ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

resultado patología de la enfermedad y la cirugía de

derivación de Alzheimer en hidrocefalia de presión normal

Sevil Yasar 1,2 *, Ignacio Jusué-Torres 3, jennifer Lu 4, Jamie Robison 5, Mira A. Patel 6,
Barbara Crain 7, Kathryn A. Carson 8, Jamie Hoffberger 5, Sachin Batra 9, Eric Sankey 10,
Abhay Moghekar 2, Daniele Rigamonti 5

1 Departamento de Medicina de la Universidad Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, Maryland, Estados Unidos de América, 2 Departamento de

a1111111111 Neurología de la Universidad Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, Maryland, Estados Unidos de América, 3 Departamento de Neurocirugía de la División

a1111111111 de Ciencias de la Universidad de Chicago Loyolla Salud, Maywood, Illinois, Estados Unidos de América, 4 Albany Medical College, Albany, NuevaYork, Estados
Unidos de América,
a1111111111
5 Departamento de Neurocirugía, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, Maryland, Estados Unidos de América, 6 Departamento de
a1111111111
Otorrinolaringología de la Facultad de Medicina de St. Louis, Missouri, Estados Unidos de América de la Universidad de Washington, 7 Departamento de
a1111111111 Patología de la Universidad Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, Maryland, Estados Unidos de América, 8 Departamento de Epidemiología de la
Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland, Estados Unidos de América, 9 Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de
Harvard, el Hospital BrighamandWomen, Boston, Massachusetts, Estados Unidos de América, 10 Departamento de Neurocirugía, Duke University Medical
Center, Durham, Carolina del Norte, Estados Unidos de América

ACCESO ABIERTO
* syasar1@jhmi.edu
Citación: Yasar S, Jusué-Torres I, Lu J, Robison J, Patel MA, Crain

B, et al. (2017) patología de la enfermedad y la cirugía de derivación

resultado de Alzheimer en la hidrocefalia de presión normal. PLoS

ONE 12 (8): e0182288. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0182288

Abstracto

El objetivo fue determinar si la presencia de la neuropatología de la EA predijo medidas cognitivas, marcha y equilibrio en

pacientes con hidrocefalia de presión normal idiopática (INPH) después de la cirugía de derivación. Se trata de un estudio
Editor: Pradeep Garg, Fundación de Investigación Biomédica,
prospectivo de la marcha y el equilibrio medido por prueba de levantarse y Go (TUG) y pruebas de Tinetti, y la función cognitiva
ESTADOS UNIDOS

medida por Mini Mental Status Exam (MMSE), antes y después de la cirugía de derivación en los participantes de 65 años o más
Recibido: 12 de abril de, 2017
con INPH en el Universidad Johns Hopkins. modelos de efectos aleatorios se utilizaron y se ajustaron los factores de confusión. 88
Aceptado: 14 de julio 2017
participantes se incluyeron en el análisis con un tiempo medio (IQR) de 104 (57-

Publicado: 7 de agosto de, 2017

Derechos de autor: © 2017 Yasar et al. Este es un artículo de acceso
abierto distribuido bajo los términos de la
Licencia Creative Commons , Que permite el uso ilimitado,
distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que
el autor original y la fuente se acreditan.
213) días entre la cirugía y el seguimiento. 23 (25%) participantes tenían presentes las placas neuríticas (NP +) y fueron
significativamente mayores [76,4 (6,0) años], pero eran de otra forma similar en todos los grupos demográficos y medidas
de resultado, en comparación con el grupo sin placas neuríticas (NP). NP y NP + participantes mejoraron por igual sobre
las medidas de tira ( β = - 3,27, 95% CI -6.24, -0.30, p = 0.03; β = - 2,37, 95% CI -3,90, -0,86, p = 0,02, respectivamente),
Tinettitotal ( β = 1,95, 95% CI 1,11, 2,78, p <0,001; β = 1,72, 95% CI 0,90, 2,53, p <0,001, respectivamente), -balance ( β = 0,81,

95% CI 0,23, 1,38, p = 0,006; β = 0,87, 95% CI 0,40, 1,34, p <0,001, respectivamente) y -gait ( β = 1,03, 95% CI 0,61, 1,45, p
Disponibilidad de datos Declaración: Con el fin de proteger la

confidencialidad del paciente, están disponibles bajo petición específica <0,001; β = 0,84, 95% CI
solamente datos. Los investigadores interesados ​deben ponerse en contacto

con el Dr. Daniele Rigamonti ( dr @ JHMI. edu ) Y / o Dr. Sevil Yasar ( syasar1@jhmi.edu
0,16, 1,53, p = 0,02, respectivamente), mientras que ni NP- ni NP + mostraron una mejoría significativa en MMSE ( β = 0,10,
) Directamente, con su solicitud de datos para sus proyectos de investigación

específicos, que deben incluir qué datos específicos se solicita y para qué
IC del 95% -0,27, 0,46, p = 0,61, β = 0,41, IC del 95% -0,27, 1,09, p =

análisis. Lo revisaremos y ensamblar los datos solicitados para una revisión 0,24, respectivamente). En resumen, 26% de los participantes con INPH había coexistiendo patología de la EA, que no influye de
preliminar por nuestro IRB (Johns Hopkins IRB2) para asegurar que
manera significativa la respuesta clínica a la derivación de la cirugía.
proporcionó datos no ponga en peligro la privacidad de los participantes.

