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Revisión
Hacia un tratamiento no empírico de la artritis reumatoide
basado en su patogenia molecular
José Morenoa, Guelaguetza Vázquez-Ortizb, Jebea A. López-Blancoa, Ricardo López-Romeroa
y Francisco Medinaa
a
UIM en Enfermedades Autoinmunes. Coordinación de Investigación en Salud. Hospital de Especialidades. CMN Siglo XXI. Instituto Mexicano del Seguro Social.
México DF. México.
b
UIM en Enfermedades Oncológicas. Coordinación de Investigación en Salud. Hospital de Oncología. CMN Siglo XXI. Instituto Mexicano del Seguro Social.
México DF. México.
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica
e incapacitante que afecta a individuos en etapas
productivas de la vida. El tratamiento moderno de la AR
incluye la denominada terapia “biológica” basada en
proteínas recombinantes, modificadoras de procesos
biológicos, con efectos terapéuticos potentes y diferentes
mecanismos de acción, pese a lo cual persisten fracasos
terapéuticos.
Un tratamiento que prevenga la discapacidad en AR debe
instituirse en forma temprana, antes del desarrollo de
secuelas, e idealmente con mínima posibilidad de fracaso
terapéutico. No existen criterios clínicos o de laboratorio
que identifiquen a pacientes con mayor probabilidad de
respuesta a distintas formas de terapia, lo que retarda el
control de la AR y afecta a la prevención de discapacidad.
El estudio de la diversidad genética, por medio de
polimorfismos de una sola base (SNP) con sistemas de
microarreglos (MA), permite el análisis detallado de los
factores genéticos asociados a una enfermedad, lo cual
empieza a utilizarse en AR. Los polimorfismos con
mayor asociación con AR ocurren primordialmente en
genes que codifican proteínas relacionadas con el inicio de
la respuesta inmunitaria y/o con el control de la actividad
celular, además de genes relacionados con la reparación
tisular. El significado específico de esto apenas empieza a
estudiarse. Por otro lado, la proteómica estudia los
perfiles de expresión proteínica en cualquier individuo a
múltiples niveles.
Ambos tipos de estudios ayudarían a conocer los patrones
de expresión génica en AR comparados con la población
general. Además de ayudar a conocer la patogenia de la
AR, los perfiles proteómicos y genómicos pueden
utilizarse para diseñar sondas que identifiquen a
individuos con riesgo de desarrollar AR, predigan en
forma individualizada la respuesta a distintos esquemas
Correspondencia: Dr. Dr. J. Moreno.
UIM en Enfermedades Autoinmunes. CMN Siglo XXI. IMSS.
Avda. Cuauhtémoc 330. Col. Doctores. CP 06720. México DF. México.
Correo electrónico: jmoreno49@gmail.com
Manuscrito recibido el 16-10-2007 y aceptado el 29-11-2007.
233.378
terapéuticos y que permitan seguir la respuesta biológica a
la terapia.
Palabras clave: Artritis reumatoide. Patogenia.
Genómica. Proteómica. Tratamiento.
Toward a Non-Empirical Treatment for Rheumatoid
Arthritis Based on Its Molecular Pathology
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, disabbling
disease that affects individuals during the productive years
of their lives. Modern treatment for RA includes the so
called “biologic” therapy, which is based on recombinant
proteins that modify the biologic processes. These agents
have potent therapeutic effects and different mechanisms
of action. Nevertheless, therapeutic failure still prevails.
Treatment that prevents disability in RA must be started
in an early manner, before the development of
complications and, ideally, with a minimum possibility
of therapeutic failure. As yet, there are no clinical or
laboratory criteria to identify those patients with a higher
probability of responding to particular types of therapy,
delaying control of RA ad affecting the prevention of
incapacity.
Research into gene diversity through single-nucleotide
polymorphisms (SNPs) by means of microarray systems,
allows the detailed analysis of gene factors associated to a
given disease. SNPs have been recently applied to the
study of RA, where the major polymorphisms associated
to RA occur primarily in genes that code for proteins
related to the initiation of an immune response and/or
the control of cellular activity in the immune system, in
addition to genes related to tissue repair.
The specific meaning of these findings is in its initial
stages of research. On the other hand, proteomics relate
to the analysis of protein expression profiles at multiple
levels. Both types of studies will contribute to the
knowledge of patterns of gene expression in RA
compared to the general population, and will allow an
understanding of the pathogenesis of RA. Moreover,
Reumatol Clin. 2008;4(1):19-31 19
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Moreno J et al. Hacia un tratamiento no empírico de la AR
proteomic and genomic profiles can be employed to
designs probes that identify individuals with the risk of
developing RA, individually predict the response to
different therapeutic modalities (pharmacogenomics) and
for the follow-up of the biologic response to therapy.
Key words: Rheumatoid arthritis. Pathogenesis.
Genomics. Proteomics. Treatment.
Introducción
Pese al gran avance terapéutico que ha significado la in-
troducción de los llamados agentes biológicos en el tra-
tamiento de la artritis reumatoide (AR), no debemos
aún sentirnos satisfechos, ya que probablemente no esta-
mos ni a la mitad del camino y lo logrado hasta ahora,
aunque bueno, es incompleto y el tratamiento sigue
siendo, en gran parte, empírico. Esta revisión tiene por
objeto actualizar en forma crítica el conocimiento de la
AR, en especial su patogenia molecular, para entender
las bases de la terapia actual y buscar nuevas terapias más
eficaces, dirigidas a posibles subgrupos de AR. En la
primera parte se hace un resumen del estado actual del
conocimiento de la terapia de la AR, seguido de una re-
visión de la genética de la AR, y, finalmente, un ensayo
del posible papel de los distintos genes implicados en la
susceptibilidad a la AR en su patogenia para abrir el
campo para la propuesta de nuevos blancos terapéuticos.
Estado actual del conocimiento
y tratamiento de la AR
Parece redundante afirmar que la AR es la afección infla-
matoria de más impacto en la reumatología. Si su preva-
lencia es del 0,3 al 0,5%1-6, considerando adultos de 20 a
64 años de edad (54,5 millones según el INEGI-2005), el
número estimado de pacientes con AR en México sería de
169.000 a 273.000, mientras que en España, el padrón de
2006 reveló una población de 44,7 millones de habitantes,
con 28,6 millones de adultos de 20-64 años de edad
(INE); considerando una prevalencia del 0,5% en adul-
tos2,7, serían 143.319 casos. En general, se acepta que
prácticamente todos los pacientes con AR referidos al reu-
matólogo requieren tratamiento con fármacos antirreumá-
ticos modificadores de la enfermedad (FARME), aunque
éstos podrían no representar a todos los casos con AR.
Ante la dificultad para prevenir una afección de etiología
oscura, el objetivo del tratamiento de la AR sigue siendo
inducir remisión de la actividad, actualmente inalcanza-
ble en la mayoría de los casos. Así, la alternativa es obte-
ner el mejor control posible de la actividad, alivio sinto-
mático, recuperar la calidad de vida y la capacidad
funcional para actividades cotidianas y laborales, así
20 Reumatol Clin. 2008;4(1):19-31
como prevenir la mortalidad. Para esto es necesario dete-
ner o retrasar el daño estructural, lo que se logra modifi-
cando el proceso biológico de daño tisular de la AR.
Los FARME son agentes capaces de modificar la bio-
logía y el pronóstico de la AR, de los cuales el metotre-
xato (MTX) en dosis de hasta 20 mg semanales sigue
siendo el tratamiento estándar, tanto que se usa tam-
bién como fármaco de base para acompañar el trata-
miento con agentes biológicos8-16. Los otros FARME
que han mostrado utilidad en el tratamiento de la AR
son sulfasalazina y cloroquina, sobre todo combinadas
con MTX, y la leflunomida con o sin MTX. Las sales
de oro y la D-penicilamina cada vez se utilizan menos.
Un denominador común de estos medicamentos es que
se desconocen las bases de su efecto terapéutico en la
AR, pese a conocerse sus mecanismos farmacológicos,
excepto la ciclosporina A y el FK50617-19, los cuales ac-
túan inhibiendo dos moléculas distintas necesarias para
la activación de la calcineurina, que es una fosfatasa ne-
cesaria para la activación del factor nuclear de linfocitos
T (NFAT), indispensable para la activación celular. Un
posible FARME adicional es la rapamicina, que inhibe
la activación celular a través de otra vía, pero que no se
ha evaluado sistemáticamente en AR (fig. 1).
Entre los FARME biológicos, la terapia con anticuerpos
anti-TNF fue la primera con éxito terapéutico, después
de intentos fallidos con anticuerpos anti-CD4, anti-
ICAM1 y otros más, que no pasaron de las primeras fa-
ses experimentales, pese a que su uso se fundamentaba
en las supuestas bases patogénicas de la AR. Es posible
que el fracaso de estos tratamientos, especialmente anti-
CD4, se haya debido a que se utilizaron en pacientes
con AR avanzada y quizá nunca lleguemos a saber si su
uso en AR temprana hubiera significado otra cosa. Ade-
más, es de extrema importancia fundamentar bien su
uso para evitar eventos catastróficos, como la tormenta
de citocinas que ocurrió en voluntarios sanos tratados
con un anticuerpo agonista anti-CD2820.
Con todo, la terapia anti-TNF, que incluye el etanercept
(receptor soluble de TNF) y los anticuerpos monoclonales
anti-TNF infliximab y adalimumab, tiene una eficacia va-
riable. Por ejemplo, con infliximab se obtuvo respuesta
clínica del 51,8 frente al 17% en controles a 6 meses (p <
0,001), pero muy pocos tuvieron remisión15,21,22. Con eta-
nercept en monoterapia (25 mg 2 veces por semana), el
59% de los pacientes obtuvieron mejoría de ACR20 a los
6 meses, frente al 11% de los controles; el 40% mejoró en
ACR50 y el 25%, en ACR70. Etanercept asociado a
MTX es efectivo a corto y largo plazo23-29. Con adalimu-
mab más MTX, el 62% de los pacientes alcanzaron un
ACR50 al año frente al 46% en el grupo de MTX solo. A
los 2 años, el 59% de los pacientes en terapia combinada
lograron ACR50, comparados con el 43% del grupo de
MTX27,30-32. Estos resultados, que sólo son ejemplos de
una literatura muy vasta, muestran que, pese a ser efecti-
vos, los anti-TNF rara vez inducen remisión. Un efecto
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Moreno J et al. Hacia un tratamiento no empírico de la AR

