Características microbiológicas de la vancomicina en el siglo XXI: concentración mínima

inhibitoria, actividad bactericida / estática y puntos de ruptura aplicados para predecir

resultados clínicos o detectar cepas resistentes

Los resultados de las pruebas de sensibilidad a la vancomicina documentan que el medicamento

continúa teniendo actividad contra una gran variedad de patógenos gram positivos. La aparición
posterior de enterococos resistentes a la vancomicina, el fracaso persistente de la terapia de
vancomicina contra cepas probadas como susceptibles y los descubrimientos más recientes de
cepas de Staphylococcus aureus intermedias o resistentes a la vancomicina han comprometido el
uso de vancomicina. No se han demostrado los estudios de vigilancia que demuestren un "ciclo
mínimo de concentración inhibitoria" entre las poblaciones de oncococos salvajes. , estreptococos,
orstaphylococci, enterococciwithwithcquired resistencia a la vancomicina continúan
evolucionando. Las pruebas comerciales automatizadas utilizadas predominantemente reconocen
mal a S. aureus intermediario de vancomicina, S. aureus intermediario de vancomicina
heterorresistente y S. aureus resistente a vancomicina, lo que requiere el uso de costosas pruebas
de detección complementarias. El monitoreo de los niveles séricos apropiados de vancomicina y
las determinaciones de la actividad bactericida de la vancomicina parecen predecir mejor el
resultado clínico, creando así una carga diagnóstica adicional para los laboratorios clínicos. Se
requerirán mejoras en los métodos de prueba actuales con criterios de punto de corte y uso
ampliado de los ensayos de vancomicina bactericida para detectar cepas "tolerantes" para
aumentar el valor del tratamiento con vancomicina o reorientar la terapia hacia el uso de agentes
alternativos más nuevos.

Vancomicina, un antimicrobiano glucopéptido (cifra 1), es el más ampliamente utilizado agente

para el tratamiento de infecciones graves causadas por patógenos grampositivos. Este
antimicrobiano se obtuvo del organismo Streptomyces orientalis, y su uso es anterior a los
orígenes de la susceptibilidad de laboratorio pruebas estándares de la NCCLS (ahora llamada la
clínica y el laboratorio Standards Institute [CLSI]). La vancomicina fue inicialmente usada para
tratar infecciones con Staphylococcus aureus resistente a la penicilina antes de medicamentos
alternativos, menos tóxico. Posteriormente, este glicopéptido se convirtió en vital para el
tratamiento de infecciones con la meticilina (oxacilina)-resistente S. aureus (MRSA) dentro de las
instituciones donde fue elevada la prevalencia de MRSA. Según los centros para el Control y la
prevención [1], la prevalencia de MRSA en unidades de cuidados intensivos de Estados Unidos fue
de 57% en 2002, un aumento de una incidencia de 30% – 40% en medio de la década de 1990.
Como estafilococos coagulase-negative (contras), que tienen altas tasas de resistencia a la
oxacilina, surgieron como causa importante de bacteriemia primaria o secundaria entre los
anfitriones immunocompromised y niños muy pequeños, el uso de vancomicina también
acelerado [2]. Varios estructuralmente relacionados con glicopéptido, bacterias y lipoglicopéptidos
agentes, cada uno con características activityorpharmacokinetic farmacodinámicas que lo
diferencian de la vancomicina, se ha introducido en la práctica clínica (daptomicina y teicoplanina)
o han entrado en los ensayos clínicos (dalbavancin oritavancin, ramoplanin y telavancina). Algunos
de estos agentes actúan inhibiendo la síntesis de peptidoglicano formando un complejo con la
terminal de proteínas precursoras de la pared celular. Aunque los fármacos de esta clase general
se consideran bactericida, gran variationsbetween les han sido reconocidos con respecto a la
especie bacteriana (y, a veces, las cepas de la misma especie) que son susceptibles a ellos. Tras el
aumento en el uso de vancomicina en el entorno hospitalario, resistencia a la vancomicina
apareció entre los enterococos en la década de 1980 [3, 4], seguido por el continuo aumento en
los casos de resistencia en los Estados Unidos, particularmente entre Enterococcusfaecium [4,5].
Al mismo tiempo, el número de agentes alternativos aumentada a linezolida (un oxazolidinone),
quinupristina-dalfopristina (un streptogramincombination), teicoplanina (un glicopéptido) y
daptomicina (un Lipopéptido). En los ensayos clínicos de nuevos agentes, vancomicina era de uso
frecuente como un comparador principales y análisis críticos de los resultados indicaron que las
tasas de éxito y la acción bactericida del tratamiento con vancomicina parecen comprometido [6].
Esta revisión de las características microbiológicas de la vancomicina se inició en respuesta al
continuo descubrimiento de microorganismos gram-positivos resistentes a la vancomicina
(particularmente estafilococos). El presente artículo dirección changingpatterns de susceptibilidad
y resistencia a la vancomicina de emergentes, discutir la exactitud de diagnóstico in vitro
contemporánea y analizar los resultados de las pruebas, para ayudar a los médicos en la elección
de caso parenteral dosis de vancomicina.

