Abstrak

Tujuan. Kegigihan silodosin dan alasan penarikan dari pengobatan pasien Jepang
yang sebelumnya tidak diobati dengan gejala saluran kemih bagian bawah yang
menunjukkan adanya hiperplasia prostat jinak (LUTS / BPH) dievaluasi dalam
praktik klinis kehidupan nyata.

Metode. Sebanyak 81 pasien Jepang yang sebelumnya tidak diobati yang

didiagnosis dengan LUTS / BPH diobati dengan monoterapi silodosin dan secara
prospektif diikuti selama 4 tahun. Tingkat persistensi diperkirakan menggunakan
metode Kaplan-Meier. Jika silodosin harus dihentikan atau pasien tidak datang ke
rumah sakit, alasannya ditentukan.

Hasil. Tingkat persistensi 6 bulan, 1 tahun, 2 tahun, 3 tahun, dan 4 tahun masing-
masing adalah 63,0%, 56,8%, 50,6%, 44,4%, dan 35,8%. Alasan paling sering
(22,2%) untuk penarikan adalah resolusi gejala.

Pengobatan silodosin lebih lanjut, skor gejala prostat internasional dan kualitas
indeks kehidupan meningkat secara signifikan dan dipertahankan selama 4 tahun.
Kesimpulan. 35,8% pasien Jepang yang sebelumnya tidak diobati melanjutkan
silodosin selama 4 tahun.

Banyak pasien menghentikan silodosin karena berbagai alasan, yang paling sering
adalah resolusi gejala.

Efek silodosin tetap dipertahankan saat pasien melanjutkan perawatan.

Pendaftaran Percobaan Studi ini disetujui oleh dewan peninjau institusional
Rumah Sakit Esashi Prefektur Hokkaido (nomor 2007-2) dan terdaftar di arsip uji
coba publik (UMIN000026910).

1. pengantar

Gejala saluran kemih yang lebih rendah yang menunjukkan adanya hiperplasia
prostat jinak (LUTS / BPH) umumnya diamati pada pria lanjut usia. Prevalensi
pasien dengan LUTS / BPH di Jepang berkisar antara 2% pada usia 40 sampai 49
tahun sampai 12% pada usia 70 sampai 79 tahun [1]. Etiologi BPH konsisten
dengan obstruksi outlet kandung kemih (BOO) karena tidak hanya peningkatan
volume prostat tetapi juga meningkatkan nada otot polos prostat [2]. Dengan
demikian, inhibitor 5α-reduktase dan antagonis α1-adrenoseptor digunakan
untuk mengobati LUTS / BPH. Antagonis adrenoseptor α1 direkomendasikan
sebagai salah satu perawatan medis lini pertama untuk LUTS / BPH dalam
pedoman klinis Jepang untuk BPH [3]. Silodosin adalah antagonis α1A-
adrenoseptor yang sangat selektif yang disintesis di Jepang. Secara in vitro, rasio
pengikatan α1A-to-α1B sangat tinggi [4]. Secara in vivo, silodosin memiliki
uroselektivitas yang baik pada tikus dan anjing dibandingkan dengan tamsulosin
dan prazosin [5, 6]. Studi klinis double-blind, terkontrol plasebo terhadap
silodosin telah menunjukkan kemanjuran dan keamanan yang sangat baik untuk
pasien dengan LUTS / BPH [7-10]. Uji coba klinis jangka panjang pada pria Jepang
dengan LUTS / BPH menunjukkan bahwa kemanjuran silodosin dipertahankan
selama 52 minggu [11]. Dalam percobaan itu, 71,4% pasien dapat terus memakai
silodosin selama 52 minggu. Namun, dalam studi retrospektif klinis kehidupan
nyata Furuya dkk, tingkat kelanjutan silodosin selama satu tahun pada pasien
Jepang dengan LUTS / BPH hanya 12,0% [12].