Después obtenemos

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aprobación, vamos a enviar directamente los datos a través de correo
electrónico seguro.
Fondos: IJT recibió fondos de una beca Beca de Investigación
Fundación de la Familia fromSalisbury. DR recibido fondos de la
Fundación Salisbury Familia y la Fundación de la Familia Swenson.
KAC recibió fondos del Centro Nacional de Recursos para la
Investigación y el Centro Nacional para el Avance de Ciencias de
transferencia (NCATS) de los Institutos Nacionales de Salud #
1UL1TR001079. Los donantes no tenía papel en el diseño del
estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la
preparación del manuscrito.
Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen
conflictos de intereses.
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patología de la EA no limita respuesta shunt en hidrocefalia de presión normal
Introducción
Idiopática hidrocefalia de presión normal (INPH) es un síndrome clínico caracterizado por un inicio insidioso de la marcha,
cognitivo y disfunción urinaria [ 1 ]. INPH es principalmente una enfermedad de los ancianos con una prevalencia creciente
asociada con la edad, 0,2% entre la edad 70-79 años y
5,9% con respecto a la edad de 80 años, aunque los datos también sugieren que es extremadamente sub-diagnosticada [ 2 ]. diagnóstico
INPH se basa en la presentación clínica, neuroimagen y la respuesta al drenaje de líquido cefalorraquídeo (LCR) y es a menudo un
diagnóstico de exclusión [ 3 - 6 ]. Se trata con colocación de una derivación para desviar el flujo de CSF con una mejoría clínica en 24-80% de
los casos inmediatamente después de la cirugía de derivación y 50% después de 3 años de seguimiento [ 7 ]. La amplia gama de eficacia
puede ser debido en parte a la presencia de neurodegenerativa comórbida y / o enfermedades cerebrovasculares. La sensibilidad
insuficiente y especificidad de las pruebas que evalúan shunt de respuesta en presencia de cualquiera de estas comorbilidades pueden
complicar la interpretación de los resultados clínicos a largo plazo de colocación de una derivación [ 8 - 10 ].
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más común en las personas mayores [ 11 ] Y es una condición
comórbida común de INPH que varía entre 18-42% [ 12 - dieciséis ], Con la superposición de características clínicas con INPH. Se han hecho
esfuerzos para INPH clínicamente diferenciar y AD con el fin de guiar eficazmente la terapia. Los estudios han demostrado que los
indicadores clínicos que pueden distinguir INPH dominante vs. proceso de la enfermedad AD-dominantes incluyen problemas de la marcha
como el síntoma de presentación en INPH y problemas cognitivos que presentan en AD [ 17 ].
Los estudios que evalúan el efecto de la colocación de la desviación en las personas con INPH solos o con EA comorbilidad han
demostrado resultados equívocos. Algunos mostrando mejora similar en ambos grupos, otros que muestran la mejora en la marcha sólo en
participantes con patología AD comórbida encontrar en la biopsia cerebral obtenido durante la cirugía de derivación [ 12 , 14 , dieciséis - 20 ].
Además, un estudio de 39 participantes que utilizaron tau fosforilada y amiloide beta relación de 1-42 como medida de la patología de la EA
en el LCR ventricular mostró menos mejora en la marcha y la cognición entre los participantes con alta relación de [ 21 ], Mientras que otro
estudio pequeño de 10 participantes utilizando PET amiloide beta (A β) formación de imágenes mostró una mejora menos cognitivo en
participantes con alta A β [ 22 ].
El objetivo de este estudio fue determinar en una muestra mayor si la presencia de neuropatología de la EA, las placas
neuríticas (NP) y ovillos neurofibrilares (NFT), predijo cambio en las medidas cognitivas, marcha y el equilibrio objetivamente
medidos en pacientes con hidrocefalia de presión normal idiopática ( INPH) después de un juicio de drenaje CSF y después de la
cirugía de derivación.
Materiales y métodos
Participantes
Los participantes del estudio fueron reclutados de la Universidad Johns Hopkins Trastorno del fluido cerebroespinal Programwithin el
departamento de Neurología y Neurocirugía. características clínicas demográficas y basales, como la edad, raza, sexo, años de
educación, historia de tabaquismo y los antecedentes médicos que incluía antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus,
hiperlipidemia, enfermedad de la arteria coronaria, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, enfermedad de Parkinson,
el trastorno de la médula, periférica se recogieron neuropatía, ataxia cerebelosa, la osteoartritis, y la demencia. El estudio fue aprobado
por el Comité de Revisión Institucional Junta de Johns Hopkins y participantes escrito el consentimiento informado antes de la
participación de la biopsia cerebral junto con la cirugía de derivación de inserción.
Noventa y ocho pacientes fueron atendidos en el centro entre 2009 y 2013 para la evaluación después de cumplir con los criterios de
probable INPH, incluyendo los síntomas, signos, hallazgos de la RM de ventrículomegalia con índice de Evans> 0,3 y el acueducto
cerebral abierta, y normal presión de apertura de acuerdo con las directrices internacionales [ 23 ]. Los pacientes fueron seleccionados
para la cirugía de derivación basan en
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evaluación inicial y el diagnóstico de INPH y una mejora significativa en la Tinetti-totales,

- la marcha y el equilibrio de la escala [ 24 ] Y el temporizado-Up and Go (TUG) tarea [ 25 ], Ya sea después de un ensayo de drenaje lumbar
ambulatorio gran volumen con la eliminación de 30-40 cc de CSF o por un ensayo de drenaje de hospitalización más prolongada de un total

de 300-600 cc de CSF utilizando las directrices internacionales [ 26 ].