MATERIALES Y MÉTODOS

PopulationanalysesofMICs. Toassessthedegreeofso-llamado "MIC creep" para vancomicina, la

Centinela del Sur de antimicrobianos

base de datos de vigilancia programa fue buscado [5]. Este programa de vigilancia mundial utiliza
centros en 6 continentes para controlar patógenos principales que causan bacteremia, adquirida
en la comunidad y neumonía nosocomial, piel infecciones de tejidos blandos, infecciones del
tracto urinario y varios tipos de infección en específicas poblaciones de pacientes, tales como
pacientes en unidades de cuidados intensivos o de ciertas edades (p. ej., pacientes neonatales,
pediátricos o un ancianos). SENTRYProgramwasinitiatedin1997, sitios andcentralmonitoring (JMI
Laboratories, North Liberty, IA y Hospital de las mujeres y los niños, Adelaide, Australia) utilizan la
referencia NCCLS MIC methodstotestreferredisolates (∼500strains/centro / año) [7, 8].
Específicamente, los vancomicina MIC los resultados de 1997 y 2003 fueron listados por año y
fueron interpretados por el uso de criterios categóricos NCCLS [8]. Se analizaron un total de 75.168
organismos grampositivos, incluyendo 35.458 cepas de S. aureus, cepas de contras 5902, 22.103
Streptococcus pneumoniae las torceduras, 3315 cepas de E. faecium y 8390 Enterococcus faecalis
las cepas (no mostradas aquí). Se determinaron porcentajes de cepas resistentes y susceptibles,
proporciones de las distribuciones de MIC en cada MIC y los valores MIC50 y MIC90 de la
población, según el grupo de organismo o especie. Ensayos de bactericida y prueba de tolerancia.
Una colección de 213 cepas de S. aureus fue utilizada en un experimento para determinar las
concentraciones bactericidas mínimas (MBCs) y relaciones de MBC:MIC (es decir, prueba de
tolerancia). Estas cepas incluyen 17 vancomycin-intermediate S. aureus (VISA) cepas según los
centros para el Control y la prevención definición [9], 88 heteroresistant VISA (hVISA) cepas
confirmó y validado por la población análisis perfiles [10-12], 3 cepas de Vancomycinresistant S.
aureus (VRSA) obtienen de la red de resistencia a los antimicrobianos en Staphylococcus aureus
programa (para más información, véase http://www.narsa.net) y 105 wild-type (wt) cepas MRSA
que representa una colección en todo el mundo de médicos de 150 centros en el programa
Centinela [5]. Cada organismo fue probado para los valores MIC de caldo microdilución métodos
de referencia [7] seguidos por subculturas cuantitativas MBCdeterminationvia de todo el volumen
de pozos claro a concentraciones superiores a los definidos MIC. Los métodos de conforman a las
recomendadas por el NCCLS y publicaciones tempranas por Sherris [13] y Tuomanen et al [14].
Tolerancia a vancomicina fue definido como una relación de MBC:MIC de 32 o una relación de
MBC:MIC de 16 asociados con un nivel de resistente a la vancomicina MBC (32 mg/mL) [8, 13].
Estas pruebas se realizaron para vancomicina y un Lipopéptido representante, daptomicina.
Revisión de la literatura. Varias referencias wereexaminedtoaddress los siguientes temas de
espectros históricos y contemporáneos de la vancomicina y de la potencia:

1. evidencia de cambio en las distribuciones de micrófonos entre thewt populationat global,

nacional, nivel de orinstitutional;

2. antecedentes de diagnosticsusceptibilitytesting aplicada y las regulaciones instituidas para

emergentes patrones de resistencia;

3. precisión de sensibilidad a los métodos (referencia, comercial, o especializado) para cada

población con un nuevo mecanismo de resistencia a vancomicina;

4. actividades bactericidas de la vancomicina y nuevos agentes (lipopéptidos) probados

againstcontemporarygram-positivepathogens; y

5. documentación de los valores predictivos de pruebas in vitro para los resultados del
tratamiento vancomicina.