PD1L PD1 PTK

Inhibición GTPasas Cofactores
SHP1
MAP cinasa
CD80 CTLA4 Proteínas adaptadoras
Fosfatasas
CSK PTPN22 Degradación por vía
CbI-b ubicuitina/proteosomas Cinasas de serina/treonina
P+ Cinasas y proteínas diversas
CD45 P– P– Ligasa de ubicultina U3
Ub+
LCK TCR
ε Ub+
CD4
γ P+ P–
P–

NAFT
ζ Ub+
TCR CD3 ZAP70 Fyn
MHCII ζ
δ Rho/ Polimerización del
P+ VAV esqueleto de actina
ε P+ P+ Cdc42
SLP76 Elk
P+
Cy
GADS NFAT
LAT P–
P+ ITK
Ca2+ CaN Elk AP-1 Transcripción
PLCy1 P+ PPP - IL-2
IP3 Jun - Citocinas
Fos - CD40L
GRB2 P - etc.
P+ ERK P P NF-κB
SOS Ras Raf
P+
P+
Ab GRB2 PKCθ JNK
P+ CARMA1 P+ IκBα
γ p65
BCL-10 p50
CD86 CD28 Pl3K P+ α β Degradación por vía
PIP3 P+ MALT1 IκBα ubicuitina/proteosomas
P+
PKB P+
mTOR Utilización de
(AKT)
nutrientes
Rap
Coestimulación

Figura 1. Vías de transducción de señales en linfocitos T. Las flechas de punta redonda indican inhibición, en azul por fosforilación (P+) –
desfosforilación (P-–). En rojo, por marcación de degradación por ubicuitina (Ub+). Los sitios de acción de abatacept (Ab), ciclosporina (Cy) y
rapamicina (Rap).