Yamanishi dkk. Secara prospektif menyelidiki tingkat kelanjutan monoterapi

silodosin untuk pengobatan LUTS / BPH dalam praktik kehidupan nyata selama
lebih dari 6 tahun [13]. Kedua studi ini juga meneliti alasan penarikan. Namun,
seperempat dari alasan penarikan tidak jelas karena pasien tersebut tidak kembali
ke rumah sakit. Masumori dkk. Secara prospektif menyelidiki ketekunan
tamsulosin dan naftopidil untuk pengobatan LUTS / BPH dan melaporkan alasan
penarikan, termasuk pasien yang tidak kembali ke rumah sakit [14, 15]. Dalam
penelitian ini, kami mengevaluasi kegigihan monoterapi silodosin di antara pasien
Jepang yang sebelumnya tidak diobati dengan LUTS / BPH dan alasan
penarikannya, termasuk pasien yang tidak kembali ke rumah sakit. Penelitian
prospektif saat ini dilakukan di Rumah Sakit Esashi Prefektur Hokkaido di
Hokkaido, Jepang, dalam praktik kehidupan nyata.

2.metode
Sebelumnya tidak diobati semua pasien Jepang berusia 50 tahun atau lebih yang
mengunjungi rumah sakit untuk mendapatkan gejala saluran kemih bagian bawah
(LUTS) dan didiagnosis secara klinis dengan BPH dan setuju untuk berpartisipasi
dalam penelitian ini antara bulan Mei 2007 dan Juni 2009. Pasien dengan infeksi
saluran kemih, retensi urin akut, kanker prostat atau kandung kemih neurogenik,
penggunaan antagonis α1-adrenoceptor atau antiandrogen, dan riwayat operasi
prostat dikeluarkan dari penelitian ini. Studi ini disetujui oleh dewan peninjau
institusional Rumah Sakit Esashi Prefektur Hokkaido (nomor 2007-2). Semua
pasien diberi tahu tentang risiko dan manfaatnya dan setuju untuk berpartisipasi
dalam penelitian ini. Semua pasien memberikan riwayat, dan pemeriksaan fisik
termasuk pemeriksaan rektal dubur, urinalisis, dan penentuan antigen spesifik
prostat spesifik (PSA) untuk skrining kanker prostat. Pasien yang dicurigai
menderita kanker prostat menjalani biopsi jarum prostat dan bertekad bebas
kanker. Indeks gejala prostat internasional (IPSS) dan indeks kualitas hidup (QOL)
ditentukan dengan menggunakan kuesioner yang dikelola sendiri [16]. Pasien
yang dicurigai menderita kanker prostat menjalani biopsi jarum prostat dan
bertekad bebas kanker. indeks gejala prostat internasional (IPSS) dan indeks
kualitas hidup (QOL) ditentukan dengan menggunakan kuesioner yang dikelola
sendiri [16]. Volume prostat (PV) ditentukan oleh ultrasound transrectal (TITAN®,
SonoSite Inc., Bothell, USA). Uroflowmetry (UFM) dilakukan (UM-100, TOTO Ltd.,
Kitakyusyu, Jepang) untuk mengevaluasi laju alir maksimum ().Seratus lima puluh
ml volume minimum voided diperlukan, jika memungkinkan. Volume sisa
postvoid (PVR) diukur dari UFM tunggal dengan ultrasound transabdomen (BVI
6100, Verathon Inc., Bothell, AS). Karena inhibitor 5α-reduktase telah disetujui di
Jepang sejak 2009, semua pasien yang terdaftar antara 2007 dan 2009 dalam
penelitian ini diobati dengan monoterapi silodosin (4 mg) dua kali sehari sebagai
resep rutin di Jepang. Jumlah pasien yang terdaftar adalah 100 orang sesuai
dengan penelitian serupa sebelumnya [14, 15 ). Sebagian besar pasien diberi
resep silodosin pada interval satu atau dua bulan. Pasien dievaluasi secara
prospektif sesuai jadwal rutin IPSS dan UFM pada tanggal 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36,
42, dan 48 bulan setelah perawatan. Penelitian ini telah berakhir pada tahun
2013. Kegigihan penggunaan obat diukur dengan jumlah bulan antara tanggal
pemberian pertama dan tanggal akhir yang diharapkan dari isi ulang terakhir.
Tingkat ketekunan diestimasi dengan metode Kaplan-Meier dengan
menggunakan perangkat lunak komputer (JMP®, SAS Institute Inc., Cary, USA).