Cada uno de estos temas se consideró en el intento de ilustrar el papel de las pruebas
microbiológicas (es decir, cultura, organismo de identificación y pruebas de susceptibilidad in
vitro) como una guía para uso apropiado de vancomicina en 2005 y más allá.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Resumen histórico de resultados clínicos para y actividad in vitro de la vancomicina. Experiencia

contemporánea con vancomicina como terapia para una amplia variedad de infecciones causadas
por organismos grampositive se ha prestado como una comparación a la US Food and Drug
Administration – seguimiento clínico trialsofteicoplanin, linezolid, andquinupristin-dalfopristina.
Thesestudies diseñados y desarrollados estadísticamente para determinar la equivalencia, no
superioridad. En una monografía, Wilson y Gruneburg [6] Resumen todos los ensayos clínicos
publicados y no publicados de teicoplanina. En los 21 estudios en los que la vancomicina fue
utilizada como la comparación antimicrobiana, los diseños de los estudios generalmente fueron
cegados y cubierto 6 categorías principales de infección o de pacientes: (1) infecciones
grampositivas general (5 studies);(2) patientstreatedinthehematology/oncologyservice (6
estudios); (3) asociada a catéter bacteriemia (3 estudios); (4) bacteriemia o endocarditis (3
estudios); (5) pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria continua (3 estudios); y (6) la
colitis con vancomicina utilizada por vía oral (1 estudio). Estos estudios reclutaron a 879
vancomicina pacientes tratados cuyos resultados pudieran ser evaluados, produciendo fallas
terapéuticas 202 (23,0%). Las tasas de éxito (definido como cura y mejoras) variadas ampliamente
entre los estudios del mismo tipo y entre los grupos de pacientes estudiaron, como sigue (en el
puesto de mayor a las tasas de fracaso más baja): para pacientes tratados en la hematología /
servicio de Oncología, 26% (rango el 4% – 60%); pacientes withbacteremia, catéteres infectados o
endocarditis, 20% (rango, 9% – 29%); para los pacientes con colitis, 20%; para los pacientes con
infecciones gram positivas generales, 16% (rango, 0-32%); y en pacientes sometidos a peritoneal
continua ambulatoria diálisis, 4% (rango, 0% – 13%). Estos valores fueron comparables a los
registrados para la teicoplanina. Dosis de vancomicina de 1 g o 15 mg/kg fueron dados por vía
parenteral cada 12 h durante los ensayos clínicos de teicoplanina. Estas dosis parecen ser
adecuadas, pero seguimiento ha sugerido por algunos autores para los casos de endocarditis,
poblaciones especiales de pacientes (por ejemplo, drogadictos o pacientes con insuficiencia renal)
y los casos en que los pacientes son respondingpoorly. Studiesconducted en la última década han
reducido al mínimo las preocupaciones
regardingvancomycintoxicity(i.e.,ototoxicityandnephrotoxicity) y el valor de la supervisión a través
de concentrations(110mg/mL) para predecir éxito clínico [15, 16]. Como mayores niveles de
resistencia a numerosos agentes mayores surgieron entre grampositivos vancomicina fue prescrita
con mayor frecuencia en países occidentales [2]. Este aumento en uso fue mayor en los Estados
Unidos, donde, en 1996, atotalof10, 312kgofvancomycinwasinjected, en comparación con 51 –
1165 kg para Francia, Alemania, Italia, Reino Unido y los países bajos [2]. Sin embargo, lo que no
ha sido apreciada fue el uso desproporcionado de la vancomicina oral forcolitis
therapyintheUnitedKingdomandTheNetherlands, que representó el 13.3%-13.8% de todos los uso
de vancomicina, en comparación con 7,9% en los Estados Unidos. Un reciente estudio de Currie y
Lemos-Filho [17] también ha demostrado la excreción biliar de la mayor thanexpected de
vancomicina (3.3 – 94,8 mg/mL) después de 5 días de tratamiento con 1 g de vancomicina
administrada por vía intravenosa dos veces al día. Sin duda, continuó restricciones de
