Los cambios en el cartílago articular y subcondral e bon Las fisuras que se desarrollan en el cartílago durante el

Son los cambios histopatológicos característicos de envejecimiento son debidas.

osteoartritis (OA). Principalmente a las fracturas por estrés de la red de
_ La osteoartritis resulta de una falla de los condrocitos.
colágeno.
Varios cambios estructurales y bioquímicos que implican
Para mantener el equilibrio entre la degradación y
Síntesis de matriz extracelular. El componente no colágeno de la matriz se produce.
_ El aumento de la degradación del cartílago implica durante el envejecimiento Estos cambios alteran las
proteinasas propiedades biomecánicas.
como la matriz metaloproteinasa.
del cartílago que son esenciales para la Dis tribución de
_ Proinfl Citoquinas amatorias sintetizadas por condrocitos. fuerzas en la zona de carga.
y los sinoviocitos pueden impulsar la producción de Los
Enzimas que degradan el cartílago. Otros mediadores glicosaminoglicanos son modifi ed cualitativamente ellos
de infl amación incluyendo prostaglandinas y Acortarse a medida que el cartílago envejece. La
Las especies reactivas de oxígeno también contribuyen a la concentración
OA. del tipo 6 del sulfato de queratán (KS) aumenta durante el
patogenesia.
envejecimiento, hasta
_ Los factores mecánicos son esenciales para mantener
El detrimento del tipo 4 KS. Además, una reducción
Homeostasis del cartílago normal y estrés mecánico.
relacionada con la edad.
contribuye signifi cativamente al inicio de la enfermedad y En síntesis total de proteoglicanos después de la maduración
progresión. esquelética.
PATOLOGÍA Ha sido reportado. Esta reducción podría deberse,
Al menos en parte, a una reducción en los números de
La osteoartritis (OA) puede ser defi Ned como una pérdida condrocitos.
gradual
Con la edad avanzada. Estos cuantitativos y cualitativos.
de cartílago articular, combinado con engrosamiento de la
Los cambios en el proteoglicano reducen la capacidad de las
hueso subcondral, crecimientos óseos (osteofitos) en
moléculas.
Márgenes articulares, y sinovial leve, crónica, no
para retener el agua. Una característica destacada del
específica.
envejecimiento es
infl inflamación. La diferencia entre el envejecimiento
La modificación de proteínas por glicación no enzimática.
fisiológico.
Lo que lleva a la acumulación de final de glicación avanzada.
del cartílago y el cartílago OA no es fuerte. Sin embargo,
productos (AGE). Una vez que se forman, los AGE no
Se pueden identificar tres etapas de cartílago. ed : etapa I, pueden
normal ser removidos de los colágenos, y, por lo tanto,
cartílago; etapa II, envejecimiento del cartílago; y etapa III, Se acumulan en el cartílago articular. La acumulación
OA
de Los AGEs en el cartílago conducen a propiedades
cartílago.
mecánicas inferiores.
Cartílago normal Además, los condrocitos pueden expresar receptores que
El cartílago normal tiene dos componentes principales. Uno Son capaces de unir AGE y pueden modular celular.
es el función. El receptor AGE mejor caracterizado se llama
matriz extracelular, que es rica en colágenos (principalmente El receptor para productos finales de glicación avanzada.
tipos II, IX y XI) y proteoglicanos
(RABIA). Por lo tanto, los AGE activan RAGE en los
(principalmente agrecan ). condrocitos,
Aggrecan es una proteína central que contiene numerosos conduciendo a una mayor actividad catabólica y por lo tanto
cadenas de glicosaminoglicanos de condroitín sulfato a
y queratan sulfato, todos capaces de retener moléculas. Degradación del cartílago (1). En conclusión, el
envejecimiento del cartílago.
de agua. El segundo componente consiste en aislados.
Contiene menos agua, lo que altera las propiedades
Condrocitos, que se encuentran en la matriz. La matriz bioquímicas.
Los componentes son responsables de la resistencia a la Del cartílago, menos condrocitos, que disminuye.
tracción. La capacidad del cartílago para sintetizar matriz, y alterada.
y resistencia a la carga mecánica de los articulares. colágenos.
cartílago.