De los 98 participantes, 10 participantes fueron excluidos del análisis debido a que no había pruebas de seguimiento

realizado el plazo de 1 año.

examen neuropatológico
Una biopsia cortical fue tomada desde el sitio de inserción del catéter en la corteza parietal derecha. El tejido se fijó en formalina
tamponada neutra y se incrustó en parafina. Las secciones fueron teñidas con hematoxilina y eosina utilizando el método de la
plata Hirano (tinción de Bielschowsky modificado) [ 27 ], Y la inmunohistoquímica para la tau fosforilada (AT8, investigación
diagnóstica, Inc., Planders, NJ), y para la beta-amiloide (6F / 3D, Dako, Carpinteria, CA) se realizó. El Consorcio para establecer
un registro de los criterios de Enfermedad de Alzheimer (CERAD) [ 28 ] Se utilizó para medir el recuento de placa neurítica en la
zona 1-SQ-mm de las regiones cerebrales proporcionados. La placa neurítica (NP) recuento fue calificado como ninguno (C0),
escaso (C1), moderada (C2), o frecuente (C3). Los ovillos neurofibrilares (NFT) se evaluaron y se identificaron ya sea en la tinción
de plata o el immunostain tau.

Medidas de resultado
resultados de pruebas de la marcha, incluyendo Tinetti y el remolcador se recogieron antes y después de un gran ensayo volumen ELD y al

menos 3-6 meses después de la cirugía de derivación. Del mismo modo, los resultados de pruebas cognitivas utilizando el Mini Examen de

Estado Mental (MMSE) [ 29 ] Se recogieron antes y después de la cirugía de derivación. Presencia de demencia se determinó en la línea base

por el médico examinador y / o revisar utilizando los criterios DSM-IV [ 30 ]. Si el participante desarrolló problemas de la marcha antes de la

cognición también se registró.

métodos de estadística

características iniciales de los pacientes en general y por categoría NP se resumieron mediante frecuencias con porcentajes o medias con

desviaciones estándar (DE). Los participantes con placas neuríticas (NP +) fueron comparados con aquellos sin placas neuríticas (NP),

utilizando la prueba de Kruskal-Wallis para la igualdad de las medianas o análisis de la prueba de varianza de medias iguales para medidas

continuas y la prueba exacta de Fisher para medidas categóricas.

Para cada medida de resultado, estratificado por NP ausencia o presencia, un modelo de efectos aleatorios lineal con una intersección

aleatoria y la pendiente de tiempo aleatorio fue utilizado para modelar simultáneamente resultados de las pruebas de línea de base y la

tasa de cambio en el tiempo. Se utilizó el modelo de efectos aleatorios lineal con el fin de dar cuenta de dentro de correlación sujeto, lo que

permite a cada participante que tenga un punto de partida diferente; así como una pendiente específica sujeto, lo que permite a cada

participante que tienen una tasa de cambio diferente. Además, el modelo de efectos aleatorios tiene la capacidad de manejar longitudes

desiguales de seguimiento y los datos que faltan al azar.

Los análisis en el Modelo 1 eran sin ajustar y inModel 2 ajustado para factores de confusión potencial. Para los modelos de cognición se

ajustaron por edad, sexo, raza, educación, historia de tabaquismo, el diagnóstico de demencia al inicio del estudio, el tiempo entre la cirugía y

el seguimiento y una variable de “número de enfermedades adicionales” se utiliza para reducir el número de factores de confusión, después

de que evaluar por separado las enfermedades individuales y encontrado asociaciones significativas entre la presencia o ausencia de NP y la

historia de hipertensión, diabetes mellitus, hiperlipidemia, enfermedad de la arteria coronaria, accidente cerebrovascular, ataque isquémico

transitorio. Mientras que para los modelos de la marcha se ajustaron por edad, tiempo entre

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cirugía y el seguimiento, y una variable de “número de enfermedades adicionales”, incluyendo accidente cerebrovascular, ataque isquémico

transitorio, enfermedad de Parkinson, trastorno espinal, neuropatía periférica, ataxia cerebelosa, y la osteoartritis.

Además, hemos utilizado ANOVA con el fin de probar si el cambio de la cirugía LP y post pre entre los grupos
NP es diferente.
Los análisis se realizaron utilizando Stata versión 12.1 (Stata Corp LP, Inc., College Station, TX). Todo lo reportado pag los

valores son de doble cara y significación se fijó en p <0,05.