notable de los anti-TNF es su capacidad de disminuir la
progresión del daño estructural, evidenciado por un me-
nor número de erosiones y menor pérdida del cartílago,
aun en pacientes sin mejoría sintomática.
El efecto secundario más importante de los anti-TNF
es el desarrollo de infección (casi siempre reinfección
endógena) por Mycobacterium tuberculosis, que es su
principal limitante (no contraindicación), pero que,
como hallazgo un tanto inesperado, ayudó a conocer
que una función del TNF es prevenir la diseminación
de agentes intracelulares, posiblemente por ser indis-
pensable para la formación de granulomas.
Rituximab es un anticuerpo contra la molécula CD20,
expresada por linfocitos B, desde sus precursores en
médula ósea hasta antes de células plasmáticas33,34. El
rituximab, que elimina linfocitos B aparentemente in-
duciendo su apoptosis, se ha utilizado con éxito en el
tratamiento de linfomas no hodgkinianos de estirpe
B35,36 y parece ser eficaz en un número relativamente
bajo de pacientes con AR, en los que la mejoría puede
ser notable, con el 13% de remisión después del segun-
do ciclo de administración10,37. Dado que el papel pato-
génico de los linfocitos B en AR no está claro (revisado
en Díaz-González et al38), se desconocen las bases del
efecto terapéutico del rituximab en la AR.
Un tercer agente biológico eficaz en AR es la proteína
quimérica abatacept, formada por el receptor CTLA-4
(expresado por linfocitos T activados) y la fracción Fc
de IgG1 humana. Abatacept funciona como antagonis-
ta al unirse a CD86 y CD80, inhibe su unión con su re-
ceptor CD2839-44, y así previene la activación de linfoci-
tos T al inicio de la respuesta inmunitaria por inhibición
competitiva45,46. En AR, la respuesta ACR20 a las 12
semanas es del 53%; ACR50, del 51%, y ACR70, del
28%; con abatacept más MTX, comparados con placebo
y MTX, del 41, el 35 y el 5%, respectivamente.
En conclusión, todos los FARME biológicos disponi-
bles son eficaces y suprimen la actividad, y aunque clí-

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nicamente no parecen muy superiores a MTX solo o
combinado con cloroquina y/o sulfasalazina47-49, los
biológicos retardan la progresión de las lesiones radio-
lógicas en AR resistente a tratamiento convencional.
No obstante, hay muchos pacientes que no responden a
uno o más agentes biológicos, especialmente si éxito se
define como inducción de remisión.
El hecho de que no todos los pacientes respondan al mis-
mo tratamiento indica que la patogenia de la AR, como
enfermedad compleja, es heterogénea, lo cual concuerda
con la variedad de factores genéticos asociados a ella. La
respuesta a uno u otro tratamiento podría depender del
mosaico genético de cada paciente, que refleja diferencias
patogénicas entre ellos. Actualmente no sabemos si un pa-
ciente con resistencia a un FARME biológico podría res-
ponder a otro o incluso a combinaciones. Es esencial con-
tar con tratamientos racionales individualizados, dirigidos
a puntos cruciales de la patogenia molecular de la AR.
La importancia de conocer la genética de la AR
Aunque muchos aspectos de su patogenia siguen siendo
oscuros, el origen de la inflamación en la AR es de tipo
autoinmune. Un cúmulo de evidencias64-69,77 apoya la
participación de factores genéticos en la susceptibilidad
a AR, que interactúan con factores ambientales para el
desarrollo de la enfermedad. La AR puede presentarse
como casos múltiples en una misma familia y la suscep-
tibilidad a desarrollarla se hereda en forma multigénica,
aunque el significado directo de cada uno de los poli-
morfismos asociados, incluso los más estudiados, aún
no se comprende completamente.
Por ejemplo, algunas variantes genéticas asociadas a AR
ocurren en la parte del gen que codifica directamente la
proteína. En estos casos, lo más probable es que el me-
canismo implicado sea una función alterada de la proteí-
na, ya sea pérdida o ganancia. Sin embargo, otras va-
riantes ocurren en regiones no codificantes del genoma,
las cuales pueden ser de varios tipos:
1. Polimorfismos dentro del mismo gen:
– En regiones reguladoras (promotores y/o enhancers).
Pueden afectar a la tasa de transcripción y, consecuen-
temente, la abundancia de la proteína.
– En intrones. Mecanismo de asociación poco claro,
podría afectar al uso de un exón (splicing) o enhancers
intrónicos.
– Al final del gen (región 3’ no traducida). Podrían
afectar a la estabilidad del ARN mensajero y, conse-
cuentemente, la abundancia de la proteína.
2. Polimorfismos fuera del gen (5’ o 3’). Podrían afec-
tar a la estructura de la cromatina, con implicaciones en
la expresión del gen, incluso pueden suprimirse.
22 Reumatol Clin. 2008;4(1):19-31
3. Polimorfismos dentro o fuera del gen. Especialmen-
te en regiones no codificantes o en el mal llamado
ADN “basura” que afectaran a la secuencia y, conse-
cuentemente, la función de algún micro-ARN regula-
dor de la expresión de otros genes.
Independientemente del mecanismo, un gen afectado
podría no estar implicado directamente con un meca-
nismo patogénico, sino que podría ser un gen regulador
de la expresión de los genes causales de un mecanismo
patogénico dado. Mientras la genómica funcional no se
defina a fondo, el conocimiento preciso de lo anterior
es imposible. Así, describiremos algunas de las asocia-
ciones genéticas de la AR y se discutirá el posible efecto
de los polimorfismos descritos.
Es bien sabido que el principal factor genético asociado
al riesgo de desarrollar AR, ampliamente confirmado
en distintos grupos étnicos, es un polimorfismo en el
locus DRB150-55, perteneciente a la región clase II del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC), que
codifica la cadena beta de la molécula HLA-DR. Este
gen tiene más de 500 alelos; los que codifican la secuen-
cia de aminoácidos Gln-Lys-Arg-Ala-Ala (QKRAA,
código internacional de una letra) en los residuos 70-74
de HLA-DR␤1 (epítopo compartido) se asocian a AR.
De las enfermedades autoinmunitarias, sólo la diabetes
mellitus tipo 1 se asocia a un riesgo mayor con polimor-
fismos en este locus (p = 2,44 ⫻ 10–134). Subsecuente-
mente se han encontrado otros genes asociados a AR,
algunos en todos los grupos étnicos, mientras que otros
varían dependiendo de las poblaciones estudiadas.
Hasta hace poco, los estudios genéticos en enfermeda-
des complejas, como AR, se limitaban a uno o unos
cuantos genes por grupo de investigadores. La secuen-
ciación del genoma humano y la disponibilidad de mé-
todos masivos de genotipificación, junto con metodolo-
gía estadística avanzada, han hecho posible estudiar
simultáneamente los patrones de variación genética en
todo el genoma en poblaciones de individuos.
Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, por sus
siglas en inglés single nucleotide polymorphism) son varia-
ciones que en la población general ocurren cada 100-300
bases en la secuencia del ADN del genoma, tanto en re-
giones codificantes como no codificantes, y representan
el 90% de la variabilidad genética humana56-59. Algunos
SNP tienen un gran impacto en biología y respuesta a
agentes ambientales, incluidos virus, bacterias, toxinas y
medicamentos. Estudios iniciales de SNP aislados iden-
tificaron polimorfismos asociados a AR, que parecen ser
compatibles con ciertos aspectos de su patogenia.
Hoy en día, la genotipificación puede hacerse con siste-
mas de microarreglos de SNP a gran escala (SNPGE),
que identifican hasta más de 500.000 SNP en todo el
genoma, codificante o no. Los estudios de SNPGE
analizados mediante el Proyecto Internacional de Ma-
peo de Haplotipos (HapMap)60, que son bases de datos
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Moreno J et al. Hacia un tratamiento no empírico de la AR