Articulaciones osteoartríticas
Paso del cartílago normal a Las articulaciones osteoartríticas tienen cartílago y hueso
Cartílago Envejecimiento anormales,
Con lesiones sinoviales y capsulares
(2). Macroscópicamente,
Los elementos más característicos son el espacio articular
reducido.
Formación de osteofitos (salientes de hueso y cartílago).
Sobre todo en los márgenes de las articulaciones, y esclerosis
de
El hueso subcondral. Estos cambios son el resultado de
Varias fases histológicas.
Fase 1: Edema y microcracks
El primer cambio reconocible en la OA es el edema de la
Matriz extracelular, principalmente en el intermedio.
capa. El cartílago pierde su aspecto liso, y las microfisuras.
Aparecer. Hay una pérdida focal de condrocitos,
Alternando con áreas de proliferación de condrocitos.
Fase 2: Fisuración y picadura
Los microcracks se profundizan perpendicularmente en la
dirección.
De las fuerzas de corte tangencial ya lo largo de fi brils.
de colágeno. Las fisuras verticales se forman en el hueso
subcondral
cartílago. Aparecen grupos de condrocitos alrededor de estos
Las hendiduras y en la superficie.
Fase 3: erosión
Las fisuras causan fragmentos de cartílago para desprenderse
y
"Caer" en la cavidad articular, creando osteocartilaginosa
Cuerpos sueltos y destapando el subcondral.
Hueso, donde se desarrollan los microcistos . Los cuerpos
sueltos causan.
la leve afección sinovial Ammación de la OA. La
resultante
infl sinovial La amación a menudo es más focal, aunque a
menudo
igual de intenso que infl amación que se produce en la
reumatoide
sinovitis. Histológicamente, se caracteriza la sinovitis por
OA.
por nonspecifi c linfoplasmocítico y histiocítico
infi ltración .
Existe esclerosis del hueso subcondral, debido a la
Aposición de pequeñas tiras de hueso nuevo. Osteofitos
Se forman alrededor de esta zona, su superficie cubierta de
fi brilar.
cartílago. La esclerosis subcondral aumenta con
enfermedad progresiva. Cambios específicos en la
arquitectura.
del hueso trabecular subcondral se deben a la aceleración
recambio óseo.
PATOGENESIA
La homeostasis fisiológica del cartílago articular es.
impulsados por condrocitos, que sintetizan colágenos,
Proteoglicanos, y proteinasas. Resultado de la osteoartritis
A partir de una falla de los condrocitos dentro de la
articulación para sintetizar.
Una matriz de buena calidad, en términos de resistencia y
Elasticidad, y para mantener el equilibrio entre síntesis.
y degradación de la matriz extracelular.
El cambio en la calidad de la matriz sintetizada.
Se debe a alteraciones en el proceso de diferenciación de
condrocitos (3). La hipertrofia de condrocitos puede
contribuir
a la progresión de la OA a través de efectos que incluyen
Disregulación de la reparación de la matriz a través de la
expresión reducida.
de colágeno II y aggrecan , aumento de la expresión
de colágeno tipo X, regulación por incremento de la
metaloproteinasa de matriz
13 (MMP-13), y promoción de patologías.
calcifi cación. El cartílago OA típicamente desarrolla focos
de
Maduración de las células a diferenciación hipertrófica (4).
Una recapitulación del desarrollo esquelético embrionario.
También ocurre en lo profundo y calcifi. Zonas ed donde el
condrocito hipertrófico: el colágeno de tipo X específico es
Expresado, y en la zona media superior donde se encuentra
el tipo III.
Se detecta la expresión del colágeno. Desdiferenciación de
condrocitos
También se ha descrito. La evidencia principal
de la desdiferenciación de condrocitos en la OA es la
presencia
de colágenos de los tipos I y III, y el condroprogenitor
Variante de empalme colágeno tipo IIA, ninguno de los
cuales usualmente
están presentes en el cartílago articular adulto y en la
producción
de cantidades mayores de lo normal de tipo VI
colágeno
El desequilibrio entre síntesis y degradación de
La matriz extracelular es causada por el aumento de la
síntesis.
de proteinasas que descomponen los colágenos y
los agrecanos ,
y disminución de la síntesis de inhibidores naturales de Estas
proteinasas, el inhibidor tisular de las metaloproteinasas.
