cancerígenas son muy plásticas. Algunas
de ellas tienen una elevada capacidad de evolución y esto es lo que hace que sea
sencilla su resistencia a las terapias. Actualmente, para evitar estas barreras se
apuesta por la combinación de fármacos. Una terapia que haga que el tumor
''regrese'' -que experimente una reducción- y una segunda que refuerce a ésta. En
resumen, sería como atacar desde diferentes flancos», explica Arribas. En otros
casos, se ha observado que esa «sabiduría» o esa forma de «supervivencia» de las
células tumorales «se debe a una característica común en la que esas células
resistentes se parecen un poco más a las células madre menos diferenciadas, es
decir, pluripotentes. Algo en común en estos procesos de resistencia. A través de
una terapia obligas a la célula a dar un paso atrás en su historia, evolución natural,
con lo que su capacidad ya no es la misma. Por ello, parece ser que ese fenotipo es
el que media en esos tipos de tumores», comenta Pujana.
Llegados a este punto, resulta primordial la secuenciación del genoma y conocer
cuáles son las alteraciones del tumor al que se enfrentan los oncólogos. «Conocer
esa vuelta atrás puede marcar un punto de inflexión que marque la línea terapéutica
a seguir. Por ello, hay que conocer el estado de la célula identificar los marcadores
que se pueden emplear e inhibir ese tipo celular concreto en el momento», comenta
el director de PROCure.
Relacionado con el mencionado EGFR, presente en el 50 por ciento de los genes
de los glioblastomas -uno de los tumores de cerebro más agresivos-, un equipo de
de investigadores liderados por Wei Zhang, de la Fundación Nacional para la
Investigación del Cáncer en EE UU, ha encontrado una mutación de una proteína,
IGFBP2, que impide la efectividad de los tratamientos que inhiben EGFR.
«Descubrimos que el IGFBP2 es una vía de señalización que desplaza al EGFR
hacia el núcleo e impide que el fármaco llegue y vuelve el tumor resistente», explica
Zhang. Los investigadores ahora se van a centrar en buscar las vías para conseguir
evitar este mecanismo y diseñar nuevas estrategias terapéuticas, que podrían
trasladar a otros tumores como próstata, mama y pulmón, donde también se dan
estas mutaciones.
No existen modelos tumorales que permitan conocer con certeza cómo se generan
las resistencias. “La secuenciación masiva del genoma de muestras de tumores
antes y después de un tratamiento concreto ha permitido descubrir nuevas
mutaciones específicas causantes de la resistencia adquirida del tumor a ese
tratamiento y ha ayudado a desarrollar nuevos fármacos que reviertan esa
resistencia. Sin embargo, la mayoría de las resistencias a los tratamientos parecen
ser más complejas que una mutación de novo”, concluye el secretario científico de
la SEOM.
Los elefantes tienen la «llave»
Uno de los mamíferos que rara vez desarrollan cáncer es el elefante. Por ello, un
equipo de expertos de la Universidad de Utah, en concreto del Instituto Oncológico
Huntsman, junto a clínicos de la Universidad Estatal de Arizona e investigadores del
Centro para la Conservación de Elefantes Rigling Bros, creen haber dado con una
posible clave que explicaría la resistencia de los tumores y cómo salvarla. Los
resultados de este trabajo vieron la luz a finales del año pasado en Journal of the
American Medical Association (JAMA). En el mismo, vieron cómo los paquidermos
tenía 38 copias adicionales de alelos de genes que codifican el p53, conocido como
un supresor de tumores, comparado con los humanos que sólo tenemos dos.
“La naturaleza ha diseñado el modo de prevenir el cáncer. Ahora es cosa nuestra
aprender cómo los diferentes animales lo combaten y diseñar estrategias que
trasladar a los humanos”, explica el oncólogo pediátrico y coautor del trabajo, Joshua
Schiffman. En el laboratorio expusieron las células blancas, los leucocitos, de los
elefantes a desencadenantes de tumores a través del ADN y observaron que las
células reaccionaron con la intermediación del p53 y se suicidaron.
Marcadores genéticos tumorales
-Genes: BRCA1, BRCA2. Relacionados con tumores de mama en mujeres, cáncer
de ovarios y otros, incluso de próstata, de páncreas y de mama en hombres.
-PTEN. Presente en el síndrome de Cowden; también en mama, tiroides, endometrio
(revestimiento del útero).
MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM. Típico del síndrome de Lynch; también en
cáncer de colon y recto, de endometrio, ovarios, pelvis renal, páncreas, intestino
delgado, hígado y vías biliares, de estómago, de cerebro y de seno.
-APC. Causante de la poliposis adenomatosa familiar y también detrás de cáncer
colorrectal, pólipos múltiples no cancerosos de colon, y tumores tanto benignos (no
cancerosos) como cancerosos de intestino delgado, de cerebro, estómago, hueso,
de piel y de otros tejidos.
-VHL. En el síndrome de Von Hippel-Lindau; y cáncer de riñón y muchos tumores
no cancerosos, como el feocromocitoma.