públicas que contienen más de dos millones de SNP
con frecuencias alélicas conocidas y verificadas, están ya
contribuyendo a la identificación de las variantes gené-
ticas que predisponen a enfermedades complejas, como
la AR61, algunas de las cuales podrían variar en distin-
tos grupos étnicos. Lo anterior, en conjunto con estu-
dios de expresión génica, por genómica y/o proteómica,
contribuirá significativamente a definir la patogenia de
la AR. Dos estudios recientes de SNPGE, uno en 2.000
pacientes británicos caucásicos con AR y 3.000 controles
sanos61 y el otro en norteamericanos y suecos62, confir-
maron que DRB1 es el principal locus de susceptibilidad
a AR (p = 3,44 ⫻ 10–76 y p < 1 ⫻ 10–100, respectivamen-
te) y que el segundo locus de susceptibilidad es el gen de
la fosfatasa de tirosina PTPN22 (p = 4,9 ⫻ 10–26 y p = 2
⫻ 10–11, respectivamente), que también se asocia a otras
enfermedades autoinmunitarias como lupus eritematoso
sistémico (LES) y diabetes tipo 161,63,64.
Otros polimorfismos, previamente descritos en AR, se
confirmaron sólo en uno u otro de los estudios de SNP-
GE (tabla 1). En el estudio británico hubo asociación
con los genes que codifican las cadenas alfa y beta del
receptor de interleucina (IL)-2 (IL-2␣, IL-2␤; ambas, p
= 10–5), y en los genes del inhibidor de TNF (TN-
FAIP2), granzima B (GZMB), proteincinasa C-␪
(PKC␪) y el inhibidor de proteasas KAZALD1; todos
con p = 10–4-10–5. En el estudio norteamericano/sueco
no se encontró ningún SNP en estos genes, pero sí en
una región de 100 kb del cromosoma 9, donde se en-
cuentran los genes TRAF1 y de la fracción C5 del com-
plemento (p = 2,8 ⫻ 10–8), además de una asociación
positiva, pero menor en los genes del receptor CD40 (p
= 3 ⫻ 10–6), el receptor 1 de bradicinina (BDKR1, p = 1
⫻ 10–5), un grupo de genes del cromosoma 17 que codi-
fican las quimiocinas CCL1, CCL3 y CCL8 (4 ⫻ 10–5)
y con un SNP en un intrón del gen que codifica la molé-
cula STAT4 (cromosoma 2), de la vía de señalización
por citocinas. Cualquier alteración en estos genes podría
participar en el desarrollo de autoinmunidad (tabla 1).
Un SNP de interés potencial, asociado a AR en asiáti-
cos, es en el gen de la peptidilarginina deiminasa
(PADI) 465,66. Esta familia de enzimas hidroliza grupos
imino de arginina a hidroxilo en proteínas transfor-
mándolas en citrulina y producen las proteínas citruli-
nadas presentes en el organismo (véase más adelante).
Otros polimorfismos asociados a AR, también en japo-
neses, son en los genes NFKBIL1, SLC22A4 y
RUNX167.
De todo lo anterior podemos concluir lo siguiente:
– El locus principal de asociación a AR (HLA-DRB)
codifica una de las proteínas más importantes en el ini-
cio de la respuesta inmunitaria adaptativa.
– La mayoría de los polimorfismos adicionales asocia-
dos a AR ocurren en genes que codifican proteínas que
participan en la regulación de la respuesta inmunitaria
y/o el proceso inflamatorio.
– Algunos polimorfismos asociados a AR ocurren en
genes diversos que afectan a la estructura antigénica de
las proteínas (como la citrulinación), procesos de repa-
ración tisular (como KAZALD1) y posiblemente otros
que afectan la respuesta del organismo a la autoagresión
inmunológica.
– De todos los polimorfismos descritos, sólo 2 (DRB1 y
PTPN22) afectan a la secuencia de la proteína, todos los
demás ocurren en regiones no codificantes del ADN.
– Algunos polimorfismos asociados a AR varían en dis-
tintos grupos étnicos.

TABLA 1. Principales polimorfismos en artritis reumatoide

Genes Cromosoma SNP (S) Secuencia Sitio Efecto funcional

DRB1 6p21 Muchos Muchas Exón Selección de péptidos

PTPN22 1p13 rs2476601 1858C/T Exón R620W-ganancia
IL2RA 10p15-p14 rs2104286 A/G Intrón (?)
IL2RB 22q13.1 rs743777 A/G Intergénico (?)
TRAF1-C5 9q33-q34 Varios Varias Intergénico/intrón (?)
PRKCQ 10p15 rs4750316 C/G intergénico (?)
TNFIAP2 14q2 rs2771369 A/G (?) (?)
KAZALD1 10q24.1 rs10786619 C/T Intergénico (?)
CTLA-4 2q33 rs11571300 C/T Intergénico (?)
STAT4 2q rs7574865 G/T Intrón (?)
PADI4 2 NA Varias Exones ¿Ganancia?
Véase el texto para detalles de las abreviaturas.
Los SNP están referidos de acuerdo con su nomenclatura en NCBI y en Affymetrix.

Reumatol Clin. 2008;4(1):19-31 23

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Moreno J et al. Hacia un tratamiento no empírico de la AR