(TIMPs). Esta síntesis anormal de condrocitos es
El resultado de la activación tisular por citocinas, mediadores
lipídicos.
(principalmente prostaglandinas), radicales libres (NO,
H 2 O 2),
y constituyentes de la propia matriz, como la fi bronectina
fragmentos Los condrocitos activados se vuelven capaces de
Sintetizando ciertas proteinasas y proinfl. amatorio
mediadores Aunque el papel del condrocito parece
Para ser fundamental, el tejido sinovial ayuda a perpetuar.
Activacion de condrocitos. Las células sinoviales fagocitan
el
Fragmentos de cartílago liberados en la articulación, que
causa influjo sinovial inflamación. Entonces, las células
sinoviales OA
ser capaz de producir una gama de mediadores que
se liberan en la cavidad, tales como MMP y citoquinas,
que a su vez puede alterar la matriz del cartílago y activar.
condrocitos Finalmente, el hueso subcondral
puede Contribuyen a la degradación del
cartílago. Osteoblastos
aislados del hueso subcondral de la OA demuestran una
fenotipo alterado. En comparación con los osteoblastos
normales,
Producen más fosfatasa alcalina, osteocalcina ,
factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) -1,
y uroquinasa .
OA fenotipo osteoblasto contribuye al cartílago
Degradación por inhibición del componente de la matriz del
cartílago.
síntesis y mediante el aumento de la síntesis de MMP por
articular
condrocitos (5).
Enzimas involucradas en
Degradación del cartílago
Las principales proteinasas implicadas en la destrucción de
cartílago en OA son las MMPs (6). Hay al menos 18
miembros de esta familia de genes de Zn
neutral 2  metaloproteinasas.
Debido a que son activos a pH neutro, el
Las MMP pueden actuar sobre la matriz cartilaginosa a cierta
distancia.
De los condrocitos. Se pueden sintetizar.
por condrocitos y sinoviocitos bajo el infl uencia
de las citoquinas.
Aggrecanase , la enzima que escinde el Glu 373 -
Ala 374 de unión del dominio interspherical de aggrecan,
También juega un papel importante en la degradación de la
matriz.
Se han clonado dos aggrecanasas . Pertenecen a la
Familia MMP, Especifi cally los ADAMTS
( desintegración
y metaloproteinasas con motivos de trombospondina)
familia. Se llaman agrecanase 1 (o ADAMTS-4)
y agrecanasa 2 (o ADAMTS-11).
Las actividades de las MMP están estrictamente controladas
por
Inhibición estequiométrica con inhibidores específicos ,
TIMP1-4. Por lo tanto, el saldo entre los importes
de MMP y TIMP en el cartílago determina si el cartílago
está degradado (7). MMPs producidas por el condrocito.
y liberados en la matriz extracelular son
Activado por una enzima en cascada que implica serina
proteinasas.
(activador del plasminógeno, plasminógeno, plasmina),
Radicales libres, catepsinas y algunos tipos de membrana.
MMPs. Esta cascada enzimática está regulada por naturales.
inhibidores, incluidos los TIMP y los inhibidores de
El activador del plasminógeno. MMP-13 se eleva en OA
tejidos de las articulaciones, particularmente en el cartílago
articular, y
colocaliza con epítopos de escisión de colágeno tipo II en
Regiones de agotamiento de la matriz en el cartílago OA. El
otro
Enzimas que pueden degradar el colágeno tipo II y los
proteoglicanos.
Son las catepsinas . Son activos solo a nivel bajo.
pH e incluir las proteinasas aspartato ( catepsina D)
y cisteína proteinasas ( catepsinas B, H, K, L y
S) que se almacenan en lisosomas de condrocitos y
Liberado en el microambiente pericelular .
Las glicosidasas también pueden ser importantes, ya que los
proteoglicanos
Son muy ricas en cadenas de carbohidratos. A pesar de que
Las hialuronidasas no están presentes en el cartílago, otras
Las glicosidasas pueden contribuir a la degradación de
proteoglicanos.