oralvancomycintreatmentforcolitisappeartobeprudent [18], pero a nivel gastrointestinal después
de la administración parenteral puede seguir siendo importante [17]. Presión selectiva que
resulten del uso de la vancomicina ha continuado desde el año pasado (1996) de la auditoría por
Kirst et al [2] y se ha asociado con las discoveryof cocos grampositivos, excepto enterococos con
vancomicina susceptibilityto disminuida . Sin embargo, antes de estos casos más recientes
identifican, las increasinguseofvancomycinwasstudied rápidamente en algunos centros médicos de
la Universidad [19, 20]. ENA et al [19, 20] observó un aumento de 20-fold en el uso de vancomicina
de 1981 (días paciente g/1000 5,72) a 1991 (121,25 g/1000 paciente días;), con el mayor uso en
hematología/P! servicio de Oncología.0001. Indicaciones de vancomicina fueron dividido entre
profilaxis (35.0%), tratamiento empírico (31.8%), nearequally y tratamientos (33.2%) [19, 20].
Exámenes de estafilococos y enterococos isolatedfrombloodduring este período de 11 años no
podida para detectar evidencia de fluencia vancomicina MIC, pero se observó la aparición rápida
de resistencia a la ciprofloxacin entre MRSA. Similar idea de estafilococos se han divulgado para
1986 – 2002 a nivel nacional en España [21]. No nonsusceptibleS.aureusorCoNSisolates de
vancomicina fueron identifican (MIC90, 1mg/mL); sin embargo, se encontraron 2 aislamientos
resistentes a teicoplanina de contras en 1996 y ninguno werefound en 2002 [21]. Para confirmar la
ausencia de MIC de fluencia entre especies Gram positivas de wt, idea del programa Centinela [5]
para 1997 y 2003 se analizaron por año, utilizando de referencia valores MIC [7] e interpretaciones
[8]. La tabla 1 muestra los resultados para las cepas de E. faecium 3315 probados con vancomicina
y teicoplanina. Al comienzo de este programa de vigilancia mundial, más de un tercio de los
aislamientos de E. faecium fueron resistentes a la vancomicina, y casi el 80% tenían el gen vanA.
Con el tiempo, los resistancetrends fueron los siguientes: (1) constante o leve aumento de
resistencia a la vancomicina dentro de esta especie Enterococcus frecuente; y (2) aumento gradual
en la prevalencia del gen vanA en todo el mundo como causa de la resistencia de la vancomicina.
Sin embargo, el MICs de la población susceptible a la vancomicina de peso se mantuvo estable,
con valores MIC50 y MIC90 de 1 mg/mL (tabla 1). Las tendencias de resistencia a vancomicina
entre 22.103 cepas de S. pneumoniae se ilustran en la tabla 2. Claramente, no
trendtowardresistancewasdetectedinthiscollectionofisolates significativa de 130 países y 120
centros médicos en todo el mundo. Valores de MIC90 de vancomicina fueron siempre 0,5 mg/mL,
y observó sólo un micrófono raro, reproducible de 2 mg/mL, que representa el
extremeMICvaluesofthewtvancomycin-susceptiblepopulation. En la tabla 3, se muestran los
resultados MIC de vancomicina para las cepas Estafilocócicas 141.000. Entre los aislamientos de
contras, vancomicina MIC valores de referencia se mantuvo constantes (MIC90, 2mg/mL) y la
proporción de cepas en el extremo del punto de desempate (vancomicina MIC, 4 mg/mL) variaron
entre 0,8% y 2.7%, con el mayor porcentaje observado en 1998. Teicoplanina, que es menos activa
que la vancomicina contra algunos inconvenientes aislados (Staphylococcus epidermidis y
Staphylococcus haemolyticus) [5], también no demostró ninguna evidencia de fluencia MIC. Del
mismo modo, S. aureus (tabla 3) tuvo estable vancomicina MIC distribuciones a lo largo del
intervalo de seguimiento de 6 años. Las proporciones con los valores MIC para las concentraciones
de vancomicina de 2, 4 y 8 mg/mL y para la teicoplanina concentración de 8 mg/mL de S. aureus
no fueron forma cambiado con el tiempo. Sólo la aparición de cepas VISA en Hong Kong se detectó
en el año 2000.