Resultados y discusión

Participantes
Hubo un total de 88 participantes con edad media de 71,7 (8,0) años, 52 (59%) eran varones y 80 (91%) fueron blanco, y los años

promedio de educación fue 15,2 (2,9) ( tabla 1 ). De los 88 participantes 23 (26%) tenían escasa cantidad o moderada de NP

presente (NP +), mientras que 65 (74%) tenían NP ausente (NP). participantes NP + eran significativamente mayores de 76,4 (6,0)

años de edad en comparación con NP participantes 70,1 (7,9) años (p <0,001). Ninguno de los participantes NP tenido NFT y sólo

6 (26%) participantes NP + tenido presente NFT. Sesenta y dos (70%) participantes recibieron derivaciones ventriculoperitoneales

y 26 (30%) derivaciones ventriculoauriculares. Ambos grupos fueron similares en todas las medidas demográficas “ tabla 1 ”.

Al inicio del estudio, la puntuación media (SD) MMSE fue de 27 (2,7), tiempo de TUG fue 22,1 (16,2) segundos y Tinetti-puntuación total

fue 19,6 (5,9) para todos los participantes, y no había ninguna diferencia entre NP + y los participantes NP ( Tabla 2 ). Del mismo modo, no se

encontraron diferencias significativas en las medidas de resultado de MMSE, tirón, Tinetti-totales, Tinetti-equilibrio y de la marcha

Tinetti-puntuaciones entre NP

+ y los participantes después de NP-ELD ensayo y la cirugía “ Tabla 2 ”.

Tabla 1. Características basales de los participantes del estudio.

Todos los participantes N = 88 NP # N = 65 NP + § N = 23 pag- valor

Edad en la cirugía, Media (DE), años 71.7 ( ± 8.0) 70.1 ( ± 7.9) 76.4 ( ± 6.0) < 0,001

Género, Hombre, N (%) 52 (59) 36 (55) 16 (70) 0.32

Race, Blanco, N (%) 80 (91) 59 (91) 21 (92) 0.36

Educación, media (DE), años 15.2 ( ± 2.9) 15.0 ( ± 2.9) 15,9 ( ± 3.1) 0.20

Hipertensión, N (%) 56 (64) 38 (58) 18 (78) 0.13

Diabetes mellitus, N (%) 29 (33) 21 (32) 8 (35) 0.99

La hiperlipidemia, N (%) 48 (54) 33 (51) 15 (65) 0.33

La enfermedad arterial coronaria, N (%) 19 (21) 14 (21) 5 (22) 0.99

Ictus / AIT ¶, NORTE(%) 14 (16) 11 (17) 3 (13) 0.99

la enfermedad de Parkinson, N (%) 4 (4) 3 (5) 1 (4) 0.99

enfermedad de la columna, N (%) 18 (20) 12 (18) 6 (26) 0.54

Neuropatía, N (%) 18 (20) 14 (21) 4 (17) 0,77

La osteoartritis, N (%) 34 (39) 26 (0) 8 (35) 0.80

shunt Ventriculoperitoneal, N (%) 62 (70) 43 (66) 19 (83)

shunt Ventriculatrial, N (%) 26 (30) 22 (44) 4 (17) 0.33

Tiempo entre la cirugía y la primera visita de seguimiento, la mediana (IQR), días 104 (57-213) 101,5 (50-230) 104 (64-159) 0.88

Los ovillos neurofibrilares, N (%) 6 (7) 0 (0) 6 (26) < 0,001

#
NP-neurítica placas ausente.
§ placas NP + neuríticas presentes.

¶ El ataque isquémico transitorio (AIT).

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 patología de la EA no limita respuesta shunt en hidrocefalia de presión normal

Tabla 2. Marcha y cognitivemeasures antes y después del gran volumen de ELD por el estado de la placa neurítica.