CYTOKINES
Aunque la OA es a menudo clasifi Ed como un
no infl amatorio
enfermedad, numerosos estudios han demostrado
que infl amatorio
Las citocinas proporcionan señales biomecánicas esenciales.
que estimulan los condrocitos para liberar la degradación del
cartílago
enzimas Proinfl Citoquinas amatorias sintetizadas
por los condrocitos y sinoviocitos unirse a específi co
Receptores sobre los condrocitos. Estas citoquinas enlazadas
causa la transcripción de los genes MMP, y los genes
Los productos se exportan desde la celda en forma inactiva.
En general se acepta que la interleucina (IL) 1 es la
Citoquina fundamental liberada durante
el infl. ammación de la
Articulación osteoartrítica (8). Se liberan otras citoquinas,
incluyendo quimiocinas (IL-8, alfa GRO, MIP-1 alfa
y MIP-1 beta). Algunas de estas citoquinas y quimioquinas.
puede ser regulador [por ejemplo, IL-6, IL-8, linfocitos
factor inhibitorio (LIF)], o inhibidor (por ejemplo, IL-4, IL-
10,
IL-13, interferón gamma). Antagonista del receptor IL-1, IL-
4, IL10 e IL-13 evitan la secreción de algunas MMP
y puede aumentar la síntesis de TIMP. En una mas
De manera general, IL-4 e IL-13 contrarrestan el
catabolismo.
Efectos de la IL-1. Finalmente, IL-1 altera la calidad de la
Matriz de cartílago causando síntesis de tipo II y IX
colágenos para disminuir, al tiempo que aumenta la síntesis
de
Colágenos tipo I y tipo III.
Una nueva familia de citoquinas, llamadas adipocinas (para
citocinas producidas por el tejido adiposo), ha sido
recientemente
Implicado en la fisiopatología de la OA. Adipokines
tales como leptina, adiponectina y resistina son detectados
tanto en el plasma y en el fl sinovial uid obtenido
de pacientes con OA. Varios tejidos obtenidos de humanos
Articulaciones afectadas por OA, incluyendo sinovial,
infrapatelar
almohadilla grasa, menisco, cartílago y hueso, liberan leptina
y No está claro (11).
adiponectina. Los roles de los adoptokines en la
fisiopatología de la OA.
permanecer en gran parte desconocido.
Mediadores de lípidos
Los eicosanoides también pueden participar en los
condrocitos.
Activación (9). Prostaglandinas, producidas después de la
activación.
de las fosfolipasas A2, las ciclooxigenasas (principalmente
las
Ciclooxigenasa-2 isoforma) y prostaglandinas sintasas
(principalmente la prostaglandina E sintasa-1 microsomal)
por
proinfl Las citocinas amatorias pueden favorecer la síntesis
de
MMP activando la celda a través de celulares específicos y /
o activación de condrocitos
Receptores de prostaglandinas nucleares. Entre los
eicosanoides,
La prostaglandina E2 parece ser el principal mediador
lipídico.
Producido por células sinoviales, condrocitos y subcondral.
Osteoblastos e implicados en la degradación del cartílago.
en la OA.
Especies de oxígeno reactivas
Las especies reactivas de oxígeno (ROS) desempeñan un
papel crucial en la
regulación de una serie de actividades de condrocitos
básicos, tales como la activación celular, la proliferación, y
la remodelación de la matriz.
Sin embargo, cuando la producción de ROS excede el
Capacidades antioxidantes de la célula, un estrés oxidativo.
Ocurre, dando lugar a cartílago estructural y funcional.
Daños como muerte celular y degradación de la matriz (10).
El óxido nítrico (NO) es un gas sintetizado por medio del
oxidación de L-arginina por las NO sintasas (NOS).
Los condrocitos producen grandes cantidades de NO después
de
Regulación al alza del gen iNOS por citoquinas. La
mayoría en
Los estudios in vitro indican que el NO es en parte
responsable de
El bloqueo de la síntesis de glicosaminoglicanos y colágeno.
por IL-1, y puede contribuir a la activación de la
Formas latentes de MMPs. NO también puede mediar la IL-
1–
síntesis estimulada de ARNm y proteína MMP, y
Puede contribuir a la muerte celular de los condrocitos al
interferir
Con señales de supervivencia de la matriz extracelular.