Implicaciones de los hallazgos genéticos
en la patogenia de la AR. Modelo funcional
Todo indica que la AR es un proceso autoinmunitario
dependiente de linfocitos CD4+ que inducen inflama-
ción sinovial crónica; entre otras evidencias, las respues-
tas a ciclosporina A17,18, FK50619 y abatacept39-44 apoyan
esta aseveración. Éstos estimulan macrófagos y fibro-
blastos para producir citocinas como IL-1, IL-6 y
TNF68, además de proteasas, que degradan cartílago y
hueso subcondral. Sin embargo, las causas subyacentes
que llevan a la activación de estos sistemas efectores son
desconocidas. Así, en plena era de la genómica y la pro-
teómica, la etiología de la AR sigue siendo desconocida
y el conocimiento de su patogenia sigue siendo superfi-
cial. La elaboración de un modelo que explique la pato-
genia de la AR debe tomar en cuenta, además de los ha-
llazgos biológicos, las funciones de los genes con
polimorfismos asociados a AR y los mecanismos de ac-
ción de algunos de los tratamientos con eficacia probada,
pero sólo los medicamentos con mecanismos de acción
conocidos.
Papel del epítopo compartido
El epítopo compartido se refiere a la secuencia de
aminoácidos QKRAA (Gln-Lys-Arg-Ala-Ala) en los
residuos 70-74 de la tercera región polimórfica de la
cadena HLA-DR␤1. Esta cadena es parte del dímero
HLA-DR, que es uno de los isotipos de las MHCII
humanas. Es bien sabido que la función de las MH-
CII69 es presentar péptidos derivados de proteínas del
medio extracelular a los linfocitos T CD4+. Los pépti-
dos presentados por las MHCII deben unirse a ellas y
la secuencia 70-74 de HLA-DR␤ se encuentra en el
sitio de unión de los péptidos. Distintos aminoácidos
en la secuencia 70-74 tienen como resultado la capaci-
dad de unir péptidos diferentes; por lo tanto, la dife-
rencia principal entre los individuos poseedores del
epítopo compartido y los que no lo poseen es en el
tipo de péptidos presentados por su molécula HLA-
DR.
Recientemente se analizó en detalle la secuencia del
epítopo compartido52,53, y se encontró que la susceptibi-
lidad depende estrictamente de la secuencia RAA (argi-
nina-alanina-alanina) en los aminoácidos 72-74, mien-
tras que los residuos K o R (lisina o arginina) en
posición 71 y, en menor grado, el residuo Q (glutami-
na) en la posición 70, además de contribuir al riesgo, se
relacionan con la producción de autoanticuerpos y apa-
rentemente con severidad de la AR (tabla 2). Lo nota-
ble de esto es que la arginina (R) dentro de esta secuen-
cia tiene carga positiva, mientras que la alanina es
neutra. Además, la lisina o la arginina en la posición 71,
ambas aminoácidos básicos, aumentan la carga positiva
total en esta región, mientras que la glutamina en posi-
ción 70 es un aminoácido polar, neutro. Así, la carga
del epítopo compartido es firmemente positiva, lo que
predice que los péptidos que se unan a esta molécula
HLA-DR deben tener carga negativa (es decir, amino-
ácidos “ácidos”, como ácidos aspártico y glutámico) y
no tener aminoácidos con carga positiva (lisina, argini-
na e histidina).

TABLA 2. Riesgo de artritis reumatoide según las secuencias de DR␤1

Posiciones Designación Riesgo Alelos DRβ1

70 71 72 73 74
Q K R A A S2Pa ++++++ *0401
a
D K R A A S2D +++++ *1303
Q R R A A S3P ++++ *0101, *0102, *0404,
*0405, *0408, *1001, *1402
D R R A A S3D +++ *1101, *1104, *12, *16
D E/A R A A S1 ++ *0103, *0402, *1102,
*1103, *1301, *1302, *1323, *15
Q/R/D R/K/E/A R A/G R/E/Q/L X NS *03, *0403, *0407, *0411,
*07, *08, *0901, *1401, *1404
A: alanina; D: ácido aspártico; E: ácido glutámico; K: lisina; L: leucina; Q: glutamina; R: arginina.
a
Se subdividieron aquí (P y D no son utilizados en la descripción original) para distinguir la presencia de glutamina o ácido aspártico en la posición 70 (S2P o D,
respectivamente).
Los grupos de susceptibilidad (S) se dividieron en 5 subgrupos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos en los residuos 70-74 de DRβ1 que corresponden al
riesgo de desarrollar AR y cursar con autoanticuerpos.
Existen alelos adicionales que no han sido clasificados en estas secuencias, pero que son mucho menos frecuentes en la población.