Todos los participantes N = 88 NP # N = 65 NP + § N = 23 pag- valor

A) Antes de ELD ¶ juicio

MMSE \, Media (DE) 27,0 ( ± 2.7) 27,0 ( ± 2.8) 27.1 ( ± 2.9) 0.93

TIRÓN *, media (DE), segundo 22.1 ( ± 16.2) 21.8 ( ± 15.9) 23.0 ( ± 17.4) 0,78

Tinetti Total, Media (SD) 19,6 ( ± 5.9) 19,6 ( ± 6.2) 19.4 ( ± 5.1) 0.87

Tinetti Equilibrio, media (SD) 11.2 ( ± 3.5) 11.3 ( ± 3.7) 11.1 ( ± 3.2) 0,81

Tinetti Gait, media (SD) 8.2 ( ± 3.1) 8.2 ( ± 3.2) 8.3 ( ± 2.7) 0.89

B) Después de ELD ¶ juicio

MMSE, media (SD) - - - -

TIRÓN *, media (DE), segundo 15.2 ( ± 7.7) 15.2 ( ± 7.2) 15.4 ( ± 9.1) 0.91

Tinetti Total, Media (SD) 23.0 ( ± 4.9) 23,1 (5,0) 22.7 ( ± 5.0) 0.65

Tinetti Equilibrio, media (SD) 12.9 ( ± 3.1) 13,1 (3,0) 12.4 ( ± 3.2) 0.34

Tinetti Gait, media (SD) 10.0 ( ± 2.3) 10,0 (2,3) 10.2 ( ± 2.3) 0,71

C) Después de la cirugía de derivación

MMSE, media (SD) 27.2 ( ± 2.9) 27.1 ( ± 3.1) 27,5 ( ± 2.4) 0.62

Tirón, media (SD), segundo 13,7 ( ± 12.9) 13.8 ( ± 12.2) 13.4 ( ± 3.5) 0.89

Tinetti Total, Media (SD) 23.8 ( ± 5.6) 24.0 ( ± 5.8) 23.1 ( ± 5.3) 0.55

Tinetti Equilibrio, media (SD) 13,3 ( ± 3.3) 13,3 ( ± 3.6) 13.4 ( ± 3.6) 0.92

Tinetti Gait, media (SD) 10.6 ( ± 2.4) 10.6 ( ± 2.6) 10.5 ( ± 1.8) 0.80

#
NP-neurítica placas ausente.
§ placas NP + neuríticas presentes.

¶ ELD-Extended drenaje lumbar.

\ MMSE-Mini examen del estado mental.

* TUG- prueba de levantarse e ir prueba.

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Los resultados para la muestra total y después de la estratificación por la presencia o ausencia de
placas neuríticas

Antes y después de gran volumen juicio CSF ​ELD. Todos los participantes mostraron una mejoría significativa en las

medidas de tira ( β = - 5,97, 95% CI -8.25, -3.70, p <0,001), Tinetti-total ( β =

3,17, 95% CI 2,39, 3,95, p <0,001), Tinetti-equilibrio ( β = 1,57, 95% CI 0,98, 2,16, p <0,001) y
- la marcha ( β = 1,59, 95% CI 1,08, 2,09, p <0,001) ( Tabla 3 ). Después de estratificar por estado de NP, ambos participantes
NPand NP + mostraron una mejoría significativa en las mediciones de TUG ( β = - 6,05, 95% CI -8.93, -3.17, p <0,001; β = - 5,59,
95% CI -8.36, -2.81, p <0,001, respectivamente), Tinettitotal ( β = 2,91, 95% CI 2,04, 3,78 p <0,001; β = 3,93, 95% CI 2,16, 5,70, p
<0,001, respectivamente),

- equilibrio ( β = 1,41, 95% CI 0,72, 2,09, p <0,001; β = 1,91, IC del 95% 0,60, 3,23, p = 0,004, respectivamente) y -gait puntuación
( β = 1,47, 95% CI 0,90, 2,05, p <0,001; β = 1,91, 95% CI 0,85, 2,96, p <0,001, respectivamente) “ Tabla 3 ”.

Antes de gran volumen juicio CSF ​ELD y después de la cirugía de derivación. Todos los participantes mostraron una mejoría

significativa en las medidas de tira ( β = - 3,18, IC del 95% -5,41, -0,94 p = 0,005), Tinettitotal ( β = 1,92, 95% CI 1,26, 2,58, p <0,001),

-balance ( β = 0,86, IC del 95% 0,42, 1,29, p = 0,006) y la puntuación -gait ( β = 1,00, 95% CI 0,64, 1,36, p <0,001), mientras que los

participantes no mejoraron significativamente en medida cognitiva de MMSE ( β = 0,15, 95% CI -0.17, 0.47, p = 0.37) ( Tabla 4 ).

Después de la estratificación de la condición de NP, ambos participantes NP y NP + mostraron una mejoría significativa en las

mediciones de TUG ( β = - 3,27, 95% CI -6.24, -0.30, p = 0.03; β = - 2,37, IC del 95% (-3,90, -0,86, p = 0,02, respectivamente), Tinetti-total

( β = 1,95, 95% CI 1,11, 2,78, p <0,001; β =

1,72, 95% CI 0,90, 2,53, p <0,001, respectivamente), -balance ( β = 0,81, 95% CI 0,23, 1,38, p = 0,006;

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 patología de la EA no limita respuesta shunt en hidrocefalia de presión normal

Tabla 3. Análisis Randomeffects para las puntuaciones de la marcha antes y después de gran ensayo volumen ELD por el estado de la placa neurítica.

