ARN circular vinculado a la función cerebral

El ARN circular puede afectar la función cerebral normal. Crédito: La red circular de
entrenamiento de RNA RNA (circRTrain), MDC.
Mientras que cientos de RNA circulares (circRNAs) son abundantes en cerebros de
mamíferos, una gran pregunta ha quedado sin respuesta: ¿para qué sirven realmente? En el
número actual de Science ,NikolausRajewsky y su equipo en el Instituto de Biología de
Sistemas Médicos de Berlín (BIMSB) del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular en
la Asociación Helmholtz (MDC), así como otros colaboradores dentro del MDC y Charité,
datos actuales que, por primera vez, vinculan un ARN circular con la función cerebral.
El ARN es mucho más que el mensajero mundano entre el ADN y la proteína que
codifica. De hecho, hay varios tipos diferentes de moléculas de ARN no
codificantes. Pueden ser ARN largos no codificantes (lncRNA) o RNA reguladores cortos
(miR); pueden interferir con la producción de proteínas (siRNAs) o ayudar a hacerlo
posible (tRNAs). En los últimos 20 años, los científicos han descubierto unas dos docenas
de variedades de ARN que forman intrincadas redes dentro del microcosmo molecular. Los
más enigmáticos son los circRNA, una clase inusual de RNA cuyas cabezas están
conectadas a sus colas para formar un anillo cerrado covalentemente. Estas estructuras
habían sido descartadas durante décadas como una rara y exótica especie de ARN. De
hecho, lo opuesto es verdad. Los análisis actuales de secuenciación de ARN han revelado
que son una gran clase de ARN, que se expresa en gran medida en los tejidos cerebrales.
Existen miles de ARN circulares en gusanos nematodos, ratones y humanos
En 2013, dos estudios pioneros que caracterizaron ARN circulares aparecieron en la revista
Nature, uno de ellos por NikolausRajewsky y su equipo. Curiosamente, la mayoría de los
ARN circulares son inusualmente estables, flotando en el citoplasma durante horas e
incluso días. Los biólogos de sistemas propusieron que, al menos a veces, los circRNA
sirven para la regulación de genes. Cdr1as, un gran bucle de ARN monocatenario que tiene
1.500 nucleótidos alrededor, podría actuar como una "esponja" para microRNAs. Por
ejemplo, ofrece más de 70 sitios de unión para un microARN llamado miR-7. Los
microARN son moléculas cortas de ARN que típicamente se unen a secuencias
complementarias en los ARN mensajeros,controlando así las cantidades de proteínas
específicas producidas por las células.
Además, Rajewsky y sus colaboradores minaron bases de datos y descubrieron miles de
diferentes circRNAs en gusanos de nematodos, ratones y humanos. La mayoría de ellos
fueron altamente conservados durante la evolución. "Encontramos un universo paralelo de
ARN inexplorados", dice Rajewsky. "Desde la publicación, el campo se ha disparado,
cientos de nuevos estudios se han llevado a cabo".

Comprender un círculo que está presente principalmente en las neuronas excitatorias

Para el artículo actual en Science, los biólogos de sistemas se asociaron con el laboratorio
de Carmen Birchmeier en el MDC para reconsiderar Cdr1as. "Este círculo particular se
puede encontrar en las neuronas excitatorias pero no en las células gliales", dice
MonikaPiwecka, una de las primeras autoras del artículo y coordinadora de la mayoría de
los experimentos. "En los tejidos cerebrales de ratones y humanos, hay dos microARN
llamados miR-7 y miR-671 que se unen a él". En un siguiente paso, Rajewsky y sus
colaboradores eliminaron selectivamente el circRNA Cdr1as en ratones usando la
tecnología de edición del genoma CRISPR / Cas9. En estos animales, la expresión de la
mayoría de los microARN en cuatro regiones cerebrales estudiadas permaneció
inalterada. Sin embargo, miR-7 se downregulated y miR-671 upregulated. Estos cambios
fueron post-transcripcionales,
"Esto indica que Cdr1as por lo general estabiliza o transporta miR-7 en las neuronas al
absorberlas,mientras que miR-167 podría servir para regular los niveles de este ARN
circular en particular", dice Rajewsky. Si el microARN flotaba en el citoplasma sin unirse
en ningún lugar, se descomponía como desecho. El círculo evitaría eso y también lo llevaría
a lugares nuevos como las sinapsis. Él agrega: "Tal vez deberíamos pensar en Cdr1as no
como una 'esponja' sino como un 'bote'. Evita que sus pasajeros se ahoguen y también se
traslada a nuevos puertos ".
Los cambios en la concentración de microARN tuvieron efectos dramáticos sobre el ARNm
y las proteínas producidas por las células nerviosas, especialmente para un grupo llamado
"genes tempranos inmediatos". Son parte de la primera ola de respuestas cuando los
estímulos se presentan a las neuronas. También se vieron afectados los ARN mensajeros
que codifican proteínas implicadas en el mantenimiento de los ciclos de sueño y vigilia de
los animales.
Cdr1as modula las respuestas sinápticas
Utilizando la electrofisiología de una sola célula, el investigador de Charité Christian
Rosenmund observó que la liberación espontánea de vesículas en la sinapsis ocurría dos
veces más. Las respuestas sinápticas a dos estímulos consecutivos también fueron
alteradas. Los análisis conductuales adicionales realizados en el MDC reflejaron estos
hallazgos. A pesar de que los ratones parecían normales en muchos aspectos, no pudieron
ajustar sus respuestas a las señales externas, como los ruidos. Interrupciones similares en la
inhibición previa al pulso se han observado en pacientes que padecen esquizofrenia u otras
enfermedades psiquiátricas.
Es una experiencia cotidiana cuánto dependemos de esta función de filtrado: cuando un
ruido fuerte perturba de repente la atmósfera silenciosa de una biblioteca, no puede evitar
alarmarse. El mismo golpe, sin embargo, parecerá mucho menos amenazante junto a un
sitio de construcción. En este caso, el cerebro ha tenido la oportunidad de procesar ruidos
previos y filtrar información innecesaria. Por lo tanto, el reflejo de sobresalto se amortigua
(inhibición previa al pulso). Esta función cerebral básica que permite que animales y
personas sanas se adapten temporalmente a un estímulo fuerte y eviten la sobrecarga de
información ahora se ha relacionado con Cdr1as.
"Funcionalmente, nuestros datos sugieren que Cdr1as y sus interacciones directas con
microRNAs son importantes para el control sensoriomotor y la transmisión sináptica", dice
NikolausRajewsky. "De manera más general, dado que el cerebro es un órgano con una
expresión excepcionalmente alta y diversa de ARN circulares, creemos que nuestros datos
sugieren la existencia de una capa previamente desconocida de funciones biológicas
llevadas a cabo por estos círculos".