VISA strainswerefirstwidelyrecognizedinarticlespublished 1997 [22-24],

butretrospectiveliteraturesearchesandtesting de aislamientos anteriores muestran claramente
una presencia a largo plazo de cepas VISA [25, 26], incluso entre los aislamientos de contras [27,
28]. Desde la publicación de los informes iniciales, aislamientos VISA han sido recuperados de
pacientes en Europa (Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Polonia y el Reino Unido) [12, 29, 33],
América del Sur (Brasil) [34] y Asia Oriental (Corea del Sur) [35] [36-Estados Unidos 39]. han
desarrollado cepas VISA mientras que los pacientes estaban recibiendo terapia de la vancomicina
[40] y pueden propagarse en el entorno del hospital; por lo tanto, será decisivo el cumplimiento
de los principios de control de la infección [18, 41]. Cepas VISA tienen una tasa de crecimiento más
baja y las paredes celulares más gruesas que susceptibles a vancomicina S. aureus aislados [9].
Estas cepas son moderadamente heterogéneas subpoblaciones que tienen micros de 5 – 14
mg/mL (resultados 2). Casi una década antes japonés casos de infección por VISA [22-24],
Reynolds [42] postularon que el mecanismo de increasedglycopeptideresistance entre los
aislamientos de S. haemolyticus era las paredes celulares engrosadas, que reducido acceso a los
sitios de destino o promovido el enlace nonspecific excesiva (reventado), limitando así
concentraciones glicopéptido activo, gratis. Estos supuestos weresubsequently confirmó [43-46].
Someinvestigatorsalsodescribed reduce la acción bactericida de la vancomicina contra tales cepas
VISA como cepa Mu50 [26]. Estas cepas VISA también se han asociado a peores resultados clínicos
en una variedad de síndromes infecciosos [47-49]. Reconocidos precursores de cepas VISA son los
aislados de hVISA [9], que comprenden una población heterogénea de organismos que tienen
micros de 2 a ∼11 mg/mL (resultados 2). El MICs de estas cepas están colocado entre las
poblaciones de VISA y MICs de wt MRSA y a menudo tienen nivel de susceptibles vancomicina
MICs. En numerosos hVISA tabulados (prevalencestudies), Liu y cámaras [9] encontraron, entre
7920 n p 14 aureus cepas de S. proyectadas, una prevalencia de las cepas hVISA de 1.67%; la
prevalencia de las cepas hVISA fue mayor en los aislamientos de SARM (2.16%) y algunos aislantes
que data de la década de 1990. Estas cepas aparecieron después de la exposición a los
antimicrobianos (incluyendo vancomicina), pero se han observado algunos aislamientos en drogas-
pacientes, lo que representa una característica intrínseca de las cepas que ocurre solamente
raramente [9]. Hasta la fecha, el más alto nivel de resistencia a la vancomicina (resultados 2) se ha
producido en las 3 cepas VRSA encontradas Michigan, Nueva York y Pennsylvania [50-52]. El alto
nivel de resistencia a la vancomicina (MIC, 32 mg/mL) se ha atribuido a los genes vanA basados en
el plásmido de E. faecalis origen [53-56]. La expresión del gen puede variar con el operón
heteroexpression, descrito por Perichon y Courvalin [57], dando por resultado una vancomicina
MIC de sólo 32 mg/mL, en comparación con MICs varias veces superiores de Michigan y Nueva
York aislantes. Una cepa surgieron también en ausencia de tratamiento previo de la vancomicina
[58]. Aunque la adquisición del plásmido del gen vanA por MRSA fue predicha de pases in vitro y
experimentos de transferencia reportado por Noble et al [59] en 1992, sólo 3 cepas VRSA han
aparecido, cada uno de los cuales no ha sido asociado con diseminación [60] y la las cepas
permanecen susceptibles a varios agentes antiguos y nuevos compuestos [50, 52, 61]. Claramente,
han surgido amenazas por parte de los organismos a la función continua de vancomicina. VISA,
hVISA, andVRSAstrainsremain muy poco común, pero sus micrófonos o diámetros de zona pueden
ser indistinguibles de los de la wt MRSA cuando se utilizan algunas pruebas in vitro. Esto se
traduce en poca prueba de arrastramiento vancomicina MIC (tablas 1, 2 y 3) entre gram-
positivespecies supervisado, pero incidencias de VRE han continuado aumentando en algunas
zonas geográficas. Como afirma Bush [60], el problema puede no ser el tratamiento de estos
mutantes, pero, por el contrario, la detección exacta inicial por susceptibilidad disponible,
utilizada, métodos de prueba.