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Lo anterior se ejemplifica considerando las secuencias
de aminoácidos 70-74 en los alelos no asociados a AR,
que tienen ácido aspártico (D) en posición 70 o ácido
glutámico (E) en posición 71, ambos con carga negativa
que contrarresta la carga positiva de la arginina 72.
Además, en todos los alelos no asociados, los residuos
en posición 74 (arginina/glutámico/glutamina/leucina,
R/E/Q/L) tienen características fisicoquímicas muy
distintas de la alanina. Así, el posible resultado neto de
todo esto es que los alelos asociados a AR unirían pép-
tidos con carga menos positiva, con implicaciones im-
portantes en el blanco de la respuesta inmunitaria que
se comenta en detalle más adelante.
Linfocitos B, proteínas citrulinadas
y anticuerpos contra ellas
De los autoanticuerpos característicos de AR, los que
aparecen más temprano son los que reconocen péptidos
citrulinados cíclicos (CCP) y/o fibrinógeno citrulina-
do70,71. La citrulina es precursor de la biosíntesis de ar-
ginina, sintetizada a partir de ornitina, con adición de
amonio y CO2. Por otro lado, la NO sintetasa hidroliza
la arginina a citrulina y NO.
La citrulina no tiene codones ni ARN de transferencia
para su incorporación en proteínas. Por lo tanto, las
proteínas citrulinadas son producto de la hidrólisis del
grupo imino de los residuos de arginina en proteínas
por las PADI, que tienen varias isoformas y diferentes
patrones de expresión tisular. Como se mencionó, el
gen de PADI4 tiene un SNP que se asocia a AR en
asiáticos66,72.
El grupo imino de la arginina tiene carga positiva, que
en la citrulina es un hidroxilo, con carga neutra. Así, la
hidrólisis de citrulina a arginina neutraliza su carga po-
sitiva en las proteínas. Por lo tanto, los péptidos citruli-
nados tienen carga menos positiva que la misma se-
cuencia con arginina, lo cual necesariamente afecta a su
unión a la molécula MHCII (como HLA-DR). Como
ya se ha mencionado, la secuencia 70-74 de DR␤1 se
encuentra en un sitio crucial para la unión de péptidos a
HLA-DR, que en los individuos portadores de alelos
con el epítopo compartido tiene carga positiva, favore-
ciendo la unión de péptidos con carga negativa o neu-
tros (como los péptidos citrulinados) que así serían pre-
sentados a linfocitos T autorreactivos. Algunos estudios
han confirmado que en pacientes con AR portadores
del epítopo compartido hay un aumento en la respuesta
de linfocitos T a péptidos citrulinados52,65,71.
Aunque se desconocen las consecuencias funcionales
del polimorfismo de PADI4, éste podría afectar positi-
va o negativamente a la capacidad de citrulinación pro-
teínica y posiblemente la inmunogenicidad de algunas
proteínas; por un lado, para su presentación a linfocitos
T por las moléculas HLA-DR con epítopo compartido
y, por otro, para la especificidad de los anticuerpos anti-
CCP. En concreto, los linfocitos B específicos contra
proteínas citrulinadas las captarían por medio de su re-
ceptor (inmunoglobulina de superficie o BCR). A esto
seguiría su endocitosis y degradación parcial (procesa-
miento) a péptidos (también citrulinados), algunos de
los cuales podrían unirse a la molécula HLA-DR y ser
presentados a los linfocitos T autorreactivos, lo cual es
necesario, aunque claramente insuficiente para el inicio
de la autoinmunidad. La mayoría de los individuos por-
tadores del epítopo compartido no tienen AR, a menos
que sean también portadores de otros genes de suscep-
tibilidad en un mosaico de combinaciones aún no pre-
decible.
Genes que codifican proteínas de activación
y de regulación celular. Héroes y villanos
Es importante ser muy cautos en la interpretación de
los datos genéticos, ya que siempre deben ser confirma-
dos y su significado es difícil de definir. No obstante,
algunas asociaciones parecen genuinas y la información
funcional en ellas indica implicaciones patogénicas po-
tencialmente importantes.
De los genes de susceptibilidad a AR, muchos codifican
proteínas que participan en la activación o inhibición de
funciones celulares, especialmente en linfocitos T. El
segundo gen de susceptibilidad para AR, la fosfatasa de
tirosina PTPN22, regula negativamente la activación de
linfocitos T. Los dos alelos más frecuentes de PTPN22
son PTPN22-1858C y 1858T (sustitución única en el
nucleótido 1858, que resulta en diferencia de un ami-
noácido en la posición 620; arginina para 1858C
(PTPN22-620R) y triptófano para 1858T (PTPN22-
620W). Las principales proteínas desfosforiladas por
PTPN22 en linfocitos T son las cinasas de tirosina
(PTK) Lck y ZAP7073. Ambas PTK tienen dos sitios
principales de fosforilación, uno que inhibe su función
enzimática y otro que la activa. Así, Lck 505P es inacti-
va, mientras que Lck 394P es activa. Asimismo,
ZAP70-319P es inactiva y ZAP70-493P es activa.
PTPN22 desfosforila las formas activas: Lck 505P y
ZAP70 493P, por lo que su efecto es una inhibición de
la función de estas PTK y, consecuentemente, de la ac-
tivación de linfocitos T a través del TCR (figs. 1 y 2).
Inesperadamente, un estudio reciente encontró que el
alelo de PTPN22 asociado a AR, PTPN22-620W tie-
ne mayor actividad catalítica que 620R74; es decir, inhi-
be más eficientemente la señalización del TCR. Así, su
umbral de activación en individuos portadores de
PTPN22-620W es más alto, por lo que los pacientes
con enfermedades autoinmunitarias tendrían, paradóji-
camente, una respuesta inmunitaria de menor intensi-
dad. Entonces, el posible papel de este cambio de un
aminoácido en PTPN22 podría explicarse en dos for-
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Umbral de activación de linfocitos

Medio Alto Bajo
Normal Autoinmunidad Autoinmunidad
12
11
Número relativo de clones (X 10-9)

10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
Central Periferia Central Periferia Central Periferia
Tiempo

Total de células linfoides (linfocitos T + B) Selección negativa

Total de clones autorreactivos Inmunización

Figura 2. Selección negativa de linfocitos T y B autorreactivos de acuerdo con su umbral de activación. Izquierda, lo que ocurre en individuos
sanos. Centro, exceso de clones autorreactivos por un umbral alto de activación que lleva a persistencia de clones autorreactivos que están
sobrerrepresentados en individuos susceptibles portadores de PTPN22 620W. Derecha, situación hipotética en individuos con umbral bajo
de activación, con clones autorreactivos disminuidos pero capacidad de activación aumentada.

mas alternas, pero no excluyentes. Por un lado, los lin- embargo, una vez activados, la IL-2 induce muerte por
focitos T de pacientes con AR tendrían una menor ca- activación, por lo que es necesaria para que el curso de
pacidad de respuesta a antígeno; sin embargo, durante una respuesta inmunitaria sea autolimitado. Además,
la ontogenia, esto afectaría a la eficiencia para eliminar la IL-2 es esencial para la diferenciación de un sub-
clones autorreactivos. Así, aunque en AR el umbral de grupo de los linfocitos reguladores (Treg), que moderan
activación de linfocitos T sería alto, el número de clo- la respuesta inmunitaria76. La ausencia congénita de
nes autorreactivos estaría elevado (fig. 2). Alternativa- IL2R␤ y/o IL-2R␣ en modelos experimentales conlle-
mente, en la periferia, en los portadores del alelo de va el desarrollo de afecciones autoinmunitarias77.
susceptibilidad la inducción de linfocitos T regulado- Otros polimorfismos asociados a AR ocurren en genes
res podría ser menos eficiente. La primera posibilidad que codifican inhibidores del proceso inflamatorio,
es compatible con un modelo de artritis espontánea, como TNFAIP2 y NFKBIL1, en intrones78,79. Mientras
semejante a AR, en ratones, en los que una mutación que otro polimorfismo es cercano al gen que codifica la
en ZAP70, que disminuye su capacidad de señaliza- PKC␪61, que es la principal cinasa de serina y treonina
ción (similar a lo que ocurre en los individuos con que transduce señales positivas del receptor de linfocitos
PTPN 620W), disminuye la deleción clonal en el T (TCR). Los polimorfismos en la región TRAF1-C5
timo, por lo que los linfocitos T autorreactivos pasan a son importantes, ya que TRAF1 participa en la señali-
la periferia y, eventualmente, causan artritis autoin- zación del TNF y la ausencia de C5 en ratones los hace
munitaria75. resistentes al desarrollo experimental de artritis. Final-
Otros polimorfismos asociados a AR son en los genes mente, otros polimorfismos con significado desconocido
que codifican las cadenas alfa y beta del IL-2R, en am- son en los genes SLC22A4 y RUNX167, presentes tam-
bos casos, en un intrón61. Este receptor recibe señales bién en otras enfermedades autoinmunitarias.
de una de las principales citocinas de linfocitos T (IL- Las combinaciones de pérdida de algunos de estos ge-
2). Al inicio de la respuesta inmunitaria, la IL-2 es in- nes y ganancia de otros, junto con el epítopo comparti-
dispensable para la proliferación de linfocitos T y B; sin do, podrían explicar la patogenia de la autoinmunidad

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Otras
PTPasas
PTPN22 Shp1
Shp2
PTPN11
Etc.