3. hasil

Penghentian adalah jumlah penghentian dan kehilangan untuk ditindak lanjuti.

Jika silodosin harus dihentikan selama masa tindak lanjut (untuk penghentian),
alasannya ditentukan (efek samping, tidak adanya efikasi, resolusi gejala, dll.). Jika
pasien tidak kembali ke rumah sakit untuk menerima resep (mangkir), alasan
untuk tidak datang ditanyakan melalui telepon. Dalam analisis post hoc, kami
membagi pasien menjadi tiga subkelompok. Mereka yang melanjutkan
pengobatan silodosin selama lebih dari 4 tahun didefinisikan sebagai kelompok
yang terus berlanjut. Mereka yang memiliki retensi urin akut, beralih ke operasi
prostat, beralih ke antagonis α1-adrenoceptor lainnya, penambahan inhibitor
antiandrogen atau 5α-reduktase, dan penghentian pengobatan silodosin karena
kurangnya khasiat didefinisikan sebagai kelompok kegagalan pengobatan. Pasien
yang menghentikan pengobatan karena perbaikan simtomatik atau tidak kembali
ke rumah sakit karena resolusi gejala didefinisikan sebagai kelompok beresolusi
gejala. Ini dicatat jika seorang pasien dari kelompok beresolusi gejala
mengunjungi rumah sakit tersebut dan menerima peninjauan kembali dengan
silodosin untuk memburuknya LUTS selama masa tindak lanjut (selama 4 tahun
setelah administrasi). Semua nilai dalam tabel nilai sebagai alat dan standar
deviasi (SD). Perbedaan antara rata-rata dan posttreatment dianalisis dengan
menggunakan paired Student's -test dengan kinerja Bonferroni. Hasil

Sebanyak 81 pasien dengan LUTS / BPH, berusia tahun (kisaran 59-89), dianalisis.
Meski jumlahnya tidak sesuai dengan jadwal, pendaftaran ditutup karena jumlah
pasien rawat jalan pria yang tidak mencukupi dengan LUTS. Karakteristik pasien
pada awal dirangkum dalam Tabel 1.

Memiliki PV 35 ml atau lebih. Tujuh puluh tiga pasien (90,1%) memiliki gejala
sedang atau berat (IPSS> 7) dan 76 pasien (93,8%) mengalami gangguan QOL
(indeks QOL> 2). Enam puluh empat pasien (79,0%) memiliki Q max kurang dari
15 ml / s dan 34 pasien (42,0%) memiliki PVR 50 ml atau lebih.
Tabel 1: Karakteristik dasar pasien studi (n=81).

Gambar 1 menunjukkan plot Kaplan-Meier dari tingkat persistensi untuk

pengobatan silodosin selama 4 tahun. Tingkat persistensi 6 tahun, 1 tahun, 2
tahun, 3 tahun, dan 4 tahun dari 81 pasien yang diobati dengan silodosin masing-
masing adalah 63,0%, 56,8%, 50,6%, 44,4%, dan 35,8%.Dalam 6 bulan pertama,
tingkat persistensi turun tajam, setelah itu kemiringan grafik menjadi lebih
bertahap. Akhirnya, 52 pasien (64,2%) menghentikan pengobatan silodosin
karena penghentian penyebabnya dalam 24 (29,6%) dan kehilangan follow up
pada 28 (34,6%) (Gambar 2).

Gambar 1: plot Kaplan-Meier tingkat persistensi pengobatan silodosin selama 4

tahun masa tindak lanjut. Tingkat persistensi 6 bulan, 1 tahun, 2 tahun, 3 tahun,
dan 4 tahun masing-masing adalah 63,0%, 56,8%, 50,6%, 44,4%, dan 35,8%.