Modelo sin ajustar Modelo ajustado ¶

β- coeficiente (95% CI) pag- valor β- coeficiente (95% CI) pag- valor

Todo remolcador - 7,10 (-9,36, -4,84) < 0,001 - 5,97 (-8,25, -3,70) < 0,001

TIRÓN NP # - 6,77 (-9,49, -4,06) < 0,001 - 6,05 (-8,93, -3,17) < 0,001

TIRÓN NP + § - 8,01 (-12.09, -3.92) < 0,001 - 5,59 (-8,36, -2,81) < 0,001

Tinetti total Todo 3.29 (2.58, 4.00) < 0,001 - 3.17 (2.39, 3.95) < 0,001

Tinetti total NP 3.22 (2.38, 4.07) < 0,001 2.91 (2.04, 3.78) < 0,001

Tinetti total NP + 3.45 (2.03, 4.86) < 0,001 3.93 (2.16, 5.70) < 0,001

Tinetti Balance Todos 1.60 (1.08, 2.12) < 0,001 1.57 (0.98, 2.16) < 0,001

Tinetti Equilibrio NP 1.65 (1.02, 2.28) < 0,001 1.41 (0.72, 2.09) < 0,001

Tinetti Equilibrio NP + 1.46 (0.46, 2.46) 0,004 1.91 (0.60, 3.23) 0,004

Todo marcha Tinetti 1.69 (1.24, 2.14) < 0,001 1.59 (1.08, 2.09) < 0,001

Tinetti marcha NP 1.57 (1.03, 2.11) < 0,001 1.47 (0.90, 2.05) < 0,001

Tinetti-marcha NP + 1.96 (1.11, 2.81) < 0,001 1.91 (0.85, 2.96) < 0,001

#
NP-neurítica placas ausente.
§ placas NP + neuríticas presentes.

¶ Los modelos se ajustaron por edad, sexo, educación, historia de tabaquismo, presencia de demencia, la marcha antes de los síntomas cognitivos y número compuesto de enfermedades adicionales.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0182288.t003

Tabla 4. Randomeffects para las puntuaciones cognitivas y de la marcha antes del juicio ELD gran volumen y después de la cirugía por la condición de placa neurítica.

Modelo sin ajustar Modelo ajustado ¶

β- coeficiente (95% CI) pag- valor β- coeficiente (95% CI)

Todo MMSE 0,15 (-0,16, 0,45) 0.34 0,15 (-0,17, 0,47) 0.37

MMSE NP # 0,13 (-0,20, 0,47) 0.44 0,10 (-0,27, 0,46) 0.61

MMSE NP + § 0,21 (-0,46, 0,88) 0.54 0,41 (-0,27, 1,09) 0.24

Todo remolcador 4,22 (-6,38, -2,05) < 0,001 - 3,18 (-5,41, -0,94) 0,005

TIRÓN NP - 4,00 (-6,78, -1,22) 0,005 - 3,27 (-6,24, -0,30) 0.03

TIRÓN NP + - 4,76 (-7,93, -1,58) 0,003 - 2,37 (-3,90, -0,86) 0.02

Tinetti-Total Todo 2.08 (1.51, 2.66) < 0,001 1.92 (1.26, 2.58) < 0,001

Tinetti total NP 2.19 (1.43, 2.95) < 0,001 1.95 (1.11, 2.78) < 0,001

Tinetti total NP + 1.79 (1.16, 2.42) < 0,001 1.72 (0.90, 2.53) < 0,001

Tinetti Balance Todos 0.99 (0.61, 1.38) < 0,001 0.86 (0.42, 1.29) < 0,001

TinettiBalance NP 0.99 (0.47, 1.15) < 0,001 0.81 (0.23, 1.38) 0,006

Tinetti Equilibrio NP + 0.94 (0.48, 1.39) < 0,001 0.87 (0.40, 1.34) < 0,001

Todo marcha Tinetti 1.09 (0.77, 1.40) < 0,001 1.00 (0.64, 1.36) < 0,001

Tinetti marcha NP 1.11 (0.73, 1.49) < 0,001 1.03 (0.61, 1.45) < 0,001

Tinetti marcha NP + 1.04 (0.48, 1.61) < 0,001 0.84 (0.16, 1.53) 0.02

#
NP-neurítica placas ausente.
§ placas NP + neuríticas presentes.

¶ Los modelos se ajustaron por edad, sexo, educación, historia de tabaquismo, presencia de demencia, la marcha antes de los síntomas cognitivos y número compuesto de enfermedades adicionales.

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 patología de la EA no limita respuesta shunt en hidrocefalia de presión normal

β = 0,87, 95% CI 0,40, 1,34, p <0,001, respectivamente) y la puntuación -gait ( β = 1,03, 95% CI 0,61, 1,45, p <0,001; β = 0,84, IC del

95 0.16, 1.53, p = 0.02, respectivamente), mientras que ni NP- ni NP + mostraron una mejoría significativa en la medida cognitiva de

MMSE ( β = 0,10, IC del 95% (-0,27, 0,46, p = 0,61; β = 0,41, IC del 95% -0,27, 1,09, p = 0,24, respectivamente) “ Tabla 4 ”.