CTLA-4 PKCθ IL2RA,B STAT4

NFKBIL1
Autoinmunidad
PADI4 RUNX1

TRAF1
TNFIAP2
KAZALD1 C5

DRB1 70-74
QKRAA DKRAA QRRAA E
D A RAA Otras

AR2
AR4
AR5
AR1

AR3

Severidad

Figura 3. Caminos para autoinmunidad y mosaico clínico y patogénico de la artritis reumatoide. Véase el texto para la explicación.

de la AR. Además, distintas combinaciones de estos
polimorfismos podrían dar lugar a subgrupos de AR
que podrían variar en su comportamiento clínico y/o en
su respuesta a distintos tipos de terapia.
En resumen, para la patogenia de la AR, el hecho de
que el principal gen de susceptibilidad a la AR (DRB1)
sea una molécula MHCII tiene implicaciones impor-
tantes. La función de las MHCII es presentar péptidos
a linfocitos T CD4+, que son los iniciadores de la res-
puesta inmunitaria adaptativa69 (véase más adelante). Sí
los linfocitos T de pacientes con AR tienen un umbral
alto de señalización a través de su TCR por efecto de
PTPN22 (desfosforilación) o por señalización defec-
tuosa (PKC␪), el resultado sería una eliminación clonal
fallida, con aumento de clones autorreactivos. Si, por
otro lado, hay un aumento de proteínas citrulinadas
(polimorfismo en PADI4), captadas por linfocitos B y
presentadas por DRB1 con la secuencia QKRAA, que
presentan con mayor facilidad los péptidos citrulinados,
se activarían los linfocitos T y B autorreactivos en for-
ma recíproca. Estos últimos son los que causan la secre-
ción de los anticuerpos anti-CCP, mientras que los pri-