Gambar 2: Hasil dari 81 pasien pada 4 tahun setelah pemberian silodosin.

Dari 24 pasien yang menyebabkan penghentian, 8 pasien (9,9%) menghentikan

pengobatan karena efek samping (empat kasus vertigo, tiga gangguan ejakulasi,
dan satu urgensi). Setelah penghentian pengobatan silodosin, semua gejala efek
samping segera membaik. Lima pasien berharap untuk menghentikan pengobatan
karena resolusi gejala, 6 pasien menghentikan pengobatan silodosin karena
memburuk atau berkembangnya komorbiditas yang tidak terkait dengan BPH, 2
telah beralih ke pengobatan bedah, dan 2 berharap untuk menghentikan
pengobatan karena kurang khasiatnya. Pada satu pasien, kanker prostat
terdeteksi selama masa tindak lanjut. Tiga pasien memerlukan penambahan agen
antimuscarinik selama masa tindak lanjut, namun dua pasien menghentikannya
karena kurang efikasi. Tidak ada pasien yang perlu menambahkan inhibitor
antiandrogen atau 5α-reduktase dan tidak ada yang diubah menjadi antagonis
adrenoseptor lain. Tidak ada pasien dengan retensi urin akut. Dari 28 pasien yang
tidak menindaklanjuti, 13 menghentikan pengobatan sendiri dan berhenti datang
ke rumah sakit karena adanya resolusi gejala dan 12 orang tidak dapat datang ke
rumah sakit kami karena adanya kemunduran komorbiditas yang tidak terkait
dengan BPH. Satu pasien menghentikan pengobatan sendiri karena kurang
berefisiensi, seseorang pergi ke rumah sakit lain, dan satu silodosin yang
sebentar-sebentar digunakan.

Akhirnya, 18 pasien (22,2%) menghentikan pengobatan karena resolusi gejala

(kelompok beresolusi gejala). Dari 18, 5 mengunjungi kembali rumah sakit dan
mundur dengan silodosin karena kemunduran LUTS selama masa tindak lanjut
(rata-rata 10,6 bulan setelah penghentian). 18 pasien lainnya (22,2%)
menghentikan pengobatan karena memperburuk atau mengembangkan
komorbiditas yang tidak terkait dengan BPH (lima jenis kanker yang tidak terkait
dengan urologi, empat demensia, dua aneurisma aorta, dua pneumonia, satu
depresi, salah satu emfisema , Salah satu abses hati, salah satu perdarahan
gastrointestinal, dan satu glaukoma). Delapan pasien (9,9%) menghentikannya
karena efek samping, 3 (3,7%) melakukannya karena kurang efikasi, dan 2 kasus
(2,5%) diubah menjadi operasi. Oleh karena itu, lima pasien (6,2%) didefinisikan
sebagai kelompok gagal pengobatan. Karakteristik awal pasien pada kelompok
beresolusi gejala, kelompok lanjut, dan kelompok gagal pengobatan dirangkum
dalam Tabel 2. Pada kelompok beresolusi gejala, PV awal lebih kecil dan PSA lebih
rendah, namun tidak ada perbedaan yang signifikan. Parameter dasar tidak
berbeda secara signifikan antara kelompok beresolusi gejala dan kelompok lanjut,
kelompok beresolusi gejala dan kelompok gagal pengobatan, dan kelompok yang
melanjutkan dan kelompok perlakuan-kegagalan.

Tabel 2: Perbandingan karakteristik dasar di antara tiga subkelompok.

Setelah pengobatan silodosin, indeks QOL pasien dalam kelompok berlanjut

meningkat secara signifikan dan dipertahankan selama 4 tahun (Tabel 3). Skor
simpanan simpanan (IPSS 2 + 4 + 7), skor gejala kekosongan (IPSS 3 + 5 + 6), total
IPSS, dan laju alir rata-rata (Qaver) juga meningkat secara signifikan (Tabel 4).
Tidak ada perubahan signifikan volume voided (Vv),, atau PVR (Tabel 4).
Tabel 3: Perubahan IPSS rata-rata pada pasien yang melanjutkan pengobatan
silodosin (n=29).