El MMSE mejoró en 0,37 puntos en el grupo NP y por 0,44 puntos en el grupo NP +, mientras que TUG mejorado en
7,9 segundos en el grupo NP y por 9,3 segundos en el grupo NP +, y las mejoras fueron similares entre los grupos (p =
0,93 y p = 0,78, respectivamente). Del mismo modo, Tinetti puntuaciones de mejoría total de 4,4 puntos en el grupo NP y
de 3,5 puntos en el grupo NP + y las mejoras no difirió entre los grupos (p = 0,52).

diferencias en los resultados clínicos de la gravedad de la placa. La muestra del estudio de los participantes NP + se dividió

adicionalmente en categorías en base a criterios CERAD de placas neuríticas siendo escasa (C1) (N = 16, 18%) o moderada (C2) (n =

7, 8%) Las únicas diferencias significativas en la línea de base características entre aquellos con placas ausentes, escasas o

moderadas fueron la edad en la cirugía 70,1 (7,9), 75,1 (5,5) y 79,4 años (6,5) (p = 0,001). Sólo seis participantes tuvieron presente

NFT con dos (12%) entre los participantes con escasa y cuatro (57%), p <0,001. No hubo diferencias significativas entre los

participantes con placas ausentes, escasas o moderadas en el MMSE, tirón, Tinetti-totales, -Saldo, -gait antes y después del ensayo

ELD o antes del juicio y después de ELD shuntings. Los tamaños de muestra para los tres grupos eran demasiado pequeñas para

llevar a cabo análisis de regresión compararlos.

conclusiones
INPH es una causa distinta de la marcha y el deterioro cognitivo en la población de edad y es reversible mediante la cirugía de derivación.

La relevancia de las condiciones comórbidas en INPH para derivar de respuesta es de importancia crítica para evitar procedimientos

quirúrgicos innecesarios en pacientes que pudieran derivarse poco o ningún beneficio. Estudios previos han explorado la asociación entre

AD patología comórbida con INPH y derivación de respuesta, y los resultados son equívocos. Sin embargo, en algunos estudios de la

gravedad patología de la EA impidió mejoría clínica [ dieciséis - 18 , 20 ]. Los diferentes hallazgos podrían explicarse parcialmente por

cuestiones metodológicas, tales como diferentes tamaño de la muestra, con frecuencia pequeño tamaño de la muestra [ 12 , 14 , dieciséis , 18 ],

Los diferentes métodos utilizados para medir una β en el cerebro por medio de biopsia o PET [ 22 ] O CSF [ 31 ], Y la aplicación de diferentes

medidas de resultado como el informe subjetivo [ 20 ].

En este estudio prospectivo más amplio hemos tratado de aclarar este debate mediante la evaluación de las asociaciones entre la

neuropatología de la EA confirmada por biopsia y medidas objetivas de la cognición, la marcha y el equilibrio después de ELD ensayo y la

cirugía de derivación en 88 participantes mayores residentes en la comunidad diagnosticados con INPH y tratados con colocación de una

derivación .

Hemos encontrado que el 26% de los participantes con INPH había coexistiendo patología de la EA, que es similar a los estudios

anteriores [ 12 , 20 , 32 ]. La discrepancia entre nuestros resultados y otro estudio de biopsia que muestra una prevalencia del 46% de la

patología AD [ 33 ] Podría ser el resultado de muestras de biopsia obtenido a partir de diferentes zonas, en nuestro caso de lóbulo parietal.

Además, nuestros resultados también difieren froma β estudio de imagen PET que muestra elevado A β en 50% de los participantes con

INPH [ 22 ], Un estudio de autopsias que muestra 56% patología AD comórbida cuando se obtienen áreas cerebrales frommultiple [ 34 ] Y

otro estudio que muestra 68% de comórbida ADmeasured por relación beta tau y amiloide fosforilada en ventricular CSF [ 21 ], Todos los

cuales podría ser un resultado de las muestras de biopsia se obtienen durante la cirugía de derivación sólo de un área, lo que resulta

posiblemente en menos de diagnóstico. La elevada prevalencia de la patología de la EA comórbida en INPH plantea la posibilidad de una

vía común. Una acumulación de β en las meninges de ADmay causar resistencia al flujo de salida de CSF y dar lugar a presiones elevadas

CSF, mientras que los aumentos en la presión del LCR en iNPHmay conducir a la disminución de producción de CSF y la disminución de

A β holgura, lo que resulta en la patología de EA

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 patología de la EA no limita respuesta shunt en hidrocefalia de presión normal

[ 35 ]. Independientemente de la direccionalidad de la disfunción, está claro que INPH y ADmay estar relacionado a través de la

patología circulatorio CSF.

Los participantes con y sin NP mostraron una mejoría significativa similar en marcha y el equilibrio después de que tanto el juicio ELD y

cirugía de derivación, mientras que hay una mejora significativa en la cognición se observó después de la cirugía de derivación. No sólo ha

habido un reciente estudio [ 20 ], Que también ha incluido gran volumen de prueba ELD CSF preoperatorio para predecir la respuesta de

derivación y la diferencia encontrada a la respuesta de ELD, pero no para desviar la respuesta, cuando se estratificó por patología de la EA.

La diferencia entre los resultados podría explicarse por el mayor tiempo de seguimiento, que fue de 35 meses, diferente de la marcha y las

medidas cognitivas, y el análisis estadístico utilizado diferentes.