Sin embargo, el NO puede tener efectos anabólicos
y anticatabólicos.
Efectos en el cartílago bajo ciertas condiciones. Por lo tanto,
El papel real del NO en el proceso degradativo de la OA.
Matrix Degradation Products
Los productos de la degradación de la matriz, como la
fi bronectina.
Fragmentos, pueden activar los condrocitos a través del
tipo integrado.
Receptores, provocando la síntesis de MMPs. Estas
Los productos pueden estimular o activar otros factores, tales
como
Como citoquinas catabólicas, que amplifican el daño. los
daño, a su vez, aumenta las concentraciones de la
productos de degradación en sí mismos, como en una
retroalimentación positiva
lazo.
Estres mecanico
Junto con mediadores químicos, mediadores biofísicos.
También podría estar directamente involucrado en la
en la OA. Compresivo, pero también cizalla y estiramiento,
Las tensiones se producen en el cartílago. Curiosamente, hay
una considerable
evidencia de que las interacciones entre biomecánica
factores y proinfl mediadores amatorios son
Participa en la iniciación y la progresión de la OA.
(12). Los estudios in vivo han mostrado concentraciones
elevadas.
de infl citoquinas amatorias y mediadores en el
Articulación en modelos de artrosis inducida
mecánicamente.
Estudios de explantes in vitro confi. rm esa carga mecánica
es
Un potente regulador del metabolismo de la matriz, la
viabilidad celular,
y la produccion de proinfl mediadores amatorios tales
como NO y prostaglandina E2. Los condrocitos tienen
receptores
Para responder al estrés mecánico y puede responder.
Dirigir la perturbación biomecánica por regulación al alza.
actividad sintetica o infl citoquinas amatorias , que son
También producido por otros tejidos
articulares. Condrocitos
Expresar varios miembros de la familia integrina, y
estos pueden servir como receptores para la
fi bronectina (alfa 5
beta 1), tipos de collage II y VI (alfa 1 beta 1, alfa
5 beta 1, alfa 10 beta 1), laminina (alfa 6 beta 1) y
vitronectina y osteopontina (alfa V beta 3). Algunos
De estos receptores son sensibles a cambios prolongados.
En presión (mecanoreceptores). Lesiones estáticas o
La compresión dinámica estimula el agotamiento de los
proteoglicanos.
y daños a la red de colágeno y
Disminuye la síntesis de proteínas de la matriz del cartílago,
mientras que la compresión dinámica de baja intensidad
aumenta
Actividad sintética de la matriz. Ciertos tipos de mecánica
productos de degradación de la matriz de cartílago y estrés
son
capaz de estimular las mismas vías de señalización que
Los inducidos por la IL-1 y el factor de necrosis tumoral alfa.
(TNF-alfa). Estas vías implican cascadas de
quinasas, incluidas las proteínas quinasas activadas por
estrés
(SAPKs), también denominadas quinasas N-terminales c-jun
(JNKs)
y p38 MAP quinasa, I  B quinasas y fosfatidilinositol
3  quinasa (PI-3K) y NF-  B. Debido a que estos
Las vías también pueden inducir la expresión de los genes.
Codificando estas citoquinas, sigue siendo controvertido.
si infl Las citocinas amatorias son primarias o secundarias.
Reguladores de la destrucción progresiva del cartílago.
en la OA.
Intentos de reparar el cartílago
Hay evidencia de intento de reparación de la
Articulación dañada por OA, particularmente del cartílago y
hueso subcondral, al menos en las primeras etapas de la OA
(13). Factores de crecimiento implicados en la fisiológica.
síntesis de matriz, como el factor de crecimiento derivado de
plaquetas,
IGF-1, y el factor de crecimiento transformante beta
( TGFbeta ),
son producidos en exceso por condrocitos OA,
Hueso subcondral, y tejidos sinoviales. TGF-beta,
IGF-I, y el factor de crecimiento básico
de fibroblastos tienen anabólicos
efectos en la síntesis de matrices, puede inhibir los efectos de
la
proinfl Citoquinas amatorias , y poseen mitogénicos.