Tabel 4: Perubahan parameter uroflowmetrik rata-rata pada pasien yang

melanjutkan pengobatan silodosin (n=29).

4.diskusi

Karena perawatan medis untuk penyakit kronis seperti LUTS / BPH biasanya harus
dilanjutkan, kemanjuran pengobatan tergantung pada ketekunan penggunaan
obat-obatan yang diresepkan. Oleh karena itu, tingkat kelanjutan dengan
antagonis α1-adrenoseptor untuk LUTS / BPH telah dipelajari secara prospektif.
Masumori dkk. Melaporkan bahwa tingkat kelanjutan tamsulosin pada 5 tahun
dan untuk naftopidil pada 3 tahun masing-masing adalah 30,4% dan 21,4% [14,
15]. Yamanishi dkk. Melaporkan bahwa tingkat kelanjutan silodosin pada 6 tahun
adalah 25% [13]. Dalam penelitian ini, laju kelanjutan silodosin pada 4 tahun
adalah 35,8%. Dengan demikian keempat penelitian tersebut menunjukkan hasil
yang serupa. Dalam tiga laporan sebelumnya [13-15] dan penelitian ini (Tabel 3
dan 4), LUTS pasien yang melanjutkan antagonis α1-adrenoseptor mencapai
perbaikan signifikan yang dipertahankan, walaupun efek plasebo dapat
ditambahkan pada hasil uji coba yang tidak terkontrol . Akibatnya, antagonis α1-
adrenoseptor berkhasiat untuk pasien yang terus menggunakannya, namun
tingkat kelanjutannya rendah. Untuk memperjelas kemanjuran benar antagonis
α1-adrenoseptor, yang tingkat kelanjutannya rendah, penyelidikan alasan
penarikan diperlukan. Dalam studi Masumori dkk, yang termasuk pasien yang
tidak kembali ke rumah sakit, alasan penghentian pengobatan tamsulosin adalah
peningkatan LUTS (18,8%), tidak ada perubahan / pemburukan (13,4%), konversi
ke operasi ( 10.7%), dan efek samping (3,6%) [14], sedangkan untuk naftopidil
adalah peningkatan LUTS (28,2%), konversi ke antagonis α1-adrenoceptor lainnya
(17,9%), dan efek samping (5,1%) [15] . Alasan paling umum untuk penghentian
bukanlah kurangnya kemanjuran, tapi peningkatan LUTS. Karena pasien
melanjutkan pengobatan dengan LUTS yang lebih baik dan obat yang dihentikan
karena peningkatan LUTS, tamsulosin dan naftopidil berkhasiat selama setengah
[14, 15]. Namun, alasan penghentian silodosin yang dilaporkan oleh Yamanishi et
al. Konversi ke operasi (20,2%), efek samping (8,7%), dan kepuasan (4,8%) [13].
Ada perbedaan, karena tidak jelas mengapa pasien mereka tidak kembali ke
rumah sakit. Dalam penelitian ini, termasuk pasien yang tidak kembali ke rumah
sakit, alasan paling umum untuk penghentian silodosin juga merupakan resolusi
gejala (22,2%). Akibatnya, silodosin juga memiliki khasiat untuk lebih dari separuh
pasien. Untuk memperjelas karakteristik pasien yang menghentikan silodosin
karena peningkatan LUTS, kami membandingkan parameter dasar dari kelompok
beresolusi gejala dan kelompok lainnya. PV dan PSA lebih kecil dan lebih rendah,
namun tidak ada perbedaan yang signifikan. Ini mungkin disebabkan oleh ukuran
sampel yang kecil. . Namun, pasien yang menghentikan tamsulosin atau naftopidil
karena peningkatan LUTS lebih muda dan memiliki tingkat PSA yang lebih rendah
(tamsulosin) pada awal atau memiliki Qmax dan PV yang lebih tinggi (naftopidil)
pada awal [14, 15]. Studi multisenter prospektif skala besar lebih lanjut diperlukan
untuk mengklarifikasi masalah ini. Telah dilaporkan bahwa 26% pasien yang