En nuestro estudio no hubo una mejora significativa en el MMSE, que era independiente del estado de NP. Esto podría ser

explicado por la carga de enfermedad leve, ya que ninguno de los participantes tenían graves y sólo el 7 tenía la carga de placa

moderada, que también se refleja en la línea de base alta puntuación del MMSE de 27. Esto es apoyado por un estudio de

observación por Hashimoto et al. [ 36 ] Donde MMSE basal fue de 23, por ensayo clínico de Klinge et al. [ 37 ] Donde MMSE basal fue

de 24 y por SINPHONI-2 de ensayos clínicos [ 31 ] Donde MMSE basal fue de 20. Sin embargo, en un estudio previo donde los

participantes tuvieron lowMMSE de 18 al inicio del estudio también hubo ninguna mejora en la cognición después de la colocación

de derivación [ 14 ]. Esto plantea la posibilidad de MMSE no ser una medida sensible y pruebas cognitivas quizás más detallada debe

ser realizado similar a un pequeño estudio de 37 participantes [ 18 ] Y otro ensayo clínico de 68 participantes [ 38 ], Donde una batería

neuropsicológica más grande era capaz de captar las diferencias. Además, el tiempo de seguimiento relativamente corto (104 días)

puede no ser suficiente para captar los cambios en las medidas de resultados clínicos.

En nuestro estudio hemos encontrado una mejora similar y significativa en las medidas de marcha y el equilibrio de ambos
grupos NP similares a otros dos estudios [ 14 , 20 ] Mientras Hamilton y sus colegas encontraron una mejora significativa en
marcha y el equilibrio sólo en los participantes sin patología de la EA, y esta mejora disminuyeron al aumentar la gravedad
patología AD [ 18 ].
Hubo una serie de ventajas de este estudio. En primer lugar, nuestro estudio incluyó una cohorte wellcharacterized más grande, con

una evaluación detallada, las pruebas y la historia médica, que se sometió a una rigurosa evaluación para la elegibilidad de derivación.

Además, tuvimos cognitivas, medidas objetivas de marcha y equilibrio, tanto antes como después de la cirugía.

Este estudio también tenía limitaciones. El tamaño de la muestra era pequeño y no nos permite evaluar la evolución clínica de la

gravedad NP. Nuestra población de estudio fue muy educado y homogénea con respecto a la raza, lo que limita la generalización.

Además, no hemos podido dar cuenta de los efectos de la historia previa y otras causas de demencia. Al igual que en todos los estudios de

observación, nuestros resultados también pueden ser vulnerables a la confusión, lo que hemos tratado de abordar mediante el ajuste de la

historia de la coexistencia de enfermedades que afectan a la marcha y la cognición.

En resumen, INPH es una enfermedad incapacitante de las personas mayores que reduce de manera significativa la calidad de vida

para los que el tratamiento está disponible en forma de colocación de la desviación. Nuestro estudio sugiere que la presencia de patología de

la EA leve, principalmente, específicamente beta amiloide, en la biopsia cortical no tuvo ningún efecto sobre los resultados tanto de la

marcha y cognitivas después del juicio ELD y después de la cirugía de derivación en comparación con los individuos sin evidencia de

patología de la EA. , Se necesitan estudios más grandes con biopsia cerebral que evalúan tanto para la placa amiloide y los ovillos

neurofibrilares pruebas cognitivas y la marcha detallada con el fin de abordar mejor la cuestión del papel de la coexistencia de patología de la

EA en la derivación de los resultados en pacientes INPH.

Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado por becas de investigación beca de Fundación de la Familia Salisbury a IJT, por la Fundación de la
familia de Salisbury y la Fundación de la Familia Swenson para DR, y por el Centro Nacional de Recursos para la
Investigación y el Centro Nacional para el Avance

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 patología de la EA no limita respuesta shunt en hidrocefalia de presión normal

Traslacional Ciencias (NCATS) de los Institutos Nacionales de Salud a través de la Subvención Número 1UL1TR001079 para

KAC.

Contribuciones de autor

conceptualización: Ignacio Jusué-Torres, Barbara Crain, Daniele Rigamonti.

los datos de curación: Ignacio Jusué-Torres, Jennifer Lu, Jamie Robinson, Barbara Crain, Daniele

Rigamonti.

Análisis formal: Sevil Yasar, Kathryn A. Carson.

adquisición de financiación: Daniele Rigamonti.

Investigación: Sevil Yasar, Ignacio Jusué-Torres, Jennifer Lu, Barbara Crain, Abhay Moghe-
kar, Daniele Rigamonti.

Metodología: Ignacio Jusué-Torres, Barbara Crain, Kathryn A. Carson, Daniele Rigamonti.

Administración de proyecto: Ignacio Jusué-Torres, Jennifer Lu, Jamie Robinson, Mira A. Patel, Bar-
bara Crain, Jamie Hoffberger, Sachin Batra, Eric Sankey, Abhay Moghekar, Daniele Rigamonti.

recursos: Daniele Rigamonti.

Supervisión: Kathryn A. Carson, Daniele Rigamonti.

Escribiendo - proyecto original: Sevil Yasar, Ignacio Jusué-Torres, Barbara Crain, Kathryn A. Car-
hijo, Abhay Moghekar, Daniele Rigamonti.

Redacción - revisión y edición: Sevil Yasar, Ignacio Jusué-Torres, Jennifer Lu, Jamie Robinson,
Mira A. Patel, Barbara Crain, Kathryn A. Carson, Jamie Hoffberger, Sachin Batra, Eric Sankey, Abhay Moghekar,
Daniele Rigamonti.

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