Propiedades para el condrocito. Estos factores de
crecimiento
También tengo un alto affi nidad para la matriz. Cuando se
sintetizan
quedan atrapados en el cartílago, que
Actúa como reservorio para estos factores. Los factores son
liberado cuando la matriz se descompone, y tiende
a Lesiones reparadoras.
Hay un considerable interés en el papel de subcondral
Hueso en este intento de reparación. El metabolismo de
El hueso subcondral aumenta durante la OA, que conduce
A la producción de factores de crecimiento, como el hueso.
Proteína morfogénica 2 (BMP-2). Los experimentos tienen
Se ha demostrado que esta proteína puede reparar un defecto
cartilaginoso.
Sin embargo, el intento de reparación de defectos del
cartílago está en
En vano por las siguientes razones: (1) Alteraciones en el
Proceso de diferenciación de los resultados de los
condrocitos.
En la síntesis de una matriz con pobre biomecánica.
propiedades (2) No hay suficientes factores de crecimiento y
TIMP
Se producen para contrarrestar el efecto de las citoquinas y
proteinasas. (3) La biodisponibilidad de cierto
crecimiento. los factores disminuyen (p. ej., se reduce la
actividad de IGF-I
Debido a un exceso de proteínas de unión a IGF y receptor
desensibilización).
Iniciación de la osteoartritis
La iniciación de la OA no se entiende bien. Se trata de
Factores locales, sistémicos, genéticos y ambientales.
Numerosos factores mecánicos pueden directa o
indirectamente.
aumentar la vulnerabilidad del
cartílago. Experimentalmente,
El aumento de la presión sobre el cartílago altera la
arquitectura de la matriz,
lo que probablemente explica la alta incidencia de
OA de rodilla en personas obesas. Los ligamentos alrededor
del
Las articulaciones se vuelven más laxas con la edad, lo que
lleva a la inestabilidad.
y lesiones. Con la edad, la fuerza disminuye gradualmente y
Respuestas neurológicas periféricas que protegen las
articulaciones.
lento. Todos estos factores contribuyen a una distribución
anormal.
de presión sobre el cartílago, resultando en cizalla
estrés.
La osteoartritis también puede ser desencadenada por
cambios en
La estructura del hueso subcondral. Esta hipótesis
Se basa en la observación de que la esclerosis de subcondral.
El hueso precede a los defectos cartilaginosos en algunos
pacientes.
Las repetidas microtraumas que afectan a la articulación
podrían
Provoca microfracturas del hueso subcondral que,
A su vez, podrá modificar las cualidades biomecánicas de la
Cartílago en el medio ambiente de estas microfracturas .
Estos cambios harían que el hueso se sintetizara.
Factores de crecimiento que pueden resultar en la producción
de
Osteofitos y osteosclerosis .
Estudios epidemiológicos sobre la prevalencia de la OA en
Las mujeres después de la menopausia sugieren que una o
más hormonales
Los factores están involucrados en el inicio de la OA.
Los condrocitos tienen receptores de estrógeno, y
estimulación.
De estos receptores se desencadena la síntesis de
crecimiento.
Factores La concentración plasmática de estrógenos
disminuye.
Después de la menopausia, lo que podría resultar en una
disminución de la síntesis.
de factores de crecimiento por condrocitos. Esta teoria es
siendo examinado, particularmente en OA de la mano y
rodilla, dos sitios más frecuentemente afectados en este
población.
CONCLUSIÓN
La simple hipótesis de que un deterioro pasivo de
cartílago es la principal causa de la OA ha dado paso a una
Vista más emocionante (Figuras 11B-1, 11B-2). Está
despejado
Que la patogenia de la OA se debe a condrocitos alterados.
fenotipo mediado por diferentes autocrinas y
Señales paracrinas, que conducen a la síntesis de muchos
mediadores.
de infl Ammación y degradación que alteran la
matriz. Además, recientes estudios experimentales enfatizan
El papel predominante de las tensiones mecánicas en
Activacion de condrocitos. Es bastante probable que la
investigación
llevado a cabo durante la próxima década se traducirá en un
aumento
Comprensión de la interacción entre biomecánica.
y biología molecular de los condrocitos, y de la interacción.
Entre el hueso y el cartílago en la patogenia.
de la OA