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meros, por alguna razón aún oscura (véase posible ex-
plicación más adelante), migrarían al tejido sinovial.
Los defectos en linfocitos Treg, por errores en la señaliza-
ción del TCR y/o IL-2R, con defectos en el control de la
inflamación, por mayor señalización de TNF y otras cito-
cinas inflamatorias (TNFAIP2 y NFKBIL1), harían que
un estímulo antigénico leve resultara en una respuesta in-
flamatoria magnificada, que en individuos con defectos en
la reparación tisular (KAZALD1) favorecería el desarro-
llo temprano de erosiones (AR de curso agresivo).
Toda esta secuencia hipotética de eventos se correlacio-
na con diversos hallazgos en pacientes con AR, algunos
de los cuales no necesariamente tienen traducción gené-
tica directa, sino que muy probablemente sean efectos
indirectos de los defectos en los genes mencionados.
Los linfocitos T predominantes en el infiltrado sinovial
de la AR son CD4+ y la principal citocina que secretan
es IL-1768, que induce citocinas proinflamatorias, como
TNF, IL-1 e IL-6, y quimiocinas, como IL-8, que
atraen PMN. Los macrófagos activados en sinovial de
AR causan daño tisular a través de TNF e IL-1, que in-
ducen secreción de colagenasa y elastasa por sinovioci-
tos y condrocitos y degradan cartílago y hueso. La infla-
mación persistente con TNF induce neovascularización,
hiperplasia sinovial, fibrosis (pannus); además, junto
con RANK, activa osteoclastos, lo que lleva a la resor-
ción ósea. La duración del proceso inflamatorio es pro-
porcional a la destrucción de cartílago, hueso, tendones
y ligamentos. La IL-6 induce proteínas de fase aguda,
que son: pentraxinas (proteína C reactiva [PCR] y ami-
loide P [SAP]), complemento, fibrinógeno, además de
anticuerpos y autoanticuerpos (como factor reumatoide
y anticuerpos anti-CCP) por linfocitos B y células plas-
máticas, favoreciendo el daño mediado por complejos
inmunitarios. De hecho, la IL-6 es la causa directa o
indirecta de muchas de las manifestaciones sistémicas
de la AR.
Un aspecto que aún no está claro, pero que es necesario
abordar para explicar la eficacia terapéutica del rituxi-
mab, es el papel de los linfocitos B en el proceso pato-
lógico de AR. Se ha propuesto que podría deberse a su
función como célula presentadora de antígeno (CPA) a
linfocitos T en la membrana sinovial. Debido a que en
la sinovial (y en otros procesos inmunitarios) hay otras
CPA, como las células dendríticas, con mejor capacidad
para activar linfocitos T, el papel de los linfocitos B
como CPA en AR sólo tendría sentido si los considera-
mos como una CPA particular presentadora de pépti-
dos citrulinados y que la respuesta contra éstos, tanto de
linfocitos T como B, tiene un papel preponderante en
la AR (aunque no en todos los pacientes, ya que sólo al-
rededor del 25% responde a rituximab).
El posible mecanismo de acción del rituximab en AR
podría ser la eliminación de linfocitos B productores de
anticuerpos anti-CCP, si su papel en la patogenia de la
AR es similar al de un modelo de artritis en ratones, en
28 Reumatol Clin. 2008;4(1):19-31
los que un autoanticuerpo contra una proteína ubicua80-82
transfiere la enfermedad pasivamente a ratones sanos.
Pese a iniciarse con los autoanticuerpos, la artritis se esta-
blece cuando, secundariamente, la membrana sinovial es
infiltrada por linfocitos T, macrófagos y otras CPA. Este
proceso depende, además, de la participación de la frac-
ción C5 del complemento, receptores Fc␥, TNF y célu-
las cebadas. Pese a haberse identificado todos estos facto-
res como esenciales para la enfermedad, el papel preciso
de cada uno de ellos aún no está claro.
Utilidad clínica de conocer las alteraciones
moleculares de la AR
Se conocen ya muchos de los mecanismos de daño es-
tructural en AR y algunos de sus mediadores biológicos
han sido plenamente identificados. Está claro que el
pronóstico funcional de la AR depende en forma direc-
ta del control biológico de la inflamación, lo cual debe
hacerse en el menor tiempo posible, ya que depende de
dos variables principales: a) un diagnóstico temprano, y
b) elegir la mejor opción terapéutica para cada paciente.
Actualmente, ninguna de ellas es fácil de alcanzar.
El diagnóstico temprano de AR sigue siendo un pro-
blema; primero, porque no hay herramientas paraclíni-
cas para establecer o descartar su diagnóstico, que se si-
gue basando en sus manifestaciones clínicas según los
criterios del American College of Rheumatology
(ACR), cuyo problema principal es que un aspecto
esencial de casi todos sus incisos es la cronicidad (más
de 6 semanas), además de que sólo se aplican a pacien-
tes con enfermedad activa, ya que se basan en la obser-
vación directa de la inflamación por el médico.
El clínico avezado (cualquier reumatólogo con expe-
riencia) puede presuponer, con un buen grado de certe-
za, que un paciente tiene AR aun antes de cumplir con
los criterios del ACR. Aunque esto facilita establecer
un tratamiento en forma más o menos temprana, no re-
suelve el problema de no poder predecir el mejor trata-
miento para cada paciente de forma individual.
Por lo anterior, diversos grupos se han dedicado a defi-
nir lo que se denomina AR temprana, que es útil, pero
no para estudios epidemiológicos, ya que sólo a los pa-
cientes que cumplen los criterios del ACR se puede
considerarlos como válidos; lo que deja fuera a los pa-
cientes que, por su buena respuesta, no llegaron a acu-
mular el número necesario de criterios para que se los
considere con AR (pese a ser casos auténticos). La se-
lección de pacientes con base en su positividad para an-
ticuerpos anti-CCP es un avance sustancial con respec-
to a otros estudios paraclínicos. Sin embargo, aunque
los anti-CCP están en la AR temprana, no todos los
pacientes con AR los tienen y hay falsos positivos.
El componente de cronicidad de los criterios es otro as-
pecto que afecta a los estudios clinicoterapéuticos de
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AR, ya que en el momento de su inclusión en un estu-
dio, y del inicio formal del tratamiento, un paciente con
AR ha pasado más de 6 semanas con sinovitis, en que
puede ocurrir daño estructural sustancial, pues la AR
parece estar en forma subclínica por semanas o meses
antes de ser detectable por exploración física.
Además de aportar al entendimiento de su patogenia,
los perfiles genéticos y moleculares de la AR podrían
utilizarse como marcadores pronósticos, de susceptibili-
dad, indicadores de respuesta o no a distintas terapias o
bien ser la base para diseñar nuevos fármacos. Los estu-
dios aislados de asociación genética son útiles, pero el
número de genes que permiten estudiar es limitado.
Una solución a ello es la genotipificación por microa-
rreglos de SNP para identificar variantes genéticas aso-
ciadas a AR, los cuales pueden diferir entre distintos
grupos étnicos. Ya nos hemos referido a dos estudios
recientes de genotipificación masiva por medio de esta
metodología en pacientes con AR.
Otra herramienta para conocer el perfil molecular de
una enfermedad es la proteómica, que en lugar de genes
estudia su producto final: las proteínas, las cuales refle-
jan el estado funcional de un organismo. En la célula,
los genes se transcriben a ARN mensajero (ARNm)
que codifica la secuencia de una o más proteínas por
gen, dependiendo de la selección de exones en la se-
cuencia del ARNm por el mecanismo de corte-empal-
me, que elimina selectivamente algunos exones (splicing
alternativo), que al traducirlos a proteínas dan lugar a
isoformas. Muchas proteínas sufren, además, modifica-
ciones postraduccionales (MPT) o forman oligómeros
con otras proteínas. Así, dependiendo de sus MPT, un
gen puede generar proteínas diferentes, con distintas
funciones.
El proteoma es el complemento proteínico total expresa-
do por un genoma, que identifica el grado de expresión,
isoformas, MPT, interacciones y localización de las prote-
ínas, con lo que contribuye al conocimiento de las enfer-
medades complejas. El proteoma es dinámico y varía con
las condiciones ambientales de célula, tejido y organismo.
La comparación de patrones proteómicos del suero y lí-
quido sinovial de pacientes con AR permite diseñar nue-
vas herramientas diagnósticas y para seguir la respuesta al
tratamiento y, eventualmente, terapias específicas.
Una búsqueda en la base de datos de NCBI con las pa-
labras “arthritis” y “proteomics” devolvió 54 publicacio-
nes hasta agosto de 2007, mientras que una búsqueda
más restringida con las palabras “rheumatoid”, “arthri-
tis” y “proteomics” reveló 36 publicaciones. Como com-
paración, cuando se utilizaron las palabras “cancer” y
“proteomics” se obtuvieron 1.990 publicaciones.
Los estudios de proteómica en suero y liquido sinovial de
diferentes enfermedades reumáticas identificaron proteí-
nas de fase aguda83. Por ejemplo, en la AR los niveles de
PCR indican el grado de inflamación, pero no son indi-
cativos de la severidad de la enfermedad ni son suficien-
temente sensibles para medir la respuesta al tratamien-
to84-86. La SAP está presente en suero, plasma y líquido
sinovial de pacientes con AR, pero no en osteoartritis
(OA)87. Algunas isoformas del fibrinógeno y de las cal-
granulinas A, B y C se asocian a AR88 y estas últimas
también a espondiloartropatías, pero ninguna a OA83.
Liau et al identificaron 33 posibles proteínas marcado-
ras en líquido sinovial de pacientes con AR89,90, inclui-
dos miembros de la familia de proteínas S100 y otras
proteínas, como osteopontina91, ciclofilina (el blanco de
la ciclosporina A), catepsina B y otras que se han en-
contrado elevadas en líquido sinovial de pacientes con
AR y erosiones.
La proteómica también permite identificar los patrones
de autoanticuerpos, que en individuos sanos podrían
predecir una enfermedad autoinmunitaria. Además, los
perfiles de autoanticuerpos en AR también podrían
predecir el curso de una enfermedad ya diagnosticada92.
A manera de resumen, la AR es una enfermedad que
afecta principalmente a individuos en etapas producti-
vas de la vida. Su prevalencia del 0,1 al 0,5% predice
que en el mundo hay más de 100 millones de indivi-
duos afectados por esta devastadora enfermedad, en el
10% sigue un curso agresivo que no responde a trata-
miento convencional, con costos enormes en cualquier
sentido. Por ello es fundamental optimizar los medios
de diagnóstico, pronóstico y evaluación de respuesta te-
rapéutica, lo que implica, sin duda alguna, el conoci-
miento de sus mecanismos patogénicos.
El conocimiento de las variantes genéticas de la AR,
aplicado individualmente, permitirá predecir qué pa-
cientes responderán y quiénes tendrán resistencia a dis-
tintos agentes terapéuticos, permitiendo asignarlos al
mejor tratamiento posible, con menos fracasos terapéu-
ticos (un 50% menos), tiempo de respuesta corto, mayor
posibilidad de remisión y, consecuentemente, menos
daño estructural. El uso sistemático de patrones genéti-
cos y/o proteómicos servirá también para el diseño de
nuevos tratamientos. Los cambios en el patrón proteó-
mico podrían facilitar el seguimiento del comportamien-
to biológico de la AR conforme se modifica la actividad.
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