menghentikan naftopidil memerlukan penarikan kembali dengan antagonis dan /
atau operasi α1-adrenoseptor selama masa tindak lanjut [15]. Dalam penelitian
ini, lima (27,8%) dari 18 pasien yang menghentikan silodosin karena resolusi
gejala mengunjungi rumah sakit dan menerima penafsiran dengan silodosin
karena kemunduran LUTS selama masa tindak lanjut. Yokoyama dkk. Juga
melaporkan bahwa 30% pasien memerlukan peninjauan kembali dalam waktu 12
bulan setelah penghentian antagonis α1-adrenoseptor [17]. Jadi, setelah
penghentian antagonis α1-adrenoseptor karena resolusi gejala, kemunduran LUTS
dan kebutuhan untuk penafsiran tidak banyak. Generalisasi hasil penelitian ini
terbatas pada beberapa hal untuk studi satu pusat. Usia rata-rata penelitian ini
lebih tinggi dari tiga laporan multisenter sebelumnya [13-15]. Temuan ini mungkin
karena bias regional. Tingkat konversi ke operasi ternyata lebih rendah daripada
laporan lainnya. Temuan ini mungkin karena bias akibat kebijakan pengobatan
dalam studi single center ini. Oleh karena itu kami tidak bisa menentukan faktor
risiko kegagalan pengobatan. Namun, Yamanishi dkk. Menunjukkan bahwa pasien
yang beralih ke operasi memiliki PV yang lebih besar, indeks QOL yang lebih
tinggi, dan tingkat PSA yang lebih tinggi daripada mereka yang melanjutkan
silodosin [13]. Masumori dkk. Menunjukkan bahwa PV dan PVR pada awal adalah
prediktor untuk kegagalan pengobatan tamsulosin [14], sedangkan usia, PV, dan
PSA pada awal adalah prediktor untuk kegagalan pengobatan naftopidil [15]. Oleh
karena itu, PV besar pada awal adalah faktor risiko kegagalan pengobatan
antagonis α1-adrenoseptor. Roehrborn dkk. Melaporkan bahwa 11,9% pasien
yang diobati dengan monoterapi tamsulosin mengalami retensi urin akut atau
operasi terkait BPH dalam waktu 4 tahun, sedangkan hanya 4,2% dari mereka
yang menggunakan terapi kombinasi menggunakan dutasteride dan tamsulosin.
Untuk pasien dengan PV besar, pengurangan PV menggunakan inhibitor 5α-
reductase mungkin diperlukan untuk hasil jangka panjang yang baik. Pada
percobaan fase III, efek samping yang paling sering dan penting dilaporkan
sebagai disfungsi ejakulasi (14-28,1%) [7-10]. Namun, dalam penelitian ini hanya
9,9% pasien yang menghentikan silodosin karena efek samping (empat kasus
vertigo, tiga gangguan ejakulasi, dan satu urgensi). Meskipun banyak pasien
dalam penelitian ini terlalu tua untuk aktivitas seksual, tingkat disfungsi seksual
untuk kejadian buruk sangat rendah.

Karena kami menyelidiki kegigihan silodosin dan alasan penarikan dalam praktik
kehidupan nyata, kami tidak bertanya tentang aktivitas seksual pada awal dan tidak
secara sistematis memeriksa efek samping disfungsi seksual dan hanya melaporkan
kejadian buruk yang menyebabkan penarikan.

Kesimpulan

35,8% pasien melanjutkan silodosin selama 4 tahun. Banyak pasien menghentikan

silodosin karena berbagai alasan, yang paling sering adalah resolusi gejala. Efek
silodosin dipertahankan saat pasien melanjutkan perawatan.
karena perawatan medis untuk penyakit kronis seperti LUTS / BPH harus
dilanjutkan, khasiat pengobatan tergantung pada kegigihan penggunaan obat
ditentukan.