RESUMEN

La vancomicina ha logrado la muy buena reputación como la "droga de elección" para las
infecciones grampositivas más problemáticas. Las características físico-químicas de este glico

el péptido y su modo de acción le dan a la vancomicina un excelente espectro de potencia, pero,

desafortunadamente, esas mismas características hacen que el fármaco tenga un rendimiento
pobre de acuerdo con los métodos de prueba de susceptibilidad in vitro. Las investigaciones
tempranas y contemporáneas describen la actividad bactericida limitada para la vancomicina, que
se atribuye a las variaciones genéticas en las especies objetivo, como los estafilococos. Los aislados
de HVISA, VISA y VRSA recientemente reportados han sido escasamente reconocidos o no
suficientemente diferenciados de aislados de S. aureus totalmente susceptibles cuando se usaron
pruebas de difusión en disco o sistemas comerciales rápidos y automatizados (Vitek o MicroScan).
Para abordar estas deficiencias, los programas de vigilancia de la resistencia deben usar métodos
de microdilución de caldo de referencia para controlar adecuadamente la resistencia emergente a
la vancomicina. Los datos presentados aquí del Programa SENTRY (1997-2003) muestran que la
verdadera resistencia a la vancomicina sigue siendo rara y, aparentemente, tiene una prevalencia
estable entre estafilococos y estreptococos (tablas 2 y 3), aunque la prevalencia de resistencia
adquirida ha aumentado ligeramente entre los enterococos. (tabla 1). Para reconocer mejor los
organismos gram-positivos resistentes a glicopéptidos, el CLSI ha modificado sistemáticamente los
criterios interpretativos de susceptibilidad o resistencia y ha introducido métodos novedosos (y
caros) de cribado para mejorar los métodos estandarizados de difusión en disco o dilución [7, 8,
63-65]. Sin embargo, incluso en una era de nuevas cepas hVISA, VISA y VRSA, las recomendaciones
actuales de CLSI para evaluar la vancomicina aún carecen de niveles aceptables de precisión del
rendimiento. La complicación se ha complicado por la incapacidad de los ensayos de vancomicina
de referencia para predecir el éxito o el fracaso terapéutico, pero aparecen la MBC y otros ensayos
bactericidas. estar mejor posicionado para un uso clínico ampliado frente a infecciones
estafilocócicas graves (es decir, bacteriemia y endocarditis) [9, 13, 14, 78-81, 84, 86, 88]. Debido a
que las CMB de vancomicina pueden indicar tolerancia bacteriana en una proporción significativa
de peso MRSA (15.2% de las cepas) (tabla 5) y en casi todas las cepas hVISA y VISA, los laboratorios
clínicos de microbiología deben adquirir competencia en procedimientos bactericidas para guiar
eficazmente la quimioterapia con vancomicina o agentes bactericidas alternativos (p. Ej.,
Daptomicina) (tabla 6) [88] ] Hasta que tales procedimientos sean comercialmente viables en los
formatos automáticos, MBC para vancomicina deben determinarse mediante el uso de técnicas
publicadas aceptables [88] que utilizan subcultivos de caldo en bandejas de microdilución de
calidad de referencia. Estos métodos, complementados con pantallas de vancomicina MIC para
maximizar la detección de estafilococos con MIC elevadas (p. Ej., VISA, hVISA y cepas VRSA), y el
desarrollo de pruebas más simples para la expresión del regulador (agr) o la presencia de factores
de virulencia importantes, podrían conducir a una nueva era de terapia de glucopéptidos
maximizada.